Điều trị

The following text is out-of-date.
Please download the 4th English Edition (372 pages) and
open the page Treatment.

 
< < < Trang chủ

Phiên bản Tiếng Việt:
Khanh Phan Nguyen Quoc
Nam Ha Xuan
Kim Le Thi Anh

 

Bởi Christian Hoffmann

Số lượng người nhiễm SARS-CoV-2 đang gia tăng nhanh chóng. Có khoảng 5-10% tổng số ca nhiễm là các trường hợp nặng, nguy hiểm đến tính mạng, do đó rất cần để có thuốc điều trị đặc hiệu. Tính đến thời điểm hiện tại, chưa có loại thuốc nào được chứng minh có hiệu quả trong điều trị COVID-19. Trong đại dịch này, chúng ta có rất ít thời gian để phát triển một loại thuốc mới và đặc hiệu; vắc xin cũng còn khá lâu mới hoàn thiện. Vì vậy, các thuốc kháng vi rút hoặc điều hòa miễn dịch với hồ sơ sử dụng an toàn sẽ là con đường ngắn nhất để tìm ra loại thuốc hữu hiệu trong cuộc chiến COVID-19. Các hoạt chất đã được thử nghiệm với các chỉ định khác đang được ưu tiên, đặc biệt là các hoạt chất đã cho thấy hiệu quả với các chủng beta-vi rút corona như SARS và MERS.

Nhiều thuốc được xem xét dựa trên các mô hình động vật, dòng tế bào hoặc thậm chí các mô hình tầm soát dựa trên điện toán. Trong khi một vài hướng tiếp cận ít nhất có bằng chứng gợi ý ích lợi về lâm sàng, một số hướng khác vẫn chỉ đơn thuần là dự đoán. Một cái nhìn sơ lược tại ClinicalTrials.gov có thể minh họa những nỗ lực to lớn đang được thực hiện: ngày 18 tháng 4, nền tảng này liệt kê 657 thử nghiệm lâm sàng, trong đó 284 nghiên cứu đang thu tuyển bệnh nhân, trong số này 121 nghiên cứu là các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát tại Pha III (đánh giá ngày 4 tháng 4).

Có nhiều hướng tiếp cận khác nhau trong việc điều trị COVID-19: các hoạt chất kháng vi rút ức chế hệ thống enzyme, ức chế sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào và cuối cùng, các chất điều hòa miễn dịch được cho là làm giảm cơn bão cytokine và tổn thương phổi ở các ca bệnh nặng. Lưu ý hiện tại chưa có thuốc nào được chấp thuận là điều trị tiêu chuẩn của COVID-19. Trong một hướng dẫn tạm thời vào ngày 13 tháng 3, WHO tuyên bố “hiện tại chưa có bằng chứng để khuyến cáo bất kì điều trị bằng thuốc kháng COVID-19 nào” và việc sử dụng các phương pháp điều trị thử nghiệm “nên được thực hiện trong khuôn khổ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, được xét duyệt đầy đủ từ hội đồng đạo đức” (WHO 2020).

Tuy nhiên, thực hiện việc thực hiện thử nghiệm lâm sàng sẽ gặp nhiều thách thức trong một cuộc khủng hoảng y tế công cộng như hiện tại (Rome 2020). Do đó, chương này chỉ có thể hỗ trợ trong quá trình đưa ra quyết định lâm sàng. Các thuốc sẽ được thảo luận theo như danh sách bên dưới:

1. Ức chế sự tổng hợp RNA của vi rút
RdRp Inhibitors Remdesivir, Favipiravir

(và Ribavirin, Sofosbuvir)

Protease Inhibitors Lopinavir/r (và Darunavir)
2. Ức chế sự xâm nhập của vi rút
TMPRSS2 Inhibitors Camostat
 Fusion Inhibitors Umifenovir
Các thuốc khác Hydroxy/chloroquine,

Oseltamivir, Baricitinib

3. Thuốc điều hòa miễn dịch và các liệu pháp miễn dịch khác
Corticosteroids
Các liệu pháp nhắm đến IL-6 Tocilizumab, Siltuximab
Miễn dịch thụ động Huyết tương từ người khỏi bệnh

Ức chế tổng hợp RNA vi rút

SARS-CoV-2 là một beta-vi rút corona chuỗi đơn RNA. Các đích tác dụng tiềm năng là một số protein phi-cấu trúc như protease, RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) và helicase, cũng như các protein phụ trợ. Vi rút corona không sử dụng men phiên mã ngược (reverse transcriptase). Về mặt di truyền, SARS-CoV và SARS-CoV-2 chỉ tương đồng khoảng 82%. Tuy nhiên, sự tương đồng di truyền cao ở một trong các enzyme quan trọng – RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) lên đến 96% (Morse 2020), gợi ý các hoạt chất hiệu quả trên SARS cũng có thể mang lại hiệu quả cho COVID-19.

Ức chế RdRp

Remdesivir

Remdesivir (RDV) là một chất-tương-tự-nucleotide và là tiền chất của một nucleoside adenosine C, nucleoside này gắn kết với chuỗi RNA mới được tổng hợp của vi rút dẫn đến việc kết thúc sớm quá trình tổng hợp vi rút. Theo WHO, Remdesivir được đánh giá là ứng cử viên sáng giá nhất cho điều trị COVID-19. Các thử nghiệm in vitro (trong ống nghiệm) đã cho thấy hoạt tính chống vi rút corona phổ rộng bằng cách ức chế RdRp trên tế bào biểu mô đường hô hấp, thậm chí ở nồng độ dưới ngưỡng 1 µM (Sheahan 2017). Khả năng ức chế RdRp này cũng hiệu quả trên SARS-CoV-2 (Wang 2020). Hoạt chất này rất giống với Tenofovir alafenamide, một chất-tương-tự-nucleotide sử dụng trong điều trị HIV. Remdesivir ban đầu được phát triển bởi Gilead Sciences để điều trị vi rút Ebola nhưng bị bỏ dỡ giữa chừng sau khi một thử nghiệm lâm sàng lớn cho kết quả đáng thất vọng (Mulangu 2019). Dữ liệu thí nghiệm trên chuột cho thấy hiệu quả điều trị và dự phòng MERS tốt hơn so với sự kết hợp của Lopinavir/ritonavir (xem bên dưới) và interferon beta. Remdesivir cải thiện chức năng phổi, làm giảm nồng độ vi rút cũng nhưu tổn thương phổi (Sheahan 2020). Sự đề kháng Remdesivir ở SARS được tạo ra khi nuôi cấy tế bào, nhưng khó để lựa chọn và có vẻ như làm giảm hoạt động và độc lực của vi rút (Agostini 2018). Điều tương tự cũng được tìm thấy ở vi rút MERS (Cockrell 2016). Các mô hình động vật gợi ý liều Remdesivir truyền tĩnh mạch 10 mg/kg một ngày có thể đủ cho việc điều trị, vẫn chưa có dữ liệu dược động học trên người. Gilead hiện tại “đang trong quá trình” mở rộng chương trình tiếp cận đến thuốc tại châu Âu (xem tại gilead.com). Tại Mỹ, chương trình này đã đi vào hoạt động.

