Tratamento

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By Christian Hoffmann

Tradução: Sara Mahomed

 

O número de pessoas infetadas com SARS-CoV-2 está a aumentar rapidamente. Como até 5% a 10% podem ter um desenvolvimento grave e potencialmente fatal, há uma necessidade urgente de ter medicamentos eficazes. O tempo nesta pandemia é demasiado curto para o desenvolvimento de novos agentes específicos; uma vacina também levará demasiado tempo a surgir. Desta forma, antivirais ou moduladores imunológicos já existentes e com perfis de segurança conhecidos ganharão força como o caminho mais rápido para combater a COVID-19. Os compostos que já foram testados noutras indicações agora têm prioridade, em particular aqueles que demonstraram ser eficazes noutros beta-coronavírus, como a SARS e a MERS.

Muitas sugestões atuais surgiram de modelos animais, linhas celulares ou mesmo modelos de testes virtuais. Embora algumas abordagens tenham pelo menos alguma evidência de benefício clínico, para outras isto permanece altamente especulativo. Um breve olhar na Plataforma Internacional de Registo de Ensaios Clínicos (PIREC) da Organização Mundial da Saúde (OMS) pode ilustrar os intensos esforços de pesquisa que estão em marcha: a 15 de março, o PIREC listou um total de 392 estudos clínicos sobre a COVID-19, dos quais 181 estavam a recrutar atualmente. Em 5 dias, este número aumentou para 508 (244 recrutamentos). Alguns dias depois, o portal entrou em colapso e deixou de estar acessível fora da OMS, devido ao tráfego pesado (avaliado a 4 de abril)

Várias abordagens terapêuticas muito diferentes estão na linha do tratamento da COVID-19: compostos antivirais que inibem os sistemas enzimáticos, aqueles que inibem a entrada do SARS-CoV-2 na célula e, finalmente, imunomoduladores que supostamente reduzem a tempestade de citocinas e os danos pulmonares associados observada em casos graves. De notar que, nenhum medicamento é aprovado para a COVID-19. Numa orientação provisória, a OMS declarou a 13 de março que “não há evidências atuais para recomendar qualquer tratamento anti-COVID-19 específico” e que o uso de terapêutica em investigação “deve ser feito sob ensaios controlados, randomizados e com aprovação ética” (OMS 2020).

No entanto, o envolvimento de doentes em ensaios clínicos não será possível em todo o lado. Para estes, este capítulo pode apoiar a tomada de decisões. Os seguintes agentes serão discutidos aqui:

  1. Inibidores da síntese viral de RNA

Remdesivir

Lopinavir (e Darunavir)

Favipiravir

Ribavirina

Sofosbuvir

 

  1. Inibidores de entrada antiviral

Camostat

Hidroxicloroquina e Cloroquina

Oseltamivir

Umifenovir

Baricitinibe

 

  1. Imunomoduladores e outras terapias imunológicas

Corticosteróides

Tocilizumab

Siltuximab

Interferões

Imunização passiva

1. Inibidores da síntese viral de RNA

O SARS-CoV-2 é um beta-coronavírus de RNA de cadeia simples. Potenciais alvos são algumas proteínas não estruturais, como a protease, a RNA polimerase e a helicase, mas também proteínas acessórias. Os coronavírus não usam transcriptase reversa. Existe apenas um total de 82% de semelhança genética entre o SARS-CoV e o SARS-CoV-2. No entanto, a homologia genética surpreendentemente alta para uma das enzimas principais, a RNA polimerase dependente de RNA (RdRp), que alcança cerca de 96% (Morse 2020), sugere que substâncias eficazes para a SARS também podem ser eficazes para a COVID-19.

