Điều trị

< < < Trang chủ

Phiên bản Tiếng Việt:
Khanh Phan Nguyen Quoc
Ha Xuan Nam
Kim Le Thi Anh

 

Bởi Christian Hoffmann

Số lượng người nhiễm SARS-CoV-2 đang gia tăng nhanh chóng. Khoảng 5-10% tổng số ca nhiễm là các trường hợp nặng, nguy hiểm đến tính mạng, do đó rất cần có thuốc điều trị đặc hiệu. Tính đến thời điểm hiện tại, chưa có loại thuốc nào được chứng minh có hiệu quả trong điều trị COVID-19. Trong đại dịch này, chúng ta có rất ít thời gian để phát triển một loại thuốc mới và đặc hiệu; vắc xin cũng còn khá lâu mới hoàn thiện. Vì vậy, các thuốc kháng virus hoặc điều hòa miễn dịch với hồ sơ sử dụng an toàn sẽ là con đường ngắn nhất để tìm ra loại thuốc hữu hiệu trong cuộc chiến COVID-19. Các hoạt chất đã được thử nghiệm với các chỉ định khác đang được ưu tiên, đặc biệt là các hoạt chất đã cho thấy hiệu quả với các chủng beta-coronavirus như SARS và MERS.

Nhiều thuốc được xem xét dựa trên các mô hình động vật, dòng tế bào hoặc thậm chí các mô hình tầm soát dựa trên điện toán. Trong khi một vài hướng tiếp cận ít nhất có bằng chứng gợi ý ích lợi về lâm sàng, một số hướng khác vẫn chỉ đơn thuần là dự đoán. Một cái nhìn sơ lược tại ClinicalTrials.gov có thể minh họa những nỗ lực to lớn đang được thực hiện: ngày 18 tháng 4, nền tảng này liệt kê 657 thử nghiệm lâm sàng, trong đó 284 nghiên cứu đang thu tuyển bệnh nhân, trong số này 121 nghiên cứu là các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát tại Pha III (đánh giá ngày 4 tháng 4). Đến ngày 31 tháng 5, các con số này đã tăng lên 1844, 926 và 126.

Có nhiều hướng tiếp cận khác nhau trong việc điều trị COVID-19: các hoạt chất kháng virus ức chế hệ thống enzyme, ức chế sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào và cuối cùng, các chất điều hòa miễn dịch được cho là làm giảm cơn bão cytokine và tổn thương phổi ở các ca bệnh nặng. Trong một hướng dẫn tạm thời vào ngày 13 tháng 3, WHO tuyên bố “hiện tại chưa có bằng chứng để khuyến cáo bất kì điều trị bằng thuốc kháng COVID-19 nào” và việc sử dụng các phương pháp điều trị thử nghiệm “nên được thực hiện trong khuôn khổ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, được xét duyệt đầy đủ từ hội đồng đạo đức”. Lưu ý, điều này vẫn không đổi trong vài tuần vừa qua. Vẫn chưa có thuốc nào làm giảm tỉ lệ tử vong.

Tuy nhiên, việc thực hiện thử nghiệm lâm sàng sẽ gặp nhiều thách thức trong một cuộc khủng hoảng y tế công cộng như hiện tại (Rome 2020) và việc thu tuyển bệnh nhân vào các thử nghiệm lâm sàng không phải nơi nào cũng làm được. Do đó, chương này chỉ có thể hỗ trợ trong quá trình đưa ra quyết định lâm sàng. Các thuốc sẽ được thảo luận theo như danh sách bên dưới:

1. Ức chế sự tổng hợp RNA của virus
RdRp Inhibitors Remdesivir, Favipiravir
(và Ribavirin, Sofosbuvir)
Protease Inhibitors Lopinavir/r
2. Ức chế sự xâm nhập của virus
TMPRSS2 Inhibitors Camostat
 Fusion Inhibitors Umifenovir
Các thuốc khác Hydroxy/chloroquine,
Oseltamivir, Baricitinib
3. Thuốc điều hòa miễn dịch và các liệu pháp miễn dịch khác
Corticosteroids
Các liệu pháp nhắm đến IL-6 Tocilizumab, Siltuximab
Điều hòa miễn dịch

Miễn dịch thụ động

Interferon, Anakinra

Huyết tương từ người khỏi bệnh, kháng thể đơn dòng

Ức chế tổng hợp RNA virus

SARS-CoV-2 là một beta-vi rút corona chuỗi đơn RNA. Các đích tác dụng tiềm năng là một số protein phi-cấu trúc như protease, RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) và helicase, cũng như các protein phụ trợ. Vi rút corona không sử dụng men phiên mã ngược (reverse transcriptase). Về mặt di truyền, SARS-CoV và SARS-CoV-2 chỉ tương đồng khoảng 82%. Tuy nhiên, sự tương đồng di truyền cao ở một trong các enzyme quan trọng – RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) lên đến 96% (Morse 2020), gợi ý các hoạt chất hiệu quả trên SARS cũng có thể mang lại hiệu quả cho COVID-19.

Ức chế RdRp

Remdesivir

Remdesivir (RDV) là một chất-tương-tự-nucleotide và là tiền chất của một nucleoside adenosine C, nucleoside này gắn kết với chuỗi RNA mới được tổng hợp của virus dẫn đến việc kết thúc sớm quá trình tổng hợp virus. Theo WHO, Remdesivir được đánh giá là ứng cử viên sáng giá nhất cho điều trị COVID-19. Các thử nghiệm in vitro (trong ống nghiệm) đã cho thấy hoạt tính chống virus corona phổ rộng bằng cách ức chế RdRp trên tế bào biểu mô đường hô hấp, thậm chí ở nồng độ dưới ngưỡng 1 µM (Sheahan 2017). Khả năng ức chế RdRp này cũng hiệu quả trên SARS-CoV-2 (Wang 2020). Hoạt chất này rất giống với Tenofovir alafenamide, một chất-tương-tự-nucleotide sử dụng trong điều trị HIV. Remdesivir ban đầu được phát triển bởi Gilead Sciences để điều trị virus Ebola nhưng bị bỏ dỡ giữa chừng sau khi một thử nghiệm lâm sàng lớn cho kết quả đáng thất vọng (Mulangu 2019). Dữ liệu thí nghiệm trên chuột cho thấy hiệu quả điều trị và dự phòng MERS tốt hơn so với sự kết hợp của Lopinavir/ritonavir (xem bên dưới) và interferon beta. Remdesivir cải thiện chức năng phổi, làm giảm nồng độ virus cũng như tổn thương phổi (Sheahan 2020). Sự đề kháng Remdesivir ở SARS được tạo ra khi nuôi cấy tế bào, nhưng khó để lựa chọn và có vẻ như làm giảm hoạt động và độc lực của virus (Agostini 2018). Điều tương tự cũng được tìm thấy ở virus MERS (Cockrell 2016). Các mô hình động vật gợi ý liều Remdesivir truyền tĩnh mạch 10 mg/kg một ngày có thể đủ cho việc điều trị, vẫn chưa có dữ liệu dược động học trên người. Gilead hiện tại “đang trong quá trình” mở rộng chương trình tiếp cận đến thuốc tại châu Âu (xem tại gilead.com). Tại Mỹ, chương trình này đã đi vào hoạt động.

Dữ liệu lâm sàng: Tính an toàn đã được chứng minh qua thử nghiệm lâm sàng Ebola. Remdisivir hiện đang được thử nghiệm trong nhiều Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên hơn 1.000 bệnh nhân COVID-19 từ nhẹ đến nặng. Remdesivir là một trong bốn lựa chọn điều trị đang được dùng trong Thử nghiệm lâm sàng SOLIDARITY của WHO (xem bảng bên dưới). Trong nghiên cứu Pha III trên bệnh nhân COVID-19, một liều khởi đầu 200 mg được dùng ở ngày 1, tương tự như trong nghiên cứu Ebola, theo sau là 100 mg mỗi ngày cho 9 ngày tiếp theo. Các thử nghiệm lâm sàng quan trọng được liệt kê bên dưới:

