Pediatría

De Tim Niehues &
Jennifer Neubert

Traducción:
Anisha Gualani Gualani
Jesús García-Rosales Delgado

 

Agradecimientos: Sin la hábil ayuda de Andrea Groth (Helios Klinikum Krefeld), la preparación de este manuscrito no hubiera sido posible. Agradecemos al estudiante de medicinars Dinkelbach (Heinrich Heine Universität Düsseldorf) por leer críticamente el manuscrito.

Infección por SARS-CoV-2 en niños

La infección por SARS-CoV-2 en niños y adolescentes es un factor importante en la propagación de la enfermedad por COVID-19 en todo el mundo y es clave para el desarrollo de la inmunidad colectiva. Los niños tienen un curso de enfermedad COVID 19 a menudo asintomático o menos grave que los adultos. A este respecto, COVID es notablemente diferente de otras enfermedades respiratorias inducidas por virus, que pueden ser fatales en los lactantes (p. ej., VSR). La pandemia de CoV-2 causa ansiedad por buscar atención médica y provoca daños colaterales en los niños porque los padres evitan los hospitales a pesar de que sus hijos tienen una emergencia (Lazzerini 2020).

En esta etapa (13 de abril de 2020), se recomienda una gran precaución al interpretar los datos que se han recopilado sobre niños hasta ahora (por ejemplo, los datos sobre los niños de Wuhan se publicaron más de una vez). Algunos niños fueron vistos en hospitales infantiles, otros en departamentos de medicina interna. El sistema de salud chino ocupa el puesto número 144 de los 191 países miembros de la Organización Mundial de la Salud. La prestación de servicios médicos en China depende en gran medida del ingreso económico, lo que resulta en un gran sesgo con respecto a la inclusión y exclusión de niños en los registros/estudios y en la subestimación o sobreestimación de hechos importantes como la gravedad de la enfermedad, el resultado y los efectos del tratamiento.

Coronavirus de circulación común en niños: tropismo, período de incubación y propagación

La primera Conferencia Internacional de Coronavirus fue organizada por Volker Termeulen en Würzburg/Alemania en 1980. En ese momento, solo se sabía que un coronavirus humano, HCoV2229E, estaba asociado con el resfriado común (Weiss 2020). Los coronavirus humanos que circulan comúnmente se pueden aislar del 4-8% de todos los niños con infecciones agudas del tracto respiratorio, que tienden a ser leves, a menos que el niño esté inmunocomprometido (Ogimi 2019). Siete coronavirus circulan entre humanos: α-coronavirus HCoV2-229e, -HKU1; β-Coronavirus HCoV2-NL63, -OC43; MERS-CoV, SARS-CoV y SARS-CoV-2 que se derivaron originalmente de murciélagos (NL63, 229e, SARS-CoV), camellos dromedarios (229e, MERS-CoV), ganado (OC43), pango-lins (SARS- CoV-2) (Zimmermann 2020). Parece haber reinfecciones con el COV común descrito anteriormente a pesar del hecho de que la mayoría de las personas se seroconvierten a coronavirus humanos. En muchos niños hay coinfecciones con otros virus como el Adenovirus, Bocavirus, Rinovirus, VRS, Influenza o Parainfluenza. Parece haber un patrón cíclico con brotes estacionales entre diciembre y mayo o marzo a noviembre en el hemisferio sur.

Una característica de los coronavirus de ARN de cadena sencilla es la capacidad de mutación rápida y recombinación que conduce a nuevos coronavirus que pueden propagarse de animales a humanos. Han causado epidemias que conducen a tasas significativas de letalidad (10% en SARS-CoV, Hong Kong 2002; más del 30% en MERS-CoV, Arabia Saudita 2012). Debido a la alta tasa de letalidad, tanto el SARS-COV como el MERS-COV tienen un bajo potencial de transmisión comunitaria sostenida a largo plazo. En consecuencia, no se han reportado infecciones humanas por SARS-CoV desde julio de 2003.

