Manifestaciones Clínicas

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De  Christian Hoffmann &
Bernd Sebastian Kamps

Traducción:
Anisha Gualani Gualani
Jesús García-Rosales Delgado

Encontrará las figuras en el PDF gratuito.

 

Después de un tiempo de incubación promedio de alrededor de 5 días (rango: 2-14 días), una infección típica por COVID-19 comienza con tos seca y fiebre leve (38.1–39 ° C o 100.5–102.1 ° F), y a menudo, se acompaña de pérdidas en los sentidos del olfato y gusto. En una etapa más avanzada, los pacientes pueden experimentar dificultad para respirar y requieren ventilación mecánica.

Los hallazgos de laboratorio incluyen linfocitopenia. En pacientes con un desenlace fatal, los niveles de dímero D, ferritina sérica, lactato deshidrogenasa sérica e IL-6 fueron elevados en comparación con los sobrevivientes.

El desenlace de una infección por COVID-19 es a menudo impredecible, especialmente en pacientes mayores con comorbilidades. El cuadro clínico va desde asintomático hasta rápidamente devastador. Gran parte de los datos clínicos hasta la fecha todavía se basan en las experiencias en China (el Cuadro 1 ofrece una visión general de los estudios más importantes). Con la propagación masiva de la infección en Europa y los EE.UU., quedará claro si estas experiencias pueden transferirse a condiciones más locales.

Período de incubación

Un análisis agrupado de 181 casos confirmados de COVID-19 con exposición identificable y ventana de inicio de síntomas estimó que la mediana del período de incubación fue de 5.1 días con un IC del 95% de 4,5 a 5,8 días (Lauer 2020). Los autores estimaron que el 97.5% de aquellos que desarrollan síntomas lo harán dentro de los 11.5 días (8.2 a 15.6 días) de la infección. Menos del 2.5% de las personas infectadas mostrarán síntomas dentro de 2.2 días, mientras que el inicio de los síntomas ocurrirá dentro de 11.5 días en el 97.5%. Sin embargo, teniendo en cuenta las suposiciones anteriores, 101 de cada 10,000 casos desarrollarán síntomas después de 14 días de seguimiento activo o cuarentena. Otro análisis de 158 casos confirmados fuera de Wuhan estimó un período de incubación con una mediana muy similar de 5.0 días (IC del 95%, 4.4 a 5.6 días), con un rango de 2 a 14 días (Linton 2020). En un análisis detallado de 36 casos vinculados a los primeros tres grupos de transmisión local circunscrita en Singapur, el período de incubación promedio fue de 4 días con un rango de 1-11 días (Pung 2020). En definitiva, el período de incubación de alrededor de 4-6 días es acorde con el de otros coronavirus que causan SARS o MERS (Virlogeux 2016).

Cabe destacar que el tiempo desde la exposición hasta el inicio de la infecciosidad (período de latencia) puede ser más corto. Hay pocas dudas de que es posible la transmisión de SARS-CoV-2 durante el período tardío de incubación (Li 2020). En un estudio longitudinal, la carga viral fue alta durante 2-3 días antes de la aparición de los síntomas, e incluso el pico se alcanzó 0,7 días antes de la aparición de los síntomas. Los autores de este artículo de Nature Medicine estimaron que aproximadamente el 44% (95% IC 25-69%) de todas las infecciones secundarias son causadas por estos pacientes presintomáticos (He 2020).

Síntomas

Fiebre, tos, dificultad respiratoria o disnea

Hay síntomas en la mayoría de los casos (para sintomáticos, ver más abajo). En el estudio más grande publicado hasta la fecha (Guan 2020, ver Tabla 1 y 2), la fiebre fue el síntoma más común en el 88.7%, con una mediana máxima de 38.3 ºC; solo el 12.3% tenía una temperatura de> 39 ºC. La ausencia de fiebre parece ser algo más frecuente que en el SARS o MERS. Por lo tanto, la fiebre por sí sola puede no ser suficiente para detectar en el ámbito de la vigilancia pública. El segundo síntoma más común es la tos, que ocurre en aproximadamente dos tercios de todos los pacientes.

En Francia, 6.800 pacientes son tratados en unidades de cuidados intensivos. Más de 500 de estos han sido evacuados a hospitales desde puntos críticos epidémicos como Alsacia y el área metropolitana de París a regiones con menos casos de COVID-19. Se han empleado trenes y aviones de alta velocidad (TGV) especialmente adaptados.

En un metaanálisis de COVID-19 de artículos publicados hasta el 23 de febrero, la fiebre (88,7%), la tos (57,6%) y la disnea (45,6%) fueron las manifestaciones clínicas más prevalentes (Rodrigues-Morales 2020). En otra revisión, los porcentajes correspondientes fueron 88.5%, 68.6% y 21.9%, respectivamente (Li 2020). Como se muestra en la Tabla 1, son evidentes algunas diferencias entre los casos graves y no graves. En el estudio de Wuhan en pacientes con COVID-19 grave, el análisis multivariado reveló que una frecuencia respiratoria superior a 24 respiraciones por minuto al ingreso fue más común en los no sobrevivientes (63% versus 16%). Otros encontraron tasas más altas de dificultad para respirar y temperatura superior a 39.0 en pacientes mayores en comparación con pacientes más jóvenes (Lian 2020).

Se ha descrito una plétora de síntomas en las últimas semanas, lo que indica claramente que COVID-19 es una enfermedad compleja, que de ninguna manera consiste sólo en una infección respiratoria. Aunque los síntomas son inespecíficos y, por ello, el diagnóstico diferencial abarca una amplia gama de infecciones, enfermedades respiratorias y otras enfermedades, se debe examinar con detalle al  al paciente. Los síntomas se presentan brevemente a continuación.

