Tratamento

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By Christian Hoffmann

Tradução: Joana Catarina Ferreira Da Silva

 

O número de pessoas infetadas com SARS-CoV-2 está a aumentar rapidamente. Como até 5% a 10% podem ter um desenvolvimento grave e potencialmente fatal, há uma necessidade urgente de ter medicamentos eficazes. O tempo nesta pandemia é demasiado curto para o desenvolvimento de novos agentes específicos; uma vacina também levará demasiado tempo a surgir. Desta forma, antivirais ou moduladores imunológicos já existentes e com perfis de segurança conhecidos ganharão força como o caminho mais rápido para combater a COVID-19. Os compostos que já foram testados noutras indicações agora têm prioridade, em particular aqueles que demonstraram ser eficazes noutros beta-coronavírus, como a SARS e a MERS.

Muitas sugestões atuais surgiram de modelos animais, linhas celulares ou mesmo modelos de testes virtuais. Embora algumas abordagens tenham pelo menos alguma evidência de benefício clínico, para outras isto permanece altamente especulativo. Um breve olhar no site ClinicalTrials.gov ilustra os intensos esforços de pesquisa em andamento: a 18 de abril, a plataforma registou 657 estudos, com 284 em recrutamento, entre eles 121 em ensaios clínicos randomizados de Fase III (RCTs, avaliados em 19 de abril). Em 31 de maio, esses números aumentaram para 1844, 926 e 126.

Várias abordagens terapêuticas muito diferentes estão na linha do tratamento da COVID-19: compostos antivirais que inibem os sistemas enzimáticos, aqueles que inibem a entrada do SARS-CoV-2 na célula e, finalmente, imunomoduladores que supostamente reduzem a tempestade de citocinas e os danos pulmonares associados observada em casos graves. De notar que, nenhum medicamento é aprovado para a COVID-19. Numa orientação provisória, a OMS declarou a 13 de março que “não há evidências atuais para recomendar qualquer tratamento anti-COVID-19 específico” e que o uso de terapêutica em investigação “deve ser feito sob ensaios controlados, randomizados e com aprovação ética”. É importante notar que isst não mudou nas últimas semanas. Não há marcador que mostre diminuição da mortalidade.

No entanto, o envolvimento de doentes em ensaios clínicos não será possível em todo o lado. Para estes, este capítulo pode apoiar a tomada de decisões. Os seguintes agentes serão discutidos aqui:

1. Inibidores da síntese de RNA viral  
  Inibidores RdRp Remdesivir, Favipiravir
(and Ribavirina, Sofosbuvir)
  Inibidores de Protease Lopinavir/r
2. Inibidores de entrada antiviral  
  Inibidores de TMPRSS2 Camostat
  Inibidores de fusão Umifenovir
  Outros Hidroxi/cloroquina,
Oseltamivir, Baricitinib
3. Imunomodeladores e outras terapias imunológicas  
  Corticosteroides  
  Terapias direcionadas para IL-6 Tocilizumab, Siltuximab
  Imunomodulação

Imunização passiva

Interferão, Anakinra

Plasma convaslescente, anticorpos monoclonais

Inibidores da síntese viral de RNA

O SARS-CoV-2 é um beta-coronavírus de RNA de cadeia simples. Potenciais alvos são algumas proteínas não estruturais, como a protease, a RNA polimerase e a helicase, mas também proteínas acessórias. Os coronavírus não usam transcriptase reversa. Existe apenas um total de 82% de semelhança genética entre o SARS-CoV e o SARS-CoV-2. No entanto, a homologia genética surpreendentemente alta para uma das enzimas principais, a RNA polimerase dependente de RNA (RdRp), que alcança cerca de 96% (Morse 2020), sugere que substâncias eficazes para a SARS também podem ser eficazes para a COVID-19.

Inibidores RdRp

Remdesivir

Remdesivir (RDV) é um análogo de nucleotídeo e o pró-fármaco de um nucleosídeo de adenosina C que incorpora-se em cadeias de RNA virais nascentes, resultando em terminação prematura. Pela OMS, remdesivir foi classificado como o candidato mais promissor para o tratamento da COVID-19. Experiências in vitro mostraram que o remdesivir tem uma ampla atividade anti-CoV ao inibir o RdRp em culturas de células epiteliais das vias aéreas, mesmo em concentrações submicromolares (Sheahan 2017). Esta inibição de RdRp também aplica-se ao SARS-CoV-2 (Wang 2020). A substância é muito semelhante ao tenofovir alafenamida, outro análogo de nucleotídeo usado na terapia do HIV. Remdesivir foi originalmente desenvolvido pela Gilead Sciences para o tratamento do vírus Ebola, mas foi posteriormente abandonado, após resultados decepcionantes num grande ensaio clínico randomizado (Mulangu 2019). Dados experimentais de modelos de ratos mostraram melhor eficácia profilática e terapêutica em MERS do que uma combinação de lopinavir / ritonavir (ver abaixo) e interferão beta. Remdesivir melhorou a função pulmonar e reduziu a carga viral e os danos pulmonares (Sheahan 2020).

Dados experimentais de modelos de ratos mostraram melhor eficácia profilática e terapêutica na MERS do que uma combinação de lopinavir / ritonavir (ver abaixo) e interferão beta. Remdesivir melhorou a função pulmonar e reduziu a carga viral e os danos pulmonares (Sheahan 2020). A resistência ao remdesivir na SARS foi gerada em culturas de células, mas foi difícil de selecionar e aparentemente prejudicou a aptidão viral e a virulência (Agostini 2018). O mesmo é visto com vírus MERS (Cockrell 2016). Modelos animais sugerem que uma infusão diária de 10 mg / kg de remdesivir pode ser suficiente para o tratamento; ainda faltam dados farmacocinéticos para humanos. Gilead está atualmente “em processo” de abertura de programas de acesso expandido na Europa (consulte gilead.com). Nos EUA, esse programa já está em vigor.