Remdesivir

O remdesivir (RDV) é um análogo de nucleótidos e o pró-fármaco de um nucleósido de adenosina C que se incorpora em cadeias de RNA virais novas, resultando numa terminação prematura. Experiências in vitro demonstraram que o remdesivir possui uma ampla atividade anti-CoV inibindo a RdRp em culturas de células epiteliais das vias aéreas, mesmo em concentrações submicromolares (Sheahan 2017). Esta inibição da RdRp também se aplica ao SARS-CoV-2 (Wang 2020). A substância é muito semelhante ao tenofovir alafenamida, outro análogo de nucleótidos usado na terapia do VIH. O remdesivir foi desenvolvido originalmente pela Gilead Sciences para o tratamento do vírus Ébola, mas foi posteriormente abandonado, após resultados dececionantes num grande ensaio clínico randomizado (Mulangu 2019). No entanto, o remdesivir está atualmente a ser testado em dois grandes estudos randomizados de fase III em cerca de 1.000 doentes com COVID-19 tanto leve a moderada como grave. Os estudos com recrutamento de doentes na China e em vários países europeus devem ser concluídos até o final de abril de 2020.

Da OMS, o remdesivir foi classificado como o candidato mais promissor para o tratamento da COVID-19. Dados experimentais de modelos de ratinhos mostraram uma melhor eficácia profilática e terapêutica no MERS do que uma combinação de lopinavir/ritonavir (ver abaixo) e interferão beta. O remdesivir melhorou a função pulmonar e reduziu a carga viral e os danos pulmonares (Sheahan 2020). O primeiro doente dos EUA com SARS-CoV-2 também melhorou dramaticamente após o tratamento intravenoso com remdesivir (Holshue 2020). A resistência ao remdesivir na SARS foi criada em cultura, mas foi difícil selecionar e aparentemente prejudicar a aptidão viral e a virulência (Agostini 2018). O mesmo é verificado com o vírus da MERS (Cockrell 2016). Modelos animais sugerem que uma infusão única diária de 10 mg/Kg de remdesivir pode ser suficiente para o tratamento; ainda faltam dados farmacocinéticos para humanos. Nos dois grandes estudos de fase III sobre a COVID-19, uma dose inicial de 200 mg é iniciada no dia 1, semelhante aos estudos sobre o Ebola, seguidos por 100 mg por mais 9 dias. A segurança do fármaco parece ser boa. Devido a um aumento exponencial nas solicitações de uso compassivo, este programa está, agora, limitado a mulheres grávidas e crianças com menos de 18 anos de idade. No entanto, a Gilead está atualmente num processo de transição de solicitações individuais para programas de acesso expandido (consultar gilead.com). No final de março e após críticas intensas, a Gilead retirou a sua designação de medicamento órfão para remdesivir apenas dois dias após obter o estado da FDA. O remdesivir está entre as quatro opções de tratamento testadas no grande estudo da OMS SOLIDARITY (ver abaixo).

Lopinavir e Darunavir

Pensa-se que os dois inibidores da protease do VIH (PI) lopinavir e darunavir inibem a protease 3-quimotripsina-like do coronavírus. Ambos são administrados por via oral. Para atingir níveis no plasma adequados, os dois IPs devem ser potenciados com outro inibidor da protease do VIH chamado ritonavir (geralmente indicado por “/ r”: lopinavir/r e darunavir/r). O lopinavir/r foi utilizado em muitos doentes na China no início do surto (Chen 2020). Pelo menos dois estudos de caso-controlo sobre a SARS (Chan 2003, Chu 2004) e um estudo profilático sobre a MERS (Park 2019) indicaram um efeito benéfico, mas as evidências continuam fracas. Todos os estudos foram pequenos e não randomizados. Portanto, continua incerto se todos os fatores prognósticos foram correspondidos adequadamente. No entanto, um pequeno subestudo indicou que a carga viral do SARS-CoV-2 parece diminuir mais rapidamente com o lopinavir do que sem (Chu 2004).

