Pediatria

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Di Tim Niehues &
Jennifer Neubert

Traduzione:
Alberto Desogus

 

Ringraziamenti: senza il sapiente contributo di Andrea Groth (Helios Klinikum Krefeld), la preparazione di questo manoscritto non sarebbe stata possibile. Ringraziamo cand. med. Lars Dinkelbach (Heinrich Heine Universität Düsseldorf) per aver riletto criticamente il manoscritto.

Infezione da SARS-CoV-2 nei bambini

L’infezione da SARS-CoV-2 nei bambini e negli adolescenti è un fattore importante nella diffusione della malattia COVID-19 in tutto il mondo e la chiave per lo sviluppo dell’immunità di gragge. I bambini hanno un decorso della malattia COVID 19 spesso asintomatico o meno grave rispetto agli adulti. A questo proposito, COVID è sorprendentemente diverso dalle altre malattie respiratorie indotte da virus, che possono essere fatali nei bambini (ad es. VRS). La pandemia di CoV-2 provoca ansietà nella richiesta di assistenza sanitaria e causa danni collaterali ai bambini perché i genitori possono evitare gli ospedali nonostante i loro figli abbiano un’emergenza (Lazzerini 2020).

In questa fase (13 aprile 2020), si consiglia grande cautela nell’interpretazione dei dati raccolti finora sui bambini (ad esempio, i dati sui bambini di Wuhan sono stati pubblicati più di una volta). Alcuni bambini sono stati visti nei servizi pediatrici, altri nei dipartimenti di medicina interna. Il sistema sanitario cinese è classificato al 144° posto su 191 paesi membri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. La prestazione di servizi medici in Cina dipende in gran parte dal reddito economico, con conseguente grande pregiudizio per quanto riguarda l’inclusione e l’esclusione dei bambini nei registri/studi e nella sottovalutazione o sopravvalutazione di fatti importanti quali gravità della malattia, esito, efficacia del trattamento.

Coronavirus comunemente circolanti nei bambini: tropismo, periodo di incubazione e diffusione

La prima Conferenza Internazionale sul coronavirus fu organizzata da Volker Termeulen a Würzburg, Germania nel 1980. All’epoca solo un coronavirus umano, HCoV2229E, era noto per essere associato al comune raffreddore. (Weiss 2020) I coronavirus umani comunemente circolanti possono essere isolati nel 4-8% di tutti i bambini con infezioni del tratto respiratorio acuto, che tendono ad essere lievi, a meno che il bambino non sia immunocompromesso (Ogimi 2019). Sette coronavirus circolano nell’uomo: α-Coronavirus HCoV2-229e, -HKU1; β-Coronavirus HCoV2-NL63, -OC43; MERS-CoV, SARS-CoV e SARS-CoV-2 originariamente derivati ​​da pipistrelli (NL63, 229e, SARS-CoV), Dromedary Camels (229e, MERS-CoV), bovini (OC43), pangolini (SARS-CoV-2) (Zimmermann 2020). Sembra che siano possibili reinfezioni con i COV comuni descritti in precedenza, nonostante il fatto che la maggior parte degli individui si sieroconverta ai coronavirus umani. In molti bambini si osservano coinfezioni con altri virus come i virus Adeno, Boca, Rhino, RSV, Influenza o Parainfluenza. Sembra esserci un andamento ciclico con focolai stagionali tra Dicembre e Maggio, o da Marzo a Novembre nell’emisfero meridionale.

Una caratteristica dei coronavirus dell’RNA a singolo filamento è la capacità di mutazione rapida e di ricombinazione, risultando in nuovi coronavirus che possono diffondersi dagli animali all’uomo. Questi virus anno causato epidemie con tassi significativi tassi di letalità (10% in SARS-CoV, Hong Kong 2002; oltre il 30% in MERS-CoV, Arabia Saudita 2012). A causa dell’elevato tasso di letalità, sia SARS-COV che MERS-COV hanno un basso potenziale di trasmissione comunitaria a lungo termine. Di conseguenza, dal Luglio 2003 non è stata segnalata alcuna infezione da SARS-CoV umana.

Si stima che in SARS-CoV-2 una persona infetti in media altre 2-3 persone. In alcune situazioni (ad es. ambienti nosocomiali) questo numero potrebbe essere molto più elevato. Sia in SARS-CoV che in MERS-CoV, sono stati segnalati eventi di super-diffusione con un individuo che ha infettato fino a 22 (SARS) o addirittura 30 individui (MERS), specialmente negli ambienti nosocomiali. Nella SARS-CoV sono stati notificati in totale 41 bambini senza alcun decesso. Allo stesso modo, in MERS-CoV sono stati notificati solo 38 bambini in due studi, con due decessi (Zimmermann 2020) .