Se estima que en el SARS-CoV-2 una persona infecta a otras 2-3 personas. En grupos (por ejemplo, brotes nosocomiales) este número podría ser mucho mayor. Tanto en el SARS-CoV como en el MERS-CoV, se ha informado de eventos de superdifusión con un individuo infectando hasta 22 (SARS) o incluso 30 individuos (MERS), especialmente en brotes nosocomiales. En el SARS-CoV, se reportó un total de 41 niños sin muertes. De manera similar, en MERS-CoV solo se informaron 38 niños en dos estudios, con dos muertes (Zimmermann 2020).

Epidemiología en niños con COVID-19

El 6 de abril, los CDC de EE. UU. notificaron 2572 (1,7%) niños menores de 18 años entre 149,082 casos reportados del 12 de febrero al 2 de abril de 2020. La disponibilidad de datos fue extremadamente limitada(menos del 10% disponible trataba sobre los síntomas, el 13% trataba sobre las condiciones subyacentes y el 33% analizaba si los niños fueron hospitalizados o no). Se notificaron tres muertes a los CDC, pero no se dieron detalles. La mediana de edad era de 11 años y el 57% eranvarones. 15 niños fueron ingresados ​​en una UCI (≤2%). Los niños <1 año representaron el porcentaje más alto (15-62%) de hospitalización (CDC 2020). El informe chino de los CDC (Dong 2020) comprende 2,143 pacientes pediátricos del 16 de enero al 8 de febrero de 2020. Solo 731 niños (34.1%) fueron casos confirmados por laboratorio. La mediana de edad fue de 7 años con 56.6% de niños, menos del 5% fueron clasificados como severos y menos del 1% como críticos. Se notificó que un niño chino de 10 meses que había sido infectado con CoV-2 murió por invaginación intestinal e insuficiencia multiorgánica (Lu X 2020). El Centro Coreano para el Control y la Prevención de Enfermedades informó el 20 de marzo que el 6,3% de todos los casos de COVID-19 eran niños menores de 19 años; nuevamente, los niños tenían una forma leve de la enfermedad (Centro Coreano para el Control y la Prevención de Enfermedades. Comunicados de prensa, https://www.cdc.go.kr). Los datos italianos publicados el 18 de marzo mostraron que solo el 1.2% de los 22,512 casos italianos con COVID-19 eran niños; no se informaron muertes en este y en la cohorte española de Madrid (2 de marzo al 16 de marzo) (Livingstone 2020, Tagarro 2020). A partir del 15 de abril de 2020, en Alemania, 41 centros notificaron 65 ingresos hospitalarios pediátricos, aproximadamente un tercio tenía una enfermedad concomitante, principalmente enfermedades pulmonares o cardíacas. Un niño murió (era un niño de 2 años con antecedentes genéticos consanguíneos de encefalopatía y antecedentes de artritis idiopática juvenil y tratamiento semanal con metotrexato; comunicación personal, U. Neudorf, Hospital Universitario para Niños, Essen) (www.dgpi.de).

Curso natural y factores de riesgo de complicaciones

Se cree que el período de incubación es de 3-7 días (rango 1-14 días) (She 2020), el inicio clínico 5-8 días después de la infección con el virus. A los 10 días después del inicio de los síntomas, puede aparecer una respuesta hiperinflamatoria y causar una enfermedad más grave y potencialmente mortal, especialmente en grupos de alto riesgo. Se cree que la manifestación clínica dura 1-2 semanas, más en casos complicados. Debido a la escasez de datos, aún no está claro qué grupo de niños puede tener un mayor riesgo de desarrollar complicaciones, p. ej. niños con enfermedad pulmonar o cardíaca crónica subyacente, déficits neurológicos graves, niños inmunodeprimidos o en estado crítico, etc. De manera análoga al virus influenza, puede haber susceptibilidad genética en algunos niños (Clohisey 2019). Curiosamente, en una encuesta instantánea de 25 países con 10,000 niños con cáncer en riesgo y 200 evaluados, solo 9 resultaron ser CoV-2 positivos. Eran asintomáticos o tenían una enfermedad leve (Hrusak 2020).

Fisiopatología e inmunopatología

No está claro por qué COVID-19 en niños se asocia con un curso de enfermedad menos grave.