Uma diminuição acentuada foi também observada em casos individuais com COVID-19 tratados com lopinavir/r (Lim 2020, Liu 2020, Wang 2020). No entanto, dada a rápida cinética e a rápida descida da carga viral em doentes em recuperação mesmo sem terapia, os relatos de casos não são muito significativos. Num pequeno estudo realizado em Singapura, o lopinavir não mostrou efeito na depuração do SARS-CoV-2 em zaragatoas nasais (Young 2020). Além disso, o primeiro ensaio clínico randomizado em 199 adultos hospitalizados com COVID-19 grave não demonstrou nenhum benefício clínico com o tratamento com lopinavir/r para além do tratamento padrão (Cao 2020) em doentes que receberam o medicamento 10 a 17 dias após o início da doença. As percentagens de doentes com RNA viral detetável em diferentes momentos foram semelhantes, sugerindo que não existe nenhum efeito discernível na diminuição viral. Embora faltem dados de farmacocinética, parece possível que as concentrações atingidas pela dosagem atual de VIH de lopinavir não ligado a proteínas sejam muito baixas para inibir a replicação viral. Resta ver se os níveis serão suficientes para o tratamento (antecipado) de casos leves ou como profilaxia pós-exposição. Há um estudo retrospetivo com 280 casos em que o início precoce de lopinavir/r e/ou ribavirina mostrou alguns benefícios (Wu 2020). O lopinavir7r será testado no grande ensaio SOLIDARITY.

Para o outro IP do VIH, darunavir, há também comunicados de imprensa sobre os efeitos antivirais em cultura (PR 2020). Na infeção por VIH, o darunavir é mais eficaz que o lopinavir na infeção pelo VIH. No entanto, o fabricante Janssen-Cilag divulgou uma carta à Agência Médica Europeia a 13 de março, salientando que “com base em resultados preliminares e não publicados de uma experiência in vitro relatada anteriormente, não é provável que o darunavir tenha atividade significativa contra o SARS-CoV -2 quando administrado na dose segura e eficaz aprovada para o tratamento da infeção pelo HIV-1.” Não obstante, um grande estudo (CQ4COV19) com 3.040 participantes foi iniciado a 18 de março em Espanha para o darunavir e está ainda a decorrer (aferido a 4 de abril). Doentes com sintomas leves são tratados com darunavir/ritonavir e cloroquina imediatamente após um teste positivo de SARS-CoV-2.

Espera-se que a caracterização farmacocinética publicada recentemente da estrutura cristalina da principal protéase do SARS-CoV-2 possa levar à criação de inibidores de protease otimizados (Zhang 2020).

Favipiravir

O favipiravir é outro inibidor antiviral amplo da RdRp que foi aprovado para o influenza A e B no Japão e noutros países (Shiraki 2020). O favipiravir é convertido numa forma ativa intracelularmente e reconhecido como um substrato pela RNA polimerase viral, atuando como um finalizador de cadeia e inibindo, assim, a atividade da RNA polimerase (Delang 2018). Num estudo in vitro, este composto não mostrou uma forte atividade contra um SARS-CoV-2 clinicamente isolado. A 14 de fevereiro, no entanto, um comunicado à imprensa com resultados promissores foi divulgado em Shenzhen (PR Favipiravir 2020). Resultados preliminares de um total de 80 doentes mostraram que o favipiravir teve um efeito antiviral mais forte que o lopinavir/ritonavir, tendo sido observados, significativamente, menos efeitos adversos. Outro comunicado de imprensa das autoridades chinesas revelou resultados animadores em 340 doentes com COVID-19 em Wuhan e Shenzhen. Com o favipiravir, os doentes apresentaram períodos mais curtos de febre (2,5 versus 4,2 dias), depuração viral mais rápida (4 versus 11 dias) e uma melhoria nos achados radiológicos (Bryner 2020). Embora nenhum dado científico esteja disponível até o momento, o favipiravir recebeu uma aprovação de cinco anos na China sob o nome comercial Favilavir® (na Europa: Avigan®).