  • Chương trình sử dụng đặc cách (Compassionate Use Program): đây là một báo cáo hàng loạt ca riêng lẻ (Grein 2020) trên một số bệnh nhân (chỉ 53/61 bệnh nhân được phân tích) với mức độ nặng của bệnh khác nhau. Một số bệnh nhân cải thiện, một số khác thì không: cho thấy có nhiễu ngẫu nhiên. Chúng tôi tin rằng, vì nhiều lí do, báo cáo hàng loạt ca này được đăng trên tạp chí New England Journal of Medicine là một câu chuyện cảnh báo về “khoa học vội vã” – khơi gợi làm dấy lên những kì vọng sai lầm. Lẽ ra, nên trì hoãn việc xuất bản nên được trì hoãn.
  • NCT04257656: đây là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm được thực hiện từ ngày 06 tháng Hai đến ngày 13 tháng Ba tại mười bệnh viện ở Vũ Hán (Wang 2020). Tổng cộng 237 bệnh nhân viêm phổi, với độ bão hòa oxy từ 94% trở xuống khi thở khí phòng và trong vòng 12 ngày kể từ lúc khởi phát triệu chứng, được phân nhóm ngẫu nhiên cho liệu trình 10 ngày truyền tĩnh mạch hoặc giả dược. Cải thiện lâm sàng được định nghĩa là số ngày tính đến lúc giảm 2 điểm trên thang đo lâm sàng 6 mức (từ 1 = xuất viện đến 6 = tử vong) hoặc xuất viện khỏe mạnh, tùy vào sự kiện nào đến trước. Bệnh nhân có tuổi trung bình 65 tuổi (IQR 56-71), nam chiếm tỉ lệ cao hơn (56%) và nhiều người được điều trị đồng thời với lopinavir (28%) và corticosteroids. Thử nghiệm lâm sàng này không đạt được cỡ mẫu đã định do ổ dịch ở Trung Quốc đã được kiểm soát. Tuy nhiên, Remdesivir không ảnh hưởng đến Cải thiện lâm sàng (hazard ratio 1,23, 95% CI 0,87-1,75). Tỉ lệ cải thiện là 27% so với 23% tại ngày thứ 14 và 65% so với 58% tại ngày thứ 28. Tại ngày thứ 28, tỉ lệ tử vong là 14% so với 13%. Đáng chú ý, nồng độ virus giảm tương đương nhau ở cả hai nhóm. Một số bệnh nhân phải ngừng bị dừng thuốc Remdesivir sớm do các biến cố bất lợi (12% so với 5%, chủ yếu là các triệu chứng tiêu hóa và tăng men gan). Thông điệp tích cực từ thử nghiệm lâm sàng này đó là thời gian hồi phục ngắn hơn “về mặt con số” ở nhóm dùng Remdesivir so với nhóm giả dược, đặc biệt là ở các bệnh nhân được điều trị trong vòng 10 ngày đầu kể từ thời điểm khởi phát triệu chứng.
  • SIMPLE 1: trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở, Pha III trên 397 bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 nặng và không cần đến thở máy xâm lấn, cải thiện lâm sàng tại thời điểm ngày thứ 14 là 64% ở nhóm dùng Remdesivir 5 ngày và 54% ở nhóm dùng 10 ngày (Goldman 2020). Sau khi hiệu chỉnh các thông số mất cân bằng (có ý nghĩa thống kê đáng kể) về độ nặng của bệnh, kết cục của hai nhóm là như nhau. Các biến cố bất lợi phổ biến là buồn nôn (9%), suy hô hấp tiến triển nặng lên (8%), tăng ALT (7%), và bón (7%). Vì thử nghiệm này không có nhóm giả dược, nghiên cứu này không được dùng để đánh giá hiệu quả của Remdesivir. Giai đoạn mở rộng nghiên cứu sẽ tuyển thêm 5.600 (!) bệnh nhân trên toàn cầu.
  • ACTT (Adaptive COVID-19 Treatment Trial – thử nghiệm lâm sàng kiểu thích nghi về điều trị COVID-19 thích nghi): Nghiên cứu mù đôi, Pha III, phân nhóm ngẫu nhiên 1063 bệnh nhân COVID-19 trên khắp thế giới sử dụng Remdesivir hoặc giả dược, đưa ra kết luận ngắn gọn: “Remdesivir vượt trội hơn giả dược trong việc rút ngắn thời gian hồi phục ở người trưởng thành mắc COVID-19 có bằng chứng nhiễm trùng đường hô hấp dưới.” (Beigel 2020). Thời gian hồi phục trung vị là 11 ngày so với 15 ngày. Lợi ích ghi nhận rõ nhất ở bệnh nhân có điểm độ nặng nền là 5 (cần hỗ trợ oxy, nhưng không phải oxy lưu lượng cao). Ở bệnh nhân cần phải thông khí cơ học hoặc ECMO, hầu như không có hiệu quả (dù số ca bệnh là khá nhỏ). Giới tính, chủng tộc, tuổi hoặc thời gian có triệu chứng không ảnh hưởng tới kết quả. Phân tích Kaplan-Meier ước tính tỉ lệ tử vong trong 14 ngày là 7,1% và thấp hơn (không có ý nghĩa thống kê) ở nhóm Remdesivir so với 11,9% ở nhóm giả dược (hazard ratio cho tử vong: 0,7; 95% CI, 0,47-1,04). Đây là các kết quả sơ bộ. Phân tích đầy đủ của toàn bộ dân số nghiên cứu sẽ được công bố sớm.

Điều gì sẽ diễn ra tiếp theo? Nhiều thử nghiệm lâm sàng tiếp theo đang được thực hiện. Một số đã bị đình chỉ như NCT04252664, một thử nghiệm lâm sàng ở người lớn mắc COVID-19 nhẹ đến trung bình, vì trong các tuần vừa rồi không có bệnh nhân thỏa điều kiện để tuyển vào nghiên cứu. Thử nghiệm lâm sàng SIMPLE thứ hai, NCT04292730 (GS-US-540-5774) có lẽ là nghiên cứu thú vị nhất, đánh giá hiệu quả của hai liệu trình điều trị remdesivir so với điều trị tiêu chuẩn trên 600 bệnh nhân COVID-19 mức độ trung bình, trong đó tình trạng lâm sàng được đánh giá trên thang-đo-7-bậc vào ngày 11. Nghiên cứu dự định sẽ hoàn thành trong tháng 5 năm 2020. Nghiên cứu INSERM ở Pháp đã được khởi động để đánh giá hiệu quả của remdesivir và các thuốc khác, sử dụng đề cương tổng quát (SOLIDARITY) phát triển bởi WHO. Nghiên cứu này (NCT04315948) là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, thích nghi, phân nhóm ngẫu nhiên nhằm đánh giá tính an toàn và hiệu quả của các thuốc điều trị COVID-19 trên người trưởng thành mắc bệnh phải nằm viện. Người trưởng thành nhập viện vì COVID-19 nặng sẽ được phân nhóm ngẫu nhiên vào một trong bốn nhánh, bao gồm điều trị tiêu chuẩn, remdesivir, lopinavir/r kèm interferon β-1a và hydroxychloroquine.

Hiện tại, Ủy ban chế phẩm y khoa dùng trên con người (Committee for Medicinal Products for Human Use – CMPH) đã bắt đầu “xem xét linh động” các dữ liệu. Qua đó giúp đẩy nhanh việc đánh giá các thuốc nghiên cứu triển vọng giữa tình trạng y tế công cộng khẩn cấp nhưng không đồng nghĩa rằng lợi ích của chúng vượt hẳn rủi ro. Cấp phép sử dụng khẩn cấp (Emergency Use Authorization – EUA) cho phép việc sử dụng remdesivir chỉ trong trường hợp khẩn cấp COVID-19; remdesivir vẫn là một thuốc nghiên cứu và chưa được cấp phép của FDA. Bảng thông tin cụ thể dành cho các nhân viên y tế có thể xem tại đây: FDA 2020.

Favipiravir

Favipiravir là một thuốc kháng virus phổ rộng khác, có tác dụng ức chế RdRp và đã được chấp thuận cho điều trị cúm ở Nhật Bản (nhưng chưa từng được bán trên thị trường) và các nước khác (Shiraki 2020). Favipiravir được chuyển hóa thành dạng hoạt động bên trong tế bào và được nhận diện như là một chất nền bởi men polymerase RNA của virus, hoạt động như một chuỗi kết thúc và do đó ức chế hoạt động của men polymerase RNA (Delang 2018). Trong một nghiên cứu in vitro, hoạt chất này không thể hiện hoạt tính mạnh đối với một mẫu SARS-CoV-2 được phân lập từ mẫu bệnh phẩm lâm sàng (Wang 2020). Tuy vậy, ngày 14 tháng 2, một thông cáo báo chí cho thấy kết quả đầy hứa hẹn được công bố tại Thâm Quyến (PR Favipiravir 2020). Mặc dù không có dữ liệu khoa học tính đến ngày nay, Favipiravir đã được cấp phép 5 năm ở Trung Quốc dưới tên thương mại Favilavir® (ở châu Âu: Avigan®). Một liều tải 2.400 mg hai lần một ngày được khuyến cáo, theo sau là liều duy trì từ 1.200 – 1.800 mg một lần mỗi ngày. Các tương tác thuốc tiềm tàng (DDIs – Drug-Drug Interactions) phải được cân nhắc. Vì thuốc ban đầu được chuyển hóa tại gan chủ yếu qua Aldehyde Oxidase (AO), các chất ức chế AO mạnh như cimetidine, amlodipine, hoặc amitriptyline có thể gây ra các tương tác thuốc. (bài tổng quan: Du 2020) bao gồm dị tật thai nhi khi dùng ở phụ nữ mang thai.

Dữ liệu lâm sàng: Dữ liệu phi-kiểm-soát (Cai 2020) và kết quả sơ bộ (thông cáo báo chí) cho thấy kết quả đáng khích lệ trên 340 bệnh nhân COVID-19 được báo cáo từ Vũ Hán và Thâm Quyến. Khi dùng Favipiravir, bệnh nhân sốt ít ngày hơn (2,5 so với 4,2 ngày), thanh thải virus nhanh hơn (4 so với 11 ngày) và cải thiện trên hình ảnh học (Bryner 2020). Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở đầu tiên được công bố ngày 26 tháng 3 (Chen 2020). Thử nghiệm lâm sàng này được thực hiện tại 3 bệnh viện tại Trung Quốc, so sánh Arbidol và Favipiravir trên 236 bệnh nhân viêm phổi COVID-19. Kết cục chính là tỉ lệ hồi phục lâm sàng sau 7 ngày (hồi phục về triệu chứng sốt, nhịp thở, độ bão hòa oxy và giảm ho). Trên các bệnh nhân COVID-19 “thông thường” (không phải các bệnh nhân nguy kịch), tỉ lệ hồi phục là 56% đối với Arbidol (n=111) và 71% (n=98) đối với Favipiravir (p=0.02), thuốc được dung nạp tốt, chỉ một số ít trường hợp có tăng nồng độ acid uric huyết thanh. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu kết quả nổi bật này có đáng tin hay không. Trong toàn bộ dân số nghiên cứu, không có sự khác biệt rõ rệt. Nhiều ca không được xác nhận chẩn đoán qua PCR. Ngoài ra cũng có sự mất cân bằng giữa các nhóm nhỏ bệnh nhân “thông thường”. Ngày 26 tháng Năm, chính phủ Nhật Bản hoãn việc cấp phép cho thuốc, sau khi phân tích dữ liệu tạm thời với 40 bệnh nhân bởi bên thứ ba cho thấy “vẫn còn quá sớm để đánh giá hiệu quả của thuốc”.

Các thuốc ức chế RdRp khác

Một số hoạt chất ức chế RdRp đã được đề cập. Ribavirin là một chất tương tự guanosine và ức chế sự tổng hợp RNA đã được dùng nhiều năm trong điều trị viêm gan C và cũng được xem là có khả năng ức chế RdRp (Elfiky 2020). Trong SARS và MERS, Ribavirin hầu hết được kết hợp với Lopinavir/ritonavir hoặc interferon; tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng chưa được ghi nhận (Arabi 2017). Ribavirin hiện là thuốc sẵn có. Việc sử dụng thuốc này còn hạn chế do các tác dụng phụ cần được xem xét, đặc biệt là thiếu máu.

Sofosbuvir là một chất ức chế polymerase cũng được dùng như một tác nhân tác động trực tiếp trong điều trị viêm gan C. Thuốc thường được dung nạp rất tốt. Các nghiên cứu trên mô hình cho thấy Sofosbuvir cũng có thể ức chế RdRp bằng cách cạnh tranh với các nucleotide sinh lý tại bề mặt hoạt động của RdRp (Elfiky 2020). Sofosbuvir có thể kết hợp với các thuốc ức chế protease trong viêm gan C khác. Trong nhóm này, sự kết hợp với thuốc kháng virus Ledipasvir hoặc Velpatasvir có thể đặc biệt hấp dẫn vì chúng có thể ức chế cả RdRp và protease của SARS-CoV-2 (Chen 2020). Các nghiên cứu đang được chuẩn bị nhưng chưa được đăng kí chính thức (đánh giá ngày 31 tháng Năm).