Se desconoce el patrón de expresión tisular del receptor de la enzima convertidora de angiotensina CoV-2 (ECA2) y la serina proteasa transmembrana TMPRSS2 (esencial para la entrada de células CoV-2), así como el tropismo tisular de CoV-2 en la infancia. ECA2 se expresa en las células de las vías respiratorias, los pulmones, las células de la mucosa (párpados, párpados, cavidades nasales), los intestinos y en las células inmunes (monocitos, linfocitos, neutrófilos) (Molloy 2020, revisado en Brodin 2020). Es necesario aclarar si existe neurotropismo (por ejemplo, afectando el cerebro en desarrollo de los recién nacidos).

El objetivo principal de CoV-2 es el tracto respiratorio. Como las infecciones respiratorias son extremadamente comunes en los niños, es de esperar que haya otros virus presentes en el tracto respiratorio de los niños pequeños concomitantemente con el coronavirus, lo que puede limitar su crecimiento y la cantidad de copias de CoV-2 en el tracto respiratorio de los niños. Se están realizando mediciones sistemáticas de la carga viral en el tracto respiratorio de diferentes virus en niños. La clave para las etapas inmunopatológicas posteriores de la neumonía por COVID-19 es la fase de respuesta hiperinflamatoria parecida al síndrome de activación macrofágica (MAS) con una tormenta de citocinas y un síndrome de distrés respiratorio agudo SDRA (ARDS en inglés), generalmente dentro de los 10-12 días después del inicio de los síntomas. En general, los niños no son menos propensos a desarrollar SDRA durante las infecciones del tracto respiratorio que los adultos. En la pandemia de gripe H1N1 en 2009, la edad inferior a 1 año fue un factor de riesgo significativo para desarrollar una forma grave de infección y SDRA (Bautista 2010). No está claro por qué el SDRA es menos común en niños en comparación con adultos con COVID.

Con respecto a la inmunidad infantil, una explicación para el curso de la enfermedad más leve en los niños podría ser las diferencias relacionadas con la edad en las respuestas inmunes a la CoV-2 entre adultos y niños. En la respuesta inmune innata, las células pulmonares dañadas inducen inflamación por macrófagos y granulocitos. Basado en modelos de influenza en animales, se ha propuesto que la vacuna BCG (administrada en la primera semana de vida en algunos países) puede mejorar la inmunidad innata no específica en niños a infecciones como COVID-19 (llamada inmunidad entrenada) (Moorlag 2019) .

En la respuesta adaptativa, las células T citotóxicas juegan un papel importante en la regulación de las respuestas a las infecciones virales y el control de la replicación viral. Los niños podrían beneficiarse del hecho de que la función efectora citotóxica de las células T CD8 en la infección viral en niños puede ser menos perjudicial en comparación con los adultos. Se ha notificado sobre la desregulación inmune con agotamiento de células T en adultos con infección por COVID-19. Con respecto a la inmunidad humoral, los anticuerpos maternos contra CoV-2 se transfieren al niño a través de la placenta o la leche materna, pero pueden no incluir anticuerpos contra CoV-2, si la madre no es immune para CoV-2 o está infectada al final del embarazo. En las madres con neumonía por COVID-19, las muestras de suero y orofaringe de sus recién nacidos fueron negativas para CoV-2, pero se detectaron anticuerpos IgG específicos del virus (Zeng H 2020). Por lo tanto, los recién nacidos pueden beneficiarse de la transmisión placentaria de anticuerpos específicos del virus de madres preexpuestas. En el SARS-CoV-2, el niño mismo puede generar una respuesta humoral significativa a uno de los epítopos inmunodominantes, p. Las proteínas espiga en forma de corona dan su nombre a los coronavirus. Faltan datos sobre la seroprevalencia y la calidad de la respuesta inmune en los niños.

Transmisión

La contracción de COVID-19 en una mujer embarazada puede tener un impacto en el resultado fetal: sufrimiento fetal, posible parto prematuro o dificultad respiratoria si la madre se enferma gravemente. Hasta el momento no hay evidencia de que el SARS-CoV-2 pueda transmitirse verticalmente de madre a hijo. El líquido amniótico, la sangre del cordón umbilical y los hisopos de orofaringe neonatales resultaron negativos en una pequeña cohorte (Chen 2020). Schwartz revisó 5 publicaciones de China y pudo identificar a 38 mujeres embarazadas con 39 descendientes, de las cuales 30 fueron analizadas para detectar COVID-19 y todas fueron negativas (Schwartz 2020). La transmisión por lactancia materna aún no se ha informado y no hay informes de casos de detección de CoV-2 en la leche materna.