Um primeiro estudo aleatorizado e aberto (RCT) foi publicado a 26 de março (Chen 2020). Este RCT foi realizado em 3 hospitais da China, comparando o arbidol e o favipiravir em 236 doentes com pneumonia por COVID-19. O desfecho primário foi a taxa de recuperação clínica de 7 dias (recuperação da febre, frequência respiratória, saturação de oxigênio e alívio da tosse). Em doentes COVID-19 “comuns” (não críticos), as taxas de recuperação foram de 56% com arbidol (n = 111) e 71% (n = 98) com favipiravir (p = 0,02), o que foi bem tolerado, exceto por alguns níveis séricos de ácido úrico. No entanto, ainda não está claro se esses resultados impressionantes são confiáveis. Em toda a população do estudo, nenhuma diferença foi evidente. Muitos casos não foram confirmados por PCR. Também houve desequilíbrios entre subgrupos de doentes “comuns”.

Ribavirina

A ribavirina é um análogo da guanosina e um inibidor da síntese de RNA que foi usado por muitos anos para a infeção pela hepatite C, pensando-se também que iniba a RdRp (Elfiky 2020). Na SARS e na MERS, a ribavirina foi principalmente combinada com lopinavir/ritonavir ou interferão; no entanto, um efeito clínico nunca foi demonstrado (Arabi 2017). A ribivarina está agora disponível genericamente. O seu uso é limitado por efeitos adversos consideráveis, especialmente a anemia.

Sofosbuvir

O sofosbuvir é um inibidor da polimerase que também é usado como agente de ação direta na hepatite C. Geralmente é muito bem tolerado. Estudos de modelagem mostraram que o sofosbuvir também pode inibir a RdRp competindo com nucleótidos fisiológicos pelo local de ligação da RdRp (Elfiky 2020). O sofosbuvir pode ser combinado com IPs do VHC. Entre estes, as combinações antivirais fixas com ledipasvir ou velpatasvir parecem ser particularmente atraentes, pois podem inibir a RdRp e a protease do SARS-CoV-2 (Chen 2020). Estudos estão planeados, mas ainda não estão oficialmente registados.

2. Inibidores de entrada antiviral

A maioria dos coronavírus liga-se aos receptores celulares pela proteína spike (S). Dentro de algumas semanas, vários grupos terão elucidado a entrada do SARS-CoV-2 na célula alvo (Hoffmann 2020, Zhou 2020). De forma semelhante ao SARS-CoV, o SARS-CoV-2 usa a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) como um recetor-chave, uma proteína de superfície encontrada em vários órgãos e nas células epiteliais alveolares AT2 do pulmão. A afinidade para este recetor ECA2 parece ser maior com o SARS-CoV-2 do que com outros coronavírus. A hipótese de que os inibidores da ECA promovem cursos graves da COVID-19 por meio do aumento da expressão do receptor ECA2 permanece não comprovada (Hanff 2020). No maior estudo até agora de 1.099 doentes com COVID-19, a hipertensão foi associada a um maior risco (24% versus 13%) de desenvolvimento grave da doença (Guan 2020). No entanto, a comedicação não foi registada neste estudo, e várias sociedades médicas desaconselham explicitamente a interrupção dos inibidores da ECA (ESH 2020). Para além disso, a ligação do SARS-CoV-2 à ECA2 parece levar a um desequilíbrio no sistema RAS. Estudos em animais mostraram que este desequilíbrio pode até ser influenciado favoravelmente pelos inibidores da ECA no curso da pneumonia (Gurwitz 2020, Sun 2020). A plausibilidade biológica dos efeitos salutares dos inibidores do SRAA é intrigante e vários estudos para iniciar o losartan em doentes com COVID-19 estão atualmente a ser planeados. O primeiro estudo clínico indicou pelo menos nenhum efeito deletério dos inibidores do RAAS na COVID-19 (ver acima, Meng 2020).

Camostat

Além da ligação ao recetor ECA2, o priming ou a clivagem da proteína spike também são necessários para a entrada viral, permitindo a fusão das membranas viral e celular. O SARS-CoV-2 utiliza a protease transmembranar celular de serina 2 (TMPRSS2). Os compostos que inibem esta protease podem, portanto, inibir a entrada viral (Kawase 2012). O inibidor da TMPRSS2 camostat, aprovado no Japão para o tratamento de pancreatite crónica (nome comercial: Foipan®), parece bloquear a entrada celular do vírus SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020). Os dados clínicos estão pendentes.