Chất ức chế Protease

Lopinavir

Chất ức chế protease HIV (PI) Lopinavir được xem là có thể ức chế protease 3-chymotrypsin-like của virus corona. Lopinavir/r được dùng bằng đường uống. Để đạt được nồng độ trong huyết tương phù hợp, chất ức chế protease này phải được tăng cường bằng một chất ức chế protease HIV khác tên là Ritonavir (thường được chỉ định là “/r”: Lopinavir/r). Đối với Lopinavir/r, có ít nhất hai nghiên cứu bệnh-chứng trên bệnh SARS (Chan 2003, Chu 2004) và một nghiên cứu dự phòng trên bệnh MERS (Park 2019) đã cho thấy lợi ích, nhưng các bằng chứng còn khá nghèo nàn. Một nghiên cứu nhỏ (substudy) cho thấy nồng độ virus SARS-CoV có vẻ giảm nhanh hơn ở nhóm dùng Lopinavir so với nhóm không dùng (Chu 2004). Tuy nhiên, tất cả các nghiên cứu đề nhỏ và không phân nhóm ngẫu nhiên. Vì vậy vẫn chưa rõ, liệu tất cả yếu tố tiên lượng có phân bố đồng đều hay không. Với tất cả các thuốc ức chế protease HIV (HIV PIs), cần phải luôn luôn cảnh giác trước các tương tác thuốc. Ritonavir là tác nhân làm tăng hiệu quả (pharmacoenhancer) mạnh. Ví dụ, Tacrolimus phải được giảm liều xuống 10-100 lần để duy trì nồng độ trong giới hạn điều trị. Trong một báo cáo ca bệnh, một phụ nữ đã được ghép thận được điều trị với Lopinavir/r cho COVID-19 trong khi dùng đủ liều Tacrolimus. Nồng độ Tacrolimus tăng vọt và vẫn còn vượt ngưỡng điều trị, 9 ngày sau khi ngưng dùng cả Lopinavir/r và Tacrolimus (Bartiromo 2020). Ngay từ buổi đầu của đại dịch, Lopinavir/r đã được dùng rộng rãi trên lâm sàng, dù chưa có bất kì bằng chứng nào (Chen 2020). Ví dụ, trong số tất cả bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng Remdesivir   NCT04257656, 18% bệnh nhân được dùng Lopinavir/r tại thời điểm thu tuyển vào nghiên cứu (Wang 2020).

Dữ liệu lâm sàng: Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu 280 ca bệnh, việc sử dụng sớm Lopinavir/r và/hoặc Ribavirin mang đến những lợi ích nhất định (Wu 2020). Tuy nhiên, trong một nghiên cứu nhỏ từ Singapore, Lopinavir/r không ảnh hưởng đến sự thải trừ virus SARS-CoV-2 trên phết mũi họng (Young 2020). Tính đến hiện tại, có hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) đã được công bố:

  • Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát, nhãn mở đầu tiên với 199 bệnh nhân COVID-19 nặng không tìm thấy bất kì lợi ích lâm sàng nào khi dùng Lopinavir/r 10 đến 17 ngày sau khi bệnh nhân đã khởi phát triệu chứng, so với điều trị tiêu chuẩn (Cao 2020). Tỉ lệ bệnh nhân phát hiện được RNA virus tại nhiều thời điểm khác nhau là tương đồng giữa hai nhóm, gợi ý rằng không có khác biệt rõ rệt về khả năng phát tán khỏi tế bào của virus.
  • Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát, nhãn mở, đa trung tâm, pha II tại Hồng Kông đã phân nhóm ngẫu nhiên 127 bệnh nhân COVID-19 từ nhẹ đến nặng (trung bình 5 ngày kể từ lúc khởi phát triệu chứng) để điều trị với Lopinavir/r kết hợp Ribavirin và interferon hoặc chỉ dùng Lopinavir/r (Hung 2020). Kết quả cho thấy sự phối hợp đồng thời cả ba thuốc có thể mang đến lợi ích nhất định nếu được sử dụng sớm (xem bên dưới, interferon). Vì nghiên cứu này không có nhóm chứng (nhóm không sử dụng Lopinavir/r), nghiên cứu này không chứng minh được hiệu quả điều trị của Lopinavir/r.

Ít nhất hai nghiên cứu gợi ý dược động học của Lopinavir trên bệnh nhân COVID-19 có thể khác biệt so với bệnh nhân HIV. Trong cả hai nghiên cứu, nồng độ thuốc ghi nhận được rất cao, vượt nồng độ ở bệnh nhân HIV 2-3 lần (Schoergenhofer 2020, Gregoire 2020). Tuy nhiên, nồng độ Lopinavir-không-gắn-kết-protein đạt được bởi liều chuẩn trong điều trị HIV có thể quá thấp để ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2. Nồng độ EC50 đối với HIV thấp hơn rõ rệt so với SARS-CoV-2. Vẫn cần phải xem xét liệu nồng độ này có đủ để điều trị (sớm) các ca bệnh nhẹ hoặc dự phòng sau phơi nhiễm hay không. Hơn 30 thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành. Lopinavir/r sẽ được kiểm chứng trong thử nghiệm lâm sàng SOLIDARITY của WHO.

Các chất ức chế Protease khác

Nhà sản xuất Janssen-Cilag công bố một lá thư gửi Tổ chức Y khoa châu Âu (European Medical Agency) ngày 13 tháng 3, chỉ ra “dựa trên dữ liệu sơ bộ, chưa công bố từ một báo cáo thí nghiệm in vitro, có vẻ như Darunavir sẽ không có hiệu quả đáng kể đối với SARS-CoV-2 khi được dùng với liều được chấp thuận cho điều trị HIV-1”. Không có bằng chứng từ các thí nghiệm trên tế bào hay nghiên cứu quan sát lâm sàng cho thấy thuốc này có tác dụng dự phòng (De Meyer 2020, Härter 2020).

Hi vọng với các đặc tính dược động học về cấu trúc protease chính của SARS-CoV-2 được công bố gần đây sẽ giúp thiết kế một chất ức chế protease tối ưu (Zhang 2020). Việc sàng lọc trên mô hình để xác định các loại thuốc mới tác động lên các đích protease đóng vai trò then chốt trong việc trung gian sao chép và dịch mã, đã xác định được nhiều hoạt chất tiềm năng. Sáu hoạt chất ức chế M(pro) với giá trị IC50 trong khoảng từ 0,67 đến 21,4 muM, trong số đó có hai thuốc đã được sử dụng là disulfiram và carmofur (một chất-tương-tự pyrimidine được sử dụng như một chất chống ung thư) (Jin 2020).

Ức chế sự xâm nhập của virus

Hầu hết các virus corona gắn kết với thụ thể tế bào bằng protein gai (Spike protein – S protein). Chỉ trong vài tuần, nhiều nhóm nghiên cứu đã lý giải cơ chế xâm nhập vào tế bào của SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020, Zhou 2020). Tương tự như SARS-CoV, SARS-CoV-2 sử dụng thụ thể men chuyển angiotensin 2 (Angiotensin-converting enzyme 2 – ACE2) như một thụ thể chính, đây là một protein bề mặt có ở nhiều cơ quan và ở tế bào biểu mô phế nang AT2 ở phổi. Ái lực với thụ thể ACE2 của SARS-CoV-2 có vẻ như cao hơn so với các virus corona khác. Giả thuyết các chất ức chế thụ thể ACE khiến COVID-19 nặng hơn do việc tăng biểu hiện của thụ thể ACE2 vẫn chưa được chứng minh (xem chương Biểu hiện lâm sàng).

Camostat

Bên cạnh việc gắn kết vào thụ thể ACE2, sự làm mồi hoặc phân tách của protein gai cũng rất cần thiết cho việc xâm nhập của virus, cho phép sự hòa màng giữa virus và màng tế bào. SARS-CoV-2 sử dụng protese tế bào Transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2). Các hoạt chất ức chế protease này vì thế có thể ức chế sự xâm nhập của virus (Kawase 2012). Chất ức chế TMPRSS2 Camostat, được Nhật Bản chấp thuận cho điều trị Viêm tụy mạn (tên thương mại: Foipan®), có thể ngăn chặn sự xâm nhập của SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020).

Dữ liệu lâm sàng: đang được thu thập. Ít nhất năm thử nghiệm lâm sàng đang được thực hiện. Một nghiên cứu Pha III tại Anh (nghiên cứu SPIKE1) ở bệnh nhân có triệu chứng nhưng không cần nhập viện được công bố vào cuối tháng Năm. Một nghiên cứu pha II đang được thực hiện tại Đan Mạch. Một nghiên cứu khác (thử nghiệm lâm sàng CLOCC) được lên kế hoạch thực hiện vào tháng 6 tại Đức, so sánh giữa camostat và hydroxychloroquine (HCQ), sẽ phải đối mặt với các kết quả thất vọng từ các nghiên cứu HCQ (xem thêm bên dưới).

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®) là một thuốc kháng virus phổ rộng được chấp thuận như là một thuốc ức chế việc hòa màng tế bào ở Nga và Trung Quốc, được sử dụng trong dự phòng và điều trị cúm. Hướng dẫn điều trị của Trung Quốc khuyến cáo dùng Arbidol® cho COVID-19, theo như các thông cáo báo chí của Trung Quốc, thuốc có khả năng ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 ở nồng độ thấp 10-30 µM (PR 2020).

Dữ liệu lâm sàng: Trong một nghiên cứu hồi cứu, không đối chứng cỡ mẫu nhỏ ở các bệnh nhân COVID-19 mức độ nhẹ và trung bình, 16 bệnh nhân được điều trị với 200mg Umifenovir uống 3 lần/ngày và Lopinavir được so sánh với 17 bệnh nhân đã được dùng Lopinavir đơn trị liệu được 5-21 ngày (Deng 2020). Tại ngày 7 (và ngày 14), trong nhóm phối hợp hai thuốc, phết mũi họng âm tính với SARS-CoV-2 trong 75% số mẫu (94% ở ngày 14), so với 35% (và 53%) ở nhóm Lopinavir đơn trị liệu. Cải thiện trên hình ảnh chụp CT lần lượt là 69% so với 29%. Kết quả tương tự cũng được báo cáo ở một phân tích hồi cứu khác (Zhu 2020). Tuy nhiên, chưa có một lời giải thích rõ ràng cho lợi ích to lớn này. Một nghiên cứu hồi cứu khác trên 45 bệnh nhân không phải nằm tại khoa hồi sức tích cực ở Kim Ngân Đàm, Trung Quốc không tìm được bất kì lợi ích lâm sàng nào (Lian 2020). Một báo cáo sơ bộ của một thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả của Umifenovir thấp hơn so với Favipiravir (Chen 2020).