Epidemiologia di COVID-19 nei bambini

Il 6 Aprile, il CDC statunitense ha notificato 2,572 (1,7%) casi in bambini di età inferiore a 18 anni su 149.082 casi segnalati dal 12 Febbraio al 2 Aprile 2020. La disponibilità dei dati era estremamente limitata (meno del 10% aveva dati disponibili sui sintomi, 13% sulle altre condizioni, il 33% se i bambini fossero ricoverati o meno). Sono stati segnalati tre decessi al CDC ma non sono stati forniti dettagli. L’età media era di 11 anni ed il 57% erano maschi. 15 bambini sono stati ricoverati in terapia intensiva (≤2%). I bambini <1 anno rappresentavano la percentuale più alta (15-62%) di ricoveri (CDC 2020). Il rapporto del CDC cinese (Dong 2020) comprende 2.143 pazienti pediatrici dal 16 gennaio all’8 febbraio 2020. Solo 731 bambini (34,1%) erano casi confermati in laboratorio. L’età media era di 7 anni con il 56,6% di maschi, meno del 5% era classificato come grave e meno dell’1% come critico. Un bambino cinese di 10 mesi che era stato infettato dal CoV-2 sarebbe morto per invaginazione intestinale e insufficienza multiorganica (Lu X 2020). Il Centro per il Controllo e la Prevenzione delle malattie coreano ha riferito il 20 Marzo che il 6,3% di tutti i casi COVID-19 erano bambini di età inferiore ai 19 anni; ancora una volta, i bambini presentavano una forma lieve della malattia (Korea Centers for Disease Control and Prevention. Comunicati stampa, https://www.cdc.go.kr). I dati italiani pubblicati il ​​18 Marzo hanno mostrato che solo l’1,2% dei 22.512 casi italiani con COVID-19 erano bambini; non sono stati registrati decessi in questi casi e anche nella coorte spagnola di Madrid (2 Marzo al 16 Marzo) (Livingstone 2020, Tagarro 2020). Al 15 Aprile 2020, in Germania 41 centri hanno riportato 65 ricoveri ospedalieri pediatrici, circa un terzo aveva una malattia concomitante, principalmente malattie polmonari o cardiache. Un bambino è morto (un bambino di 2 anni di origine genetica consanguinea con encefalopatia, una storia di artrite idiopatica giovanile e trattamento settimanale con metotrexato; comunicazione personale, U. Neudorf, University Childrens Hospital, Essen) (www.dgpi.de).

Decorso naturale e fattori di rischio per complicanze

Si ritiene che il periodo di incubazione sia di 3-7 giorni (intervallo 1-14 giorni) (She 2020), l’insorgenza clinica 5-8 giorni dopo l’infezione. A 10 giorni dall’esordio dei sintomi può insorgere iperinfiammazione e causare una malattia più grave e potenzialmente fatale, specialmente nei gruppi ad alto rischio. Si ritiene che la manifestazione clinica duri per 1-2 settimane, più a lungo in casi complicati. A causa della scarsità di dati non è ancora chiaro quale gruppo di bambini possa essere a rischio più elevato per lo sviluppo di complicanze, ad es. bambini con patologie polmonari o cardiache croniche concomitanti, deficit neurologici gravi, bambini immunosoppressi o in condizioni critiche, ecc. Analogamente all’influenza, in alcuni bambini potrebbe esserci una suscettibilità genetica (Clohisey 2019). È interessante notare che, in un sondaggio rapido in 25 paesi di 10.000 bambini con cancro a rischio di infezione di cui 200 testati, solo 9 sono risultati positivi al CoV-2. Erano asintomatici o avevano una malattia lieve (Hrusak 2020).

Fisiopatologia e immunopatologia

Non è chiaro perché COVID-19 nei bambini sia associato a un decorso della malattia meno grave.

Il pattern di espressione tissutale del recettore per l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE2) del CoV-2 e della proteasi della serina transmembrana TMPRSS2 (essenziale per l’ingresso nelle cellule del CoV-2) e il tropismo tissutale del CoV-2 nell’infanzia sono sconosciuti. L’ACE2 è espresso su cellule delle vie aeree, polmonari, cellule della mucosa (palpebre, cavità nasali), intestino e sulle cellule immunitarie (monociti, linfociti, neutrofili) (Molloy 2020, rivisto in Brodin 2020). Deve ancora essere chiarito se esiste un neurotropismo (ad es.  se colpisce il cervello in via di sviluppo dei neonati).