Dữ liệu lâm sàng: Tính an toàn đã được chứng minh qua thử nghiệm lâm sàng Ebola. Remdisivir hiện đang được thử nghiệm trong nhiều Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên Pha III trên hơn 1.000 bệnh nhân COVID-19 từ nhẹ đến nặng. Các nghiên cứu này đang thu tuyển bệnh nhân ở Trung Quốc và nhiều nước châu Âu, được kì vọng sẽ kết thúc vào cuối tháng 4 năm 2020. Remdesivir là một trong bốn lựa chọn điều trị đang được dùng trong Thử nghiệm lâm sàng SOLIDARITY của WHO (xem bảng bên dưới). Trong nghiên cứu Pha III trên bệnh nhân COVID-19, một liều khởi đầu 200 mg được dùng ở ngày 1, tương tự như trong nghiên cứu Ebola, theo sau là 100 mg mỗi ngày cho 9 ngày tiếp theo.

Có một vài báo cáo ca bệnh nhỏ trên đối tượng bệnh nhân nguy kịch, cho thấy cải thiện lâm sàng nhanh chóng sau khi truyền tĩnh mạch Remdesivir (Holshue 2020, Hillaker 2020). Vào ngày 10 tháng 4, tạp chí New England Journal of Medicine công bố dữ liệu về 53 bệnh nhân đầu tiên được điều trị với Remdesivir trong 10 ngày theo dạng “cứu trợ khẩn cấp” (Grein 2020). Kết quả này đã thu hút sự chú ý của truyền thông khi tác giả cho thấy một cái nhìn lạc quan về Remdesivir. Mặc dù dữ liệu vì vi rút không có sẵn, tác giả kết luận có sự “cải thiện về lâm sàng trong 68%” (36/53) và một tỉ lệ tử vong thấp “đáng chú ý” là 13%, có vẻ như thấp hơn trong các thử nghiệm lâm sàng Lopinavir/r (Cao 2020). Tác giả cũng nhấn mạnh độ nặng của các bệnh nhân trong nghiên cứu, nhiều người cần phải thở máy – nhiều hơn trong thử nghiệm lâm sàng Lopinavir/r. Tuy nhiên, vì nhiều lý do chúng tôi cảm thấy báo cáo này là một câu chuyện cảnh giác khi khoa học trở nên vội vã. Khi vẫn còn thiếu dữ liệu về vi rút và kết cục nghiên cứu, báo cáo chưa hoàn chỉnh này có thể tạo ra những mong đợi sai lầm. Thông tin chi tiết, vui lòng xem tại www.CovidReference.com/remdesivir .

Favipiravir

Favipiravir là một thuốc kháng vi rút phổ rộng khác, có tác dụng ức chế RdRp và đã được chấp thuận cho điều trị cúm A,B ở Nhật Bản và các nước khác (Shiraki 2020). Favipiravir được chuyển hóa thành dạng hoạt động bên trong tế bào và được nhận diện như là một chất nền bởi men polymerase RNA của vi rút, hoạt động như một chuỗi kết thúc và do đó ức chế hoạt động của men polymerase RNA (Delang 2018). Trong một nghiên cứu in vitro, hoạt chất này không thể hiện hoạt tính mạnh đối với một mẫu SARS-CoV-2 được cô lập từ mẫu bệnh phẩm lâm sàng (Wang 2020). Tuy vậy, ngày 14 tháng 2, một thông cáo báo chí cho thấy kết quả đầy hứa hẹn được công bố tại Thâm Quyến (PR Favipiravir 2020). Mặc dù không có dữ liệu khoa học tính đến ngày nay, Favipiravir đã được cấp phép 5 năm ở Trung Quốc dưới tên thương mại Favilavir® (ở châu Âu: Avigan®). Một liều tải 2.400 mg hai lần một ngày được khuyến cáo, theo sau là liều duy trì từ 1.200 – 1.800 mg một lần mỗi ngày. Các tương tác thuốc tiềm tàng (DDIs – Drug-Drug Interactions) phải được cân nhắc. Vì thuốc ban đầu được chuyển hóa tại gan chủ yếu qua Aldehyde Oxidase (AO), các chất ức chế AO mạnh như cimetidine, amlodipine, hoặc amitriptyline có thể gây ra các tương tác thuốc. (bài tổng quan: Du 2020).

Dữ liệu lâm sàng: Kết quả sơ bộ (thông cáo báo chí) cho thấy kết quả đáng khích lệ trên 340 bệnh nhân COVID-19 được báo cáo từ Vũ Hán và Thâm Quyến. Khi dùng Favipiravir, bệnh nhân sốt ít ngày hơn (2,5 so với 4,2 ngày), thanh thải vi rút nhanh hơn (4 so với 11 ngày) và cải thiện trên hình ảnh học (Bryner 2020). Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở đầu tiên được công bố ngày 26 tháng 3 (Chen 2020). Thử nghiệm lâm sàng này được thực hiện tại 3 bệnh viện tại Trung Quốc, so sánh Arbidol và Favipiravir trên 236 bệnh nhân viêm phổi COVID-19. Kết cục chính là tỉ lệ hồi phục lâm sàng sau 7 ngày (hồi phục về triệu chứng sốt, nhịp thở, độ bão hòa oxy và giảm ho). Trên các bệnh nhân COVID-19 “thông thường” (không phải các bệnh nhân nguy kịch), tỉ lệ hồi phục là 56% đối với Arbidol (n=111) và 71% (n=98) đối với Favipiravir (p=0.02), thuốc được dung nạp tốt, chỉ một số ít trường hợp có tăng nồng độ acid uric huyết thanh. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu kết quả nổi bất này có đáng tin hay không. Trong toàn bộ dân số nghiên cứu, không có sự khác biệt rõ rệt. Nhiều ca không được xác nhận chẩn đoán qua PCR. Ngoài ra cũng có sự mất cân bằng giữa các nhóm nhỏ bệnh nhân “thông thường”.

Các thuốc ức chế RdRp khác

Một số hoạt chất ức chế RdRp đã được đề cập. Ribavirin là một chất tương tự guanosine và ức chế sự tổng hợp RNA đã được dùng nhiều năm trong điều trị viêm gan C và cũng được xem là có khả năng ức chế RdRp (Elfiky 2020). Trong SARS và MERS, Ribavirin hầu hết được kết hợp với Lopinavir/ritonavir hoặc interferon; tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng chưa được ghi nhận (Arabi 2017). Ribavirin hiện là thuốc sẵn có. Việc sử dụng thuốc này còn hạn chế do các tác dụng phụ cần được xem xét, đặc biệt là thiếu máu. Sofosbuvir là một chất ức chế polymerase cũng được dùng như một tác nhân tác động trực tiếp trong điều trị viêm gan C. Thuốc thường được dung nạp rất tốt. Các nghiên cứu mô hình cho thấy Sofosbuvir cũng có thể ức chế RdRp bằng cách cạnh tranh với các nucleotide sinh lý tại bề mặt hoạt động của RdRp (Elfiky 2020). Sofosbuvir có thể kết hợp với các thuốc ức chế protease trong viêm gan C khác. Trong nhóm này, sự kết hợp với thuốc kháng vi rút Ledipasvir hoặc Velpatasvir có thể đặc biệt hấp dẫn vì chúng có thể ức chế cả RdRp và protease của SARS-CoV-2 (Chen 2020). Các nghiên cứu đang được chuẩn bị nhưng chưa được đăng kí chính thức (đánh giá ngày 17 tháng 4).