Hydroxychloroquine (HCQ) và Chloroquine (CQ)

Chloroquine được dùng trong việc dự phòng và điều trị sốt rét, có hiệu quả (nhưng không được cấp phép) như một chất kháng viêm dùng trong viêm khớp dạng thấp và lupus ban đỏ. Hydroxychloroquine cũng được cấp phép cho điều trị sốt rét và một số bệnh tự miễn, và cũng được dung nạp tốt hơn. Một số thử nghiệm trong phòng thí nghiệm gợi ý CQ và HCQ có thể có tác dụng kháng virus đối với SARS-CoV-2, nhờ vào khả năng làm tăng pH nội bào, qua đó ngăn cản sự hoà màng tế bào của virus và một số quá trình sau hoà màng (Wang 2020, Yao 2020). Một tổng quan nhỏ tuyên bố “dữ liệu từ hơn 100 bệnh nhân” cho thấy chloroquine phosphate có thể làm giảm triệu chứng và rút ngắn thời gian bệnh (Gao 2020). Tuy vậy, các chuyên gia khác đã đưa ra các mối quan ngại (Touret 2020). Một lợi ích của Chloroquine sẽ là tín hiệu tích cực đầu tiên, sau nhiều thập kỉ và hàng trăm nghiên cứu đã thất bại đối với các bệnh nhiễm virus cấp tính khác. Ngày 17 tháng Ba, một báo cáo sơ bộ từ Marseille, Pháp cho thấy một số lợi ích cho bệnh nhân trong một nghiên cứu phi-ngẫu-nhiên cỡ mẫu nhỏ – 36 bệnh nhân (Gautret 2020). Mặc dù công trình này thiếu các tiêu chuẩn về thu thập và diễn giải dữ liệu (Kim 2020), thông tin này đã được khuyếch trương trên twitter rằng sự phối hợp của HCQ và Azithromycin có “cơ hội rõ rệt trở thành một yếu tố lớn nhất làm thay đổi cuộc chơi trong lịch sử y khoa” (ngày 21 tháng 3), đã thu hút sự chú ý của cả thế giới và dẫn đến hàng chục ngàn lượt điều trị không kiểm soát. Thêm vào đó, nhiều bệnh nhân từ chối tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng thuốc điều trị khác nếu họ bị yêu cầu ngưng dùng chloroquine. Điều này đã tạo nên một sự trì hoãn nghiêm trọng trong việc thu tuyển bệnh nhân vào nghiên cứu, tạo nên các nhầm lẫn trong việc diễn giải dữ liệu và đe doạ các nghiên cứu lâm sàng khác (Ledford 2020). Một số nước tiến hành dự trữ CQ và HCQ, dẫn đến việc thiếu hụt cho các bệnh nhân cần các thuốc này cho các chỉ định lâm sàng khác. Chỉ vài tuần sau, chúng ta đã phải đối mặt với một lượng lớn dữ liệu chống lại việc sử dụng CQ và HCQ.

Dữ liệu lâm sàng: Chưa có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) so sánh điều trị HCQ hoặc CQ với giả dược. Tuy nhiên, dữ liệu thu được gần đây cho thấy hiệu quả của thuốc chỉ ở mức thấp – gần như không có. Một số nghiên cứu quan trọng chống lại HCQ trong vài tuần gần đây:

  • Trong một nghiên cứu quan sát tại thành phố New York (Geleris 2020) từ 1.376 bệnh nhân nhập viện liên tục, 811 bệnh nhân được dùng HCQ (60% được dùng kèm Azithromycin). Sau khi hiệu chỉnh nhiều yếu tố gây nhiễu (bệnh nhân được dùng HCQ thường bị nặng hơn tại thời điểm vào nghiên cứu), không có mối quan hệ đáng kể giữa việc dùng HCQ và việc đặt nội khí quản hay tử vong.
  • Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu quan sát 1.438 bệnh nhân từ 25 bệnh viện tại khu vực đô thị của New York (Rosenberg 2020). Sau khi hiệu chỉnh bằng mô hình Cox, so sánh giữa bệnh nhân không dùng cả HCQ và azithromycin, kết quả cho thấy không có khác biệt về mặt thống kê về tỉ lệ tử vong giữa nhóm bệnh nhân dùng HCQ + azithromycin, chỉ dùng HCQ, hay chỉ dùng azithromycin. Tỉ lệ biến cố ngưng tim (cardiac arrest) tăng có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân dùng đồng thời HCQ và azithromycin (OR hiệu chỉnh 2,13).
  • Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, Pha IIb tại Bra-xin chia bệnh nhân COVID-19 nặng thành hai nhóm: nhóm dùng liều cao CQ (600mg hai lần một ngày trong 10 ngày) và nhóm dùng liều thấp CQ (450mg hai lần một ngày vào ngày 1, và một lần mỗi ngày cho 4 ngày sau đó). Hội đồng Giám sát an toàn và dữ liệu nghiên cứu (Data Safety Monitoring Board – DSMB) quyết định chấm dứt nghiên cứu sau khi tuyển được 81/440 bệnh nhân (Borba 2020). Tại thời điểm ngày 13 sau thu tuyển, 6/40 bệnh nhân (15%) ở nhóm dùng liều thấp đã tử vong, so với 16/41 bệnh nhân (39%) ở nhóm dùng liều cao. Tỉ lệ phát hiện được RNA virus ở hai nhóm lần lượt là 78% và 76%.
  • Một nghiên cứu hồi cứu trên 251 bệnh nhân được dùng HCQ kết hợp azithromycin, 23% bệnh nhân có dấu hiệu kéo dài khoảng QTc >500ms mới xuất hiện – một chỉ dấu cho nguy cơ cao xoắn đỉnh (torsade de pointes) (Chorin 2020).
  • Trong một nghiên cứu với 150 bệnh nhân COVID-19 mức độ nhẹ đến vừa, tỉ lệ chuyển đổi PCR âm tính tại ngày 28 là 85,4% ở nhóm HCQ, tương tự như điều trị tiêu chuẩn (81.3%) (Tang W 2020). Biến cố bất lợi xuất hiện trên nhóm được dùng HCQ nhiều hơn (30% so với 9%, chủ yếu là tiêu chảy).
  • Nồng độ HCQ tự do trong huyết tương với liều có thể dung nạp ở người bình thường có lẽ quá thấp để đạt được hiệu quả kháng virus (Fan 2020).
  • HCQ không có tác dụng dự phòng. Tổng cộng 821 người tham gia không triệu chứng được phân nhóm ngẫu nhiên để dùng Hydroxychloroquine hoặc giả dược trong vòng 4 ngày kể sau khi phơi nhiễm (88% là các phơi nhiễm nguy cơ cao). Tỉ lệ mắc bệnh mới (ca bệnh khẳng định) là 11,8% ở nhóm HCQ CQ và 14,3% ở nhóm giả dược. Tác dụng phụ thường gặp ở nhóm dùng hydroxychloroquine hơn so với nhóm giả dược (40,1% so với 16,8%), nhưng không có biến cố bất lợi nghiêm trọng nào được ghi nhận (Boulware 2020).
  • Kết luận chính của một bài tổng quan gần đây là “chưa có đủ bằng chứng, các bằng chứng mâu thuẫn về lợi ích và tác hại của việc dùng Hydroxychloroquine hoặc Chloroquine trong việc điều trị COVID-19. Do đó, không thể xác định được cán cân giữa lợi ích và tác hại”. Hiện tại không có đánh giá nào về việc dùng Hydroxychloroquine hay Chloroquine nhằm dự phòng COVID-19 (Hernandez 2020). Tổng thống thứ 45 của Hoa Kỳ có thể vẫn tiếp tục dùng nó, nhưng đối với các bệnh nhân, không có lý gì để sử dụng thuốc này bên ngoài môi trường thử nghiệm lâm sàng.

Các thuốc khác

Baricitinib (Olumiant®) là một chất ức chế Janus-associated kinase (JAK) được chấp thuận cho điều trị viêm khớp dạng thấp. Sử dụng thuật toán sàng lọc thuốc dựa trên mô hình, Baricitinib được xác định là một hoạt chất có thể ức chế quá trình xâm nhập tế bào qua trung gian ACE2 (Stebbing 2020). Giống như các chất ức chế JAK khác như Fedratinib hoặc Ruxolitinib, ức chế các tín hiệu dẫn truyền cũng có thể làm giảm sự gia tăng nồng độ cytokine, một điều thường thấy ở bệnh nhân COVID-19. Có một vài bằng chứng cho thấy Baricitinib có thể là tác nhân phù hợp của nhóm này (Richardson 2020). Các chuyên gia khác lập luận rằng thuốc này sẽ không phải là một lựa chọn lý tưởng vì baricitinib gây giảm số lượng tế bào lympho trong máu, giảm số lượng bạch cầu và tái hoạt virus (Praveen 2020). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đang được tiến hành ở Ý và Mỹ, trong số đó có thử nghiệm lâm sàng khổng lồ (ACTT-II), so sánh giữa baricitinib và remdesivir với remdesivir đơn độc trên hơn 1.000 bệnh nhân.

Oseltamivir (Tamiflu®) là một chất ức chế men neuraminidase được chấp thuận cho việc điều trị và dự phòng cúm (influenza) ở nhiều quốc gia. Giống như Lopinavir, Oseltamivir đã được sử dụng rộng rãi trong đợt bùng phát dịch bệnh ở Trung Quốc (Guan 2020). Việc sử dụng thuốc sớm ngay từ khi khởi phát triệu chứng có thể đóng vai quan trọng. Oseltamivir được chỉ định khi có nhiễm đồng thời virus cúm (influenza), điều khá thường thấy ở bệnh nhân MERS, chiếm khoảng 30% (Bleibtreu 2018). Hiện tại chưa có dữ liệu tin cậy cho COVID-19. Hiệu quả trực tiếp của Oseltamivir trên bệnh nhân viêm phổi COVID-19-không-nhiễm-cúm vẫn còn là một câu hỏi lớn. SARS-CoV-2 không cần đến men neuraminidases để xâm nhập các tế bào đích.

Các chất điều hòa miễn dịch

Trong khi các thuốc kháng virus thường được dùng để phòng ngừa các ca COVID-19 nhẹ tiến triển thành nặng, các chiến lược điều trị hỗ trợ sẽ hết sức cần thiết cho các bệnh nhân nặng. Nhiễm virus corona có thể gây ra phản ứng miễn dịch kí chủ quá mức và kém hiệu quả, điều này có liên quan đến tổn thương phổi nghiêm trọng (Channappanavar 2017). Tương tự như SARS và MERS, một số bệnh nhân COVID-19 bị Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS), thường có liên quan đến cơn bão cytokine (Mehta 2020). Điều này đặc trưng bởi sự gia nồng độ huyết tương của các interleukins, chemokines và các protein viêm.