Il bersaglio principale di CoV-2 è il tratto respiratorio. Poiché le infezioni respiratorie sono estremamente comuni nei bambini, è prevedibile che siano presenti altri virus nel tratto respiratorio dei bambini piccoli in concomitanza con il coronavirus, il che potrebbe limitarne la crescita e il numero di copie CoV-2 presenti nel tratto respiratorio dei bambini. Sono in corso misurazioni sistematiche della carica virale nel tratto respiratorio di diversi virus nei bambini. Cruciale per gli stadi immunopatologici successivi della polmonite COVID-19 è la fase iperinfiammatoria simile alla sindrome di attivazione macrofagica (MAS) con una tempesta di citochine e la sindrome da distress respiratorio acuto ARDS, di solito entro 10-12 giorni dall’esordio dei sintomi. In generale, i bambini non sono meno inclini a sviluppare ARDS durante le infezioni del tratto respiratorio rispetto agli adulti. Nella pandemia di influenza H1N1 del 2009, essere al di sotto di 1 anno era un fattore di rischio significativo per lo sviluppo di una forma grave di infezione e ARDS (Bautista 2010). Perché l’ARDS sia meno comune nei bambini rispetto agli adulti con COVID-19 non è chiaro.

Per quanto riguarda l’immunità infantile, una spiegazione del decorso più lieve della malattia nei bambini potrebbe essere la differenza legata all’età nelle risposte immunitarie al CoV-2 tra adulti e bambini. Nella risposta immunitaria innata le cellule polmonari danneggiate inducono infiammazione da macrofagi e granulociti. Sulla base di modelli animali influenzali è stato suggerito che la vaccinazione con BCG (effettuata nella prima settimana di vita in alcuni paesi) possa migliorare l’immunità innata non specifica nei bambini a infezioni come COVID-19 (la cosiddetta “immunità addestrata”) (Moorlag 2019) .

Nella risposta adattativa, le cellule T citotossiche svolgono un ruolo importante nella regolazione delle risposte alle infezioni virali e nel controllo della replicazione virale. I bambini potrebbero trarre beneficio dal fatto che la funzione effettrice citotossica delle cellule T CD8 nell’infezione virale nei bambini può essere meno dannosa rispetto agli adulti. Disregolazione immunitaria con esaurimento delle cellule T è stata riportata negli adulti con infezione da COVID-19. Riguardo all’immunità umorale, gli anticorpi materni CoV-2 vengono trasferiti al bambino attraverso la placenta o il latte materno, ma questi potrebbero non contenere anticorpi anti CoV-2 se la madre non è stata mai infettata (naïve) dal CoV-2 o è stata infettata alla fine della gravidanza. Nei neonati da madri con polmonite da COVID-19  il siero ed i tamponi faringei erano negativi per CoV-2 ma sono stati rilevati anticorpi IgG specifici per virus (Zeng H 2020). Pertanto, i neonati possono beneficiare della trasmissione materno-fetale di anticorpi specifici del virus da madri infettate. In SARS-CoV-2 il bambino stesso può innescare una significativa risposta umorale a uno degli epitopi immunodominati, ad es. le proteine ​​Spike a forma di corona che danno il nome ai coronavirus. Mancano dati sulla sieroprevalenza e sulla qualità della risposta immunitaria nei bambini.

Trasmissione

La malattia da COVID-19 in una donna incinta può avere un impatto sull’esito fetale, come una sofferenza fetale, possibile parto pretermine o difficoltà respiratorie se la madre si ammala gravemente. Finora non ci sono prove che la SARS-CoV-2 possa essere trasmessa verticalmente da madre a figlio. Tamponi di liquido amniotico, sangue del cordone ombilicale, tampone faringeo neonatale sono risultati tutti negativi in una piccola coorte (Chen 2020). Schwartz ha esaminato 5 pubblicazioni dalla Cina ed è stato in grado di identificare 38 donne in gravidanza con 39 neonati, di cui 30 sono stati sottoposti a test per COVID-19 e tutti sono risultati negativi (Schwartz 2020). La trasmissione mediante allattamento al seno non è stata ancora segnalata e non vi sono segnalazioni di casi di individuazione di CoV-2 nel latte materno.

La SARS-CoV-2 nei bambini viene trasmessa attraverso i contatti familiari e principalmente attraverso le goccioline respiratorie. L’esposizione prolungata ad alte concentrazioni di aerosol può facilitare la trasmissione. (Lei 2020). A favorire la trasmissione del virus è il fatto che la diffusione (shedding) del virus inizia 24-48 ore prima di qualsiasi sintomo.

SARS-CoV-2 può anche essere trasmesso attraverso il tratto digestivo. L’ACE2 si trova anche nelle cellule esofagee ed epiteliali superiori e nelle cellule epiteliali intestinali nell’ileo e nel colon (She 2020). L’RNA del SARS-CoV-2 può essere rilevato nelle feci dei pazienti (Holshue 2020). Cai ha descritto che l’RNA virale viene ritorvato con alto tasso nelle feci dei bambini (e può essere escreto fino a 2-4 settimane) (Cai et al 2020). Tuttavia, le prove dirette di una trasmissione oro/fecale non sono state ancora documentate.