El SARS-CoV-2 en niños se transmite a través de contactos familiares y principalmente a través de gotitas respiratorias. La exposición prolongada a altas concentraciones de aerosoles puede facilitar la transmisión (She 2020). Un hecho que favorece la exitosa propagación del virus es que la eliminación del virus comienza 24-48 horas antes de cualquier síntoma.

El SARS-CoV-2 también puede transmitirse a través del tracto digestivo. ECA2 también se encuentra en las células epiteliales y esofágicas superiores, así como en las células epiteliales intestinales en el íleon y el colon (She 2020). El ARN del SARS-CoV-2 se puede detectar en las heces de los pacientes (Holshue 2020). Cai reveló que el ARN viral se detecta en las heces de los niños a una tasa alta (y puede excretarse hasta 2 a 4 semanas) (Cai et al 2020). Sin embargo, la evidencia directa de una transmisión fecal a oral aún no se ha documentado.

Diagnóstico y clasificación

La prueba del virus solo es necesaria en niños clínicamente sospechosos. Si el resultado es inicialmente negativo, repita la prueba de hisopo nasofaríngeo o de la orofaringe de las muestras del tracto respiratorio superior o la prueba de las muestras del tracto respiratorio inferior. El muestreo del tracto respiratorio inferior (esputo inducido o lavado broncoalveolar) es más sensible (Han 2020). Esto no siempre es posible en pacientes críticos y en niños pequeños.

El diagnóstico generalmente se realiza mediante RT-PCR de reacción de persecución con polimerasa en tiempo real en las secreciones respiratorias y está disponible en 4 horas. Para SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2, se han detectado cargas virales más altas en muestras del tracto respiratorio inferior en comparación con el tracto respiratorio superior. Las muestras de heces no se pueden usar para el diagnóstico de rutina. En casos raros, se han informado PCR positivos en sangre.

Las pruebas serológicas para anticuerpos CoV-2 en niños sintomáticos actualmente no son útiles, pero pueden ser útiles para evaluar la inmunidad en niños en el futuro. Al igual que en otras infecciones virales, una respuesta de anticuerpos IgG específica para CoV-2 aumentará dentro de las 2-3 semanas posteriores a la infección y puede o no indicar inmunidad protectora (aún por determinar). En caso de que indique inmunidad protectora, esto será extremadamente importante para la evaluación de la epidemiología de CoV-2 y la inmunidad de rebaño.

 

Tabla 1. Clasificación COVID en niños (Shen 2020)
1 Asintomático
2 Fiebre leve, fatiga, mialgia y síntomas de infecciones agudas del tracto respiratorio
3 Neumonía moderada, fiebre y tos, tos productiva, sibilancias pero no hipoxemia
4 Fiebre severa, tos, taquipnea, saturación de oxígeno inferior al 92%, somnolencia
5 Progreso rápido y crítico hacia el síndrome de dificultad respiratoria aguda SDRA o insuficiencia respiratoria

 

Hallazgos radiológicos y de laboratorio

Los estudios de laboratorio y/o radiología en niños extrahospitalarios que tienen enfermedad leve no están indicados. Al ingresar al hospital, el recuento de leucocitos suele ser normal. En una minoría de niños, se ha documentado un recuento disminuido de linfocitos. En contraste, los adultos (con respuesta hiperinflamatoria y síndrome de liberación de citoquinas) a menudo tienen un aumento de neutrófilos y linfopenia. Los parámetros de inflamación de la proteína C reactiva y la procalcitonina pueden ser ligeramente elevados o normales, mientras que hay enzimas hepáticas elevadas, creatina quinasa CK-MB y dímeros D en algunos pacientes. La LDH parece estar elevada en casos severos y puede usarse para controlar enfermedades graves. Una radiografía de tórax sólo debe realizarse en niños con enfermedad moderada o más grave, ya que las tomografías computarizadas suponen una exposición a la radiación muy alta para el niño y solo deben realizarse en casos complicados o de alto riesgo. Al comienzo de la pandemia en China, todos los niños recibieron tomografías computarizadas incluso cuando eran asintomáticos y oligo-sintomáticos; sorprendentemente, mostraron cambios muy severos. En la radiografía de tórax hay consolidaciones parciales bilaterales del espacio aéreo y las llamadas opacidades de vidrio esmerilado. Las tomografías computarizadas fueron más impresionantes que las radiografías de tórax. En 20 niños con TC, 16 (80%) tenían algunas alteraciones (Xia 2020).