Tabla 1. Estudios clínicos destacados, características principales.
  Guan         2020 Wu             2020 Mizumoto 2020 Zhou     2020
n 1,099 73,314 634 191
  China China Japan Wuhan (China)
Edad media 47
(IQR 35-58)
NA 58 56
(IQR 46-67)
Edad avanzada 15.1%
(> 65 años)
11.9%             (> 70 años) 75.1%          (> 60 años) NA
Mujer 41.9% NA 49.4% 37.7%
Enfermedad grave. 15.7% 18.6% NA NA
  (NAC) (más que neumonía leve)    
Muerte 1.4% (15)* 2.3% (1,023) 1.1% (7**) 28.3%
*seguimiento corto, resultados desconocidos en el momento del corte de datos. ** seguimiento más prolongado
El estudio de Guan (N Engl J Med) es la cohorte clínica más grande hasta la fecha con 1.099 pacientes relativamente bien documentados de 552 hospitales en 30 provincias chinas, ingresados ​​a partir del 29 de enero (Guan 2020).

El segundo estudio (Wu 2020) es un informe del CDC chino que resume lo que sucedió durante las primeras semanas.

El tercer estudio describe un brote a bordo del crucero Diamond Princess (Mizumoto 2020).

El cuarto estudio informa sobre pacientes hospitalizados en Wuhan con COVID-19 grave que tienen un resultado definitivo (Zhou 2020).

 

Síntomas otorrinolaringológicos (incluido la anosmia)

Aunque los síntomas del tracto respiratorio superior como rinorrea, congestión nasal, estornudos y dolor de garganta son relativamente inusuales, varios grupos han notificado recientemente sobre la anosmia y la hiposmia como signo precoz (Luers 2020, Gane 2020). Curiosamente, estos síntomas otorrinolaringológicos parecen ser mucho más comunes en Europa que en Asia. Sin embargo, todavía no está claro si se trata de una diferencia real o si esas molestias en la fase inicial en China no se registraron lo suficientemente bien. Ahora hay muy buenos datos de Europa:

De entre 417 pacientes con COVID-19 leve-moderado (de 12 hospitales europeos), el 86% y el 88% notificaron disfunciones olfativas y gustativas, respectivamente (Lechien 2020). La gran mayoría tuvo  anosmia (también hubo hiposmia, parosmia, fantosmia) y la tasa de recuperación olfativa temprana fue del 44%. Las mujeres estaban más afectadas que los varones. La disfunción olfativa apareció antes (12%), al mismo tiempo (23%) o después (65%) de la aparición de otros síntomas. No hay duda de que la anosmia súbita o ageusia deben ser reconocidas como síntomas importantes de  COVID-19.

“Gripe más ‘pérdida de olor’ significa COVID-19”. Entre 263 pacientes que se presentaron en marzo (en un solo centro de San Diego) con síntomas similares a los de la gripe, se halló pérdida de olfato en el 68% de los pacientes de COVID-19 (n-59), en comparación con sólo el 16% de pacientes negativos (n-203). El olor y el deterioro del gusto se asociaron de forma independiente y fuerte con la positividad (anosmia: odds ratio ajustada 11, 95% IC: 5a24). Por el contrario, el dolor de garganta se asoció independientemente con la negatividad (Yan 2020).

Síntomas y problemas cardiovasculares

Cada vez hay más evidencias de efectos directos e indirectos del SARS-CoV-2 en el corazón, especialmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes (Bonow 2020). EL SARS-CoV-2 tiene el potencial de infectar cardiomiocitos, pericitos y fibroblastos a través de la vía ECA2 que conduce a lesiones miocárdicas directas, pero esa secuencia fisiopatológica sigue sin estar probada (Hendren 2020). Una segunda hipótesis para explicar la lesión miocárdica relacionada con COVID -19 se centra en el exceso de citoquinas y/o mecanismos mediados por anticuerpos. Clínicamente,  COVID-19 puede manifestarse con un síndrome cardiovascular agudo (llamado “ACovCS”). Se han descrito numerosos casos con ACovCS, no sólo con dolores torácicos típicos, sino también con manifestaciones cardiovasculares muy diversas. La troponina es un parámetro importante (ver más abajo). En una serie de casos de 18  pacientes con COVID-19 que tenían una elevación del segmento ST, hubo variabilidad en la presentación, una alta prevalencia de enfermedad no obstructiva y un mal pronóstico. 6/9 pacientes sometidos a angiografía coronaria tenían enfermedad obstructiva. Cabe destacar que los 18 pacientes tenían niveles elevados de dímero D (Bangalore 2020).

En pacientes con un síndrome coronario aparentemente típico, COVID-19 también debe considerarse en el diagnóstico diferencial, incluso en ausencia de fiebre o tos (Fried 2020, Inciardi 2020).

Síntomas gastrointestinales

En los estudios chinos, rara vez se veían síntomas gastrointestinales. En un metanálisis de 60 estudios que incluyeron 4.243 pacientes, la prevalencia agrupada de síntomas gastrointestinales fue del 18% (IC del 95%, 12%-25%); la prevalencia fue menor en los estudios en China que en otros países. Entre los primeros 393 pacientes consecutivos que fueron ingresados en dos hospitales de la ciudad de Nueva York, la diarrea (24%) y las náuseas y vómitos (19%) eran más frecuentes que en los informes de China (Goyal 2020). El ARN viral de las heces se detectó con mayor frecuencia entre las personas con diarrea (Cheung 2020). Al igual que con los síntomas otorrinolaringológicos, sigue sin estar claro si esta diferencia refleja la variación geográfica o las diferencia en la notificación de estos síntomas).