Dados clínicos: A segurança foi demonstrada no estudo Ebola. Remdesivir está atualmente a ser testado em vários ensaios clínicos randomizados em > 1.000 pacientes com doença COVID-19 leve a moderada e grave. Remdesivir também está entre as quatro opções de tratamento testadas no grande WHO SOLIDARITY RCT (ver abaixo). Nos estudos de Fase III da COVID-19, uma dose inicial de 200 mg é iniciada no dia 1, semelhante aos estudos do Ebola, seguida de 100 mg por mais 4-9 dias. Os principais testes estão listados aqui:

  • Programa de Uso Compassivo: esta foi uma série de casos fragmentada (Grein 2020) em alguns pacientes (apenas 53/61 pacientes foram analisados) com várias gravidades de doença. Alguns melhoraram, outros não: ruído aleatório. Acreditamos, por uma série de razões, que esta série de casos publicada no New England Journal of Medicine é um conto preventivo para a “ciência com pressa”, despertando falsas expectativas. Talvez fosse preferível adiar a publicação.
  • NCT04257656: Este estudo multicêntrico foi conduzido entre 6 de fevereiro e 12 de março em dez hospitais em Hubei (Wang 2020). Um total de 237 pacientes com pneumonia, saturação de oxigénio de 94% ou menos em ar ambiente e dentro de 12 dias do início dos sintomas foram randomizados para receber 10 dias de infusões únicas ou placebo. A melhoria clínica foi definida como o número de dias até ao ponto de declínio de dois níveis numa escala clínica de seis pontos (de 1 = alta para 6 = óbito) ou alta hospitalar com vida, o que ocorrer primeiro. Os pacientes tinham 65 anos (IQR 56–71), mais homens (56%) e muitos foram tratados com lopinavir (28%) e corticosteroides. O ensaio não atingiu o tamanho de amostra predeterminado porque o surto foi controlado na China. No entanto, remdesivir não foi associado a uma diferença no tempo até à melhoria clínica (razão de risco 1,23, IC 95% 0,87-1,75). As taxas de melhoria clínica foram 27% versus 23% no dia 14 e 65% versus 58% no dia 28. A mortalidade no dia 28 foi de 14% versus 13%. É importante notar que a carga viral diminuiu de forma semelhante em ambos os grupos. Alguns pacientes com remdesivir tiveram a administração interrompida prematuramente devido a eventos adversos (12% versus 5%, principalmente sintomas gastrointestinais e aumento das enzimas hepáticas). A mensagem positiva deste estudo é que o tempo de recuperação foi “numericamente” mais curto no grupo remdesivir do que no grupo controlo, particularmente naqueles tratados dentro de 10 dias do início dos sintomas.
  • SIMPLES 1: neste estudo de Fase III randomizado, aberto, em 397 doentes hospitalizados com a COVID-19 grave e sem necessidade de IMV, a melhoria clínica no dia 14 foi de 64% com 5 dias de remdesivir e 54% com 10 dias (Goldman 2020 ). Após o ajuste para desequilíbrios basais (significativos) na gravidade da doença, os resultados foram semelhantes. Os eventos adversos mais comuns foram náusea (9%), agravamento da insuficiência respiratória (8%), níveis elevados de ALT (7%) e constipação (7%). Como o estudo não tinha um controlo com placebo, não foi um teste de eficácia para o remdesivir. Uma fase de expansão envolverá 5.600 (!) doentes adicionais em todo o mundo.
  • ACTT (Adaptive COVID-19 Treatment Trial): A conclusão deste estudo duplo-cego de Fase III que randomizou 1.063 pacientes COVID-19 em todo o mundo para o farmaco ou placebo foi notavelmente curta: “Remdesivir foi superior ao placebo na diminuição do tempo de recuperação em adultos hospitalizados com a Covid-19 e evidência de infeção do trato respiratório inferior ”(Beigel 2020). O tempo médio de recuperação foi de 11 contra 15 dias. O benefício foi mais aparente em doentes com uma pontuação ordinal basal de 5 (requerendo oxigénio, mas não oxigénio de alto fluxo). Em doentes que requerem ventilação mecânica ou ECMO, não houve nenhum efeito (embora os números fossem baixos). Sexo, etnia, idade ou duração dos sintomas não tiveram impacto. As estimativas de Kaplan-Meier de mortalidade em 14 dias foram de 7,1% e um pouco (não significativamente) mais baixas com remdesivir em comparação com 11,9% com placebo (razão de risco para morte, 0,70; IC de 95%, 0,47 a 1,04). Os resultados são preliminares. A análise completa de toda a população do ensaio deve ser publicada em breve.

O que vem depois? Vários estudos adicionais estão em curso. Alguns foram suspensos, como o NCT04252664, um ensaio em adultos com a COVID-19 leve e moderado, já que nas últimas semanas nenhum doente elegível pôde ser recrutado. O segundo ensaio SIMPLE, NCT04292730 (GS-US-540-5774) é provavelmente o estudo mais interessante, avaliando a eficácia de dois regimes de remdesivir em comparação com o tratamento padrão em 600 pacientes com a COVID-19 moderado, com relação ao estado clínico avaliado por uma escala ordinal de 7 pontos no dia 11. A data estimada de conclusão do estudo é maio de 2020. O INSERM na França iniciou um estudo para avaliar o remdesivir e outros tratamentos potenciais, usando um protocolo mestre (SOLIDARIEDADE) desenvolvido pela OMS. Este estudo (NCT04315948) é um ensaio clínico multicêntrico, adaptativo, randomizado e aberto sobre a segurança e eficácia dos tratamentos da COVID-19 em adultos hospitalizados. Adultos hospitalizados por COVID-19 grave serão randomizados para um de 4 braços de tratamento, incluindo tratamento padrão, remdesivir, lopinavir / r mais interferão ß-1a e hidroxicloroquina.

Entretanto o comité de medicamentos humanos (CHMP) da EMA deu início a uma “revisão contínua” dos dados. Isto acelera a avaliação de um medicamento experimental promissor durante uma emergência de saúde pública, mas não implica que seus os benefícios superem os riscos. A EUA permite a distribuição e uso emergencial de remdesivir apenas para o tratamento da COVID-19; remdesivir continua a ser um medicamento experimental e não foi aprovado pelo FDA. O folheto informativo para profissionais de saúde pode ser encontrado aqui: FDA 2020.

Favipiravir

O favipiravir é outro inibidor antiviral amplo da RdRp que foi aprovado para o influenza A e B no Japão (nunca antes trazido) e noutros países (Shiraki 2020). O favipiravir é convertido numa forma ativa intracelularmente e reconhecido como um substrato pela RNA polimerase viral, atuando como um finalizador de cadeia e inibindo, assim, a atividade da RNA polimerase (Delang 2018). Num estudo in vitro, este composto não mostrou uma forte atividade contra um SARS-CoV-2 (Wang 2020). No dia 14 de fevereiro, no entanto, um comunicado com resultados promissores foi publicado em Shenzhen (PR). Na ausência de dados científicos, o favipiravir obteve aprovação de cinco anos na China sob o nome comercial Favilavir® (na Europa: Avigan®). Recomenda-se uma dose de carga de 2.400 mg BID, após uma dose de manutenção de 1.200-1800 mg QD. Potenciais interações medicamentosas (DDIs) devem ser consideradas. Como o fármaco original sofre metabolismo no fígado principalmente pela aldeído oxidase (AO), espera-se que inibidores potentes de AO, como cimetidina, amlodipina ou amitriptilina, causem DDIs relevantes (revisão: Du 2020), incluindo anormalidades fetais em mulheres grávidas.