Nhiều liệu pháp điều trị chuyên biệt cho kí chủ hướng đến việc giới hạn tổn thương gây ra bởi việc mất kiểm soát các phản ứng theo hướng viêm của cytokine và chemokine (Zumla 2020). Các chất ức chế miễn dịch, ức chế interleukin-1 như Anakinra hoặc ức chế JAK-2 cũng là các lựa chọn khả dĩ (Mehta 2020). Các liệu pháp này có tiềm năng tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với các thuốc kháng virus. Nhiều loại thuốc sẵn có trên thị trường đã được đề cập, bao gồm các thuốc làm giảm cholesterol, thuốc điều trị tiểu đường, viêm khớp, động kinh và ung thư cũng như một vài loại kháng sinh. Các thuốc này được cho là có thể điều hòa sự tự thực bào, cải thiện các cơ chế miễn dịch và sản xuất các peptide có tính kháng vi sinh vật. Các chất điều hoà miễn dịch và các hướng tiếp cận khác đang được nghiên cứu bao gồm bevacizumab, brilacidin, cyclosporin, fedratinib (Wu 2020), fingolimod, lenadilomide và thalidomide, sildenafil, teicoplanin (Baron 2020), kháng thể đơn dòng (Shanmugaraj 2020) và nhiều thuốc khác. Tuy nhiên các dữ liệu lâm sàng vẫn đang được thẩm định.

Interferon

Đáp ứng Interferon (IFN) đóng vai trò quan trọng trong phòng tuyến đầu tiên chống lại virus. Cơ chế phòng vệ phức tạp này có thể được ứng dụng vào các liệu pháp kháng virus an toàn và hiệu quả – khi hiểu rõ được cơ chế sinh học của chúng. Một tổng quan chi tiết gần đây đã miêu tả những tiến bộ về sự hiểu biết của chúng ta đối với đáp ứng bẩm sinh chống lại coronavirus trên người (human coronaviruses) được điều hoà bởi interferon tuýp I và tuýp III (Park 2020).

Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu về interferon trên bệnh nhân nhiễm MERS khá thất vọng. Mặc dù có hiệu quả kháng virus ấn tượng trên tế bào (Falzarano 2013), không có lợi ích rõ rệt nào trong thử nghiệm lâm sàng khi kết hợp với Ribavirin (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2017).

Dẫu vậy, interferon dạng hít vẫn được khuyến cáo như là một lựa chọn điều trị trong Hướng dẫn điều trị COVID-19 của Trung Quốc.

Dữ liệu lâm sàng: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát, đa trung tâm, Pha 2 từ Hồng Kông đã phân nhóm ngẫu nhiên 127 bệnh nhân COVID-19 từ nhẹ đến trung bình (trung bình 5 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng) để được dùng Lopinavir/r đơn độc hoặc dùng kết hợp Lopinavir/r với Ribavirin và interferon (Hung 2020). Thử nghiệm lâm sàng này cho thấy việc kết hợp cả ba thuốc có thể mang lại lợi ích nếu được bệnh nhân được điều trị sớm. Liệu pháp kết hợp được chỉ định cho bệnh nhân trong vòng 7 ngày từ khi khởi phát triệu chứng, gồm có Lopinavir/r, Ribavirin (400mg hai lần một ngày), và Interferon beta-1b (1-3 liều 8 triệu đơn vị một tuần). Sự kết hợp 3 thuốc mang đến hiệu quả rõ rệt trong việc rút ngắn thời gian trung vị từ lúc bắt đầu dùng thuốc đến lúc có kết quả âm tính từ mẫu phết mũi họng (7 ngày so với 12 ngày, p=0,001) và các mẫu bệnh phẩm khác. Cải thiện lâm sàng tốt hơn rõ rệt, rút ngắn thời gian có triệu chứng và rút ngắn thời gian nằm viện. Đáng lưu ý, những sự khác biệt rõ rệt này nhờ vào 76 bệnh nhân được điều trị sớm, dưới 7 ngày kể từ lúc khởi phát triệu chứng. Ở những bệnh nhân này, dường như interferon đã tạo nên sự khác biệt. Tính đến thời điểm hiện tại, đây là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát lớn duy nhất cho kết quả có đáp ứng về mặt virus học đối với một thuốc cụ thể.

Corticosteroids

Corticosteroids thường được dùng, đặc biệt là ở các ca bệnh nặng. Trong nghiên cứu đoàn hệ không kiểm soát lớn nhất cho đến hiện tại, trong số 1.099 bệnh nhân COVID-19 có 19% được điều trị với corticosteroids, trong số các ca bệnh nặng có đến gần một nửa được dùng corticosteroids (Guan 2020). Tuy nhiên, theo như hướng dẫn điều trị hiện tại của WHO, steroids không được khuyến cáo dùng thường quy ngoại trừ trong các thử nghiệm lâm sàng.

Một tổng quan hệ thống gồm nhiều nghiên cứu quan sát bệnh SARS (Stockman 2006) không cho thấy lợi ích của steroids và kèm theo đó là nhiều tác dụng phụ (hoại tử vô mạch, rối loạn tâm thần, tiểu đường). Tuy nhiên, việc sử dụng corticosteroids ở bệnh nhân COVID-19 vẫn là vấn đề còn đang bàn cãi (R Russell 2020, Shang 2020). Trong một nghiên cứu hồi cứu 401 bệnh nhân SARS, kết quả cho thấy liều thấp steroids giảm tỉ lệ tử vong và có thể rút ngắn thời gian nằm viện cho các bệnh nhân nguy kịch, mà không gây ra nhiễm trùng thứ phát và/hoặc biến chứng khác (Chen 2006).

Trong một nghiên cứu hồi cứu khác bao gồm tổng cộng 201 bệnh nhân COVID-19, methylprednisolone giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân ARDS (Wu 2020). Sau khi xem xét dữ liệu từ 213 bệnh nhân, một nhóm nghiên cứu cho rằng việc dùng methylprednisolone sớm ở bệnh nhân COVID-19 vừa và nặng có thể làm giảm tiến triển bệnh và cải thiện kết cục lâm sàng (Fadel 2020).

Ngược lại, có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy việc làm chậm thải trừ virus (Ling 2020), điều cũng đã được quan sát ở bệnh SARS (Stockman 2006). Trong một tuyên bố đồng thuận của Hiệp hội Lồng ngực Trung Quốc ngày 8 tháng 2, corticosteroids nên được dùng hết sức thận trọng, sau khi đã cân nhắc kĩ lưỡng, với liều thấp (≤ 0.5-1 mg/kg methylprednisolone hoặc tương đương, một ngày) và quan trọng là thời gian dùng càng ngắn càng tốt (≤ 7 ngày) (Zhao 2020).

Famotidine

Famotidine là một chất đối vận trên thụ thể histamine-2 (H2), ức chế tiết acid dạ dày. Thuốc này có hồ sơ về độ an toàn rất tốt. Ban đầu, thuốc được cho là ức chế protease 3-chymotrypsin-like (3CLpro), nhưng dường như thuốc tác động như là một chất điều hoà miễn dịch qua cơ chế đối vận hoặc đồng vận ngược trong con đường tín hiệu của histamine. Một nghiên cứu hồi cứu trên 1.620 bệnh nhân, bao gồm 84 bệnh nhân (5,1%) đã được dùng các liều Famotidine khác nhau trong vòng 24 giờ sau nhập viện (Freedberg 2020). Sau khi hiệu chỉnh các đặc tính nền của bệnh nhân, việc sử dụng Famotidine có liên quan độc lập đến nguy cơ tử vong hoặc đặt nội khí quản (hazard ratio hiệu chỉnh 0,42, 95% CI 0,21-0,85) và tác động này vẫn giữ nguyên sau khi đánh giá ghép cặp cẩn thận dựa trên điểm xu hướng (propensity score matching) – phương pháp giúp cân bằng các biến tương quan. Đáng chú ý, không có hiệu quả bảo vệ nào liên quan với việc sử dụng thuốc ức chế bơm proton (PPIs). Nồng độ ferritin huyết tương tối đa trong quá trình nằm viện ở nhóm Famotidine là thấp, gợi ý thuốc ngăn chặn sự nhân lên của virus và làm giảm cơn bão cytokine. Các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đang được tiến hành.

Các chất ức chế cytokine

Giả thuyết cho rằng việc ngăn chặn cơn bão cytokine với liệu pháp điều trị nhắm vào việc giảm Interleukin-6 (IL-6), IL-1, hoặc thậm chí yếu tố hoại tử u alpha (Tumor necrosis factor alpha – TNF-alpha), có thể mang đến lợi ích lâm sàng đã dẫn đến việc thực hiện nhiều thử nghiệm lâm sàng. Các dữ liệu gợi ý rằng chiến lược ức chế interleukin có thể giúp cải thiện tình trạng viêm quá mức ở bệnh nhân COVID-19 nặng. Tuy nhiên, một tổng quan gần đây về chiến lược này kêu gọi sự cẩn trọng và ít hứa hẹn (Remy 2020). Các nỗ lực trước đó để ngăn chặn cơn bão cytokine do các nhiễm trùng khác vẫn chưa thành công, và trong một số trường hợp thậm chí làm kết cục tệ thêm. Hơn nữa, nhiều mối lo ngại cho rằng việc ức chế hệ miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi để giải quyết sự gia tăng nồng độ cytokine, có thể cho phép virus nhân lên, ức chế miễn dịch thích nghi và trì hoãn quá trình hồi phục. Sự xuất hiện của các cơ chế ức chế miễn dịch mạnh trên bệnh nhân ngày càng được công nhận. Sau đây, chúng tôi sẽ thảo luận ngắn gọn về các bằng chứng hiện có đối với các chất ức chế cytokine

Anakinra

Anakinra là thuốc được FDA phê duyệt cho việc điều trị viêm khớp dạng thấp và bệnh viêm đa cơ quan khởi phát từ tuổi sơ sinh. Thuốc là một tái tổ hợp của chất đối vận thụ thể IL-1 người, ngăn chặn sự gắn kết của IL-1 và chặn dẫn truyền tín hiệu. Anakinra được cho là chấm dứt các rối loạn đáp ứng miễn dịch ở bệnh nhân COVID-19 có tình trạng tăng viêm và hiện đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Dữ liệu lâm sàng: Một số báo cáo hàng loạt ca ghi nhận các kết quả đầy hứa hẹn.