Chất ức chế Protease

Lopinavir

Một vài chất ức chế protease HIV (PI) như Lopinavir và Darunavir được xem là có thể ức chế protease 3-chymotrypsin-like của vi rút corona. Cả hai đều được dùng bằng đường uống. Để đạt được nồng độ trong huyết tương phù hợp, cả hai chất ức chế protease này phải được tăng cường bằng một chất ức chế protease HIV khác tên là Ritonavir (thường được chỉ định là “/r”: Lopinavir/r và Darunavir/r). Đối với Lopinavir/r, có ít nhất hai nghiên cứu bệnh-chứng trên bệnh SARS (Chan 2003, Chu 2004) và một nghiên cứu dự phòng trên bệnh MERS (Park 2019) đã cho thấy lợi ích, nhưng các bằng chứng còn khá nghèo nàn. Một nghiên cứu nhỏ (substudy) cho thấy nồng độ vi rút SARS-CoV có vẻ giảm nhanh hơn ở nhóm dùng Lopinavir so với nhóm không dùng (Chu 2004). Tuy nhiên, tất cả các nghiên cứu đề nhỏ và không phân nhóm ngẫu nhiên. Vì vậy vẫn chưa rõ, liệu tất cả yếu tố tiên lượng có phân bố đồng đều hay không. Với tất cả các thuốc ức chế protease HIV (HIV PIs), cần phải luôn luôn cảnh giác trước các tương tác thuốc. Ritonavir là tác nhân làm tăng hiệu quả (pharmacoenhancer) mạnh. Ví dụ, Tacrolimus phải được giảm liều xuống 10-100 lần để duy trì nồng độ trong giới hạn điều trị. Trong một báo cáo ca bệnh, một phụ nữ đã được ghép thận được điều trị với Lopinavir/r cho COVID-19 trong khi dùng đủ liều Tacrolimus. Nồng độ Tacrolimus tăng vọt và vẫn còn vượt ngưỡng điều trị 9 ngày sau khi ngưng dùng cả Lopinavir/r và Tacrolimus (Bartiromo 2020).

Dữ liệu lâm sàng: Lopinavir/r được sử dụng trên nhiều bệnh nhân ở Trung Quốc ở giai đoạn đầu của dịch bệnh (Chen 2020). Một sự giảm rõ rệt cũng được tìm thấy ở các ca bệnh COVID-19 đơn lẻ được điều trị với Lopinavir/r (Lim 2020, Liu 2020, Wang 2020). Tuy nhiên, trong một nghiên cứu nhỏ ở Singapore, Lopinavir/r không mang lại hiệu quả trên việc thải trừ SARS-CoV-19 ở phết mũi (Young 2020). Thêm vào đó, một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở trên 199 người lớn nhập viện vì COVID-19 nặng không tìm thấy bất kì lợi ích về lâm sàng nào của Lopinavir/r so với chăm sóc tiêu chuẩn (Cao 2020) ở bệnh nhân được dùng thuốc 10 đến 17 ngày sau khi khởi phát triệu chứng. Tỉ lệ bệnh nhân phát hiện RNA vi rút tại nhiều thời điểm khác nhau không khác biệt, gợi ý không có hiệu quả rõ rệt nào trên khả năng phát tán vi rút. Mặc dù còn thiếu dữ liệu về dược động học, có vẻ như nồng độ lopinavir-không-gắn-kết-protein đạt được bằng liều điều trị HIV hiện tại quá thấp để ức chế sự nhân lên của vi rút. Vẫn cần phải xem xét thêm liệu nồng độ này có đủ để điều trị (sớm) các ca bệnh nhẹ hoặc dùng như là dự phòng sau phơi nhiễm. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu gồm 280 ca bệnh được dùng sớm Lopinavir/r và/hoặc Ribavirin cho thấy một vài lợi ích (Wu 2020). Lopinavir/r sẽ được dùng trong thử nghiệm lâm sàng SOLIDARITY của WHO.

Darunavir

Về phần thuốc ức chế protease HIV còn lại, Darunavir, cũng có vài thông cáo báo chí về hiệu quả kháng vi rút trên tế bào nuôi cấy (PR 2020). Trong nhiễm HIV, Darunavir hiệu quả hơn Lopinavir dẫn đến phỏng đoán về hiệu quả của thuốc trên COVID-19. Tuy nhiên, nhà sản xuất Janssen-Cilag công bố một lá thư gửi Tổ chức Y khoa châu Âu (European Medical Agency) ngày 13 tháng 3, chỉ ra “dựa trên dữ liệu sơ bộ, chưa công bố từ một báo cáo thí nghiệm in vitro, có vẻ như Darunavir sẽ không có hiệu quả đáng kể đối với SARS-CoV-2 khi được dùng với liều được chấp thuận cho điều trị HIV-1”. Thí nghiệm in-vitro cho thấy không có hiệu quả kháng vi rút đối với một mẫu vi rút phân lập từ lâm sàng ở nồng độ thuốc thường dùng trong lâm sàng (EC50 > 100 μM).

Dữ liệu lâm sàng: Không có. Tuy nhiên, chúng tôi đã thấy ít nhất 4 bệnh nhân HIV mắc COVID-19 khi đang sử dụng Darunavir. Dù vậy một nghiên cứu lớn (CQ4COV19) với 3.040 bệnh nhân được bắt đầu ngày 18 tháng 3 tại Tây Ban Nha cho Darunavir và vẫn đang tiếp diễn (đánh giá ngày 14 tháng 4). Bệnh nhân với triệu chứng nhẹ được điều trị với Darunavir/Ritonavir và Chloroquine ngay lập tức sau khi xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2.

Các chất ức chế Protease khác

Hi vọng với các đặc tính dược động học về cấu trúc protease chính của SARS-CoV-2 được công bố gần đây sẽ giúp thiết kế một chất ức chế protease tối ưu (Zhang 2020). Việc sàng lọc trên mô hình để xác định các loại thuốc mới tác động lên các đích protease đóng vai trò then chốt trong việc trung gian sao chép và dịch mã, đã xác định được nhiều hoạt chất tiềm năng. Sáu hoạt chất ức chế M(pro) với giá trị IC50 trong khoảng từ 0,67 đến 21,4 muM, trong số đó có hai thuốc đã được sử dụng là disulfiram và carmofur (một chất-tương-tự pyrimidine được sử dụng như một chất chống ung thư) (Jin 2020).

Ức chế sự xâm nhập của vi rút

Hầu hết các vi rút corona gắn kết với thụ thể tế bào bằng protein gai (Spike protein – S protein). Chỉ trong vài tuần, nhiều nhóm nghiên cứu đã lý giải cơ chế xâm nhập vào tế bào của SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020, Zhou 2020). Tương tự như SARS-CoV, SARS-CoV-2 sử dụng men chuyển angiotensin 2 (Angiotensin-converting enzyme 2 – ACE2) như một thụ thể chính, đây là một protein bề mặt có ở nhiều cơ quan và ở tế bào biểu mô phế nang AT2 ở phổi. Ái lực với thụ thể ACE2 của SARS-CoV-2 có vẻ như cao hơn so với các vi rút corona khác. Giả thuyết các chất ức chế thụ thể ACE khiến COVID-19 nặng hơn do việc tăng biểu hiện của thụ thể ACE2 vẫn chưa được chứng minh (xem chương Lâm sàng).