Síntomas neurológicos

La propensión neuroinvasiva se ha demostrado como una característica común de los coronavirus humanos. Estos virus pueden invadir el tronco encefálico a través de una ruta conectada a la sinapsis‐desde el pulmón y las vías respiratorias. Con respecto al SARS-CoV-2, la aparición precoz de síntomas como los olfativos (véase más arriba), requiere una evaluación más a fondo por la posible la afectación del SNC. Son posibles las complicaciones neurológicas tardías en  pacientes curados de COVID-19 (Baig 2020). Una serie de casos observacionales retrospectivos encontró 78/214 pacientes (36%) con manifestaciones neurológicas que van desde síntomas bastante específicos (pérdida del sentido del olfato o del gusto, miopatía y accidente cerebrovascular) hasta síntomas más inespecíficos (dolor de cabeza, baja conciencia, mareos o convulsiones). Queda por ver si estos síntomas más inespecíficos son manifestaciones de la enfermedad en sí (Mao 2020).

Especialmente en los pacientes con COVID-19 grave, los síntomas neurológicos son frecuentes. En una serie observacional de 58 pacientes, el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) debido a la infección por SARS-CoV-2 se asoció con encefalopatía, agitación y confusión prominentes y signos del tracto corticoespinal. Sigue sin estar claro cuáles de estas características se debieron a la encefalopatía crítica relacionada con enfermedades, las citoquinas o el efecto o la retirada de la medicación, y qué características eran específicas de la infección por SARS-CoV-2 (Helms 2020).

Otros signos de infección como irritación faríngea, inflamación de las amígdalas, agrandamiento de los ganglios linfáticos o erupción cutánea eran casi inexistentes. Todos los síntomas son inespecíficos, por lo que el diagnóstico diferencial incluye una amplia gama de infecciones, trastornos respiratorios que podrían no distinguirse clínicamente.

Hallazgos de laboratorio

Los hallazgos de laboratorio más evidentes en el gran estudio de cohorte de China (Guan 2020) se muestran en la Tabla 2. Al ingreso, la linfocitopenia estaba presente en el 83,2% de los pacientes, la trombocitopenia en el 36,2% y la leucopenia en el 33,7%. En la mayoría de los pacientes, la proteína C reactiva se elevó a niveles moderados; menos comunes fueron los niveles elevados de alanina aminotransferasa y dímero-D. La mayoría de los pacientes tienen valores normales de procalcitonina al ingreso.

Los pacientes con enfermedad grave tenían alteraciones analíticas más acusadas (como una linfocitopenia) que aquellos con enfermedad no grave. Esto también se observó en un gran estudio retrospectivo de pacientes hospitalizados en Wuhan, donde el recuento de linfocitos y leucocitos fue significativamente menor en los no sobrevivientes. En estos, también los niveles de dímero D, ferritina sérica, troponina I cardíaca de alta sensibilidad, lactato deshidrogenasa sérica e IL-6 fueron claramente elevados en comparación con los sobrevivientes (Zhou 2020). En particular, el dímero D parecía tener un valor pronóstico. En el estudio de Wuhan, todos los pacientes que sobrevivieron tenían un dímero D bajo durante la hospitalización, mientras que los niveles en los no sobrevivientes tendieron a aumentar bruscamente en el día 10. En un análisis multivariado, el valor del dímero D superior a 1 µg / ml siguió siendo el único hallazgo de laboratorio que se asoció significativamente con la muerte intrahospitalaria, con una odds ratio de 18,4 (2,6-129, p = 0,003). Sin embargo, se ha descrito que el dímero D tiene una correlación con la mortalidad en pacientes con sepsis. Muchos de estos murieron de sepsis en el estudio de Wuhan.

 

Tabla 2. Porcentaje de síntomas en la cohorte más grande hasta el momento (Guan 2020). La gravedad de la enfermedad se clasificó según las directrices de la Sociedad Torácica Estadounidense (Metlay 2019).
Síntomas clínicos Todos Enfermedad severa No severa
Fiebre,% 88.7 91.9 88.1
Tos,% 67.8 70.5 67.3
Cansancio,% 38.1 39.9 37.8
Producción de esputo,% 33.7 35.3 33.4
Dificultad respiratoria,% 18.7 37.6 15.1
Mialgias y artralgias,% 14.9 17.3 14.5
Dolor de garganta,% 13.9 13.3 14.0
Cefalea,% 13.6 15.0 13.4
Escalofríos,% 11.5 15.0 10.8
Náuseas y vómitos,% 5.0 6.9 4.6
Congestión nasal,% 4.8 3.5 5.1
Diarrea,% 3.8 5.8 3.5
Hallazgos radiológicos      
Alteraciones en la radiografía,% 59.1 76.7 54.2
Alteraciones en la TAC,% 86.2 94.6 84.4
Hallazgos de laboratorio      
Leucocitos <4,000 por mm3,% 33.7 61.1 28.1
Linfocitos <1,500 por mm3,% 83.2 96.1 80.4
Plaquetas <150,000 por mm3,% 36.2 57.7 31.6
PCR ≥10 mg/L,% 60.7 81.5 56.4
Lactato deshidrogenasa (LDH) ≥250 U/L,% 41.0 58.1 37.1
AST >40 U/L,% 22.2 39.4 18.2
Dímero D ≥0.5 mg/L,% 46.6 59.6 43.2

 

Los niveles bajos de linfocitos y altos de LDH también se emplean en scores de riesgo (aún no validados) para predecir el riesgo de progresión (Ji 2020). Los niveles bajos de plaquetes se deben a otras causas (Revisión: Xu 2020).