  • Một nghiên cứu tại Paris, so sánh 52 “bệnh nhân liên tiếp” được điều trị anakinra với 44 bệnh nhân trước đó. Tỉ lệ nhập vào ICU để thở máy hoặc tử vong là 25% ở nhóm anakinra và 73% ở nhóm bệnh nhân trước đó. Hiệu quả điều trị của anakinra vẫn có ý nghĩa thống kê sau khi phân tích đa biến. Cần thêm các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát.
  • Một nghiên cứu hồi cứu tại bệnh viện San Raffaele tại Milan, Ý với 29 bệnh nhân ARDS trung bình đến nặng và có tăng viêm (CRP ≥ 100 mg/L) được điều trị với HCQ và Lopinavir/r nhưng không thông khí xâm lấn (Cavalli 2020). Tại ngày thứ 21, anakinra liều cao có liên quan đến sự giảm CRP và dần cải thiện chức năng phổi ở 21/29 (72%) bệnh nhân.
  • Một báo cáo hàng loạt ca cỡ mẫu nhỏ, gồm các bệnh nhân nguy kịch kèm hội chứng thực bào máu thứ phát (secondary hemophagocytic lymphohistocytosis – sHLH) đặc trưng bởi giảm ba dòng tế bào máu, tăng đông máu, tổn thương thận cấp và rối loạn chức năng gan mật. Cuối nghiên cứu, các bệnh nhân nằm hồi sức cấp cứu ít cần thuốc vận mạch hơn và có cải thiện chức năng hô hấp. Mặc dù 3/8 bệnh nhân tử vong, tỉ lệ tử vong là thấp hơn ở nhóm các bệnh nhân trước đó mắc hội chứng thực bào máu thứ phát sau nhiễm trùng huyết (Dimopoulos 2020).
  • Cải thiện lâm sàng trên ba bệnh nhân bạch cầu cấp kèm nghi ngờ hay xác định viêm phổi COVID-19 với hội chứng tăng viêm nguy kịch (Day 2020).

Tocilizumab

Tocilizumab (TCZ) là một kháng thể đơn dòng nhắm đến thụ thể Interleukin-6. Tocilizumab (RoActemra® hoặc Actemra®) được dùng điều trị viêm khớp dạng thấp và có độ an toàn cao. Không phải nghi ngờ về việc Tocilizumab nên được dành cho những bệnh nhân nặng đã thất bại với các liệu pháp điều trị khác. Tuy nhiên, một số báo cáo ca bệnh đã gợi ý các thuốc chặn thụ thể Interleukin-6 được dùng cho bệnh nhân có bệnh tự miễn kèm theo thậm chí có thể ngăn ngừa diễn tiến nặng của COVID-19 (Mihai 2020). Liều khởi đầu nên từ 4-8 mg/kg, với liều khuyến cáo là 400 mg (truyền tĩnh mạch trong hơn 1 giờ). Các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát đang được thực hiện (tính đến ngày 31 tháng Năm, 46 thử nghiệm lâm sàng đã được liệt kê tại clinicaltrials.gov, trong đó có 14 nghiên cứu Pha III), bên cạnh đó các nghiên cứu về Sarilumab (Kevzara®), một đối vận thụ thể IL-6 khác.

Dữ liệu lâm sàng: Có một vài báo cáo hàng loạt ca chưa được kiểm soát, cho thấy thuốc nhanh chóng làm giảm triệu chứng hô hấp trên một số bệnh nhân, cũng như làm giảm sốt và hạ CRP sau khi bệnh nhân được Tocilizumab:

  • 62 bệnh nhân nhập viện liên tiếp tại bệnh viện Montichiari (Ý) vì viêm phổi và suy hô hấp do COVID-19 (nhưng chưa cần đến thông khí cơ học) được dùng Tocilizumab khi loại thuốc này có sẵn ngày 12 tháng Ba (Capra 2020). Các bệnh nhân được so sánh 23 bệnh nhân “nhóm chứng” nhập viện trước ngày 12 tháng Ba – nhóm này được điều trị tiêu chuẩn (HCQ, Lopinavir/r). Bệnh nhân Tocilizumab cho thấy cải thiện rõ rệt tỉ lệ sống còn, thậm chí sau khi đã hiệu chỉnh các đặc điểm lâm sàng nền. Chỉ 2 trong số 62 bệnh nhân trong nhóm Tocilizumab và 11 trong số 23 bệnh nhân ở nhóm chứng tử vong. Chức năng hô hấp cải thiện trong 64,8% bệnh nhân ở nhóm dùng Tocilizumab, trong khi 100% bệnh nhân ở nhóm chứng trở nặng và cần đến thông khí cơ học.
  • Trong số 58 bệnh nhân được dùng Tocilizumab tại một trung tâm ở Barcelona, 8 bệnh nhân tử vong (14%). Gần như tất cả (98%) được dùng steroids truyền tĩnh mạch liều cao (pulse therapy). Tỉ lệ tử vong có xu hướng thấp hơn ở các bệnh nhân được dùng steroids trước Tocilizumab (Campins 2020).
  • Trong một báo cáo phân tích hiệu-chỉnh-nguy-cơ hồi quy Cox (risk-adjusted Cox regression analysis) với 31 bệnh nhân tăng đường huyết và 47 bệnh nhân đường huyết bình thường mắc COVID-19 nặng, Tocilizumab ở bệnh nhân tăng đường huyết không làm giảm nguy cơ có kết cục xấu – ngược lại với nhóm bệnh nhân có đường huyết bình thường (Marfella 2020).
  • Có một báo cáo về việc dùng thuốc ngoài hướng dẫn (Off-label use) trên 45 bệnh nhân (phần lớn cần hỗ trợ oxy liều cao hoặc thở máy xâm lấn) tại Milan (Morena 2020). 14 bệnh nhân tử vong (27%). Tuy nhiên, tính từ lúc bắt đầu dùng Tocilizumab đến ngày thứ 7, bệnh nhân có nhiệt độ cơ thể và CRP giảm đột ngột, số lượng bạch cầu lympho tăng rõ rệt (Morena 2020).

Siltuximab

Siltuximab (Sylvant®) là một thuốc chặn Interleukin-6 khác. Tuy nhiên, kháng thể đơn dòng tổng hợp này nhắm trực tiếp đến Interleukin-6 chứ không phải thụ thể. Siltuximab đã được chấp thuận cho điều trị bệnh tăng sản hạch bạch huyết vô căn Castleman (idiopathic multicentric Castleman’s disease). Ở các bệnh nhân này, thuốc được dung nạp tốt.

Dữ liệu lâm sàng: Kết quả ban đầu của một thử nghiệm thí điểm ở Ý (thử nghiệm SISCO) đã cho thấy các kết quả khích lệ. Theo như các dữ liệu tạm thời có được ngày 2 tháng 4 từ 21 bệnh nhân đầu tiên được điều trị với Siltuximab và được theo dõi đến 7 ngày, một phần ba (33%) bệnh nhân có cải thiện về lâm sàng, giảm nhu cầu oxy và 43% bệnh nhân thấy tình trạng của họ ổn định qua việc không có thay đổi đáng kể nào về lâm sàng (McKee 2020).

Miễn dịch thụ động

Một phân tích gộp (meta-analysis) gồm nhiều nghiên cứu quan sát trên các liệu pháp miễn dịch thụ động cho bệnh SARS và cúm nặng cho thấy chúng làm giảm tỉ lệ tử vong, nhưng các nghiên cứu thường có chất lượng thấp và không có nhóm chứng (Mair-Jenkins 2015). Trong MERS, huyết tương tươi đông lạnh hoặc immunoglobulin từ người khỏi bệnh đã được đề cập (Zumla 2015, Arabi 2017). Các bệnh nhân SARS đã hồi phục sản xuất một kháng thể trung hòa, đáp ứng chống lại protein gai (protein S) của virus (Liu 2006). Các dữ liệu sơ bộ cho thấy các đáp ứng này cũng xuất hiện trên SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020) nhưng hiệu quả trên SARS-CoV-2 thấp hơn. Một số người cho rằng huyết thanh từ người khỏi bệnh có thể là một lựa chọn cho việc dự phòng và điều trị COVID-19 nhanh chóng có sẵn khi có đủ lượng người hồi phục và hiến tặng huyết thanh chứa immunoglobulin (Casadevall 2020). Gần đây, một bài tổng quan về các bằng chứng hiện tại về lợi ích, các cân nhắc về quy định, các vấn đề hậu cần và vận hành (ví dụ thu tuyển người hiến tặng) và về các thử nghiệm lâm sàng đã được công bố (Bloch 2020). Liệu pháp miễn dịch thụ động có vẻ an toàn. Tuy nhiên, một hậu quả không mong muốn của người bệnh nhận huyết tương hay globulin miễn dịch đó là bản thân người bệnh sẽ không tự tạo được miễn dịch, khiến họ có nguy cơ bị nhiễm lại. Các vấn đề khác cũng đã đề cập trong thực hành lâm sàng (Kupferschmidt 2020) như nguồn cung cấp huyết tương (có thể là một thử thách), sự nhất quán (khác biệt về nồng độ) và các nguy cơ liên quan hiếm gặp (tổn thương phổi liên quan đến truyền huyết tương, điều xảy ra khi các kháng thể được truyền gây tổn thương mạch máu phổi, hoặc quá tải tuần hoàn liên quan đến truyền huyết tương).

Dữ liệu lâm sàng: Tính đến hiện tại, chưa có một thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát nào được công bố. Vẫn có một số báo cáo hàng loạt ca nhỏ lẻ:

  • Trong 5 bệnh nhân COVID-19 nguy kịch có ARDS, tình trạng lâm sàng được cải thiện sau khi được dùng huyết tương từ người mới khỏi bệnh (Shen 2020). Tại thời điểm điều trị, tất cả 5 bệnh nhân đều đang được thở máy, được sử dụng thuốc virus và methylprednisolone.
  • Trong một nghiên cứu thí điểm, huyết tương từ người mới khỏi bệnh đơn liều (200 mL) được dùng cho 10 bệnh nhân (9 bệnh nhân đã dùng umifenovir, 6 bệnh nhân dùng methylprednisolone và 1 bệnh nhân được dùng remdesivir). Trên 7 bệnh nhân có nhiễm virus trong máu, SARS-CoV-2 RNA trong huyết thanh giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện trong 2-6 ngày (Duan 2020). Trong khi đó, các triệu chứng lâm sàng và tiêu chí cận lâm sàng cải thiện nhanh chóng trong vòng 3 ngày.
  • Trong số 25 bệnh nhân COVID-19 nặng hoặc nguy kịch tại Houston, việc điều trị huyết tương từ người mới khỏi bệnh là an toàn. Tại thời điểm ngày thứ 14 sau khi truyền, 19 (76%) bệnh nhân cải thiện ít nhất 1 điểm trên thang đánh giá lâm sàng và 11 bệnh nhân được xuất viện (Salazar 2020).
  • Đừng để quá muộn: Trong số 6 bệnh nhân suy hô hấp được dùng huyết tương từ người mới khỏi bệnh trung vị 21 ngày sau khi phát hiện virus, tất cả đều có xét nghiệm RNA âm tính 3 ngày sau khi được truyền. Tuy nhiên cuối cùng 5 bệnh nhân tử vong (Zeng 2020).