Camostat

Bên cạnh việc gắn kết vào thụ thể ACE2, sự làm mồi hoặc phân tách của protein gai cũng rất cần thiết cho việc xâm nhập của vi rút, cho phép sự hòa màng giữa vi rút và màng tế bào. SARS-CoV-2 sử dụng protese tế bào Transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2). Các hoạt chất ức chế protease này vì thế có thể ức chế sự xâm nhập của vi rút (Kawase 2012). Chất ức chế TMPRSS2 Camostat, được Nhật Bản chấp thuận cho điều trị Viêm tụy mạn (tên thương mại: Foipan®), có thể ngăn chặn sự xâm nhập của SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020).

Dữ liệu lâm sàng: đang được thu thập. Một nghiên cứu pha II đang được thực hiện tại Đan Mạch. Một nghiên cứu khác (thử nghiệm lâm sàng CLOCC) được lên kế hoạch thực hiện vào tháng 6 tại Đức, so sánh giữa camostat và hydroxychloroquine.

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®) là một thuốc kháng vi rút phổ rộng được chấp thuận như là một thuốc ức chế việc hòa màng tế bào ở Nga và Trung Quốc, được sử dụng trong dự phòng và điều trị cúm. Hướng dẫn điều trị của Trung Quốc khuyến cáo dùng Arbidol® cho COVID-19, theo như các thông cáo báo chí của Trung Quốc, thuốc có khả năng ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 ở nồng độ thấp 10-30 µM (PR 2020).

Dữ liệu lâm sàng: Trong một nghiên cứu hồi cứu, không đối chứng cỡ mẫu nhỏ ở các bệnh nhân COVID-19 mức độ nhẹ và trung bình, 16 bệnh nhân được điều trị với 200mg Umifenovir uống 3 lần/ngày và Lopinavir được so sánh với 17 bệnh nhân đã được dùng Lopinavir đơn trị liệu được 5-21 ngày (Deng 2020). Tại ngày 7 ( và ngày 14), trong nhóm phối hợp hai thuốc, phết mũi họng âm tính với SARS-CoV-2 trong 75% số mẫu (94% ở ngày 14), so với 35% (và 53%) ở nhóm Lopinavir đơn trị liệu. Cải thiện trên hình ảnh chụp CT lần lượt là 69% so với 29%. Kết quả tương tự cũng được báo cáo ở một phân tích hồi cứu khác (Zhu 2020). Tuy nhiên, chưa có một lời giải thích rõ ràng cho lợi ích to lớn này. Có một báo cáo sơ bộ của một thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả của Umifenovir thấp hơn so với Favipiravir (Chen 2020).

Hydroxychloroquine (HCQ) và Chloroquine(CQ)

Chloroquine được dùng trong việc dự phòng và điều trị sốt rét, có hiệu quả (nhưng không được cấp phép) như một chất kháng viêm dùng trong viêm khớp dạng thấp và lupus ban đỏ. Hiệu quả kháng vi rút rộng tiềm năng của CQ nhờ vào việc làm tăng pH nội bào, phá vỡ sự hòa màng của vi rút. Sự glycosyl hóa thụ thể tế bào của SARS-CoV cũng bị ảnh hưởng (Savarino 2003, Vincent 2005, Yan 2013). Trong nhiễm SARS-CoV-2. Chloroquine có thể ức chế các quá trình sau xâm nhập của vi rút (Wang 2020). Bên cạnh khả năng kháng vi rút, tác dụng kháng viêm có thể hữu ích trong viêm phổi do COVID-19. Một đồng thuận của Trung Quốc ngày 12 tháng 3 khuyến cáo dùng chloroquine cho cả bệnh nhân viêm phổi nhẹ và nặng (EC 2020). Hydroxychloroquine có thể hiệu quả hơn Chloroquine (Yao 2020); thuốc đã được chấp thuận cho điều trị sốt rét và một số bệnh tự miễn và cũng được dung nạp tốt hơn. Theo như các dữ liệu in vitro (trong ống nghiệm), hydroxychloroquine được khuyến cáo với liều tải 400 mg hai lần một ngày, theo sau là liều duy trì 200 mg hai lần một ngày (Yao 2020).

Một tổng quan nhỏ tuyên bố “dữ liệu từ hơn 100 bệnh nhân” cho thấy chloroquine phosphate có thể làm giảm triệu chứng và rút ngắn thời gian bệnh (Gao 2020). Hiện tại, vẫn chưa có các dữ liệu lâm sàng chuẩn mực, do đó một số chuyên gia đã đưa ra quan ngại của họ (Touret 2020). Một lợi ích của Chloroquine sẽ là tín hiệu tích cực đầu tiên, sau nhiều thập kỉ và hàng trăm nghiên cứu đã thất bại đối với các bệnh nhiễm vi rút cấp tính khác. Một số chuyên gia cũng tranh luận rằng CQ/HCQ có thể không chỉ không mang lại lợi ích mà thậm chí còn có hại, như trong nhiễm vi rút Chikungunya – điều có thể giải thích qua việc làm chậm đáp ứng miễn dịch thích nghi (Guastalegname 2020). Các nghiên cứu trên tế bào và động vật, hiệu quả của CQ/HCQ trên các vi rút khác như vi rút cúm gia cầm, Epstein-Barr, hay Zika còn nhiều khác biệt (Ferner 2020). Thận trọng khi sử dụng HCQ, có thể kéo dài khoảng QTc > 500 mili-giây và nhiều bệnh khác như nhược cơ, động kinh … Việc sử dụng rộng rãi các thuốc này sẽ khiến nhiều bệnh nhân có nguy cơ mắc phải các tác dụng có hại hiếm gặp nhưng nguy hiểm, bao gồm các phản ứng bất lợi trên da, suy gan tối cấp, và rối loạn nhịp thất (đặc biệt là khi được dùng kèm Azithromycin).

Dữ liệu lâm sàng: Ngày 17 tháng 3, một báo cáo sơ bộ từ Marseille Pháp (Gautret 2020) cho thấy một số lợi ích của HCQ trong một nghiên cứu với 36 bệnh nhân. Bệnh nhân từ chối điều trị hoặc có các tiêu chuẩn loại trừ, được xem như là nhóm chứng. Tại ngày 6, 70% bệnh nhân khỏi bệnh về mặt vi rút học (100% nếu dùng kèm Azithromycin), được đánh giá qua phết mũi họng, so với 13% ở nhóm chứng. Sau khi thẩm định lại dữ liệu, nhiều vấn đề về phương pháp nghiên cứu đã khiến nhiều người nghi ngờ về tính xác thực của dữ liệu. Rõ ràng là thiếu các tiêu chuẩn cần thiết để thu thập và diễn giải dữ liệu (Kim 2020). Tuy nhiên, một kẻ khoe khoang đã tweet rằng sự phối hợp của HCQ và Azithromycin có “cơ hội rõ rệt trở thành một yếu tố lớn nhất làm thay đổi cuộc chơi trong lịch sử y khoa” (ngày 21 tháng 3), đã thu hút sự chú ý của cả thế giới. Ngày 31 tháng 3, một bài tổng quan chi tiết về nguy cơ của HCQ được công bố, cho thấy việc đăng tải quá mức các dữ liệu kì vọng có thể gây ra nhiều tác hại (Yazdany 2020). Một thử nghiệm lâm sàng nhỏ từ Trung Quốc trên 30 bệnh nhân thất bại trong việc chứng minh bất kì lợi ích về lâm sàng hay vi rút học nào (Chen 2020). Tuy nhiên, hydroxychloroquine hiện đang được nghiên cứu trong nhiều thử nghiệm lâm sàng, bao gồm cả thử nghiệm lâm sàng SOLIDARITY của Tổ chức Y tế thế giới WHO. Các thử nghiệm lâm sàng hiện tại đang sử dụng liều khác nhau. Trong một nghiên cứu về dược động học trên 13 bệnh nhân COVID-19 tình trạng nguy kịch, một liệu trình điều trị 200 mg ba lần mỗi ngày là chưa phù hợp để đạt được nồng độ thuốc trong máu như mong muốn là 1-2 mg/L. Tác giả đề nghị liều 800 mg một lần vào ngày 1, theo sau là 200 mg hai lần mỗi ngày cho 7 ngày còn lại (Perinel 2020). Tuy vậy, vẫn cần thêm nhiều nghiên cứu sâu hơn về dược động học.