Dados clínicos: Dados não controlados (Cai 2020) e resultados preliminares (comunicado à imprensa) sobre os resultados encorajadores em 340 doentes com a COVID-19 foram relatados em Wuhan e Shenzhen. Com o favipiravir, os doentes apresentaram períodos mais curtos de febre (2,5 versus 4,2 dias), depuração viral mais rápida (4 versus 11 dias) e melhoria dos achados radiológicos (Bryner 2020).Um primeiro estudo aleatorizado e aberto (RCT) foi publicado a 26 de março (Chen 2020). Este RCT foi realizado em 3 hospitais da China, comparando o arbidol e o favipiravir em 236 doentes com pneumonia por COVID-19. O desfecho primário foi a taxa de recuperação clínica de 7 dias (recuperação da febre, frequência respiratória, saturação de oxigênio e alívio da tosse). Em doentes COVID-19 “comuns” (não críticos), as taxas de recuperação foram de 56% com arbidol (n = 111) e 71% (n = 98) com favipiravir (p = 0,02), o que foi bem tolerado, exceto por alguns níveis séricos de ácido úrico. No entanto, ainda não está claro se esses resultados impressionantes são confiáveis. Em toda a população do estudo, nenhuma diferença foi evidente. Muitos casos não foram confirmados por PCR. Também houve desequilíbrios entre subgrupos de doentes “comuns”. A 26 de maio, o governo japonês adiou a aprovação, depois de uma análise provisória que cobriu 40 pacientes por uma organização terceirizada declarou que era “muito cedo para avaliar a eficácia”.

Outros inibidores RdRp

Alguns outros compostos que inibem RdRp foram discutidos. A ribavirina é um análogo da guanosina e inibidor da síntese de RNA que foi usado por muitos anos para a infeção por hepatite C e também acredita-se que inibe o RdRp (Elfiky 2020). Na SARS e MERS, a ribavirina foi principalmente combinada com lopinavir / ritonavir ou interferão; no entanto, um efeito clínico nunca foi demonstrado (Arabi 2017). A ribavirina está agora disponível genericamente. O seu uso é limitado por consideráveis ​​efeitos colaterais, especialmente anemia. O sofosbuvir é um inibidor da polimerase que também é usado como agente de ação direta na hepatite C. É geralmente muito bem tolerado. Estudos de modelagem demonstraram que o sofosbuvir também pode inibir o RdRp ao competir com os nucleotídeos fisiológicos pelo sítio ativo do RdRp (Elfiky 2020). Sofosbuvir pode ser combinado com IPs de HCV. Entre eles, as combinações antivirais fixas com ledipasvir ou velpatasvir podem ser particularmente atraentes, pois podem inibir o RdRp e a protrease do SARS-CoV-2 (Chen 2020). Os estudos estão planeeados, mas ainda não foram registados oficialmente (avaliação em 31 de maio).

Inibidores de protease

Lopinavir

Pensa-se que este inibidor da protease do HIV (IP) inibe a protease do tipo 3-quimiotripsina dos coronavírus. Lopinavir / r é administrado por via oral. Para atingir os níveis plasmáticos adequados, deve ser potencializado com outro IP HIV denominado ritonavir (geralmente indicado por “/ r”: lopinavir / r). Pelo menos dois estudos de caso-controlo sobre SARS (Chan 2003, Chu 2004) e um estudo profilático sobre MERS (Park 2019) indicaram um efeito benéfico, mas a evidência permanece pobre.

Um pequeno subestudo indicou que a carga viral do SARS-CoV parece diminuir mais rapidamente com lopinavir do que sem (Chu 2004). No entanto, todos os estudos eram pequenos e não randomizados. Portanto, não ficou claro se todos os fatores prognósticos foram combinados de forma adequada. Tal como acontece com todos os HIV IPs, deve-se estar sempre ciente das interações medicamentosas. Ritonavir é um forte fármaco-potenciador. Por exemplo, o tacrolimus deve ser reduzido em 10-100 vezes para manter a concentração dentro da faixa terapêutica. Num relato de caso, uma mulher com transplante renal foi tratada com lopinavir / r para a COVID-19 enquanto recebia a dose completa de tacrolimus. Os níveis ficaram incrivelmente altos e ainda estavam acima da faixa terapêutica 9 dias após interromper o lopinavir / re o tacrolimus (Bartiromo 2020).

Desde o início da pandemia, lopinavir / r tem sido amplamente utilizado na prática clínica, apesar da falta de qualquer evidência (Chen 2020). Por exemplo, de todos os pacientes no estudo remdesivir NCT04257656, 18% estavam em lopinavir / r no início do estudo (Wang 2020).

Dados clínicos: Num estudo retrospetivo inicial em 280 casos, o início precoce de lopinavir / re / ou ribavirina mostrou alguns benefícios (Wu 2020). No entanto, noutro pequeno estudo do estudo de Singapura, lopinavir / r não afetou a depuração do SARS-CoV-2 em esfregaços nasais (Young 2020). Existem dois ensaios clínicos randomizados (RCT) publicados até ao momento:

  • O primeiro RCT com etiqueta aberta em 199 adultos hospitalizados com a COVID-19 grave não encontrou nenhum benefício clínico com o tratamento com lopinavir / r além do tratamento padrão em pacientes que receberam o medicamento 10 a 17 dias após o início da doença (Cao 2020). As percentagens de doentes com RNA viral detetável em vários pontos de tempo foram semelhantes, sugerindo nenhum efeito discernível na eliminação viral.
  • Um ECR de fase 2, multicêntrico e aberto de Hong Kong randomizou 127 pacientes com a COVID-19 leve a moderado (média de 5 dias a partir do início dos sintomas) para receber apenas lopinavir / r ou uma combinação tripla consistindo de lopinavir / r, ribavirina e interferão(Hung 2020). Os resultados indicam que a combinação tripla pode ser benéfica quando iniciada precocemente (veja abaixo, interferon). Como não houve um grupo de controlo livre de lopinavir / r, este estudo não prova a eficácia do lopinavir / r.

Pelo menos dois estudos sugeriram que a farmacocinética do lopinavir em pacientes com a COVID-19 pode ser diferente daquela observada em pacientes infetados pelo HIV. Em ambos os estudos, foram observadas concentrações muito altas, excedendo as dos pacientes infetados pelo HIV em 2 a 3 vezes (Schoergenhofer 2020, Gregoire 2020). No entanto, as concentrações de lopinavir não ligado à proteína alcançadas pela dosagem atual de HIV provavelmente ainda são muito baixas para inibir a replicação do SARS-CoV-2. O EC50 para o HIV é muito menor do que para o SARS-CoV-2. Resta saber se esses níveis serão suficientes para o tratamento (mais precoce) de casos leves ou como profilaxia pós-exposição. Mais de 30 ensaios clínicos estão em andamento. Lopinavir / r será testado no enorme estudo SOLIDARITY da OMS.