Síntomas y signos

Niños y adolescentes

La presentación clínica de la enfermedad parece algo similar a la gripe. En el ensayo clínico más grande de 171 niños de Wuhan, se informó de fiebre en el 41% (71 de 171), tos en más del 50% (83 de 171), taquipnea en el 28% (49 de 171). En 27 de los pacientes no hubo síntomas en absoluto (15,8%). En la presentación inicial, muy pocos niños necesitaron suplementos de oxígeno (4 de 171, 2.3%). Otros síntomas como diarrea, fatiga, secreción nasal y vómitos se observaron únicamente en menos del 10% de los niños (Lu 2020). En la serie de casos de Zhejiang, hasta 10 de 36 pacientes (28%) no tenían ningún síntoma. Ninguno de los niños tenía una saturación de oxígeno por debajo del 92% (Qiu 2020).

Neonatos y niños

Zeng notifica sobre 33 recién nacidos de madres con COVID-19 en Wuhan. Tres de los 33 lactantes (9%) presentaron una infección por SARS-CoV-2 de inicio precoz. En 2 de los 3 neonatos había signos radiológicos de neumonía. En un niño se describió coagulación intravascular diseminada, pero finalmente todos los niños tenían signos vitales estables tres semanas después de la infección, cuando se publicó el informe (26 de marzo de 2020) (Zeng L 020). En una segunda cohorte, se describieron 9 lactantes de 1 mes a 9 meses sin complicaciones graves (Wei 2020). No se puede predecir si habrá complicaciones de COVID-19 en recién nacidos y lactantes a largo plazo en esta etapa de la pandemia. En la actualidad no se recomienda separar a los recién nacidos sanos de las madres con sospecha de  COVID-19 (CDC-2 2020). Es evidente que un prematuro o recién nacido que ha estado expuesto al CoV-2 debe ser vigilado de cerca por el hospital y/o el pediatra de atención primaria. Si hay signos de  COVID  (por ejemplo, mala alimentación, temperatura inestable, taqui/disnea) debe ser hospitalizado y probado y pruebas de laboratorio y radiografía de tórax para ser realizado. Las pruebas para El CoV-2 no son útiles antes del día 5 debido al período de incubación. Debe haber máxima higiene en este entorno madre-hijo.

Manejo

Control de la infección

La identificación temprana de casos de COVID-19 y la cuarentena de contactos es imprescindible. En el entorno intra y extrahospitalario se recomienda separar a los niños que tienen enfermedades infecciosas de los niños sanos no infecciosos. Los brotes nosocomiales han desempeñado un papel en la agrupación de COVID-19. Por lo tanto, se aconseja ingresar a niños con  COVID-19 sólo si un pediatra experimentado considera que es necesario desde el punto de vista médico (por  ejemplo, taquipnea, disnea, niveles de oxígeno por debajo del 92%). En el hospital, el niño con  COVID-19 o sospecha de  COVID-19 debe ser aislado en una sola habitación o admitido en una sala solo para los COVID-19 en la que el personal médico expuesto al paciente con COVID-19 mantiene también la distancia de seguridad (por ejemplo, no se hacen turnos en otras plantas). La presencia de uno de los padres no es negociable en el cuidado del niño enfermo, tanto por razones emocionales como para ayudar en el cuidado del niño.