Các thuốc khác

Baricitinib (Olumiant®) là một chất ức chế Janus-associated kinase (JAK) được chấp thuận cho điều trị viêm khớp dạng thấp. Sử dụng thuật toán sàng lọc thuốc dựa trên mô hình, Baricitinib được xác định là một hoạt chất có thể ức chế quá trình xâm nhập tế bào qua trung gian ACE2 (Stebbing 2020). Giống như các chất ức chế JAK khác như Fedratinib hoặc Ruxolitinib, ức chế các tín hiệu dẫn truyền cũng có thể làm giảm sự gia tăng nồng độ cytokine, một điều thường thấy ở bệnh nhân COVID-19. Có một vài bằng chứng cho thấy Baricitinib có thể là tác nhân phù hợp của nhóm này (Richardson 2020). Các chuyên gia khác lập luận rằng thuốc này sẽ không phải là một lựa chọn lý tưởng vì baricitinib gây giảm số lượng tế bào lympho trong máu, giảm số lượng bạch cầu và tái hoạt vi rút (Praveen 2020). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đang được tiến hành ở Ý và Mỹ.

Oseltamivir (Tamiflu®) là một chất ức chế men neuraminidase được chấp thuận cho việc điều trị và dự phòng cúm (influenza) ở nhiều quốc gia. Giống như Lopinavir, Oseltamivir đã được sử dụng rộng rãi trong đợt bùng phát dịch bệnh ở Trung Quốc (Guan 2020). Việc sử dụng thuốc sớm ngay từ khi khởi phát triệu chứng có thể đóng vai quan trọng. Oseltamivir được chỉ định khi có nhiễm đồng thời vi rút cúm (influenza), điều khá thường thấy ở bệnh nhân MERS, chiếm khoảng 30% (Bleibtreu 2018). Hiện tại chưa có dữ liệu tin cậy cho COVID-19. Hiệu quả trực tiếp của Oseltamivir trên bệnh nhân viêm phổi COVID-19-không-nhiễm-cúm vẫn còn là một câu hỏi lớn. SARS-CoV-2 không cần đến men neuraminidases để xâm nhập các tế bào đích.

Các chất điều hòa miễn dịch và các liệu pháp miễn dịch khác

Trong khi các thuốc kháng vi rút thường được dùng để phòng ngừa các ca COVID-19 nhẹ tiến triển thành nặng, các chiến lược điều trị hỗ trợ sẽ hết sức cần thiết cho các bệnh nhân nặng. Nhiễm vi rút corona có thể gây ra phản ứng miễn dịch kí chủ quá mức và kém hiệu quả, điều này có liên quan đến tổn thương phổi nghiêm trọng (Channappanavar 2017). Tương tự như SARS và MERS, một số bệnh nhân COVID-19 bị Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS), thường có liên quan đến cơn bão cytokine (Mehta 2020). Điều này đặc trưng bởi sự gia nồng độ huyết tương của các interleukins, chemokines và protein viêm.

Nhiều liệu pháp điều trị chuyên biệt cho kí chủ hướng đến việc giới hạn tổn thương gây ra bởi việc mất kiểm soát các phản ứng theo hướng viêm của cytokine và chemokine (Zumla 2020). Các chất ức chế miễn dịch, ức chế interleukin-1 như Anakinra hoặc ức chế JAK-2 cũng là các lựa chọn khả dĩ (Mehta 2020). Các liệu pháp này có tiềm năng tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với các thuốc kháng vi rút. Nhiều loại thuốc sẵn có trên thị trường đã được đề cập, bao gồm các thuốc làm giảm cholesterol, thuốc điều trị tiểu đường, viêm khớp, động kinh và ung thư cũng như một vài loại kháng sinh. Các thuốc này được cho là có thể điều hòa sự tự thực bào, cải thiện các cơ chế miễn dịch và sản xuất các peptide có tính kháng vi sinh vật. Tuy nhiên các dữ liệu lâm sàng vẫn đang được thẩm định.

Corticosteroids

Corticosteroids thường được dùng, đặc biệt là ở các ca bệnh nặng. Trong nghiên cứu đoàn hệ không kiểm soát lớn nhất cho đến hiện tại, trong số 1.099 bệnh nhân COVID-19 có 19% được điều trị với corticosteroids, trong số các ca bệnh nặng có đến gần một nửa được dùng corticosteroids (Guan 2020). Tuy nhiên, theo như hướng dẫn điều trị hiện tại của WHO, steroids không được khuyến cáo dùng thường quy ngoại trừ trong các thử nghiệm lâm sàng.

Một tổng quan hệ thống gồm nhiều nghiên cứu quan sát bệnh SARS (Stockman 2006) không cho thấy lợi ích của steroids và kèm theo đó là nhiều tác dụng phụ (hoại tử vô mạch, rối loạn tâm thần, tiểu đường). Tuy nhiên, việc sử dụng corticosteroids ở bệnh nhân COVID-19 vẫn là vấn đề còn đang bàn cãi (Russell 2020, Shang 2020). Trong một nghiên cứu hồi cứu 401 bệnh nhân SARS, kết quả cho thấy liều thấp steroids giảm tỉ lệ tử vong và có thể rút ngắn thời gian nằm viện cho các bệnh nhân nguy kịch, mà không gây ra nhiễm trùng thứ phát và/hoặc biến chứng khác (Chen 2006).

Trong một nghiên cứu hồi cứu khác bao gồm tổng cộng 201 bệnh nhân COVID-19, methylprednisolone giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân ARDS (Wu 2020). Ngược lại, có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy việc làm chậm thải trừ vi rút (Ling 2020), điều cũng đã được quan sát ở bệnh SARS (Stockman 2006). Trong một tuyên bố đồng thuận của Hiệp hội Lồng ngực Trung Quốc ngày 8 tháng 2, corticosteroids nên được dùng hết sức thận trọng, sau khi đã cân nhắc kĩ lưỡng, với liều thấp (≤ 0.5-1 mg/kg methylprednisolone hoặc tương đương, một ngày) và quan trọng là thời gian dùng càng ngắn càng tốt (≤ 7 ngày) (Zhao 2020).

Tocilizumab

Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng nhắm đến thụ thể Interleukin-6. Tocilizumab (RoActemra® hoặc Actemra®) được dùng điều trị viêm khớp dạng thấp và có độ an toàn cao. Không phải nghi ngờ về việc Tocilizumab nên được dành cho những bệnh nhân nặng đã thất bại với các liệu pháp điều trị khác. Tuy nhiên, một số báo cáo ca bệnh đã gợi ý các thuốc chặn thụ thể Interleukin-6 được dùng cho bệnh nhân có bệnh tự miễn kèm theo thậm chí có thể ngăn ngừa diễn tiến nặng của COVID-19 (Mihai 2020).