Hidroxicloroquina (HCQ) e Cloroquina (CQ)

A cloroquina é usada para a prevenção e tratamento da malária e é eficaz como agente anti-inflamatório para a artrite reumatóide e lúpus eritematoso. O potencial efeito antiviral é devido a um aumento no valor do pH endossómico, que interrompe a fusão célula-vírus. A glicosilação dos recetores celulares do SARS-CoV também é alterada (Savarino 2003, Vincent 2005, Yan 2013). Na infeção por SARS-CoV-2, a cloroquina também pode inibir as etapas pós-entrada (Wang 2020). Além do efeito antiviral, os efeitos anti-inflamatórios também podem ser benéficos na pneumonia por COVID-19. Um artigo de consenso chinês de 12 de março recomendou a cloroquina para doentes com pneumonia leve e grave (EC 2020). Vários estudos estão planeados, incluindo como tratamento e profilaxia, inclusive um estudo espanhol com 3.040 doentes e profissionais de saúde.

A hidroxicloroquina pode ser mais eficaz que a cloroquina (Yao 2020); para além de ser mais bem tolerada. De acordo com dados in vitro, a hidroxicloroquina é recomendada numa dose de carga de 400 mg duas vezes ao dia, seguida de terapia de manutenção de 200 mg duas vezes ao dia (Yao 2020). Uma mini-revisão afirmou que “resultados de mais de 100 doentes” mostraram que o fosfato de cloroquina seria capaz de aliviar e diminuir o curso da doença (Gao 2020). Até ao momento, dados clínicos válidos não estão disponíveis e outros especialistas levantaram dúvidas consideráveis ​​(Touret 2020). Um benefício da cloroquina seria o primeiro sinal positivo, após décadas e centenas de estudos realizados sem sucesso num grande número de doenças virais agudas. Também existem especialistas que têm argumentado que o CQ/HCQ pode não apenas ser inútil, mas até prejudicial, como foi observado para a infeção pelo vírus Chikuyunga, que pode ser explicada por um atraso na resposta imune adaptativa (Guastalegname 2020).

A 17 de março, um relatório preliminar de Marselha, França (Gautret 2020) pareceu mostrar algum benefício num pequeno estudo não randomizado em 36 doentes. Doentes que recusaram o tratamento ou tinham critérios de exclusão serviram como controlo. No dia 6, 70% estavam curados virologicamente (100% quando a azitromicina foi adicionada), conforme avaliado por zaragatoas nasofaríngeas, em comparação com 13% no grupo de controlo. No entanto, várias questões metodológicas levantaram dúvidas sobre a validade dos dados. Um pequeno estudo randomizado da China com 30 doentes não demonstrou nenhum benefício clínico ou virológico (Chen 2020). As precauções para a hidroxicloroquina incluem QTc> 500 mseg e várias doenças como miastenia gravis, epilepsia etc.

Oseltamivir

O oseltamivir (Tamiflu®) é um inibidor da neuraminidase que também é aprovado para o tratamento e profilaxia do influenza em muitos países. Tal como o lopinavir, o oseltamivir tem sido amplamente utilizado para o atual surto na China (Guan 2020). O seu início parece ser crucial imediatamente após o início dos sintomas. O oseltamivir é mais indicado para acompanhar a coinfeção por influenza, que tem sido bastante comum em doentes com MERS em cerca de 30% (Bleibtreu 2018). Não há dados válidos para a COVID-19. É mais do que questionável se existe um efeito direto em doentes influenza negativos com pneumonia por COVID-19. O SARS-CoV-2 não requer neuramidases para entrar nas células alvo.