Además de los bajos niveles de linfocitos, LDH y dímero D, un metanálisis de 341 pacientes reveló que los niveles de troponina I cardíaca aumentan significativamente solo en pacientes con COVID-19 grave (Lippi 2020). Queda por ver si los niveles de troponina pueden usarse como factor pronóstico. Recientemente se publicó una revisión exhaustiva sobre la interpretación de los niveles elevados de troponina en COVID-19 (Chapman 2020).

En otro estudio observacional retrospectivo de 69 pacientes con COVID-19 grave, la disminución de los niveles de interleucina-6 (IL-6) estuvo estrechamente relacionada con la efectividad del tratamiento, mientras que el aumento de IL-6 indicó exacerbación de la enfermedad. Los autores concluyeron que el cambio dinámico de los niveles de IL-6 se puede utilizar como marcador en la monitorización de la enfermedad en pacientes con COVID-19 grave (Liu 2020).

Existen algunos datos sobre las consecuencias inmunológicas de COVID-19 procedentes de dos estudios retrospectivos de 21 y 44 sin VIH y con  COVID-19. Dichos datos muestran disminuciones significativas de las células T CD4+ en casi todos los pacientes, con una disminución más pronunciada en casos graves que presentaron  incluso menos de 200 células T CD4+/µl (Chen 2020, Quin 2020). También hay evidencia de un estudio más amplio sobre el SARS-CoV, que muestra una linfopenia prolongada antes de volver a la normalidad después de cinco semanas, con el recuento medio más bajo de células T CD4+ de 317 células/µl (He 2005). Hasta ahora, sin embargo, sigue sin estar claro si esto tiene valor clínico.

Hallazgos radiológicos

Los hallazgos principales en la radiografía de tórax y la TC son los de la neumonía atípica. Las anormalidades predominantes en la TAC son la consolidación y/o la opacidad en vidrio esmerilado de distribución bilateral, periférica y basal (Pan 2020). Los patrones de hallazgos radiológicos se describen con más detalle en el capítulo “Diagnóstico”.

Casos asintomáticos

Al considerar pacientes asintomáticos, es importante distinguir aquellos en los que la infección es todavía demasiado temprana para causar cualquier síntoma y aquellos que permanecerán asintomáticos durante todo el tiempo de infección. Los pacientes asintomáticos pueden transmitir el virus (Bai 2020, Rothe 2020). En un estudio del norte de Italia, las cargas virales en hisopos nasales entre sujetos asintomáticos y sintomáticos no difería significativamente, lo que sugiere el mismo potencial para transmitir el virus (Cereda 2020). En un brote en un centro de atención a largo plazo, 13/23 residentes que dieron positivo fueron asintomáticos o presintomáticos el día de las pruebas (Kimball 2020).

Si bien los médicos deben conocer los casos asintomáticos, el porcentaje real de aquellos que permanecen asintomáticos durante el curso de la infección es difícil de evaluar. Los mejores datos probablemente provienen de 3.600 personas a bordo del crucero Diamond Princess (Mizumoto 2020) que se convirtieron en actores involuntarios en un “experimento bien controlado” donde los pasajeros y la tripulación formaban una cohorte ambientalmente homogénea. Debido a las condiciones higiénicas insuficientes, > 700 personas se infectaron mientras el barco estaba en cuarentena en el puerto de Yokohama, Japón. Después de realizar pruebas, 328 (51.7%) de los primeros 634 casos confirmados eran asintomáticos. Considerando la variación del período de incubación entre 5.5 y 9.5 días, los autores calcularon la verdadera proporción asintomática en 17.9% (Mizumoto 2020).

De un total de 565 ciudadanos japoneses evacuados de Wuhan, la proporción asintomática se estimó en 41.6% (Nishiura 2020). En otro estudio sobre 55 pacientes asintomáticos con SARS-CoV-2 confirmado, la mayoría era de mediana edad y había tenía contacto cercano con miembros de la familia infectados (Wang 2020). En un estudio de cribado realizado en Islandia, el número de pacientes que dieron positivo para sarS-CoV-2, pero sin síntomas fue del 44%, aunque algunos de estos pueden haber sido presintomáticos (Gudbjartsson 2020).

En su conjunto, estos estudios preliminares indican que alrededor del 20-40% de todos los sujetos infectados con COVID-19 podrían permanecer asintomáticos durante la infección. Pero puede ser que todavía estemos bastante equivocados. Sólo los estudios de campo a gran escala sobre la seroprevalencia podrán aclarar la proporción exacta.

Clasificación clínica

No existe una clasificación clínica ampliamente aceptada o válida para COVID-19. El estudio clínico más grande distinguió entre casos severos y no graves (Guan 2020), de acuerdo con las pautas de diagnóstico y tratamiento para adultos con neumonía adquirida en la comunidad, publicado por la “American Thoracic Society” y la “Infectious Diseases Society of America” (Metlay 2019). En estas definiciones validadas, los casos graves incluyen un criterio principal o tres o más criterios menores. Los criterios menores son frecuencia respiratoria> 30 respiraciones / min, relación PaO2 / FIO2 <250, infiltrados multilobulares, confusión / desorientación, uremia, leucopenia, recuento bajo de plaquetas, hipotermia, hipotensión que requiere reanimación con fluidoterapia. Los criterios principales comprenden shock séptico con necesidad de vasopresores o insuficiencia respiratoria que requiera ventilación mecánica.