Outros PIs

Para outro IP HIV, o fabricante Janssen-Cilag publicou uma carta para a Agência Médica Europeia a 13 de março, a apontar que “com base em resultados preliminares não publicados de um experiência in vitro relatado anteriormente, não é provável que o darunavir tenha atividade significativa contra o SARS-CoV-2 quando administrado na dose segura e eficaz aprovada para o tratamento da infeção por HIV-1. ”Não há nenhuma evidência de ambos as experiências celulares ou observações clínicas de que a droga tenha qualquer efeito profilático (De Meyer 2020, Härter 2020).

Espera-se que a caracterização farmacocinética recentemente publicada da estrutura cristalina da protease principal o SARS-CoV-2 possa levar ao desenho de inibidores de protease otimizados (Zhang 2020). A triagem virtual de drogas para identificar novos condutores de drogas que visam à protease que desempenha um papel fundamental na mediação da replicação e transcrição viral, já identificou vários compostos. Seis compostos inibiram M (pro) com valores de IC50 variando de 0,67 a 21,4 muM, entre eles com dissulfiram e carmofur (um análogo da pirimidina usado como agente antineoplásico) dois medicamentos aprovados (Jin 2020).

Inibidores de entrada antiviral

A maioria dos coronavírus liga-se aos receptores celulares pela proteína spike (S). Dentro de algumas semanas, vários grupos terão elucidado a entrada do SARS-CoV-2 na célula alvo (Hoffmann 2020, Zhou 2020). De forma semelhante ao SARS-CoV, o SARS-CoV-2 usa a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) como um recetor-chave, uma proteína de superfície encontrada em vários órgãos e nas células epiteliais alveolares AT2 do pulmão. A afinidade para este recetor ECA2 parece ser maior com o SARS-CoV-2 do que com outros coronavírus. A hipótese de que os inibidores da ECA promovem cursos graves da COVID-19 por meio do aumento da expressão do receptor ECA2 permanece não comprovada

Camostat

Além da ligação ao recetor ECA2, o priming ou a clivagem da proteína spike também são necessários para a entrada viral, permitindo a fusão das membranas viral e celular. O SARS-CoV-2 utiliza a protease transmembranar celular de serina 2 (TMPRSS2). Os compostos que inibem esta protease podem, portanto, inibir a entrada viral (Kawase 2012). O inibidor da TMPRSS2 camostat, aprovado no Japão para o tratamento de pancreatite crónica (nome comercial: Foipan®), parece bloquear a entrada celular do vírus SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020).

Dados clínicos: pendente. Pelo menos cinco ensaios estão em curso. Um estudo de Fase III do Reino Unido (denominado SPIKE1) em doentes que apresentam sintomas, mas não requerem hospitalização, foi anunciado no final de maio. Outro estudo de Fase II está em curso na Dinamarca. Um estudo alemão (ensaio CLOCC) que foi planeado para começar em junho, comparando o camostat e a hidroxicloroquina, terá que lidar com os resultados dececionantes do HCQ (ver abaixo).

Umifenovir

O umifenovir (Arbidol®) é um medicamento antiviral de amplo espectro aprovado como inibidor de fusão de membrana na Rússia e na China para a profilaxia e tratamento da gripe. As diretrizes chinesas recomendam-no para a COVID-19, de acordo com um comunicado à imprensa chinesa, ele é capaz de inibir a replicação do SARS-CoV-2 em baixas concentrações de 10-30 μM (PR 2020).

Dados clínicos: Num pequeno estudo retrospectivo e não controlado em casos da COVID-19 leve a moderado, 16 pacientes que foram tratados com umifenovir oral 200 mg TID e lopinavir / r foram comparados com 17 pacientes que receberam lopinavir / r como monoterapia por 5– 21 dias (Deng 2020). No dia 7 (dia 14), no grupo de combinação, as amostras nasofaríngeas SARS-CoV-2 tornaram-se negativas em 75% (94%), em comparação com 35% (53%) com lopinavir / r em monoterapia. A tomografia computadorizada de tórax melhorou 69% contra 29%, respectivamente. Resultados semelhantes foram vistos noutra análise retrospectiva (Zhu 2020). No entanto, uma explicação clara para este benefício notável não foi fornecida. Outro estudo retrospectivo em 45 pacientes de uma unidade de terapia não intensiva em Jinyintan, China, não mostrou qualquer benefício clínico (Lian 2020). Há um relatório preliminar de um estudo randomizado que indica um efeito mais fraco do umifenovir em comparação com o favipiravir (Chen 2020).

Hidroxicloroquina (HCQ) e Cloroquina (CQ)

A cloroquina é usada para a prevenção e tratamento da malária e é eficaz como agente anti-inflamatório para a artrite reumatóide e lúpus eritematoso. A hidroxicloroquina é aprovada para malária e certas doenças auto-imunes e também é mais bem tolerada. Alguns estudos de laboratório sugeriram que HCQ e CQ podem ter alguns efeitos antivirais contra o SARS-CoV-2, devido a um aumento no valor de pH endossomal, que interrompe a fusão vírus-célula e algumas etapas pós-entrada (Wang 2020, Yao 2020 ) Uma primeira mini-revisão entusiasmada afirmou que “resultados de mais de 100 pacientes” mostraram que o fosfato de cloroquina seria capaz de aliviar o curso da doença (Gao 2020). Outros especialistas, no entanto, levantaram dúvidas (Touret 2020). Um benefício da cloroquina seria o primeiro sinal positivo, após décadas de estudos sem sucesso realizados num grande número de doenças virais agudas. A 17 de março, um relatório preliminar de Marselha, França, parecia mostrar algum benefício num pequeno estudo não randomizado em 36 pacientes (Gautret 2020). Embora este trabalho carecesse de padrões essenciais de geração e interpretação de dados (Kim 2020), um tweet arrogante de alguém a 21 de março a afirmar que a combinação de HCQ e azitromicina tem “uma oportunidade real de ser um dos maiores marcos de jogo na história da medicina”, atraiu a atenção mundial e levou a dezenas de milhares de tratamentos não controlados. Além disso, muitos pacientes abandonaram os ensaios clínicos de outras terapias que os obrigariam a abandonar os tratamentos com cloroquina. Isto já causou sérios atrasos na inscrição no ensaio, esforços confusos para interpretar dados e pesquisas clínicas em risco (Ledford 2020). Alguns países armazenaram CQ e HCQ, resultando numa escassez desses medicamentos para aqueles que precisam deles para indicações clínicas aprovadas. Apenas algumas semanas depois, enfretamos uma quantidade enorme de dados que argumentam fortemente contra qualquer uso de HCQ e CQ.