Umifenovir

O umifenovir (Arbidol®) é um medicamento antiviral de largo espetro, aprovado como inibidor de fusão de membranas na Rússia e na China para a profilaxia e tratamento da gripe. As guidelines chinesas recomendam o unifenovir para a COVID-19, de acordo com um comunicado de imprensa chinês, este é capaz de inibir a replicação do SARS-CoV-2 em baixas concentrações de 10 a 30 μM (PR 2020).

Num pequeno estudo retrospetivo e não controlado em casos leves a moderados de COVID-19, 16 doentes tratados com umifenovir oral 200 mg TID e lopinavir/r foram comparados com 17 doentes que receberam lopinavir/r em monoterapia durante 5 a 21 dias (Deng 2020). No dia 7 (dia 14), no grupo de combinação, as amostras nasofaríngeas do SARS-CoV-2 tornaram-se negativas em 75% (94%), em comparação com 35% (53%) com lopinavir/r em monoterapia. As tomografias computadorizadas do tórax apresentavam melhorias em 69% versus 29%, respetivamente. No entanto, uma explicação clara para esse benefício notável não foi fornecida.

Baricitinibe

O baricitinibe (Olumiant®) é um inibidor da cinase associada à Janus (JAK) aprovado para a artrite reumatóide. Através de algoritmos de testes virtuais, o baricitinibe foi identificado como uma substância que pode inibir a endocitose mediada pela ECA2 (Stebbing 2020). Tal como outros inibidores da JAK, como o fedratinib ou o ruxolitinib, a inibição da sinalização também pode reduzir os efeitos dos níveis aumentados de citocinas que são frequentemente observados em doentes com COVID-19. Há alguma evidência de que o baricitinibe poderá ser o agente ideal neste grupo (Richardson 2020). Os estudos ainda não estão registados (a partir de 25 de março).

3. Imunomoduladores e outras terapias imunológicas

Enquanto os medicamentos antivirais têm maior probabilidade de prevenir que casos leves de COVID-19 se tornem graves, estratégias adjuvantes serão particularmente necessárias para os casos graves. As infeções por coronavírus podem induzir respostas imunológicas do hospedeiro excessivas, aberrantes e em última instância ineficazes associadas a danos pulmonares graves (Channappanavar 2017). De forma semelhante à SARS e à MERS, alguns doentes com COVID-19 desenvolvem síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA), frequentemente associada a uma tempestade de citocinas (Mehta 2020). Isto é caracterizado por concentrações plasmáticas aumentadas de várias interleucinas, quimiocinas e proteínas inflamatórias.

Várias terapias específicas do hospedeiro visam limitar o enorme dano causado pela desregulação das reações pró-inflamatórias de citocinas e quimiocinas (Zumla 2020). Imunossupressores, agentes bloqueadores da interleucina-1, como anakinra ou inibidores da JAK-2, também são uma opção (Mehta 2020). Estas terapias podem atuar potencialmente em sinergia quando combinadas com antivirais. Vários medicamentos comercializados são discutidos, incluindo aqueles para baixar o colesterol, para a diabetes, a artrite, a epilepsia e o cancro, mas também os antibióticos. Pensa-se que estes modulam a autofagia, promovem outros mecanismos efetores imunológicos e a produção de peptídeos antimicrobianos. No entanto, dados clínicos estão pendentes para a maioria das estratégias.

Corticosteróides

Os corticosteróides são frequentemente usados, especialmente em casos graves. No maior estudo de coorte não controlado até à data de 1.099 doentes com COVID-19, um total de 19% foram tratados com corticosteróides, em casos graves quase metade de todos os pacientes (Guan 2020). No entanto, de acordo com as guidelines atuais da OMS, os esteróides não são recomendados fora dos ensaios clínicos.

Uma revisão sistemática de vários estudos observacionais da SARS (Stockman 2006) não produziu benefícios e vários efeitos adversos (necrose avascular, psicose, diabetes). No entanto, o uso de corticosteróides na COVID-19 ainda é muito controverso (Russell 2020, Shang 2020). Num estudo retrospetivo de 401 doentes com SARS, verificou-se que doses baixas reduzem a mortalidade e são capazes de encurtar o tempo de hospitalização de doentes críticos, sem causar infeção secundária e/ou outras complicações (Chen, 2006).