Dữ liệu lâm sàng: Có một vài báo cáo ca bệnh nhỏ. Ba bệnh nhân cải thiện nhanh chóng các triệu chứng hô hấp, hết sốt và giảm CRP sau khi được dùng Tocilizumab (Di Giambenedetto 2020). Một nghiên cứu hồi cứu, không kiểm soát đã được đăng (tuy chưa được bình duyệt), cho thấy kết quả đáng khích lệ ở 91% trong tổng số 21 bệnh COVID-19 nặng và có tăng nồng độ IL-6, được đánh giá bởi sự cải thiện về chức năng hô hấp, giảm sốt nhanh chóng và được xuất viện (Xu 2020). Liều ban đầu nên dùng từ 4-8 mg/kg, với liều khuyến cáo là 400 mg (truyền tĩnh mạch trong hơn 1 giờ). Các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát đang được thực hiện, song song với thuốc Sarilumab (Kevzara®) – một chất đối vận thụ thể Interleukin-6 khác.

Siltuximab

Siltuximab (Sylvant®) là một thuốc chặn Interleukin-6 khác. Tuy nhiên, kháng thể đơn dòng tổng hợp này nhắm trực tiếp đến Interleukin-6 chứ không phải thụ thể. Siltuximab đã được chấp thuận cho điều trị bệnh tăng sản hạch bạch huyết vô căn Castleman (idiopathic multicentric Castleman’s disease). Ở các bệnh nhân này, thuốc được dung nạp tốt.

Dữ liệu lâm sàng: Kết quả ban đầu của một thử nghiệm thí điểm ở Ý (thử nghiệm SISCO) đã cho thấy các kết quả khích lệ. Theo như các dữ liệu tạm thời có được ngày 2 tháng 4 từ 21 bệnh nhân đầu tiên được điều trị với Siltuximab và được theo dõi đến 7 ngày, một phần ba (33%) bệnh nhân có cải thiện về lâm sàng, giảm nhu cầu oxy và 43% bệnh nhân thấy tình trạng của họ ổn định qua việc không có thay đổi đáng kể nào về lâm sàng (McKee 2020).

Miễn dịch thụ động (kháng thể)

Một phân tích gộp (meta-analysis) gồm nhiều nghiên cứu quan sát trên các liệu pháp miễn dịch thụ động cho bệnh SARS và cúm nặng cho thấy chúng làm giảm tỉ lệ tử vong, nhưng các nghiên cứu thường có chất lượng thấp hoặc rất thấp và không có nhóm chứng (Mair-Jenkins 2015). Trong MERS, huyết tương tươi đông lạnh hoặc immunoglobulin từ người khỏi bệnh đã được đề cập (Zumla 2015, Arabi 2017). Các bệnh nhân SARS đã hồi phục sản xuất một kháng thể trung hòa, đáp ứng chống lại protein gai (protein S) của vi rút (Liu 2006). Các dữ liệu sơ bộ cho thấy các đáp ứng này cũng xuất hiện trên SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020) nhưng hiệu quả trên SARS-CoV-2 thấp hơn. Một số người cho rằng huyết thanh từ người khỏi bệnh có thể là một lựa chọn cho việc dự phòng và điều trị COVID-19 nhanh chóng có sẵn khi có đủ lượng người hồi phục và hiến tặng huyết thanh chứa immunoglobulin (Casadevall 2020). Gần đây, một bài tổng quan về các bằng chứng hiện tại về lợi ích, các cân nhắc về quy định, các vấn đề hậu cần và vận hành (ví dụ thu tuyển người hiến tặng) và về các thử nghiệm lâm sàng đã được công bố (Bloch 2020). Liệu pháp miễn dịch thụ động có vẻ an toàn. Tuy nhiên, một hậu quả không mong muốn của người bệnh nhận huyết tương hay globulin miễn dịch đó là bản thân người bệnh sẽ không tự tạo được miễn dịch, khiến họ có nguy cơ bị nhiễm lại.

Dữ liệu lâm sàng: Trong một báo cáo sơ bộ về 5 bệnh nhân COVID-19 tình trạng nguy kịch kèm ARDS, việc sử dụng huyết tương có chứa kháng thể trung hòa cho thấy sự cải thiện về mặt lâm sàng (Shen 2020). Tất cả 5 bệnh nhân phải thở máy vào thời điểm điều trị và tất cả đều được dùng các thuốc kháng vi rút và methylprednisolone. Trong một nghiên cứu thí điểm khác, truyền huyết tương từ người khỏi bệnh đơn liều (200 mL) đã được sử dụng cho 10 bệnh nhân (9 bệnh nhân dùng umifenovir, 6 bệnh nhân dùng methylprednisolone, 1 dùng remdesivir). Trong tất cả 7 bệnh nhân có vi rút lưu hành trong máu, nồng độ SARS-CoV-2 trong huyết tương giảm rõ rệt trong vòng từ 2-6 ngày (Duan 2020). Trong khi đó, triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng nhanh chóng cải thiện trong vòng 3 ngày. Ngày 26 tháng 3, FDA đã chấp thuận việc dùng huyết tương từ các bệnh nhân đã hồi phục để điều trị cho bệnh nhân COVID-19 trong tình trạng nguy kịch (Tanne 2020). Đã đến lúc thực hiện các nghiên cứu lớn hơn.

Các phương pháp điều trị khác

Interferons: Trên bệnh nhân MERS, các nghiên cứu về interferon là khá thất vọng. Dù có hiệu quả kháng vi rút ấn tượng ở môi trường nuôi cấy tế bào (Falzarano 2013), các thử nghiệm lâm sàng không cho thấy lợi ích đáng kể nào khi kết hợp với Ribavirin (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2019). Dù vậy, interferon dạng hít vẫn được khuyến cáo như là một lựa chọn trong hướng dẫn điều trị của Trung Quốc.

Các chất điều hòa miễn dịch khác và các hướng tiếp cận lâm sàng khác đang được thử nghiệm như bevacizumab, brilacidin, cyclosporin, fedratinib (Wu 2020), fingolimod, lenadilomide và thalidomide, sildenafil, teicoplanin (Baron 2020), kháng thể đơn dòng (Shanmugaraj 2020) và nhiều thuốc khác. Liệu pháp tế bào cũng đã được đề cập. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị này vẫn cần thời gian nghiên cứu và thẩm định trước khi được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng.

Quan điểm của tác giả

Hy vọng rằng các hệ thống y tế địa phương có thể chịu đựng được trước sự bùng phát của dịch bệnh hiện tại và ít nhất một số chọn lựa được đưa ra trong tổng quan này sẽ cho được kết quả tích cực trong thời gian tới. Một điều quan trọng là trong tình huống khó khăn này, mặc dù có nhiều áp lực nặng nề, những nguyên tắc cơ bản của bào chế và nghiên cứu thuốc bao gồm cả việc chuyển đổi mục đích sử dụng thuốc, không bị từ bỏ.