Dados clínicos: Não há grande RCT, comparando HCQ ou CQ com placebo como tratamento. No entanto, dados crescentes indicam que há apenas uma eficácia baixa. Se houver algum. Alguns estudos principais argumentando contra o HCQ durante as últimas semanas:

  • Num estudo observacional da cidade de Nova Iorque (Geleris 2020) de 1.376 doentes hospitalizados consecutivos, 811 receberam HCQ (60% receberam também azitromicina). Após o ajuste para vários fatores de confusão (os doentes com HCQ estavam mais gravemente doentes no início do estudo), não houve associação significativa entre o uso de HCQ e intubação ou morte.
  • Outro cohort retrospectivo de 1.438 doentes de 25 hospitais na região metropolitana de Nova Iorque analisou 1.438 doentes (Rosenberg 2020). Em modelos de Cox ajustados, em comparação com doentes que não receberam nenhum medicamento, não houve diferenças significativas na mortalidade para pacientes que receberam HCQ + azitromicina, HCQ sozinho ou azitromicina sozinho. A questão cardíaca foi significativamente mais provável com HCQ + azitromicina (OR ajustado 2,13).
  • Um ensaio clínico randomizado de Fase IIb no Brasil alocou pacientes graves com a COVID-19 para receber CQ de alta dosagem (600 mg BID por 10 dias) ou CQ de baixa dosagem (450 mg BID no dia 1, QD por 4 dias). O DSMB encerrou o estudo após 81/440 indivíduos terem sido inscritos (Borba 2020). No dia 13 de inscrição, 6/40 pacientes (15%) no grupo de dose baixa morreram, em comparação com 16/41 (39%) no grupo de dose alta. O RNA viral foi detectado em 78% e 76%, respectivamente.
  • Num estudo retrospectivo de 251 pacientes recebendo HCQ mais azitromicina, um novo prolongamento QTc extremo para > 500 ms, um marcador conhecido de alto risco para torsade de pointes, desenvolveu-se em 23% (Chorin 2020).
  • Em 150 pacientes com a COVID-19 principalmente persistente leve a moderado, a probabilidade de conversão de PCR negativa em 28 foi de 85,4% com HCQ, semelhante à do grupo de tratamento padrão (81,3%) (Tang W 2020). Os eventos adversos foram registrados com mais freqüência com HCQ (30% vs 9%, principalmente diarreia).
  • A concentração plasmática de HCQ livre alcançada com as doses de HCQ toleráveis ​​para humanos são provavelmente muito baixas para ter qualquer efeito antiviral (Fan 2020).
  • O HCQ não funciona como profilaxia. No total, 821 participantes assintomáticos foram randomizados para receber hidroxicloroquina ou placebo dentro de 4 dias após a exposição (88% com uma exposição de alto risco). A incidência de SARS-CoV-2 confirmada foi de 11,8% com CQ e 14,3% com placebo. Os efeitos colaterais foram mais comuns com hidroxicloroquina do que com placebo (40,1% vs. 16,8%), mas nenhuma reação adversa grave foi relatada (Boulware 2020).

A principal conclusão de uma revisão recente foi que “não há evidências suficientes e muitas vezes confluosas sobre os benefícios e danos do uso de hidroxicloroquina ou cloroquina para tratar a COVID-19. Como tal, é impossível determinar o equilíbrio entre benefícios e danos ”. Não há avaliações de hidroxicloroquina ou cloroquina para profilaxia contra a COVID-19 (Hernandez 2020). O nº 45 pode continuar a tomá-lo, mas para outros pacientes, não há justificativa fora dos ensaios clínicos.

Outros

O baricitinibe (Olumiant®) é um inibidor da cinase associada à Janus (JAK) aprovado para a artrite reumatóide. Através de algoritmos de testes virtuais, o baricitinibe foi identificado como uma substância que pode inibir a endocitose mediada pela ECA2 (Stebbing 2020). Tal como outros inibidores da JAK, como o fedratinib ou o ruxolitinib, a inibição da sinalização também pode reduzir os efeitos dos níveis aumentados de citocinas que são frequentemente observados em doentes com COVID-19. Há alguma evidência de que o baricitinibe poderá ser o agente ideal neste grupo (Richardson 2020). Outros especialistas argumentaram que o medicamento não seria uma opção ideal devido ao facto de que o baricitinibe causa linfocitopenia, neutropenia e reativação viral (Praveen 2020). No entanto, vários estudos estão em curso na Itália e nos Estados Unidos, entre eles um grande ensaio (ACTT-II), comparando o baricitinibe e o remdesivir ao remdesivir sozinho em mais de 1.000 pacientes.

O oseltamivir (Tamiflu®) é um inibidor da neuraminidase que também é aprovado para o tratamento e profilaxia do influenza em muitos países. Tal como o lopinavir, o oseltamivir tem sido amplamente utilizado para o atual surto na China (Guan 2020). O seu início parece ser crucial imediatamente após o início dos sintomas. O oseltamivir é mais indicado para acompanhar a coinfeção por influenza, que tem sido bastante comum em doentes com MERS em cerca de 30% (Bleibtreu 2018). Não há dados válidos para a COVID-19. É mais do que questionável se existe um efeito direto em doentes influenza negativos com pneumonia por COVID-19. O SARS-CoV-2 não requer neuramidases para entrar nas células alvo.

Imunomoduladores

Enquanto os medicamentos antivirais têm maior probabilidade de prevenir que casos leves de COVID-19 se tornem graves, estratégias adjuvantes serão particularmente necessárias para os casos graves. As infeções por coronavírus podem induzir respostas imunológicas do hospedeiro excessivas, aberrantes e em última instância ineficazes associadas a danos pulmonares graves (Channappanavar 2017). De forma semelhante à SARS e à MERS, alguns doentes com COVID-19 desenvolvem síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA), frequentemente associada a uma tempestade de citocinas (Mehta 2020). Isto é caracterizado por concentrações plasmáticas aumentadas de várias interleucinas, quimiocinas e proteínas inflamatórias.

Várias terapias específicas do hospedeiro visam limitar o enorme dano causado pela desregulação das reações pró-inflamatórias de citocinas e quimiocinas (Zumla 2020). Imunossupressores, agentes bloqueadores da interleucina-1, como anakinra ou inibidores da JAK-2, também são uma opção (Mehta 2020). Estas terapias podem agir sinergicamente quando combinadas com antivirais. Vários medicamentos são discutidos, incluindo aqueles para reduzir o colesterol, para diabetes, artrite, epilepsia e cancro, mas também antibióticos. É dito que eles modulam a autofagia, promovem outros mecanismos efetores imunológicos e a produção de peptídeos antimicrobianos. Outras abordagens imunomoduladoras e outros testes clínicos incluem bevacizumabe, brilacidina, ciclosporina, fedratinibe (Wu 2020), fingolimod, lenadilomida e talidomida, sildenafil, teicoplanina (Baron 2020), anticorpos monoclonais (Shanmugaraj 2020) e muitos mais. No entanto, dados clínicos convincentes estão pendentes para a maioria das estratégias.