Ngày 26 tháng Ba, FDA cấp phép việc sử dụng huyết tương từ người mới khỏi bệnh để điều trị bệnh nhân COVID-19 trong tình trạng nguy kịch (Tanne 2020). Đã đến lúc cần đến các nghiên cứu có kiểm soát và cỡ mẫu lớn.

Kháng thể đơn dòng

Đến khi nào các liệu pháp điều trị khác vẫn còn thất bại hay chỉ mang lại những hiệu quả khiêm tốn, kháng thể trung hoà đơn dòng vẫn là tia hy vọng trong tương lai gần. Không còn nghi ngờ về việc kháng thể với khả năng trung hoà cao và phổ rộng, phần nhiều nhắm thẳng vào vùng gắn kết thụ thể (receptor binding domain – RBD), là các ứng cử viên sáng giá cho việc dự phòng và điều trị. Dẫu vậy, các liệu pháp kháng thể này vẫn phải trải qua các pha thử nghiệm lâm sàng – điều sẽ tốn thời gian. Tính an toàn và khả năng dung nạp sẽ là các vấn đề cần quan tâm. Quá trình sản xuất số lượng lớn cũng có thể là một vấn đề quan trọng. Hiện tại chưa có kháng thể nào được thử nghiệm trên người. Tuy nhiên, một số kháng thể rất hứa hẹn. Sau đây là các bài báo quan trọng:

  • Báo cáo đầu tiên về kháng thể đơn dòng của người có thể trung hoà SARS-CoV-2 (Wang 2020). 47D11 gắn kết vào một epitope bảo tồn trên gai gắn kết thụ thể (spike RBD), điều này giải thích cho khả năng trung hoà chéo SARS-CoV và SARS-CoV-2, sử dụng một cơ chế độc lập với việc ức chế gắn kết thụ thể. Kháng thể này có thể hữu ích cho việc phát triển các xét nghiệm phát hiện kháng nguyên và xét nghiệm huyết thanh cho SARS-CoV-2.
  • Một nghiên cứu xuất sắc đã xác định được 14 kháng thể trung hoà tiềm năng bằng cách giải trình tự RNA tế-bào-B-đơn thông lượng cao (high-throughput single B cell RNA-sequencing) từ mẫu huyết tương của 60 bệnh nhân (Cao 2020). Kháng thể tiềm năng nhất – BD-368-2, có nồng độ ức chế 50% (IC50) là 15 ng/mL đối với SARS-CoV-2. Kháng thể này cho hiệu quả điều trị và dự phòng cao trên chuột, epitope trùng khớp với vùng gắn kết của ACE2. Đã đến lúc thử nghiệm bước tiếp theo!
  • Phân lập và mô tả các đặc tính của 206 kháng thể đơn dòng đặc-hiệu-trên-RBD, có nguồn gốc từ tế bào B đơn lẻ của tám bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2. Một số kháng thể cho thấy hiệu lực trung hoà chống lại SARS-CoV-2, liên quan đến khả năng cạnh tranh với vùng gắn kết thụ thể của ACE2 (Ju 2020).
  • Bốn kháng thể đơn dòng nguồn gốc từ người đã được phân lập từ huyết tương của một bệnh nhân mới khỏi bệnh, cả bốn kháng thể này đều có khả năng trung hoà. B38 và H4 ngăn cản sự gắn kết giữa vùng gắn kết thụ thể trên protein gai (Spike protein) của virus với thụ thể ACE2 của tế bào. Xét nghiệm cạnh tranh (competitive assay) chỉ ra sự khác biệt về epitope trên vùng gắn kết thụ thể. Ở mô hình trên chuột, cả hai kháng thể đều làm giảm nồng độ virus trong phổi bị nhiễm bệnh. Cấu trúc phức tạp của RBD-B38 cho thấy hầu hết các phần của epitope trùng với bề mặt gắn kết của RBD-ACE2, giải thích cho khả năng ngăn chặn và trung hoà kháng thể (Wu 2020).

Quan điểm của tác giả

Hy vọng rằng các hệ thống y tế địa phương có thể chịu đựng được trước sự bùng phát của dịch bệnh hiện tại và ít nhất một số chọn lựa được đưa ra trong tổng quan này sẽ cho được kết quả tích cực trong thời gian tới. Một điều quan trọng là trong tình huống khó khăn này, mặc dù có nhiều áp lực nặng nề, những nguyên tắc cơ bản của bào chế và nghiên cứu thuốc bao gồm cả việc chuyển đổi mục đích sử dụng thuốc, không bị từ bỏ.

Có bốn lựa chọn khác nhau, cụ thể là Lopinavir/r, được dùng độc lập và kết hợp với interferon, remdesivir và (hydroxy) chloroquine sẽ được thử nghiệm trong nghiên cứu SOLIDARITY được đưa ra vào ngày 18 tháng 3 bởi WHO. Kết quả của thử nghiệm lâm sàng trên quy mô lớn này sẽ tạo ra dữ liệu đáng tin cậy mà chúng ta cần, để chỉ ra phương pháp điều trị nào hiệu quả nhất (Sayburn 2020).

Vì vậy, trong thời kỳ dịch bệnh phức tạp hiện nay, đâu mới là lựa chọn tốt nhất để điều trị cho bệnh nhân? Hiện tại chúng ta không có bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát để đề xuất một phương pháp điều trị đặc hiệu có hiệu quả đối với bệnh nhân mắc SARS-CoV-2. Các hướng dẫn điều trị không quá hữu ích, nhất là khi chúng kết luận các bằng chứng là chưa đủ và “tất cả bệnh nhân nên được điều trị trong khuôn khổ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát”. Thêm vào đó, vào ngày được công bố, các hướng dẫn điều trị này có thể đã lạc hậu. Tuy nhiên, sau khi xem xét tất cả các nghiên cứu tính đến ngày 31 tháng Năm, chúng tôi khuyến cáo nên xem xét một số lựa chọn điều trị sau, tuỳ thuộc và độ nặng của bệnh:

Bệnh nhân COVID-19 phải nhập viện, bệnh nhân COVID-19 nặng:

  • Tại phòng khám, sử dụng remdesivir nếu sẵn có và càng sớm càng tốt.
  • Trên bệnh nhân COVID-19 nặng, xem xét sử dụng Tocilizumab, Anakinra và corticosteroids (ngắn hạn).

Bệnh nhân COVID-19 nhẹ đến trung bình, ngoại trú:

  • Truyền remdesivir hàng ngày là không thực tế (và sẽ không được cấp phép)
  • Không nên dùng HCQ và CQ (quá nhiều tác dụng phụ)
  • Lopinavir vẫn là một lựa chọn (có thể không có íchhơi vô ích), nhưng cần xem xét các tương tác thuốc và tác dụng phụ trên đường tiêu hoá.
  • Famotidin: tại sao không? Các tác hại tiềm ẩn có vẻ khá giới hạn.
  • Interferon có thể hữu ích, nếu được dùng sớm (vẫn chưa rõ liều dùng tối ưu).

Tài liệu tham khảo

Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2). PubMed: https://pubmed.gov/29511076. Full-text: https://doi.org/10.1128/mBio.00221-18

Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. PubMed: https://pubmed.gov/28177862. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr1408795

Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clin Infect Dis. 2019 Jun 25. PubMed: https://pubmed.gov/31925415. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciz544

Baron SA, Devaux C, Colson P, Raoult D, Rolain JM. Teicoplanin: an alternative drug for the treatment of coronavirus COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 13:105944. PubMed: https://pubmed.gov/32179150. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105944

Bartiromo M, Borchi B, Botta A, et al. Threatening drug-drug interaction in a kidney transplant patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Transpl Infect Dis. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279418. Full-text: https://doi.org/10.1111/tid.13286

Beigel JH. Tomashek KM, Dodd LE. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. NEJM 2020, May 22. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis. 2018 Jul 16;18(1):331. PubMed: https://pubmed.gov/30012113. Full-text: https://doi.org/10.1186/s12879-018-3223-5

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/1387454

Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Apr 24;3(4.23. PubMed: https://pubmed.gov/32330277 . Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.8857

Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med 2020, June 3. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

Bryner J. Flu drug used in Japan shows promise in treating COVID-19. www.Livescience.com

Campins L, Boixeda R, Perez-Cordon L, Aranega R, Lopera C, Force L. Early tocilizumab treatment could improve survival among COVID-19 patients. PubMed: https://pubmed.gov/32456769 . Full-text: https://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=15835

Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187464. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282

Cao Y, Sui B, Guo X, et al. Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’ B cells. Cell 2020, May 17, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.025

Capra R, De Rossi N, Mattioli F, et al. Impact of low dose tocilizumab on mortality rate in patients with COVID-19 related pneumonia. Eur J Intern Med. 2020 May 13. PubMed: https://pubmed.gov/32405160 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.05.009

Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020 Mar 13. PubMed: https://pubmed.gov/32167489. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI138003

Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyper-inflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020. doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30127-2. Full-text: https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(20)30127-2/fulltext

Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003 Dec;9(6):399-406 PubMed: https://pubmed.gov/14660806. Full-text: https://www.hkmj.org/PubMeds/v9n6/399.htm

Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. PubMed: https://pubmed.gov/28466096. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x

Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Posted March 27, medRxiv. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. PubMed: https://pubmed.gov/32007143. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006 Jun;129(6):1441-52. PubMed: https://pubmed.gov/16778260. Full-text: https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1441

Chen YW, Yiu CB, Wong KY. Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL (pro)) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Res. 2020 Feb 21;9:129. PubMed: https://pubmed.gov/32194944. Full-text: https://doi.org/10.12688/f1000research.22457.1

Chorin E, Wadhwani L, Magnani S, et al. QT Interval Prolongation and Torsade De Pointes in Patients with COVID-19 treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. Heart Rhythm. 2020 May 11:S1547-5271(20)30435-5. PubMed: https://pubmed.gov/32407884 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.05.014

Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004 Mar;59(3):252-6. PubMed: https://pubmed.gov/14985565. Full-text: https://doi.org/10.1136/thorax.2003.012658

Cockrell AS, Yount BL, Scobey T, et al. A mouse model for MERS coronavirus-induced acute respiratory distress syndrome. Nat Microbiol. 2016 Nov 28;2:16226. PubMed: https://pubmed.gov/27892925. Full-text: https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.226