Diagnosi e classificazione

Il test per il virus è necessario solo nei bambini clinicamente sospetti. Se il risultato è inizialmente negativo, si deve ripetere il test su campioni prelevati con tamponi nasofaringei o della gola delle vie respiratorie superiori o test sui campioni delle vie respiratorie inferiori. Il campionamento del tratto respiratorio inferiore (espettorato indotto o lavaggio broncoalveolare) è più sensibile (Han 2020). Questo però non è sempre possibile in pazienti in condizioni critiche e nei bambini piccoli.

La diagnosi viene di solito effettuata mediante reazione a catena della polimerasi inversa in tempo reale RT-PCR sulle secrezioni respiratorie, con risultati disponibili di solito entro 4 ore. Per SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2, sono stati rilevati carichi virali più elevati nei campioni del tratto respiratorio inferiore rispetto al tratto respiratorio superiore. I campioni di feci non possono essere utilizzati per la diagnosi di routine. In rari casi sono state riportate PCR positive sul sangue.

 

Tabella 1. Classificazione COVID nei bambini (Shen 2020)
1 Asintomatico senza alcun sintomo clinico
2 Febbre lieve, affaticamento, mialgia e sintomi di infezioni acute del tratto respiratorio
3 Polmonite moderata, febbre e tosse, tosse produttiva, respiro sibilante ma nessuna ipossiemia
4 Febbre grave, tosse, tachipnea, saturazione di ossigeno inferiore al 92%, sonnolenza
5 Rapida progressione critica nella sindrome da distress respiratorio acuto ARDS o insufficienza respiratoria

 

I test sierologici per gli anticorpi CoV-2 nei bambini che sono sintomatici non sono attualmente utili ma potrebbero essere utili per valutare l’immunità nei bambini in futuro. Come in altre infezioni virali, una risposta anticorpale IgG specifica per CoV-2 si manifesta entro 2-3 settimane dall’infezione e potrebbe o meno indicare un’immunità protettiva (ancora da determinare). Nel caso in cui indichi un’immunità protettiva, ciò sarà estremamente importante per la valutazione dell’epidemiologia del CoV-2 e dell’immunità di gregge

Esami di laboratorio e radiologia

Non sono indicati esami di laboratorio e/o radiologici su pazienti ambulatoriali con malattia lieve. Al momento del ricovero in ospedale, la conta dei globuli bianchi è di solito normale. In una minoranza di bambini è stata documentata una riduzione della conta linfocitaria. Al contrario, gli adulti (con iperinfiammazione e sindrome da rilascio di citochine) hanno spesso un aumento dei neutrofili e linfopenia. I parametri dell’infiammazione come la proteina C-reattiva e la procalcitonina possono essere leggermente elevate o normali mentre in alcuni pazienti si osserva un aumento degli enzimi epatici, creatina chinasi CK-MB e D-dimero. LDH sembra essere elevato nei casi più gravi e può essere usato per monitorare la gravità della malattia.

Una radiografia del torace deve essere eseguita solo nei bambini con malattia moderata o più severa poiché le TAC comportano un’esposizione molto elevata alle radiazioni per il bambino e dovrebbero essere eseguite solo in casi complicati o ad alto rischio. All’inizio della pandemia in Cina, tutti i bambini hanno fatto la TAC, anche quando erano asintomatici e oligosintomatici; sorprendentemente, hanno mostrato lesioni molto gravi. Alla radiografia del torace si osservavano aree irregolari di consolidamento dello spazio aereo e le cosiddette opacità a vetro smerigliato. Le TAC erano ancora più impressionanti degli esami radiografici del torace. Su 20 bambini esaminati, 16 (80%) presentavano alcune anomalie alla TAC (Xia 2020).

Sintomi e segni

Bambini e adolescenti

La presentazione clinica della malattia appare simile all’influenza. Nel più grande studio clinico di 171 bambini di Wuhan, la febbre era presente nel 41% (71 di 171) dei casi, tosse in oltre il 50% (83 di 171), e tachipnea nel 28% (49 di 171). In 27 pazienti non si sono verificati sintomi (15,8%). Alla presentazione iniziale, pochissimi bambini hanno richiesto l’utilizzo di ossigeno (4 su 171, 2,3%). Altri sintomi come diarrea, affaticamento, rinorrea e vomito sono stati osservati solo in meno del 10% dei bambini (Lu 2020). Nella serie di casi dello Zhejiang ben 10 pazienti su 36 (28%) non presentavano alcun sintomo. Nessuno dei bambini aveva una saturazione di ossigeno inferiore al 92% (Qiu 2020).