Có bốn lựa chọn khác nhau, cụ thể là Lopinavir/r, được dùng độc lập và kết hợp với interferon, remdesivir và (hydroxy) chloroquine sẽ được thử nghiệm trong nghiên cứu SOLIDARITY được đưa ra vào ngày 18 tháng 3 bởi WHO. Kết quả của thử nghiệm lâm sàng trên quy mô lớn này sẽ tạo ra dữ liệu đáng tin cậy mà chúng ta cần, để chỉ ra phương pháp điều trị nào hiệu quả nhất (Sayburn 2020).

Vì vậy, trong thời kỳ dịch bệnh phức tạp hiện nay, đâu mới là lựa chọn tốt nhất để điều trị cho bệnh nhân? Hiện tại chúng ta không có bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát để đề xuất một phương pháp điều trị đặc hiệu có hiệu quả đối với bệnh nhân mắc SARS-CoV-2. Một nhóm đặc nhiệm gồm nhiều nhóm bác sĩ lâm sàng người Bỉ đã xây dựng “Hướng dẫn tạm thời cho bệnh nhân nghi nhiễm/ xác nhận nhiễm với COVID-19 tại Bỉ” được xuất bản vào ngày 24 tháng 3. Họ cũng đề cập đến các “Hướng dẫn điều trị tạm thời” khác, như trong Bảng 1.

Chúng tôi dự đoán rằng trong vòng vài tháng tới, chúng ta sẽ lắc đầu không tin vào những khuyến nghị điều trị này nhưng thời điểm hiện tại đây không phải là lý do để chúng ta không áp dụng nó. Nhiệm vụ của y học là đưa ra phương pháp điều trị hiệu quả nhất tại một thời điểm nhất định. Hiện nay, phương pháp điều trị tốt nhất là chăm sóc hỗ trợ điều trị suy hô hấp và hy vọng rằng một vài loại thuốc được đề cập ở trên mang lại một số lợi ích nhất định. Ngay cả một lợi ích nhỏ cũng có thể giúp bệnh nhân vượt qua ranh giới giữa sự sống và cái chết.

 

Bảng 1. Hướng dẫn sơ bộ điều trị COVID-19 ở các quốc gia khác nhau, theo mức độ nặng của bệnh (https://epidemio.wiv-isp.be)
Mức độ nặng của bệnh Italy

(Lombardi)

Pháp Hà Lan Bỉ
Từ nhẹ đến trung bình, không có các yếu tố nguy cơ Không Không Không Không
Từ nhẹ đến trung bình, có các yếu tố nguy cơ LPV/r + (H)CQ từ 5 đến 7 ngày Cân nhắc LPV/r, thời gian tuỳ thuộc vào sự phát tán của vi rút Cân nhắc CQ trong 5 ngày Cân nhắc HCQ 400mg hai lần/ngày, sau đó 200mg hai lần/ngày trong 4 ngày
Nặng RDV + (H)CQ từ 5 đến 20 ngày RDV, Thời gian tuỳ thuộc vào sự phát tán của vi rút CQ (600 mg,

sau đó 300 mg) trong 5 ngày

 

HCQ 400 hai lần/ngày, sau đó 200 mg hai lần/ngày trong 4 ngày
Nặng,

lựa chọn thứ 2

LPV/r cùng với CQ Không LPV/r trong 10 đến 14 ngày LPV/r trong 14 ngày
Nguy kịch RDV + (H)CQ trong 5 đến 20 ngày RDV, Thời gian tuỳ thuộc vào sự phát tán của vi rút RDV trong 10 ngày + CQ trong 5 ngày RDV
Nguy kịch lựa chọn thứ 2 LPV/r cùng với CQ LPV/r HCQ (TOC

trong RCTs)

RDV: Remdesivir, LPV/r: Lopinavir/ritonavir, (H)CQ :(Hydroxy) Chloroquine, TOC: Tocilizumab. Các yếu tố nguy cơ: trên 65 tuổi và hoặc mắc các bệnh rối loạn chức năng của cơ quan (phổi, tim, gan), tiểu đường, bệnh tim mạch, COPD, Tăng huyết áp.

Tài liệu tham khảo

Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2). pii: mBio.00221-18. PubMed: https://pubmed.gov/29511076. Full-text: https://doi.org/10.1128/mBio.00221-18

Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. PubMed: https://pubmed.gov/28177862. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr1408795

Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clin Infect Dis. 2019 Jun 25. pii: 5523209. PubMed: https://pubmed.gov/31925415. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciz544

Baron SA, Devaux C, Colson P, Raoult D, Rolain JM. Teicoplanin: an alternative drug for the treatment of coronavirus COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 13:105944. PubMed: https://pubmed.gov/32179150. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105944

Bartiromo M, Borchi B, Botta A, et al. Threatening drug-drug interaction in a kidney transplant patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Transpl Infect Dis. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279418. Full-text: https://doi.org/10.1111/tid.13286

Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis. 2018 Jul 16;18(1):331. PubMed: https://pubmed.gov/30012113. Full-text: https://doi.org/10.1186/s12879-018-3223-5

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. pii: 138745. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/1387454

Bryner J. Flu drug used in Japan shows promise in treating COVID-19. www.Livescience.com

Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187464. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282

Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020 Mar 13. pii: 138003. PubMed: https://pubmed.gov/32167489. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI138003

Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003 Dec;9(6):399-406 PubMed: https://pubmed.gov/14660806. Full-text: https://www.hkmj.org/PubMeds/v9n6/399.htm

Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. PubMed: https://pubmed.gov/28466096. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x

Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Posted March 27, medRxiv. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432

Chen J, Danping L, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19. J Zhejiang University. March 2020. Full-text: http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. PubMed: https://pubmed.gov/32007143. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006 Jun;129(6):1441-52. PubMed: https://pubmed.gov/16778260. Full-text: https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1441

Chen YW, Yiu CB, Wong KY. Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL (pro)) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Res. 2020 Feb 21;9:129. PubMed: https://pubmed.gov/32194944. Full-text: https://doi.org/10.12688/f1000research.22457.1

Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004 Mar;59(3):252-6. PubMed: https://pubmed.gov/14985565. Full-text: https://doi.org/10.1136/thorax.2003.012658

Cockrell AS, Yount BL, Scobey T, et al. A mouse model for MERS coronavirus-induced acute respiratory distress syndrome. Nat Microbiol. 2016 Nov 28;2:16226. PubMed: https://pubmed.gov/27892925. Full-text: https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.226

Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018 May;153:85-94. PubMed: https://pubmed.gov/29524445. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.03.003

Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. pii: S0163-4453(20)30113-4. PubMed: https://pubmed.gov/32171872. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.002

Di Giambenedetto S, Ciccullo A, Borghetti A, et al. Off-label Use of Tocilizumab in Patients with SARS-CoV-2 Infection. J Med Virol. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32297987. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25897

Du YX, Chen XP. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 4. PubMed: https://pubmed.gov/32246834. Full-text: https://doi.org/10.1002/cpt.1844

Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. PNAS 2020, April 6. https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117

  1. EC. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Mar 12;43(3):185-188. PubMed: https://pubmed.gov/32164085. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.009

Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020 May 1;248:117477. PubMed: https://pubmed.gov/32119961. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117477

Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, et al. Treatment with interferon-alpha2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1313-7. PubMed: https://pubmed.gov/24013700. Full-text: https://doi.org/10.1038/nm.3362

Ferner RE, Aronson JK. Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19. BMJ. 2020 Apr 8;369:m1432. PubMed: https://pubmed.gov/32269046. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1432

Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. PubMed: https://pubmed.gov/32074550. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047

Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. PubMed: https://pubmed.gov/32205204. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32275812. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016

Guastalegname M, Vallone A. Could chloroquine /hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment? Clin Infect Dis. 2020 Mar 24. pii: 5811416. PubMed: https://pubmed.gov/32211771. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa321

Hillaker E, Belfer JJ, Bondici A, Murad H, Dumkow LE. Delayed Initiation of Remdesivir in a COVID-19 Positive Patient. Pharmacotherapy. 2020 Apr 13. PubMed: https://pubmed.gov/32281114. Full-text: https://doi.org/10.1002/phar.2403

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.929042v1

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):929-936. PubMed: https://pubmed.gov/32004427. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Jin Z, Du X, Xu Y, et al. Structure of M(pro) from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature. 2020 Apr 9. pii: 10.1038/s41586-020-2223-y. PubMed: https://pubmed.gov/32272481. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y

Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. J Virol. 2012 Jun;86(12):6537-45. PubMed: https://pubmed.gov/22496216. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00094-12

Kim AH, Sparks JA, Liew JW. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19. Ann Intern Med 2020. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-1223

Lim J, Jeon S, Shin HY, et al. Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci. 2020 Feb 17;35(6):e79. PubMed: https://pubmed.gov/32056407. Full-text: https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e79

Ling Y, Xu SB, Lin YX, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl). 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32118639. Full-text: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000774

Liu F, Xu A, Zhang Y, et al. Patients of COVID-19 may benefit from sustained lopinavir-combined regimen and the increase of eosinophil may predict the outcome of COVID-19 progression. Int J Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: S1201-9712(20)30132-6. PubMed: https://pubmed.gov/32173576. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.013

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

McKee S. Positive early data from siltuximab COVID-19 trial. 2nd April 2020. http://www.pharmatimes.com/news/positive_early_data_from_siltuximab_covid-19_trial_1334145

Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30628-0. PubMed: https://pubmed.gov/32192578. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Mihai C, Dobrota R, Schroder M, et al. COVID-19 in a patient with systemic sclerosis treated with tocilizumab for SSc-ILD. Ann Rheum Dis. 2020 Apr 2. pii: annrheumdis-2020-217442. PubMed: https://pubmed.gov/32241792. Full-text: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217442

Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR. Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV. Chembiochem. 2020 Mar 2;21(5):730-738. PubMed: https://pubmed.gov/32022370. Full-text: https://doi.org/10.1002/cbic.202000047

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014 Nov;14(11):1090-1095. PubMed: https://pubmed.gov/25278221. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70920-X

Park SY, Lee JS, Son JS, et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers. J Hosp Infect. 2019 Jan;101(1):42-46. PubMed: https://pubmed.gov/30240813. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jhin.2018.09.005

Perinel S, Launay M, Botelho-Nevers E, et al. Towards Optimization of Hydroxychloroquine Dosing in Intensive Care Unit COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 7. pii: 5816960. PubMed: https://pubmed.gov/32255489. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa394

PR Press release. Favipiravir. https://www.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa3.html

  1. Press release. Abidol and darunavir can effectively inhibit coronavirus. www.sd.chinanews.com/2/2020/0205/70145.html (accessed February 21, 2020).

Praveen D, Chowdary PR, Aanandhi MV. Baricitinib – a januase kinase inhibitor – not an ideal option for management of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr 4:105967. PubMed: https://pubmed.gov/32259575. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105967

Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):e30-e31. PubMed: https://pubmed.gov/32032529. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

Rome BN, Avorn J. Drug Evaluation during the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289216. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp2009457

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today´s diseases? Lancet Infect Dis. 2003 Nov;3(11):722-7. PubMed: https://pubmed.gov/14592603. Full-text: https://doi.org/10.1016/s1473-3099(03)00806-5

Sayburn A. Covid-19: trials of four potential treatments to generate “robust data” of what works. BMJ. 2020 Mar 24;368:m1206. PubMed: https://pubmed.gov/32209549. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1206

Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015 Jul;70(7):2129-32. PubMed: https://pubmed.gov/25900158. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkv085

Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):683-684. PubMed: https://pubmed.gov/32122468. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30361-5

Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W. Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):10-18. PubMed: https://pubmed.gov/32134278. Full-text: https://doi.org/10.12932/AP-200220-0773

Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396). pii: 9/396/eaal3653. PubMed: https://pubmed.gov/28659436. Full-text: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal3653

Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. PubMed: https://pubmed.gov/31924756. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6

Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27. pii: 2763983. PubMed: https://pubmed.gov/32219428. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783

Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020 Feb 22:107512. PubMed: https://pubmed.gov/32097670. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512

Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Feb 27. pii: S1473-3099(20)30132-8. PubMed: https://pubmed.gov/32113509. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8

Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343. PubMed: https://pubmed.gov/16968120. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343

Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1256. PubMed: https://pubmed.gov/32217555. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1256

Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 Mar 5;177:104762. PubMed: https://pubmed.gov/32147496. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104762

Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005 Aug 22;2:69. PubMed: https://pubmed.gov/16115318. Full-text: https://doi.org/10.1186/1743-422X-2-69

Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. PubMed: https://pubmed.gov/32020029. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

Wang Z, Chen X, Lu Y, Chen F, Zhang W. Clinical characteristics and therapeutic procedure for four cases with 2019 novel coronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Western medicine treatment. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):64-68. PubMed: https://pubmed.gov/32037389. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01030

WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. March 13 https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Mar 13. pii: 2763184. PubMed: https://pubmed.gov/32167524. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994

Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020 Mar 11. pii: S1684-1182(20)30065-7. PubMed: https://pubmed.gov/32205092. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005

Wu J, Li W, Shi X, et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19). J Intern Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220033. Full-text: https://doi.org/10.1111/joim.13063

Xu X, Han M, Li T. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. chinaXiv:202003.00026v1

Yan Y, Zou Z, Sun Y, et al. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective in treating avian influenza A H5N1 virus infection in an animal model. Cell Res. 2013 Feb;23(2):300-2. PubMed: https://pubmed.gov/23208422. Full-text: https://doi.org/10.1038/cr.2012.165

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: 5801998. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Yazdany J, Kim AH. Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Ann Intern Med. 2020. Full-text: https://annals.org/aim/fullarticle/2764199/use-hydroxychloroquine-chloroquine-during-covid-19-pandemic-what-every-clinician

Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020 Mar 3. pii: 2762688. PubMed: https://pubmed.gov/32125362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3204

Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. pii: science.abb3405. PubMed: https://pubmed.gov/32198291. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb3405

Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 Mar 12;43(3):183-184. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.008

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Zhu Z, Lu Z, Xu T, et al. Arbidol Monotherapy is Superior to Lopinavir/ritonavir in Treating COVID-19. J Infect. 2020 Apr 10. pii: S0163-4453(20)30188-2. PubMed: https://pubmed.gov/32283143. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.060

Zumla A, Azhar EI, Arabi Y, et al. Host-directed therapies for improving poor treatment outcomes associated with the middle east respiratory syndrome coronavirus infections. Int J Infect Dis. 2015 Nov;40:71-4. PubMed: https://pubmed.gov/26365771. Full-text: https://doi.org/S1201-9712(15)00215-5

Zumla A, Hui DS, Azhar EI, Memish ZA, Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):e35-e36. PubMed: https://pubmed.gov/32035018. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6