Algunos autores (Wang 2020) han utilizado la siguiente clasificación que incluye cuatro categorías:

  1. Casos leves: los síntomas clínicos fueron leves sin manifestación de neumonía a través de resultados de imágenes
  2. Casos comunes: fiebre y otros síntomas respiratorios con manifestación de neumonía en los resultados radiológicos.
  3. Casos severos: Incluye a pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios: dificultad respiratoria, hipoxia (SpO2 ≤ 93%), análisis de gases en sangre alterado: (PaO2 <60 mmHg, PaCO2> 50 mmHg)
  4. Casos críticos: Inclye aquellos que cumplen con cualquiera de los siguientes criterios: Insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica, shock acompañado de otra fallo orgánica que necesita vigilancia y tratamiento en la UCI.

En el informe de los CDC chinos, la estimación de la gravedad de la enfermedad utilizó casi las mismas categorías (Wu 2020) aunque los números 1 y 2 se combinaron. Según el informe, hubo un 81% de casos leves y moderados, un 14% de casos graves y un 5% de casos críticos. Hay informes preliminares del Instituto Nacional de Salud de Italia, que notifican un 24,9% de casos graves y un  5,0% de casos críticos (Livingston 2020). Sin embargo, se cree que estos números sobreestiman altamente la carga de la enfermedad, dado el número tan bajo de casos diagnosticados en Italia en ese momento. Entre 7.483 profesionales sanitarios de los Estados Unidos con COVID-19, un total de 184 (2,1-4,9%) tuvo que ser admitido en las UGU. La tasa fue notablemente mayor en los 65 años mayores de 65 años, alcanzando el 6,9-16,0% (CDC 2020).

Resultados y consecuencias

Nos enfrentamos a un número cada vez mayor de casos graves y fatales en la pandemia actual. Las dos preguntas clínicas más difíciles, pero más frecuentes son: 1. ¿Cuántos pacientes desarrollan cursos severos o incluso letales de COVID-19? 2. ¿Cuál es la proporcion real y exacta de las infecciones asintomáticas? Aprenderemos más sobre esto en breve a través de estudios de pruebas serológicas. Sin embargo, será importante que estos estudios se diseñen y lleven a cabo cuidadosamente, especialmente para evitar sesgos y confusiones.

Tasas de letalidad

Las tasas de letalidad (CFR) o las tasas de letalidad por infección (IFR) son difíciles de evaluar en una pandemia tan dinámica. La CFR puede estar sesgada hacia arriba al no informar los casos y hacia abajo por un seguimiento insuficiente o un resultado desconocido. Una tendencia a la baja también puede indicar mejoras en la vigilancia epidemiológica. Es probable que se sobreestime la mortalidad de COVID-19 y, especialmente, las primeras estimaciones sobre las infecciones asintomáticas o subclínicas y los sesgos, incluidos los sesgos en la detección, selección o notificación (Niforatos 2020) están sujetos a la duda.

No es correcto dividir solo el número de muertes entre el número total de casos confirmados (14 de abril para Italia 13.2%, Suecia  10.6%, España 10.4%, Corea del Sur 2.2%, Alemania 3.0%) no es apropiado.

El panorama es mucho más complejo y estos cálculos simples probablemente no reflejan la verdadera mortalidad en cada país sin tener en cuenta otras tres cuestiones:

  1. Las políticas para realizar pruebas en un país y las capacidades del mismo. Este es el factor más importante. Cuantas menos personas se realicen la prueba (todas las personas, solo los pacientes sintomáticos, solo los que tienen síntomas graves) mayor será la mortalidad. En Alemania, los sistemas para hacer pruebas y los recusos de laboratorio se pusieron en funcionamiento rápidamente (Stafford 2020).
  2. Edad de la población total y especialmente de la población que se ve afectada primero. Por ejemplo, en Italia, un porcentajes muy alto de personas mayores se infectaron durante las primeras semanas, en comparación con Alemania (donde muchas personas adquirieron SARS-CoV durante las vacaciones de esquí o sesiones de carnaval). Especialmente si se ven afectados los sitios de alto riesgo (como las residencias de ancianos), los casos de muerte en el país aumentarán considerablemente. Por ejemplo, un solo brote en Washington ha dado lugar a 34 muertes entre 101 residentes de un centro de atención a largo plazo (McMichael 2020), es exactamente el mismo número de casos de muerte que Australia notificó como país entero el 4 de abril, entre un total de 5.635 casos confirmados de COVID-19.
  3. Etapa de la epidemia. Algunos países han experimentado que su epidemia crece precoz y rápidamente, mientras algunos todavía están unos días o semanas de retraso. Las tasas de mortalidad solo reflejan la tasa de infección de 2-3 semanas antes. En el gran estudio retrospectivo de Wuhan, el tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta la muerte fue de 18.5 días (RIC 15-22 días).

 

Las “tasas de mortalidad” de algunos países seleccionados, basadas en el número de muertes y pruebas, se muestran en la Figura 1. Estas curvas reflejan la preparación de las pruebas y las capacidades de las prueba. Un país como Suecia, que inicialmente se basó en la “inmunidad del rebaño”, difiere significativamente de los países en los que se han hecho muchas pruebas desde el comienzo de la epidemia, como Alemania. Estados Unidos todavía está al principio, en Corea el brote se detuvo relativamente rápidamente mediante medidas intensivas de seguimiento.