Neonati e bambini

Zeng descrive 33 neonati nati da madri con COVID-19 a Wuhan. Tre dei 33 bambini (9%) presentavano infezione SARS-CoV-2 a esordio precoce. In 2 dei 3 neonati c’erano segni radiologici di polmonite. In un bambino è stata descritta la coagulazione intravascolare disseminata, ma alla fine tutti i bambini avevano segni vitali stabili tre settimane dopo l’infezione quando il rapporto è stato pubblicato (26 marzo 2020) (Zeng L 020). In una seconda coorte, sono stati descritti 9 bambini di età compresa tra 1 mese e 9 mesi senza complicazioni gravi (Wei 2020). Non è possibile valutare se a questo stadio della pandemia possano esserci complicazioni di COVID-19 a lungo termine nei neonati e nei lattanti. Al momento non è raccomandato separare i neonati sani dalle madri con sospetto COVID-19 (CDC-2 2020). Chiaramente, un pretermine o un neonato che è stato esposto a CoV-2 deve essere attentamente monitorato dall’ospedale e/o dal pediatra di famiglia. Se ci sono segni di COVID (ad es. difficoltà di alimentazione, temperatura instabile, tachipnea/dispnea), deve essere ricoverato in ospedale e sottopsto al test e devono essere eseguiti esami di laboratorio e radiografici del torace. Il test per CoV-2 non è utile prima del giorno 5 a causa del periodo di incubazione. Ci deve esser un’igiene il più possibile rigorosa in questo contesto madre-figlio.

Gestione

Controllo delle infezioni

L’identificazione precoce di COVID-19 e la quarantena dei contatti è indispensabile. In ambito ospedaliero ed ambulatoriale si consiglia di separare i bambini che hanno malattie infettive da bambini sani non infettivi. Le epidemie nosocomiali hanno avuto un ruolo nell’amplificazione di COVID-19. Quindi,  si consiglia di ammettere i bambini con COVID-19 in ospedale solo se un pediatra esperto ritiene che sia necessario dal punto di vista medico (ad esempio: tachipnea, dispnea, livelli di ossigeno inferiori al 92%). In ospedale il bambino con COVID-19 o con sospetto di COVID-19 deve essere isolato in una stanza singola o ricoverato in un reparto di soli pazienti COVID-19 in cui il personale medico esposto a COVID-19 mantiene anche le distanze necessarie (ad es. niente scambi con altri reparti). La presenza di un genitore è molto importante nella cura del bambino malato sia per motivi emotivi che per l’aiuto nell’assistenza infermieristica del bambino.

Durante la fase di picco dell’epidemia COVID-19, le precauzioni in ambito ambulatoriale e ospedaliero comprendono il controllo dell’ingresso, l’igiene rigorosa delle mani e delle vie respiratorie, la pulizia e la disinfezione quotidiana degli ambienti e la fornitura di mezzi di protezione (guanti, maschera, occhiali) per tutti i medici e il personale che si occupa di un caso COVID-19 o sospetto COVID-19 (Wang 2020). Nelle unità di terapia intensiva neonatale (NICU), le stanze a pressione negativa e il filtraggio dei gas di scarico sarebbero l’ideale (Lu Q 2020). Dovrebbero essere utilizzati respiratori a circuito chiuso e sistemi di filtraggio. Procedure che possono generare aerosol, ad es. intubazione, broncoscopia, inalazioni/nebulizzazioni umidificate, dovrebbero essere evitate il più possibile.

Terapia di supporto (supporto respiratorio, terapia di broncodilatazione, febbre, superinfezione, supporto psicosociale)

Mantenere il bambino seduto in posizione verticale sarà utile per la respirazione. Potrebbe essere utile sottoporlo a fisioterapia. La somministrazione di ossigeno attraverso la cannula nasale sarà importante per i bambini in quanto aumenterà la ventilazione polmonare e la perfusione. Nei neonati, la cannula nasale ad alto flusso (HFNC) è stata ampiamente utilizzata a causa della sua superiorità rispetto ad altre tecniche di supporto respiratorio non invasive.

L’uso clinico e la sicurezza dell’inalazione di diverse sostanze in COVID-19 non sono chiari. In altre comuni malattie polmonari ostruttive e infettive dell’infanzia, ad es. nella bronchiolite, l’American Academy of Pediatrics sta ora sconsigliando l’uso di broncodilatatori (Dunn 2020). Per quanto riguarda l’inalazione di steroidi come parte della terapia di mantenimento per l’asma bronchiale non ci sono prove della necessità di interrompere questo trattamento nei bambini con COVID-19.