Day JW, Fox TA, Halsey R, Carpenter B, Kottaridis PD. IL-1 blockade with anakinra in acute leukaemia patients with severe COVID-19 pneumonia appears safe and may result in clinical improvement. Br J Haematol. 2020 May 21. PubMed: https://pubmed.gov/32438450 . Full-text: https://doi.org/10.1111/bjh.16873

De Meyer S, Bojkova D, Cinati J, et al. Lack of Antiviral Activity of Darunavir against SARS-CoV-2. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.03.20052548

Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018 May;153:85-94. PubMed: https://pubmed.gov/29524445. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.03.003

Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. PubMed: https://pubmed.gov/32171872. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.002

Dimopoulos G, de Mast Q, Markou N, et al. Favorable anakinra responses in severe COVID-19 patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Cell Host and Microbe 2020, May 14. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.007

Du YX, Chen XP. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 4. PubMed: https://pubmed.gov/32246834. Full-text: https://doi.org/10.1002/cpt.1844

Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. PNAS 2020, April 6. https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117

Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020 May 1;248:117477. PubMed: https://pubmed.gov/32119961. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117477

Fadel R, Morrison AR, Vahia A, et al. Early Short Course Corticosteroids in Hospitalized Patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 May 19:ciaa601. PubMed: https://pubmed.gov/32427279 . Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa601

Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, et al. Treatment with interferon-alpha2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1313-7. PubMed: https://pubmed.gov/24013700. Full-text: https://doi.org/10.1038/nm.3362

Fan J, Zhang X, Liu J, et al. Connecting hydroxychloroquine in vitro antiviral activity to in vivo concentration for prediction of antiviral effect: a critical step in treating COVID-19 patients. Clin Infect Dis. 2020 May 21:ciaa623. PubMed: https://pubmed.gov/32435791 . Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa623

FDA. Fact sheet for health care providers. Emergency use authorization (EUA) of Remdesivir. (GS-5734™). https://www.fda.gov/media/137566/download

Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, et al. Famotidine Use is Associated with Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology. 2020 May 21:S0016-5085(20)34706-5. PubMed: https://pubmed.gov/32446698. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.053

Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. PubMed: https://pubmed.gov/32074550. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047

Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. PubMed: https://pubmed.gov/32205204. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 7. PubMed: https://pubmed.gov/32379955 . Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2012410

Goldman JD, Lye DC, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. May 27, 2020 . https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2015301

Gregoire M, Le Turnier P, Gaborit BJ, et al. Lopinavir pharmacokinetics in COVID-19 patients. J Antimicrob Chemother. 2020 May 22:dkaa195. PubMed: https://pubmed.gov/32443151 . Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa195

Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32275812. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016

Härter G, Spinner CD, Roider J, et al. COVID-19 in people living with human immunodeficiency virus: a case series of 33 patients. Infection. 2020 May 11:1-6. PubMed: https://pubmed.gov/32394344 . Full-text: https://doi.org/10.1007/s15010-020-01438-z

Hernandez AV, Roman YM, Pasupuleti V, et al. Hydroxychloroquine or Chloroquine for Treatment or Prophylaxis of COVID-19: A Living Systematic Review. Annals of Internal Medicine 27 May 2020. Full-text:  https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-2496

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.929042v1

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study.Lancet Rheumatol 2020, May 29, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/ S2665-9913(20)30164-8

Hung IF, Lung KC, Tso EY, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 8:S0140-6736(20)31042-4. PubMed: https://pubmed.gov/32401715 . Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Jin Z, Du X, Xu Y, et al. Structure of M(pro) from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32272481. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y

Ju B, Zhang Q, Ge J, et al. Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection. Nature. 2020 May 26. PubMed: https://pubmed.gov/32454513 . Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2380-z

Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. J Virol. 2012 Jun;86(12):6537-45. PubMed: https://pubmed.gov/22496216. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00094-12

Kim AH, Sparks JA, Liew JW. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19. Ann Intern Med 2020. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-1223

Kupferschmidt K. Scientists put survivors’ blood plasma to the test. Science  29 May 2020: Vol. 368, Issue 6494, pp. 922-923. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.368.6494.922

Ledford H. Chloroquine hype is derailing the search for coronavirus treatments. Nature Medicine, 24 April 2020. Full-text https://www.nature.com/articles/d41586-020-01165-3

Lian N, Xie H, Lin S, Huang J, Zhao J, Lin Q. Umifenovir treatment is not associated with improved outcomes in patients with coronavirus disease 2019: a retrospective study. Clin Microbiol Infect. 2020 Apr 25:S1198-743X(20)30234-2. PubMed: https://pubmed.gov/32344167 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.04.026

Ling Y, Xu SB, Lin YX, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl). 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32118639. Full-text: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000774

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

Marfella R, Paolisso P, Sardu C, et al. Negative impact of hyperglycaemia on tocilizumab therapy in Covid-19 patients. Diabetes Metab. 2020 May 21:S1262-3636(20)30082-3. PubMed: https://pubmed.gov/32447102 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2020.05.005

McKee S. Positive early data from siltuximab COVID-19 trial. 2nd April 2020. http://www.pharmatimes.com/news/positive_early_data_from_siltuximab_covid-19_trial_1334145

Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. PubMed: https://pubmed.gov/32192578. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Mihai C, Dobrota R, Schroder M, et al. COVID-19 in a patient with systemic sclerosis treated with tocilizumab for SSc-ILD. Ann Rheum Dis. 2020 Apr 2. PubMed: https://pubmed.gov/32241792. Full-text: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217442

Morena V, Milazzo L, Oreni L, et al. Off-label use of tocilizumab for the treatment of SARS-CoV-2 pneumonia in Milan, Italy. Eur J Intern Med. 2020 May 21:S0953-6205(20)30196-5. PubMed: https://pubmed.gov/32448770 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.05.011

Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR. Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV. Chembiochem. 2020 Mar 2;21(5):730-738. PubMed: https://pubmed.gov/32022370. Full-text: https://doi.org/10.1002/cbic.202000047

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

NIH. NIH clinical trial shows Remdesivir accelerates recovery from advanced COVID-19. Press release. https://www.niaid.nih.gov/. Full-text: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014 Nov;14(11):1090-1095. PubMed: https://pubmed.gov/25278221. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70920-X

Park A, Iwasaki A. Type I and Type III Interferons – Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19.  Cell Host Microbe 2020, May 27. Full-text: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1931312820302900

Park SY, Lee JS, Son JS, et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers. J Hosp Infect. 2019 Jan;101(1):42-46. PubMed: https://pubmed.gov/30240813. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jhin.2018.09.005

PR Press release. Favipiravir. https://www.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa3.html

Praveen D, Chowdary PR, Aanandhi MV. Baricitinib – a januase kinase inhibitor – not an ideal option for management of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr 4:105967. PubMed: https://pubmed.gov/32259575. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105967

Remy KE, Brakenridge SC, Francois B, et al. Immunotherapies for COVID-19: lessons learned from sepsis. Lancet Respir Med. 2020 Apr 28:S2213-2600(20)30217-4. PubMed: https://pubmed.gov/32444269. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30217-4

Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):e30-e31. PubMed: https://pubmed.gov/32032529. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

Rome BN, Avorn J. Drug Evaluation during the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289216. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp2009457

Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA. 2020 May 11. PubMed: https://pubmed.gov/32392282 . Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.8630

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Salazar E, Perez KK, Ashraf M, et al. Treatment of COVID-19 Patients with Convalescent Plasma. Am J Pathol. 2020 May 27:S0002-9440(20)30257-1. PubMed: https://pubmed.gov/32473109 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.05.014

Sayburn A. Covid-19: trials of four potential treatments to generate “robust data” of what works. BMJ. 2020 Mar 24;368:m1206. PubMed: https://pubmed.gov/32209549. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1206

Schoergenhofer C, Jilma B, Stimpfl T, Karolyi M, Zoufaly A. Pharmacokinetics of Lopinavir and Ritonavir in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Ann Intern Med. 2020 May 12. PubMed: https://pubmed.gov/32422065 . Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-1550

Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015 Jul;70(7):2129-32. PubMed: https://pubmed.gov/25900158. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkv085

Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):683-684. PubMed: https://pubmed.gov/32122468. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30361-5

Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W. Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):10-18. PubMed: https://pubmed.gov/32134278. Full-text: https://doi.org/10.12932/AP-200220-0773

Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396). PubMed: https://pubmed.gov/28659436. Full-text: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal3653

Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. PubMed: https://pubmed.gov/31924756. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6

Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32219428. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783

Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020 Feb 22:107512. PubMed: https://pubmed.gov/32097670. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512

Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Feb 27. PubMed: https://pubmed.gov/32113509. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8

Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343. PubMed: https://pubmed.gov/16968120. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343

Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020 May 14;369:m1849. PubMed: https://pubmed.gov/32409561. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1849

Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1256. PubMed: https://pubmed.gov/32217555. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1256

Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 Mar 5;177:104762. PubMed: https://pubmed.gov/32147496. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104762

Wang C, Li W, Drabek D, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020 May 4;11(1):2251. PubMed: https://pubmed.gov/32366817 . Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y

Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. PubMed: https://pubmed.gov/32020029. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. April 29, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. March 13 https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Mar 13. PubMed: https://pubmed.gov/32167524. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994

Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020 Mar 11. PubMed: https://pubmed.gov/32205092. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005

Wu J, Li W, Shi X, et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19). J Intern Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220033. Full-text: https://doi.org/10.1111/joim.13063

Wu Y, Wang F, Shen C, et al. A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2. Science 13 May 2020. eabc2241. Full-text:  https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/12/science.abc2241?rss=1

Xu X, Han M, Li T. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. chinaXiv:202003.00026v1

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020 Mar 3. PubMed: https://pubmed.gov/32125362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3204

Zeng QL, Yu ZJ, Gou JJ, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Viral Shedding and Survival in COVID-19 Patients. J Infect Dis. 2020 Apr 29. PubMed: https://pubmed.gov/32348485 . Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa228

Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. PubMed: https://pubmed.gov/32198291. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb3405

Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 Mar 12;43(3):183-184. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.008

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Zhu Z, Lu Z, Xu T, et al. Arbidol Monotherapy is Superior to Lopinavir/ritonavir in Treating COVID-19. J Infect. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32283143. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.060

Zumla A, Azhar EI, Arabi Y, et al. Host-directed therapies for improving poor treatment outcomes associated with the middle east respiratory syndrome coronavirus infections. Int J Infect Dis. 2015 Nov;40:71-4. PubMed: https://pubmed.gov/26365771. Full-text: https://doi.org/S1201-9712(15)00215-5

Zumla A, Hui DS, Azhar EI, Memish ZA, Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):e35-e36. PubMed: https://pubmed.gov/32035018. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6