Durante la fase de pico de la epidemia de COVID-19,  las precauciones en el entorno ambulatorio y hospitalario incluyen el control de entrada, la higiene estricta de las manos y las vías respiratorias, la limpieza y desinfección diaria del medio ambiente, y el suministro de protección (guantes, mascarillas, gafas) para todo el personal médico al atender un caso COVID-19 o un presunto caso COVID-19 (Wang 2020). En las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN), las salas de presión negativa y el filtrado de escape serían ideales (Lu Q 2020). Se deben utilizar respiradores con sistemas de circuito cerrado y filtro. Los procedimientos de generación de aerosoles, por ejemplo, intubación, broncoscopia, inhalaciones/nebulización humidificadas deben evitarse en la medida de lo posible.

Tratamiento de soporte (soporte ventilatorio, terapia broncodilatadora, fiebre, sobreinfección, apoyo psicológico)

Tener al niño sentado en posición vertical será útil para respirar. Podría ser útil realizar fisioterapia. La insuflación de oxígeno a través de la cánula nasal será importante para los niños, ya que aumentará la ventilación pulmonar y la perfusión. En neonatos, la cánula de alto flujo nasal se ha utilizado ampliamente debido a su superioridad sobre otras técnicas de apoyo respiratorio no invasivo.

El uso clínico y la seguridad de la inhalación de diferentes sustancias en la infección por COVID-19 no está claro. En otras enfermedades pulmonares infantiles obstructivas e infecciosas comunes, por ejemplo en la bronquiolitis, la  Academia Americana de Pediatría desaconseja ahora el uso de broncodilatadores (Dunn 2020). En cuanto a la inhalación de esteroides como parte de la terapia de mantenimiento para el asma bronquial, no hay evidencia para interrumpir este tratamiento en niños con  COVID-19.

Hay una gran controversia sobre la extensión del uso de antipiréticos en niños. Sin embargo, en un niño con  COVID-19 que está clínicamente afectado por fiebre de alto grado, el paracetamol o el ibuprofeno puede ser útiles. No hay ninguna restricción a pesar de las advertencias iniciales de la OMS sobre el uso de ibuprofeno, no hay evidencia de que el uso de paracetamol o ibuprofeno sea perjudicial en  la infección por COVID-19 en niños (Day 2020).

La distinción entre la neumonía viral inducida por el CoV-2 y la superinfección bacteriana es difícil a menos que haya evidencia clara de los resultados del cultivo o de los hallazgos radiológicos típicos. La superinfección bacteriana se tratará de acuerdo con las directrices internacionales y nacionales (Mathur 2018).

El brote de virus trae estrés psicológico a los padres y a la familia, así como al personal médico; por lo tanto, los trabajadores sociales y los psicólogos deben participar cuando estén disponibles.

Tratamiento del fallo respiratorio

El tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda pediátrica (SDRAP) se revisa en otros lugares (Allareddy 2019). Para los neonatos con SDRA, el reemplazo del surfactante pulmonar en dosis altas, la inhalación de óxido nítrico y la ventilación oscilatoria de alta frecuencia podrían ser eficaces. En los neonatos en estado crítico, el reemplazo renal continuo y la oxigenación por membrana extracorpórea deben implementarse si es necesario.

Tratamiento farmacológico específico para COVID-19

Hasta el momento, no hay datos de ensayos clínicos controlados y, por lo tanto, aquí no hay evidencia de alta calidad disponible para apoyar el uso de cualquier medicamento para tratar el  COVID-19. Los medicamentos enumerados a continuación son medicamentos reutilizados y existe una experiencia pediátrica limitada o casi nula. En el caso de un niño grave o gravemente enfermo con  COVID-19, el pediatra debe tomar la decisión de probar un medicamento o no. Si se decide el inicio de un tratamiento farmacológico, se debe incluir a los niños en los ensayos clínicos (https://www.clinicaltrialsregister.eu) si es posible. Sin embargo, hay muy pocos, o casi ningún, estudio abierto para el reclutamiento en niños.

¿Cuándo tratar con medicamentos?

Bajo la dirección de la Sociedad Alemana de Infecciología Pediátrica (DGPI), un panel de expertos ha propuesto un consenso sobre cuándo iniciar el tratamiento antiviral o inmunomodulador en niños (Tabla2,https://dgpi.de/stellungnahme-medikamentoese-behandlung-von-kindern-mit-COVID-19/).