Vi è una grande controversia su l’uso di antipiretici nei bambini. Tuttavia, in un bambino con COVID-19 che è clinicamente affetto da febbre elevata, Il paracetamolo o ibuprofene possono essere utili. Non ci sono restrizioni nonostante le avvertenze iniziali dell’OMS sull’uso dell’ibuprofene; non ci sono prove che l’uso di paracetamolo o ibuprofene in COVID-19 sia dannoso nei bambini (Giorno 2020).

La differenziazione tra polmonite virale indotta da CoV-2 e superinfezione batterica è difficile a meno che non ci siano elementi chiari  da risultati della coltura o da reperti radiologici tipici. La superinfezione batterica sarà trattata secondo le linee guida internazionali e nazionali (Mathur 2018).

L’epidemia virale porta stress psicologico ai genitori, ai famigliari e al personale medico; pertanto, gli assistenti sociali e gli psicologi dovrebbero essere coinvolti quando disponibili.

Trattamento dell’insufficienza respiratoria

Il trattamento della sindrome da distress respiratorio acuto pediatrico (PARDS) è descritto altrove (Allareddy 2019). Per i neonati con PARDS,  la terapia con surfattante intratracheale ad alte dosi, l’inalazione di ossido nitrico e la ventilazione oscillatoria ad alta frequenza potrebbero essere efficaci. Nei neonati in condizioni critiche, possono essere necessarie la terapia renale sostitutiva continua e l’ossigenazione extracorporea a membrana.

Trattamento farmacologico specifico per COVID-19

Al momento non ci sono dati provenienti da studi clinici controllati e quindi non ci sono attualmente prove valide disponibili per giustificare l’uso di alcun farmaco per il trattamento di COVID-19. I farmaci elencati di seguito sono farmaci riproposti e l’esperienza pediatrica è limitata o quasi nulla. Nel caso di un bambino grave o criticamente malato con COVID, il pediatra deve decidere se provare un farmaco o meno. Se si decide l’inizio di un trattamento farmacologico, i bambini dovrebbero essere inclusi negli studi clinici (https://www.clinicaltrialsregister.eu) se possibile. Tuttavia, ci sono solo pochissimi studi al momento che accettano di reclutare bambini.

Quando trattare con i farmaci

Sotto la guida della German Society for Pediatric Infectiology (DGPI) un gruppo di esperti ha proposto una direttiva comune su quando iniziare il trattamento antivirale o immunomodulatore nei bambini (Tabella 2, https://dgpi.de/stellungnahme-medikamentoese-behandlung-von-kindern-mit-covid-19/)

 

Tabella 2. Consenso sul trattamento antivirale o immunomodulatore nei bambini
Gravità della malattia Intervento
Malattia lieve o moderata
pCAP, infezione del tratto respiratorio superiore, nessuna necessità di ossigeno
Trattare in modo sintomatico
Non è necessario alcun trattamento antivirale o immunomodulatore
Malattie più gravi e gruppi a rischio* Trattare in modo sintomatico
Considerare la terapia antivirale
Malato critico, ricoverato in terapia intensiva Trattare in modo sintomatico
Prendi in considerazione la terapia antivirale
Prendi in considerazione il trattamento immunomodulatore
HLH secondario (linfoistiocitosi emofagocitica Trattare con farmaci immunomodulatori o immunosoppressori

* Cardiopatie congenite, immunosoppressione, immunodeficienze congenite / acquisite, fibrosi cistica, malattie polmonari croniche, malattie neurologiche / renali / epatiche croniche, diabete / malattie metaboliche

 

Inibitori della sintesi dell’RNA virale

Remdesivir (GS-5734) è disponibile in flaconcini da 150 mg. Il dosaggio dei bambini è

  • <40 kg: 5 mg / kg i.v. dose di carico, quindi 2,5 mg / kg i.v. QD per 9 giorni
  • ≥40 kg: dose di carico di 200 mg, quindi QD di 100 mg per 9 giorni

Remdesivir è un analogo nucleotidico dell’adenosina con attività antivirale ad ampio spettro contro vari virus a RNA. Il composto viene metabolizzato, attivando il metabolita nucleosil trifosfato per inibire l’RNA polimerasi. Remdesivir ha dimostrato attività in vitro e in vivo in modelli animali contro MERS e SARS-CoV. Remdesivir ha mostrato una buona tollerabilità e un potenziale effetto positivo per quanto riguarda la riduzione della carica virale e della mortalità in Ebola in Congo nel 2018 (Mulangu 2019). In Europa questo farmaco è stato usato raramente nei bambini, quindi si dovrebbe essere estremamente cauti. Può essere ottenuto attraverso programmi di uso compassionevole (https://rdvcu.gilead.com).