Num outro estudo retrospetivo envolvendo um total de 201 doentes com COVID-19, a metilprednisolona reduziu a mortalidade em doentes com SDRA (Wu 2020). Por outro lado, há fortes evidências de uma depuração viral tardia (Ling 2020), o que também foi observado com a SARS (Stockman 2006). Numa declaração de consenso da Sociedade Torácica Chinesa a 8 de fevereiro, os corticosteróides devem ser usados ​​apenas com precaução, após cuidadosa consideração, em doses baixas (≤ 0,5-1 mg/Kg de metilprednisolona ou equivalente por dia) e, por último, mas não menos importante, numa duração o mais curta possível (≤ 7 dias) (Zhao 2020).

Tocilizumab

O tocilizumab é um anticorpo monoclonal que tem como alvo o recetor da interleucina-6. O tocilizumab (RoActemra® ou Actemra®) é usado para a artrite reumatóide e tem um bom perfil de segurança. Pelo menos um estudo retrospetivo não controlado foi publicado, mostrando resultados encorajadores em 20 doente com COVID-19 grave e níveis elevados de IL-6 (Xu 2020). A dose inicial deve ser de 4-8 mg/Kg, com a dose recomendada de 400 mg (infusão por mais de 1 hora). Ensaios controlados estão a decorrer, assim como para o sarilumab (Kevzara®), outro antagonista do recetor de IL-6. Não há dúvida de que o tocilizumab deve ser reservado para doentes graves que não responderam a outras terapias.

Siltuximab

O siltuximab (Sylvant®) é outro agente anti-IL-6. No entanto, este anticorpo monoclonal quimérico tem como alvo a interleucina-6 diretamente e não o recetor. O siltuximab foi aprovado para a doença de Castleman multicêntrica idiopática. Os primeiros resultados de um teste piloto em Itália (“teste SISCO”) mostraram resultados encorajadores, mas ainda não foram publicados.

Interferões

Em doentes com MERS, os estudos com interferão foram dececionantes. Apesar dos impressionantes efeitos antivirais em culturas (Falzarano 2013), nenhum benefício convincente foi demonstrado em estudos clínicos em combinação com ribavirina (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2019). No entanto, a inalação de interferão é ainda recomendada como uma opção nas guidelines de tratamento chinesas.

Imunização passiva

Uma meta-análise de estudos observacionais sobre imunoterapia passiva para a SARS e a gripe grave indica uma diminuição na mortalidade, mas os estudos eram geralmente de baixa ou muito baixa qualidade e careciam de grupos de controlo (Mair-Jenkins 2015). Na MERS, foram discutidos plasma convalescente fresco congelado ou imunoglobulina de doentes recuperados (Zumla 2015, Arabi 2017). Doentes com SARS recuperados desenvolvem uma resposta de anticorpos neutralizantes contra a proteína spike viral (Liu 2006). Dados preliminares indicam que esta resposta também se estende ao SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020), mas o efeito no SARS-CoV-2 foi um pouco mais fraco. Outros argumentaram que o soro convalescente humano poderia ser uma opção para a prevenção e tratamento da doença COVID-19 rapidamente disponível quando houver um número suficiente de pessoas que recuperaram e que possam doar soro contendo imunoglobulinas (Casadevall 2020).

Numa série de casos preliminares não controlados de 5 doentes graves com COVID-19 e SDRA, a administração de plasma convalescente com o anticorpo neutralizante foi procedida por uma melhoria do seu estado clínico (Shen 2020). Todos os cinco doentes estavam sob ventilação mecânica no momento do tratamento e todos receberam agentes antivirais e metilprednisolona. A 26 de março, a FDA aprovou o uso de plasma de doentes recuperados para tratar pessoas gravemente doentes com COVID-19 (Tanne 2020). Este método foi usado no passado para tratar doenças como a poliomielite, o sarampo ou mesmo a epidemia da gripe de 1918.