El informe resumido del CDC chino encontró una tasa de mortalidad del 2.3%, que representa 1,023 entre 44,672 casos confirmados (Wu 2020). La mortalidad aumentó notablemente en las personas mayores. En los casos de 70 a 79 años, la CFR fue del 8,0% y en los de 80 años tenían una tasa de letalidad del 14,8%. La TL también se elevó entre aquellos con enfermedades cardiovasculares (10.5%), enfermedades respiratorias crónicas (6.3%) para hipertensión (6.0%) y cáncer (5.6%). Entre 1.716 profesionales sanitarios, el 14,8% de los casos confirmados se clasificaron como graves o críticos y se notificaron 5 muertes. En un estudio actualizado, han muerto 23/3.387 profesionales sanitarios en China, lo que corresponde a una mortalidad del 0,68%. La mediana de edad era de 55 años (rango, 29 a 72), y 11 de los 23 profesionales sanitarios fallecidos habían sido reactivados de la jubilación (Zhang 2020). Los estudios actuales en los EE.UU. han encontrado tasas similares, las estimaciones de mortalidad fueron 0.3-0.6% (CDC 2020). De los 27 profesionales sanitarios que han muerto de COVID-19 hasta mediados de abril, 18 tenían más de 54 años de edad. Las bajas tasas de mortalidad en general se debieron probablemente al hecho de que los HCW eran más jóvenes y saludables, pero también que habían sido probados antes y con más frecuencia. Sin embargo, estas tasas pueden reflejar mejor las verdaderas tasas de letalidad.

Un análisis en profundidad más reciente de 48,557 casos y 2,169 muertes del epicentro, Wuhan, encontró tasas más bajas (Wu 2020). Los autores estimaron un riesgo general de letalidad sintomática (SCFR, la probabilidad de morir después de desarrollar síntomas) de solo 1.4% (0.9-2.1%). En comparación con los que tenían entre 30 y 59 años, los que tenían menos de 30 y más de 59 años tenían 0.6 (0.3–1.1) y 5.1 (4.2–6.1) veces más probabilidades de morir después de desarrollar síntomas (Wu 2020). Otros grupos han confirmado estas tasas más bajas (Verity 2020).

 

Figura 1. Personas que dieron positivo (por cada millón de habitantes, se corresponde con la línea discontinua) y muertes (por cada 10 millones de habitantes, se corresponde con la línea continua). La “mortalidad” alcanza el 10% en el punto donde las curvas se intersectan. Esto ha ocurrido en países como España, Italia o Suecia, pero es poco probable para otros como Alemania, Suiza o Dinamarca.

 

Una vez más, los datos más válidos parecen provenir de la Princesa Diamante. A partir del 17 de abril, el número total de infectados llegó a 712, y 13 pacientes murieron a causa de la enfermedad, lo que condujo a unaTL del 8%. Sin embargo, esta tasa aún puede aumentar ya que al menos 47 pacientes estaban en estado grave (Moriarty 2020). Si todos los pacientes gravemente enfermos en el último seguimiento se mueren (14 de abril), esto daría como resultado una TL del 2.8%. Por otro lado, alrededor del 75% de los pacientes en el Diamond Princess tenía 60 años o más, muchos de ellos en los ochenta. Proyectando la tasa de mortalidad de Diamond Princess en la estructura de edad de la población general, es obvio que la tasa de mortalidad puede ser mucho menor en otras poblaciones más amplias. La mortalidad estaría en un rango de 0,2-0,4 %.

Las tasas de mortalidad de los profesionales sanitarios, posiblemente bien supervisados, también se acercan relativamente a estas tasas (CDC 2020, Zhang 2020). Una vez más, aprenderemos más de los brotes limitados que afectan a poblaciones homogéneas, como cruceros y portaaviones. Actualmente se están llevando a cabo dos grandes “estudios involuntarios de campo”: más de 600 marinos están infectados en el portaaviones estadounidense Theodore Roosevelt (un soldado ya ha muerto), y más de 1.000 pacientes COVID-19 en el portaaviones francés Charles de Gaulle. Estas poblaciones son probablemente jóvenes, saludables y se corresponden más a la población general.

Factores de riesgo de enfermedad grave

Desde el comienzo de la epidemia, la edad avanzada se ha identificado como un factor de riesgo importante para la gravedad de la enfermedad (Huang 2020, Guan 2020). En Wuhan, hubo una clara y considerable correlación entre la edad y las infecciones sintomáticas (susceptibilidad) y los riesgos de resultados fatales (Wu 2020). Según el Instituto Nacional de Salud de Italia, un análisis de los primeros 2,003 casos de muerte, la edad promedio fue de 80.5 años (IQR 74.3-85.9). Solo 17 (0.8%) tenían 49 años o menos, y un 87.7% tenían más de 70 años (Livingston 2020). Más recientemente, otro estudio importante había recalcado la gravedad de COVID-19 en personas mayores (McMichael 2020). En un brote notificado desde el Condado de King/Washington, se observaron un total de 167 casos confirmados en 101 residentes (mediana de 83 años) de un centro de atención a largo plazo, en 50 trabajadores de la salud (HCW, mediana de 43 años) y 16 visitantes. La tasa de letalidad de los residentes fue del 33,7% (34 de 101) y del 0% entre hcW.