Interferão

A resposta do interferão (IFN) constitui a principal linha de defesa contra o vírus. Esta complexa estratégia de defesa do hospedeiro pode, com o conhecimento preciso de sua biologia, ser traduzida em terapias antivirais seguras e eficazes. Numa revisão abrangente recente, o progresso recente da compreensão das respostas antivirais inatas mediadas por IFN tipo I e tipo III contra o coronavírus humanos é descrito (Park 2020).

No entanto, em pacientes com o coronavírus como MERS, estudos com interferão foram decepcionantes. Apesar dos impressionantes efeitos antivirais em culturas de células (Falzarano 2013), nenhum benefício convincente foi demonstrado em estudos clínicos em combinação com ribavirina (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2017).

No entanto, a inalação de interferão ainda é recomendada como uma opção nas diretrizes de tratamento chinesas COVID-19.

Dados clínicos: A Fase 2, multicêntrico, RCT aberto de Hong Kong randomizou 127 doentes com COVID-19 leve a moderado (mediana de 5 dias a partir do início dos sintomas) para receber lopinavir / r apenas ou uma combinação tripla consistindo de lopinavir / r , ribavirina e interferão (Hung 2020). Este ensaio indica que a combinação tripla pode ser benéfica quando iniciada precocemente. A terapia combinada foi administrada apenas em doentes com menos de 7 dias do início dos sintomas e consistiu em lopinavir / r, ribavirina (400 mg BID) e interferão beta-1b (1-3 doses de 8 Mio IE por semana). A terapia combinada levou a um tempo mediano significativamente mais curto para resultados negativos em esfregaço nasofaríngeo (7 versus 12 dias, p = 0,01) e outras amostras. A melhoria clínica foi significativamente melhor, com um tempo mais curto para o alívio completo dos sintomas e um menor tempo de internamento. Assim sendo, todas as diferenças foram motivadas pelos 76 doentes que iniciaram o tratamento menos de 7 dias após o início dos sintomas. Nestes pacientes, parece que o interferão fez a diferença. Até agora, este é o único RCT maior que mostra uma resposta virológica de um regime de medicamento específico.

Corticosteróides

Os corticosteróides são frequentemente usados, especialmente em casos graves. No maior estudo de coorte não controlado até à data de 1.099 doentes com COVID-19, um total de 19% foram tratados com corticosteróides, em casos graves quase metade de todos os pacientes (Guan 2020). No entanto, de acordo com as guidelines atuais da OMS, os esteróides não são recomendados fora dos ensaios clínicos.

Uma revisão sistemática de vários estudos observacionais da SARS (Stockman 2006) não produziu benefícios e vários efeitos adversos (necrose avascular, psicose, diabetes). No entanto, o uso de corticosteróides na COVID-19 ainda é muito controverso (Russell 2020, Shang 2020). Num estudo retrospetivo de 401 doentes com SARS, verificou-se que doses baixas reduzem a mortalidade e são capazes de encurtar o tempo de hospitalização de doentes críticos, sem causar infeção secundária e/ou outras complicações (Chen, 2006).

Num outro estudo retrospetivo envolvendo um total de 201 doentes com COVID-19, a metilprednisolona reduziu a mortalidade em doentes com SDRA (Wu 2020). Um grupo com 213 pacientes, postulou que um curto regime precoce de metilprednisolona em pacientes com a COVID-19 moderado a grave pode reduzir o aumento de mudança de tratamento hospitalar e melhorar os resultados clínicos (Fadel 2020). Por outro lado, há fortes evidências de uma depuração viral tardia (Ling 2020), o que também foi observado com a SARS (Stockman 2006). Numa declaração de consenso da Sociedade Torácica Chinesa a 8 de fevereiro, os corticosteróides devem ser usados ​​apenas com precaução, após cuidadosa consideração, em doses baixas (≤ 0,5-1 mg/Kg de metilprednisolona ou equivalente por dia) e, por último, mas não menos importante, numa duração o mais curta possível (≤ 7 dias) (Zhao 2020).

Famotidina

A famotidina é um antagonista do receptor da histamina-2 que suprime a produção de ácido gástrico. Possui um excelente perfil de segurança. Inicialmente, pensava-se que inibia a protease semelhante à 3-quimiotripsina (3CLpro), mas parece atuar mais como um modulador imunológico, por meio do seu antagonismo ou agonismo inverso da sinalização da histamina. Um estudo retrospectivo analisou 1.620 doentes, incluindo 84 doentes (5,1%) que receberam diferentes doses de famotidina nas 24 horas da admissão hospitalar (Freedberg 2020). Após o ajuste para as características basais do doente, o uso de famotidina permaneceu independentemente associado ao risco de morte ou intubação (razão de risco ajustada de 0,42, IC de 95% 0,21-0,85) e isso permaneceu inalterado após cuidadosa correspondência do score de propensão para equilibrar ainda mais as covariáveis. É importante ressaltar que não houve efeito protetor associado ao uso de IBP. O valor máximo de ferritina plasmática durante a hospitalização foi menor com famotidina, indicando que a droga bloqueia a replicação viral e reduz a tempestade de citocinas. Ensaios clínicos randomizados estão em curso.

Bloqueadores de citocinas

A hipótese de que suprimir a tempestade de citocinas com terapias anti-inflamatórias direcionadas à redução da interleucina-6 (IL-6), IL-1, ou mesmo fator de necrose tumoral TNF alfa, pode ser benéfico e levou a vários estudos em curso. É sugestivo que estratégias de bloqueio de interleucina podem melhorar o estado hiperinflamatório visto na COVID-19 grave. Uma revisão recente dessa estratégia, foi menos entusiástica e pediu cautela (Remy 2020). As tentativas anteriores de bloquear a tempestade de citocinas associada a outras infeções microbianas e a sepsis não tiveram sucesso e, em alguns casos, pioraram os resultados. Além disso, existe a preocupação de que a supressão do sistema imunitário inato e adaptativo para lidar com o aumento das concentrações de citocinas poderia permitir a replicação viral sem restrições, suprimir a imunidade adaptativa e atrasar os processos de recuperação. Há um reconhecimento crescente de que mecanismos imunossupressores potentes também são prevalentes em tais pacientes. A seguir, discutiremos brevemente as evidências sobre os bloqueadores de citocinas.

Anakinra

Anakinra é um tratamento aprovado pela FDA para artrite reumatóide e doença inflamatória multissistémica de início neonatal. É um antagonista do receptor de IL-1 humano recombinante que impede a ligação de IL-1 e bloqueia a transdução de sinal. Acredita-se que o Anakinra anule a resposta imunitária disfuncional na COVID-19 na fase hiperinflamatória e está atualmente a ser investigada em ensaios clínicos.

Dados clínicos: Algumas séries de casos relataram resultados encorajadores.