Outras abordagens imunomoduladoras e outras abordagens em teste clínico incluem o bevacizumab, a brilacidina, a ciclosporina, o fedratinibe (Wu 2020), o fingolimod, a lenadilomida e o talidomida, o sildenafil, a teicoplanina (Baron 2020), anticorpos monoclonais (Shanmugaraj 2020) e muitos mais. Abordagens de terapia celular também estão a ser discutidas. No entanto, não há dúvida de que estas estratégias ainda estão longe do amplo uso clínico.

Perspetiva

Espera-se que os sistemas de saúde locais possam suportar o surto atual e que, pelo menos, algumas das opções apresentadas nesta visão geral apresentem resultados positivos ao longo do tempo. Também é importante que nesta situação difícil, apesar da grande pressão, os princípios básicos do desenvolvimento e pesquisa de medicamentos, incluindo o reaproveitamento, não sejam abandonados.

Quatro opções diferentes, nomeadamente, o lopinavir/r, isoladamente e em combinação com interferão, remdesivir e (hidroxi)cloroquina, serão testadas no estudo SOLIDARITY lançado a 18 de março pela OMS. Os resultados deste ensaio pragmático de larga escala irão gerar os dados robustos de que precisamos, para mostrar quais os tratamentos que são mais eficazes (Sayburn 2020).

Então, nos tempos sombrios atuais, quais são as melhores opções para oferecer aos doentes? Atualmente, não há evidências de ensaios clínicos controlados que recomendem um tratamento específico para a infeção pelo coronavírus SARS-CoV-2. Uma task force de diversos grupos de médicos belgas desenvolveu “Gudelines provisórias para doentes com suspeita/confirmação de COVID-19 na Bélgica” que foram publicadas a 24 de março. Também se referem a outras Guidelines provisórias, como mostra a Tabela 1.

Prevemos que, dentro de meses, abanemos a cabeça em descrença a essas recomendações, mas isso não é motivo para permanecer inativo hoje. A tarefa da medicina é oferecer o melhor tratamento conhecido num determinado momento. Atualmente, o melhor tratamento é o de suporte à insuficiência respiratória e esperar que alguns dos medicamentos mencionados acima tenham um benefício marginal. Mesmo um benefício marginal pode ajudar os doentes in extremis a superar a divisão entre vida e morte.

 

Tabela 1. Guidelines preliminares para a COVID-19 em diferentes países, de acordo com a gravidade da doença (https://epidemio.wiv-isp.be)
Gravidade da doença Itália (Protocolo de Lombardia) França Holanda Bélgica
Leve a moderada, sem fatores de risco Não Não Não Não
Leve a moderada, com fatores de risco LPV/r + (H)CQ  durante 5-7 dias Considerar LPV/r, duração depende da carga viral Considerar CQ durante 5 dias Considerar HCQ 400 BID, depois 200 mg BID durante 4 dias
Grave RDV + (H)CQ durante 5-20 dias RDV, duração depende da carga viral CQ (600 mg, depois 300 mg) durante 5 days HCQ 400 BID, depois 200 mg BID durante 4 days
Grave, 2nda linha LPV/r com CQ Não LPV/r durante 10-14 dias LPV/r durante 14 dias
Crítico RDV + (H)CQ duranye 5-20 dias RDV, duração depende da carga viral RDV durante 10 days  + CQ durante 5 days RDV
Crítico, 2nda linha LPV/r com CQ LPV/r   HCQ (TOC dentro de RCTs)

RDV Remdesivir, LPV/r Lopinavir/ritonavir, (H)CQ (Hidroxi)cloroquina, TOC tocilizumab. Fatores de risco: idade> 65 anos e/ou disfunção de orgão subjacente (pulmão, coração, fígado), diabetes, DCV, DPOC, hipertensão.

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