Inhibidores de la síntesis de ARN viral

Remdesivir (GS-5734) está disponible en ampollas de 150 mg.  Las dosis pediátricas son:

  • <40 kg: 5 mg/kg i.v.dosis de carga, después 2.5 mg/kg i.v. una vez al día durante 9 días.
  • ≥40 kg: 200 mg dosis de carga, después 100 mg una vez al día durante 9 días

Remdesivir es un análogo de nucleótido de adenosina con actividad antiviral de amplio espectro contra diversos virus de ARN. El compuesto se somete a un mecanismo metabólico, activando el metabolito de trifosfato de nucleósidos para inhibir las polimerasas de ARN virales. Remdesivir ha demostrado actividad in vitro e in vivo en modelos animales contra MERS y SARS-CoV. Remdesivir mostró una buena tolerabilidad y un posible efecto positivo en relación con la disminución de la carga viral y la mortalidad en el ébola en el Congo en 2018 (Mulangu 2019). En Europa este medicamento rara vez se ha utilizado en niños por lo que uno debe ser extremadamente cuidadoso. Se puede obtener a travésde programas de uso compasivo (https://rdvcu.gilead.com).

 

Tabla 2. Consenso sobre el tratamiento antiviral o inmunomodulador en niños.
Gravedad de la enfermedad en el niño Intervención
Enfermedad leve o moderada
neumonía adquirida en la comunidad, infección de vías aéreas altas, sin requerimiento de oxígeno.
Tratar los síntomas
No es necesario tratamiento antiviral ni tratamiento inmunomodulador.
More severe disease and risk groups*
neumonía adquirida en la comunidad, necesidad de oxígeno.
Tratar los síntomas.
Considerar terapia antiviral.
Enfermo crítico, ingresado en la UCI Treat los síntomas.
Considerar terapia antiviral.
Considerar tratamiento inmunomodulador.
Secondary HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis) Tratar con medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores.

* Enfermedad cardíaca congénita, inmunosupresión, inmunodeficiencias innatas/adquiridas, fibrosis quística, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad neurológica/renal/hepática crónica, diabetes/enfermedad metabólica.

 

Lopinavir/r (LPV/r, Kaletra®)) es una coformulación de lopinavir y ritonavir, en la que ritonavir actúa como un potenciador farmacocinético (booster). Se utiliza en comprimidos de 200/50 y 100/25 mg o 133,3/33,3 mg en algunos países. Hay una preparación líquida con un sabor desagradable (5 ml a 400/100 mg). El líquido debe guardarse en la nevera. LPV/r  contiene un 42% etanol, 153 mg/ml y propilenglicol que es tóxico para pretérminos/neonatos.

Dosis para la preparación líquida:

  • ≥14 días (edad posparto) y >42 semanas (edad posmenstrual) hasta 6 meses (edad posparto):
    • 16/4 mg/kg or 300/75 mg/m2 dos veces al día.
  • ≥6 meses-18 años: 230/57.5 mg/m2 dos veces al día.
    • <15 kg 12/3 mg/kg dos veces al día.
    • ≥15-40 kg: 10/2.5 mg/kg dos veces al día (máx. 400/100mg dos veces al día)

Dosis para comprimidos:

  • 15-25 kg o 0.5-0.9 m2: 200/50 mg dos veces al día.
  • 25-35 kg o 0.9-1.4 m2): 300/75 mg dos veces al día.
  • >35 kg o ≥1.4 m2: 400/100mg dos veces al día.

Lopinavir/r debe tomarse con las comidas. Tiene un  perfil de seguridad, tolerabilidad y toxicidad bien descrito. Los eventos adversos incluyen interacciones medicamentosas significativas, pancreatitis, hepatotoxicidad, QT y prolongación del intervalo PR.

LPV/r es un inhibidor de la proteasa del VIH-1 utilizado con éxito en niños infectados por el VIH como parte de la terapia de combinación antirretroviral de gran actividad (Penta Group 2015)). En las epidemias del SRAS, se recomendó LPV/r  como tratamiento. Un estudio reciente en pacientes adultos con COVID-19 no mostró un efecto con respecto a la variable primaria en un ensayo clínico controlado (ver el capítulo Tratamiento, página  Fehler! Textmarke nicht definiert.). A pesar del hecho de que hay una gran experiencia con LPV/r  en el VIH, es cuestionable si su uso en  COVID-19 es eficaz en absoluto.