  • Um estudo de Paris, comparando 52 pacientes “consecutivos” tratados com anakinra com 44 pacientes históricos. A admissão na UTI para ventilação mecânica invasiva ou óbito ocorreu em 25% dos pacientes do grupo anakinra e 73% dos pacientes do grupo histórico. O efeito do tratamento de anakinra permaneceu significativo na análise multivariada. São necessários ensaios controlados.
  • Um estudo de cohort retrospectivo no Hospital San Raffaele em Milão, Itália, incluindo 29 pacientes com SDRA moderada a grave e hiperinflamação (proteína C reativa sérica, PCR ≥ 100 mg / L) que foram tratados com ventilação não invasiva e HCQ e lopinavir / r (Cavalli 2020). Aos 21 dias, o tratamento com altas doses de anakinra foi associado a reduções na PCR e melhorias progressivas na função respiratória em 21/29 (72%) pacientes.
  • Outra pequena série de casos de pacientes criticamente doentes com linfo-histocitose hemofagocítica secundária (sHLH) caracterizada por pancitopenia, hipercoagulação, lesão renal aguda e disfunção hepatobiliar. No final do tratamento, os pacientes da UTI tiveram menor necessidade de vasopressores e melhoraram significativamente a função respiratória. Embora 3/8 pacientes tenham morrido, a mortalidade foi menor do que a série histórica de pacientes com sHLH na sepse (Dimopoulos 2020).
  • Melhoria clínica em três pacientes com leucemia aguda e pneumonia COVID-19 confirmada ou suspeita com síndrome hiperinflamatória com risco de vida (Dia 2020).

Tocilizumab

Tocilizumab (TCZ) é um anticorpo monoclonal que tem como alvo o recetor da interleucina-6. Tocilizumab (RoActemra® ou Actemra®) é usado para artrite reumática e tem um bom perfil de segurança. Não há dúvida de que o TCZ deve ser reservado para doentes com doença grave que falharam com outras terapias. No entanto, alguns relatos de caso sugeriram que o tratamento com bloqueio de IL-6 administrado para doenças autoimunes crónicas pode até prevenir o desenvolvimento da COVID-19 grave (Mihai 2020). A dose inicial deve ser de 4-8 mg / kg, com a posologia recomendada de 400 mg (infusão por mais de 1 hora). Ensaios controlados estão em curso (em 31 de maio, 46 ​​ensaios em clinictrials.gov foram listados, entre eles 14 estudos de Fase III), bem como para sarilumabe (Kevzara®), outro antagonista do receptor de IL-6.

Dados clínicos: Existem algumas séries de casos não controlados, muitos que mostram um rápido alívio dos sintomas respiratórios em alguns doentes, bem como uma resolução da febre e redução da CRP após a administração de TCZ.

  • 62 doentes consecutivos admitidos no Hospital Montichiari (Itália) com pneumonia relacionada à COVID-19 e insuficiência respiratória (mas sem necessidade de ventilação mecânica) receberam tocilizumabe quando o medicamento foi disponibilizado em 12 de março (Capra 2020). Os pacientes foram comparados com 23 pacientes “controlo” admitidos antes de 13 de março, aos quais foi prescrita a terapia padrão (HCQ, lopinavir / r). Os pacientes que receberam TCZ apresentaram taxa de sobrevivência significativamente maior, mesmo após o ajuste para as características clínicas basais. Apenas dois de 62 pacientes do grupo TCZ e 11 de 23 no grupo de controlo morreram. A função respiratória resultou em melhoria em 64,8% das observações em doentes com tocilizumabe que ainda estavam hospitalizados, enquanto 100% dos controlos pioraram e necessitaram de ventilação mecânica.
  • Entre 58 pacientes que receberam TCZ num centro em Barcelona, ​​8 (14%) morreram. Quase todos (98%) receberam pulsoterapia intravenosa com esteróides. Houve uma tendência de redução da mortalidade quando os esteróides foram administrados antes do TCZ (Campins 2020).
  • Numa análise de regressão de Cox ajustada ao risco de 31 pacientes hiperglicémicos e 47 normoglicémicos com a COVID-19 grave, TCZ em pacientes hiperglicémicos falhou em atenuar o risco de desfechos graves como fez em pacientes normoglicémicos (Marfella 2020).
  • Uso off-label em 45 pacientes (a maioria requer suplementação de oxigénio de alto fluxo ou ventilação invasiva) de Milão (Morena 2020). 14 morreram (27%). Da linha de base ao dia 7 após TCZ, no entanto, foi observada uma queda dramática da temperatura corporal e do valor de CRP com um aumento significativo na contagem de linfócitos (Morena 2020).

Siltuximab

Siltuximab (Sylvant®) é outro agente bloqueador anti-IL-6. No entanto, este anticorpo monoclonal quimérico tem como alvo a interleucina-6 diretamente e não o receptor. O siltuximab foi aprovado para a doença de Castleman multicêntrica idiopática (iMCD). Nestes doentes, é bem tolerado.

Dados clínicos: Os primeiros resultados de um ensaio piloto na Itália (“ensaio SISCO”) mostraram resultados encorajadores. De acordo com os dados provisórios apresentados a 2 de abril dos primeiros 21 pacientes tratados com siltuximab e acompanhados por até sete dias, um terço (33%) dos pacientes experienciou uma melhoria clínica com uma necessidade reduzida de suporte de oxigénio e 43% dos pacientes viram a sua condição estabilizar-se, indicada por nenhuma alteração clinicamente relevante (McKee 2020).

Imunização passiva

Uma meta-análise de estudos observacionais sobre imunoterapia passiva para a SARS e a gripe grave indica uma diminuição na mortalidade, mas os estudos eram geralmente de baixa ou muito baixa qualidade e careciam de grupos de controlo (Mair-Jenkins 2015). Na MERS, foram discutidos plasma convalescente fresco congelado ou imunoglobulina de doentes recuperados (Zumla 2015, Arabi 2017). Doentes com SARS recuperados desenvolvem uma resposta de anticorpos neutralizantes contra a proteína spike viral (Liu 2006). Dados preliminares indicam que esta resposta também se estende ao SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020), mas o efeito no SARS-CoV-2 foi um pouco mais fraco. Outros argumentaram que o soro convalescente humano poderia ser uma opção para a prevenção e tratamento da doença COVID-19 rapidamente disponível quando houver um número suficiente de pessoas que recuperaram e que possam doar soro contendo imunoglobulinas (Casadevall 2020).

Recentemente, foi publicada uma visão geral sobre as evidências atuais de benefício, considerações reguladoras, fluxo de trabalho logístico (recrutamento de doadores, etc.) e ensaios clínicos propostos (Bloch 2020). A terapia imunológica passiva parece ser relativamente segura. No entanto, uma consequência não intencional de receber plasma convalescente ou globulinas pode ser que os recetores não desenvolvam a sua própria imunidade, colocando-os em risco de reinfecção. Outras questões que devem ser abordadas na prática clínica (Kupferschmidt 2020) são o suprimento de plasma (pode se tornar um desafio), consistência (concentração diferente) e riscos raros, mas relevantes (lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão, em que os anticorpos transferidos danificam os vasos sanguíneos pulmonares ou sobrecarga circulatória associada à transfusão).