Lopinavir / r (LPV / r, Kaletra®) è una co-formulazione di lopinavir e ritonavir, in cui ritonavir agisce come potenziatore farmacocinetico (booster). È disponibile in compresse da 200/50 e 100/25 mg o capsule da 133,3 / 33,3 mg in alcuni paesi. Esiste una preparazione liquida con un gusto sgradevole (5 ml = 400/100 mg). Il liquido deve essere tenuto in frigorifero. LPV / r contiene etanolo al 42%, 153 mg / ml e glicole proprilenico che è tossico per i pretermine ed i neonati.

Dosaggio per formulazione liquida:

  • ≥14 giorni (età postnatale) e> 42 settimane (età postmestruale) a 6 mesi (età postnatale):
  • 16/4 mg / kg o 300/75 mg / m2 BID
  • ≥6 mesi-18 anni: BID 230/57,5 ​​mg / m2 BID
  • <15 kg 12/3  mg / kg BID
  • ≥15-40 kg: 10/2,5 mg / kg (BID max. 400/100mg)

Dosaggio per compresse:

  • 15-25 kg o 0,5-0,9 m2: 200/50 mg BID
  • 25-35 kg o 0,9-1,4 m2): BID 300/75 mg
  • •> 35 kg o ≥ 1,4 m2: 400 / 100mg BID.

Lopinavir / r deve essere assunto durante i pasti. Ha un profilo ben definito di sicurezza, tollerabilità e tossicità. Gli eventi avversi comprendono interazioni farmacologiche significative, pancreatite, epatotossicità, prolungamento dell’intervallo QT e PR.

LPV / r è un inibitore della proteasi HIV-1 utilizzato con successo nei bambini con infezione da HIV nell’ambito della terapia di associazione antiretrovirale altamente attiva (Gruppo PENTA 2015). Nelle epidemie di SARS, LPV / r è stato raccomandato come trattamento. Un recente studio condotto su pazienti adulti con COVID-19 non ha mostrato alcun effetto sull’endpoint primario in uno studio clinico controllato (vedere il capitolo Trattamento, pagina 166). Nonostante il fatto che vi sia una grande esperienza con LPV / r nell’HIV, non è chiaro se il suo uso in COVID-19 sia efficace.

Inibitori dell’ingresso virale

L’idrossiclorochina (HCQ, Quensyl®) è disponibile in compresse da 200 mg. Il dosaggio è la dose di carico del primo giorno: 6,5 mg / kg (max. 400 mg) BID; quindi 3 mg / kg (max. 200 mg) BID per 5-10 giorni.

La clorochina (CQ, Resochin junior®, Resochin®) è disponibile in compresse da 81 o 250 mg. Il dosaggio è il primo giorno di carico: 8 mg / kg (max 500 mg) BID; quindi 4 mg / kg (max. 250 mg) BID per 10 giorni. La farmacia può produrre una soluzione orale di HCQ o CQ. Eventi avversi: effetti gastrointestinali, inclusi nausea, vomito, diarrea e dolori addominali, miopatia, effetti cardiotossici, inclusi disturbi del ritmo (come un intervallo QT prolungato) e sviluppo di cardiomiopatia. È utile fare un elettrocardiogramma prima di iniziare la terapia. Entrambi i farmaci si legano fortemente alla melanina e possono depositarsi nei tessuti contenenti melanina il che spiega la retinopatia che si verifica con dosi cumulative elevate (Schrezenmeier 2020)

L’efficacia dell’HCQ nelle malattie reumatiche è caratterizzata da un significativo ritardo dell’effetto di settimane o mesi poiché il farmaco deve accumularsi nei tessuti. Le emivite dei due farmaci sono relativamente lunghe (40-60 giorni) e le concentrazioni plasmatiche, ematiche e sieriche di HCQ / CQ possono variare individualmente. Sono disponibili poche informazioni sulle concentrazioni di farmaci negli organi “profondi”, ad es. il polmone. Non è chiaro fino a che punto HCQ/CQ abbia effetti immunomodulatori in un paziente COVID-19 con breve durata della malattia. Il loro effetto antivirale deriva dall’abbassamento del pH del lisosoma e dall’inibizione dell’ingresso di particelle virali nella cellula (Yao 2020, Zhou 2020). L’esperienza tra i pediatri con HCQ / CQ (eccetto i pediatri che lavorano nella malaria) è molto limitata. Le autorità statunitensi hanno messo in allarme su un uso diffuso di HCQ / CQ in COVID-19 (https://mailchi.mp/clintox/aact-acmt-aapcc-joint-statement).