 

Tabla 3. Edad y comorbilidades en el artículo de NEJM (Guan 2020)
  Todos Enfermedad grave No grave
Edad > 65 15.1 27.0 12.9
Edad < 50 56.0 41.7 58.7
No fumadores (nunca) 85.4 77.9 86.9
Fumadores o exfumadores 14.5 22.1 13.1
EPOC,% 1.1 3.5 0.6
Diebetes,% 7.4 16.2 5.7
Hipertensión,% 15.0 23.7 13.4
Enfermedad coronaria,% 2.5 5.8 1.8
Enfermedad cerebrovascular,% 1.4 2.3 1.2
Infección por hepatitis B,% 2.1 0.6 2.4
Cáncer,% 0.9 1.7 0.8
Enfermedad renal crónica,% 0.7 1.7 0.5
Inmunodeficiencia,% 0.2 0 0.2

 

Además de la edad avanzada, se han evaluado varios factores de riesgo en la pandemia actual. En el estudio clínico más grande hasta la fecha, se han identificado algunas comorbilidades como la hipertensión como los principales factores de riesgo de enfermedad grave y muerte (Tabla 3).

Otros han confirmado una tasa más alta para pacientes con comorbilidades como hipertensión o diabetes. Sin embargo, en el análisis multivariado de pacientes hospitalizados con COVID-19 grave, ninguna comorbilidad estuvo significativamente asociada con el resultado (Wang 2020, Zhou 2020).

En otra cohorte retrospectiva de 487 pacientes de COVID-19 en la provincia china de Zhejiang con datos clínicos detallados, los casos graves se dieron también entre mayores y varones. Los casos graves tuvieron una mayor incidencia de hipertensión, diabetes, enfermedades cardiovasculares y neoplasia maligna, y menos exposición a la zona epidémica, pero más familiares infectados. En un análisis multivariado, además de la edad avanzada, el sexo masculino (OR 3,68, IC del 95% 1,75–7,75, p-0,001) y la presencia de hipertensión (OR 2,71, IC del 95% 1,32–5,59, p-0,07) se asociaron de forma independiente con enfermedad grave en el ingreso, independientemente del ajuste del tiempo de admisión (Shi 2020). Entre los 1.590 pacientes hospitalizados de China continental, después de ajustarse a la edad y al estado de tabaquismo, la EPOC (relación de riesgo 2,7, IC al 95%1,4-5,0), diabetes (HR 1,6, IC al 95%1,03-2,5), hipertensión (HR 1,6, IC del 95%1,1-2,3) y neoplasia maligna (HR 3,5, IC 95%1,6-7,7) fueron factores de riesgo para llegar incluso a morir (Guan 2020). Entre los primeros 393 pacientes consecutivos que fueron ingresados en dos hospitales de la ciudad de Nueva York, los pacientes obesos eran más propensos a requerir ventilación mecánica (Goyal 2020).

Como se muestra en la Tabla 3, hubo una tasa ligeramente mayor de fumadores actuales en pacientes con enfermedad grave. Un metanálisis de 5 estudios que comprendía 1.399 pacientes sólo observó una tendencia, pero ninguna asociación significativa entre el tabaquismo activo y la gravedad de COVID-19 (Lippi 2020). Sin embargo, otros autores han subrayado que los datos actuales no permiten sacar conclusiones sólidas sobre la asociación de la gravedad de  COVID-19 con el estado de tabaquismo (Berlín 2020).

Hasta ahora no hay puntuaciones de riesgo fiables y validadas. El CURB-65 utilizado en la neumonía adquirida por la comunidad no parece ser muy significativo. En un estudio de 208 pacientes, se desarrolló una nueva puntuación para predecir la progresión. Se basa en la edad, comorbilidades, linfocitos y LDH y parece funcionar bastante bien, pero todavía debe ser validado por estudios más grandes (Ji 2020). Esto también se aplica a otras puntuaciones, a veces incluso más complicadas (Gong 2020).

Se necesita más investigación sobre el efecto nocivo de las comorbilidades, especialmente con respecto al sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La hipertensión, la enfermedad cardiovascular y la diabetes comparten la fisiopatología del SRAA subyacente que puede ser clínicamente perspicaz. En particular, la actividad de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) está desregulada (aumentada) en la enfermedad cardiovascular (Hanff 2020). Como la entrada de células SARS-CoV-2 depende de ACE2 (Hoffmann 2020), el aumento de los niveles de ACE2 puede aumentar la virulencia de SARS-CoV-2 dentro del pulmón y el corazón.

En el estudio más grande hasta la fecha de 1.099 pacientes con COVID-19, la hipertensión se asoció con un mayor riesgo (24% frente a 13%) de la enfermedad grave (Guan 2020). Sin embargo, la comedicación no se registró en este estudio, y varias sociedades médicas y revisiones desaconsejan explícitamente la interrupción de los inhibidores de la ECA (Bavishi 2020, ESH 2020, Vaduganathan 2020).

Además, la unión del SARS-CoV-2 al ECA2 parece dar lugar a un desequilibrio en el sistema RAS (RAAS). Estudios en animales han demostrado que este desequilibrio podría incluso ser influenciado favorablemente por inhibidores de la ECA o sartanes en el curso de la neumonía (Gurwitz 2020, Sun 2020). La verosimilitud biológica de los efectos saludables de los inhibidores del RAAS es intrigante y actualmente se están planeando varios ensayos para iniciar el tratamiento con losartán en pacientes con COVID-19.

Más recientemente, el primer estudio clínico no ha indicado ningún efecto nocivo de los inhibidores del SRAA en COVID-19. Entre 42 de los 417 pacientes ingresados en el Hospital de Shenzhen durante el tratamiento antihipertensivo, los pacientes que recibieron estos medicamentos tenían una tasa más baja de enfermedades graves que los que no (5/17 en comparación con 12/25), y una tendencia hacia un nivel más bajo de IL-6 en sangre periférica (Meng 2020).  En otro estudio, los pacientes con inhibidores de la ECA tampoco tenían un mayor riesgo de cursos graves (Wang 2020).