Dados clínicos: até agora, nenhum grande ensaio clínico controlado na COVID-19 foi publicado. Existem pequenas séries de casos:

  • Em 5 doentes gravemente doentes com a COVID-19 e ARDS, a administração de plasma convalescente foi seguida por melhoria do seu estado clínico (Shen 2020). Todos os 5 doentes estavam a receber ventilação mecânica no momento do tratamento e todos haviam recebido agentes antivirais e metilprednisolona.
  • Noutro estudo piloto, uma dose única (200 mL) de plasma convalescente foi administrada a 10 pacientes (9 tratados com umifenovir, 6 com metilprednisolona, ​​1 com remdesivir). Em todos os 7 pacientes com viremia, o RNA sérico da SARS-CoV-2 diminuiu para um nível indetetável em 2-6 dias (Duan 2020). Enquanto isso, os sintomas clínicos e os critérios paraclínicos melhoraram rapidamente – em três dias.
  • Em 25 pacientes com COVID-19 grave e / ou com risco de vida inscritos em Houston, o plasma convalescente era seguro. No dia 14 pós-transfusão, 19 (76%) pacientes tiveram uma melhora de pelo menos 1 ponto no estado clínico e 11 receberam alta (Salazar 2020).
  • Não se atrase: de 6 doentes com insuficiência respiratória que receberam plasma convalescente numa mediana de 21 dias após a primeira deteção de eliminação viral, todos testaram RNA negativo em 3 dias após a infusão. No entanto, 5 morreram (Zeng 2020).

Em 26 de março, o FDA aprovou o uso de plasma de pacientes recuperados para tratar pessoas gravemente doentes com a COVID-19 (Tanne 2020). Agora é hora de estudos maiores e controlados.

Anticorpos monoclonais

Enquanto todas as outras terapias falharem ou tiverem apenas efeitos modestos, os anticorpos neutralizantes monoclonais são a esperança para um futuro próximo. Não há dúvida de que anticorpos com alta e ampla capacidade de neutralização, muitos deles direcionados ao domínio de ligação ao recetor (RBD) do SARS-CoV-2, são candidatos promissores para tratamento profilático e terapêutico. Por outro lado, estes anticorpos também precisam passar por todas as fases dos programas de testes de ensaios clínicos, o que leva tempo. A segurança e a tolerabilidade, em particular, são questões importantes. A produção de grandes quantidades também pode causar problemas. Nenhum anticorpo foi testado em humanos até ao momento. No entanto, alguns são muito promissores. Artigos principais:

  • O primeiro relato de um anticorpo monoclonal humano que neutraliza o SARS-CoV-2 (Wang 2020). O 47D11 liga-se a um epítopo conservado no pico RBD, explicando a sua capacidade de neutralizar de forma cruzada o SARS-CoV e o SARS-CoV-2, usando um mecanismo que é independente da inibição da ligação ao recetor. Este anticorpo pode ser útil para o desenvolvimento de testes de deteção de antígenos e ensaios sorológicos visando SARS-CoV-2.
  • Estudo fantástico que identifica 14 anticorpos neutralizantes potentes por sequenciação de RNA de célula B única de alto rendimento de 60 pacientes convalescentes (Cao 2020). O mais potente, BD-368-2, exibiu um IC50 de 15 ng / mL contra SARS-CoV-2. Este anticorpo apresentou forte eficácia terapêutica e profilática em ratos, o epítopo sobrepõe-se ao local de ligação ECA2. É hora de ir para a clínica!
  • Isolamento e caracterização de 206 anticorpos monoclonais específicos para RBD derivados de células B individuais de oito indivíduos infetados com SARS-CoV-2. Alguns anticorpos mostraram potente atividade de neutralização anti-SARS-CoV-2 que se correlaciona com sua capacidade competitiva com ECA2 para ligação a RBD (Ju 2020).
  • Quatro anticorpos monoclonais de origem humana foram isolados de um paciente convalescente, todos com capacidade de neutralização. B38 e H4 bloquearam a ligação entre a proteína S do vírus RBD e o receptor celular ECA2. Um ensaio de competição indica seus diferentes epítopos no RBD. Em um modelo de camundongo, ambos os anticorpos reduziram os títulos de vírus nos pulmões infectados. A estrutura do complexo RBD-B38 revelou que a maioria dos resíduos no epítopo se sobrepõem à interface de ligação RBD-ECA2, explicando o efeito de bloqueio e capacidade de neutralização (Wu 2020).

Perspetiva

Espera-se que os sistemas de saúde locais possam suportar o surto atual e que, pelo menos, algumas das opções apresentadas nesta visão geral apresentem resultados positivos ao longo do tempo. Também é importante que nesta situação difícil, apesar da grande pressão, os princípios básicos do desenvolvimento e pesquisa de medicamentos, incluindo o reaproveitamento, não sejam abandonados.

Quatro opções diferentes, nomeadamente, o lopinavir/r, isoladamente e em combinação com interferão, remdesivir e (hidroxi)cloroquina, serão testadas no estudo SOLIDARITY lançado a 18 de março pela OMS. Os resultados deste ensaio pragmático de larga escala irão gerar os dados robustos de que precisamos, para mostrar quais os tratamentos que são mais eficazes (Sayburn 2020).

Então, nos tempos sombrios atuais, quais são as melhores opções para oferecer aos doentes? Atualmente, não há evidências de ensaios clínicos controlados para recomendar um tratamento específico para a infeção por coronavírus SARS-CoV-2. As diretrizes não ajudam, especialmente aquelas que concluem que as evidências são insuficientes e que “todos os pacientes devem ser tratados em estudos randomizados controlados”. Além disso, no dia de sua publicação, muitas diretrizes estão desatualizadas. No entanto, após revistar todos os estudos até 31 de maio, recomendamos a revisão das seguintes opções de tratamento, considerando a gravidade da doença:

Hospital, COVID-19 grave

  • Na clínica, use remdesivir se disponível e o mais rápido possível
  • Em pacientes com COVID-19 grave, considere tocilizumabe, anakinra e corticosteroides (curto)

Ambulatório, COVID-18 leve a moderado

  • Infusões diárias de remdesivir não são viáveis ​​(e não serão aprovadas)
  • HCQ e CQ não devem mais ser usados ​​(muitos efeitos colaterais)
  • Lopinavir ainda é uma opção (inútil), mas as interações e os efeitos colaterais gastrointestinais devem ser considerados
  • Famotidina: por que não? O dano potencial parece ser limitado
  • O interferon pode funcionar, se administrado precocemente (o uso ideal não está claro)

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