Trattamento farmacologico immunomodulatore

Il razionale per l’immunomodulazione nei pazienti con COVID-19 deriva da un’alta espressione di citochine pro-infiammatorie (Interleuchina-1 (IL1) e interleuchina-6 (IL6)), chemochine (“tempesta di citochine”) e dal consumo di cellule T regolatorie risultanti in danno del tessuto polmonare come riportato in pazienti con esito infausto. Il blocco di IL-1 o IL-6 può avere successo nei bambini con malattia (auto) infiammatoria (rivista in Niehues 2019). Tuttavia, entrambe le interleuchine sono anche fondamentali per la risposta immunitaria fisiologica e sono stati segnalati gravi effetti collaterali degli immunomodulatori. Negli adulti con COVID-19, potrebbe essere utile bloccare l’interleuchina-1/6 (vedere il capitolo Trattamento). Nella rara situazione in cui le condizioni del bambino si deteriorano a causa dell’iperinfiammazione e che sono resistenti ad altre terapie, tocilizumab o anakinra possono essere un’opzione.

Gli steroidi (ad es. Prednisone, prednisolone) sono disponibili in soluzione orale, compresse o fiale per somministrazione endovenosa. Il dosaggio nei bambini è compreso tra 0,5 e 1 mg / kg i.v. o BID orale. L’uso a breve termine di steroidi ha pochi effetti indesiderati. La somministrazione di steroidi influenzerà l’infiammazione inibendo la trascrizione di alcune citochine pro-infiammatorie e vari altri effetti. L’uso di corticosteroidi in bambini e adulti con ARDS indotta da CoV è controverso (Lee 2004, Arabi 2018, Russell 2020). La riduzione dell’immunità antivirale indotta da corticosteroidi (ad esempio per eliminare i virus CoV-2) potrebbe essere svantaggiosa nei pazienti con COVID-19. L’uso di idrocortisone a basso dosaggio può essere utile negli adulti con ARDS, mentre il suo uso è controverso nelle ARDS pediatriche.

Tocilizumab (Roactemra®) è disponibile in flaconcini da 80/200/400 mg (20 mg / ml). Il dosaggio è

  • <30 kg: 12 mg / kg i.v. QD, a volte ripetuto dopo 8 ore
  • ≥30 kg: 8mg / kg i.v. QD i.v. (max.800 mg)

Eventi avversi (derivanti in gran parte dall’uso a lungo termine in malattie infiammatorie croniche e dall’uso in combinazione con altri farmaci immunomodulatori): infezioni batteriche o opportunistiche gravi, disregolazione immunitaria (reazione anafilattica, attivazione dei macrofagi), psoriasi, vasculite, pneumotorace, ipertensione polmonare fatale, insufficienza cardiaca, sanguinamento gastrointestinale, diverticolite, perforazione gastrointestinale (rivisto in Niehues 2019).

Anakinra (Kineret®) è disponibile in siringhe da 100 mg (conservate a 4-8 ° C). Il dosaggio è di 2-4 mg / kg s.c. QD ogni giorno finché persiste l’iperinfiammazione. Successivamente, riduzione della dose del 10-30% al giorno. Eventi avversi (derivanti in gran parte dall’uso a lungo termine in malattie infiammatorie croniche e in combinazione con altri farmaci immunomodulatori): Infezioni batteriche o opportunistiche gravi, miocardite fatale, disregolazione immunitaria, polmonite, colite, epatite, endocrinopatie, nefrite, dermatite, encefalite, psoriasi , vitiligine, neutropenia (recensione di Niehues 2019).

Immunoterapia

Anticorpi monoclonali contro le proteine ​​Spike del CoV o contro il suo recettore ACE2 o specifici anticorpi neutralizzanti contro CoV-2 presenti nel plasma convalescente possono fornire protezione ma non sono ancora disponibili.

L’interferone α è stato inalato da bambini con COVID-19 nelle coorti iniziali ma non ci sono dati sul suo effetto (Qiu 2020). Gli interferoni di tipo 1 (ad es. Interferone-alfa) sono fondamentali per l’immunità antivirale. Quando i coronavirus (o altri virus) invadono l’ospite, l’acido nucleico virale attiva fattori di regolazione dell’interferone come IRF3 e IRF7 che promuovono la sintesi di interferoni di tipo I (IFN).

COI: Tim Niehues ha ricevuto le tasse di autore da uptodate.com (Wellesley, Massachusetts, USA) e il rimborso delle spese di viaggio durante i lavori di consulenza per l’Agenzia europea per i medicinali (EMA), i comitati direttivi della Rete europea pediatrica PENTA per il trattamento dell’AIDS (Padova , Italia), la Juvenile Inflammatory Cohort (JIR) (Losanna, Svizzera) e, fino al 2017, l’iniziativa FIND-ID (sostenuta dalla Plasma Protein Therapeutics Association [PPTA] [Bruxelles, Belgio]).

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