 

Predisposición

COVID-19 muestra un curso extremadamente variable, desde completamente asintomático hasta fulminantemente mortal. En algunos casos afecta a personas jóvenes y aparentemente sanas, para quienes la gravedad de la enfermedad no es causada por la edad ni por ninguna comorbilidad – sólo piensa en el médico chino Li Wenliang, que murió a la edad de 34 años de COVID-19 (ver capítulo Cronología). Hasta ahora, sólo se pueden hacer suposiciones. ¿Existe una predisposición genética para los cursos severos? Algunos informes preliminares sugieren que este es el caso. Por ejemplo, un informe de Irán describe a tres hermanos entre los 54 y 66 años que murieron de  COVID-19 después de menos de dos semanas padeciendo un curso fulminante de la enfermedad. Los tres habían estado sanos anteriormente y no padecían enfermedades subyacentes (Yousefzadegan 2020).

Además de la predisposición genética, deben tenerse en cuenta otras posibles razones para un curso severo: la cantidad de exposición viral (¿probablemente alta para Li Wenliang?), la vía por la que el virus entra en el cuerpo, en última instancia también la virulencia del patógeno y una posible inmunidad (parcial) de enfermedades virales previas. Todo esto tendrá que ser investigado en los próximos meses.

Sistemas de salud sobrecargados

La mortalidad también puede ser mayor en situaciones en las que los hospitales no pueden proporcionar cuidados intensivos a todos los pacientes que lo necesitan, sobre todo, el soporte ventilatorio. Por lo tanto, la mortalidad también estaría correlacionada con la carga del cuidado de la salud. Los datos preliminares muestran claras disparidades en las tasas de mortalidad entre Wuhan (> 3%), diferentes regiones de Hubei (alrededor del 2,9% en promedio) y en las demás provincias de China (alrededor del 0,7% en promedio). Los autores han postulado que es probable que esto esté relacionado con la rápida escalada en el número de infecciones alrededor del epicentro del brote, lo que ha resultado en una insuficiencia de recursos de atención médica, lo que afecta negativamente los resultados de los pacientes en Hubei, mientras que esto todavía no ha sido la situación en otras partes de China (Ji 2020). Otro estudio estimó el riesgo de muerte en Wuhan hasta en un 12% en el epicentro y alrededor del 1% en otras áreas más levemente afectadas (Mizumoto 2020).

La pesadilla de recursos insuficientes es actualmente la realidad en el norte de Italia. En Italia, el 15 de marzo, las cifras de muertes acumuladas excedieron por primera vez las de los ingresos a las unidades de cuidados intensivos, una clara señal de un colapso del sistema de atención médica. Otros países o regiones enfrentarán la misma situación pronto.

Reactivaciones, reinfecciones

Hay varios informes de pacientes que se vuelven positivos de nuevo después de pruebas de PCR negativas (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Estos informes han ganado mucha atención porque esto podría indicar tanto reactivaciones como reinfecciones. Sin embargo, después de una inspección más detallada de estos informes, no hay buena evidencia de reactivaciones o reinfecciones, y son mucho más probables otras razones. Siempre deben ser considerados los problemas metodológicos de la PCR; los resultados pueden fluctuar considerablemente (Li 2020). La recopilación o el almacenamiento de materiales insuficientes son solo dos ejemplos de muchos problemas con la PCR. Incluso si todo se hace correctamente, se puede esperar que una PCR pueda ​​fluctuar entre positivo y negativo en momentos en que los valores son bajos y la carga viral cae al final de una infección (W-lfel 2020). También depende del ensayo utilizado, el límite de detección está entre unos pocos cientos y varios miles de copias de virus/ml (Wang 2020).

El estudio más grande hasta la fecha encontró un total de 25 (14,5%) de 172 dados de alta por COVID-19 que se sometieron a una prueba positiva en casa después de dos resultados negativos de PCR en el hospital (Yuan 2020). En promedio, el tiempo entre el último negativo y la primera prueba positiva fue de 7,3 (desviación estándar 3,9) días. No hubo diferencias con los pacientes que permanecieron negativos. Esto y el corto período de tiempo sugieren que en estos pacientes no se esperan reactivaciones.

Las reactivaciones, así como las nuevas infecciones rápidas serían muy inusuales, especialmente para los coronavirus. Si se realiza una gran cantidad de pruebas, usted encontrará un número de estos pacientes que se vuelven positivos de nuevo después de la PCR negativa repetida y la convalecencia clínica. Es probable que el fenómeno esté sobrevalorado. La mayoría de los pacientes se vuelven sanos de todos modos; además, no está claro si la renovada positividad en la PCR es sinónimo de infecciosidad.

Pronóstico

En los próximos meses, los estudios serológicos darán una idea más clara del número real de pacientes asintomáticos y aquellos con síntomas inusuales. Más importante aún, tenemos que aprender más sobre los factores de riesgo de enfermedad grave para adaptar las estrategias de prevención. La edad avanzada no es el único factor de riesgo. Recientemente, en el Reino Unido un paciente de 106 años con COVID-19 se recuperó por completo. Deben dilucidarse los mecanismos precisos de cómo las comorbilidades (y las comedicaciones) pueden contribuir a un mayor riesgo de un curso de enfermedad grave. Los estudios genéticos e inmunológicos tienen que revelar la susceptibilidad y la predisposición para los cursos graves y leves. ¿Quién está realmente en riesgo? ¿Quién no? Poner ren cuarentena solo a los mayores es demasiado fácil.

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