Inhibidores de la entrada viral

La hidroxicloroquina (HCQ, Quensyl®) se dispone en comprimidos de 200 mg. La dosificación comprende la dosis de carga del día 1: 6,5 mg/kg (máx. 400 mg) BID; y, luego 3 mg/kg (máx. 200 mg) BID durante 5-10 días.

La cloroquina (CQ, Resochin junior®, Resochin®) está disponible en comprimidos de 81 o 250 mg. La dosificación consiste en dar el día 1 la dosis de carga: 8 mg/kg (máx. 500 mg) BID; a continuación, 4 mg/kg (máx. 250 mg) BID durante 10 días. La solución oral de HCQ o CQ puede ser producida por la farmacia. Eventos adversos: efectos gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y malestar abdominal, miopatía,  efectos cardiotóxicos, incluyendo trastornos del ritmo (como un intervalo QT prolongado) y el desarrollo de miocardiopatía. Es útil hacer un ECG antes de iniciar el tratamiento. Ambos fármacos se unen fuertemente a la melanina y pueden depositarse en los ​tejidos que contienen melanina, lo que podría explicar la retinopatía que se produce en dosis acumuladas altas (Schrezenmeier 2020)

La eficacia de HCQ en enfermedades reumáticas se ha caracterizado por un retraso significativo de semanas a meses porque el fármaco necesita acumularse en los tejidos. La​ vida media de los dos fármacos es relativamente larga (40–60 días) y las concentraciones en plasma, sangre y suero de HCQ/CQ pueden variar individualmente. Se dispone de poca información sobre las concentraciones de fármacos en órganos “profundos”, por ejemplo, el pulmón.  No está claro hasta qué punto HCQ/CQ tienen efectos inmunomoduladores en un paciente COVID-19 con corta duración de la enfermedad. Su efecto antiviral proviene de la reducción del pH del lisosoma y, por lo tanto, de la inhibición de la entrada de partículas de virus en la célula (Yao 2020Zhou 2020). La experiencia entre los pediatras con HCQ/CQ (excepto los pediatras que trabajan en malaria) es muy limitada. Las autoridades en los Estados Unidos están advirtiendo sobre un uso generalizado de HCQ/CQ en  COVID-19 (https://mailchi.mp/clintox/aact-acmt-aapcc-joint-statement).

Tratamiento farmacológico con inmunomoduladores

La lógica de usar inmunomoduladores en pacientes con COVID-19 radica en la alta expresión de citoquinas proinflamatorias (Interleucina-1 (IL1) e interleucina-6 (IL6)), quimioquinas (“tormenta de citoquinas”) y el consumo de células T reguladoras que resulta en daño del tejido pulmonar según lo informado sobre pacientes con un mal resultado. El bloqueo de la IL-1 o la IL-6  puede tener éxito en niños con enfermedad inflamatoria autoinmune (revisada en  Niehues 2019).) Sin embargo, ambas interleuquinas también son clave para la respuesta inmune fisiológica y se han notificado efectos secundarios graves de los inmunomoduladores. En adultos con  COVID-19, el bloqueo de la interleucina-1/6 podría ser útil (ver el capítulo Tratamiento). En la rara situación de que la condición del niño deteriorara debido a la hiperinflamación y en el caso de que fueran resistentes a otras terapias, tocilizumab o anakinra pueden ser una opción.

Los esteroides (por ejemplo, prednisona, prednisolona) están disponibles en solución oral, comprimidos o diferentes ampollas para su aplicación intravenosa. La dosis en niños es de 0,5 a 1 mg/kg i.v. o dos veces al día por vía oral. El uso a corto plazo de esteroides tiene pocos eventos adversos. La administración de esteroides afectará la inflamación mediante la inhibición de la transcripción de algunas de las citoquinas proinflamatorias y varios otros efectos. El uso de corticoesteroides en niños y adultos con SDRA inducido por el CoV es controvertido (Lee 2004Arabi 2018Russell 2020). La disminución inducida por corticoesteroides de la inmunidad antiviral (por ejemplo, para eliminar los virus del CoV-2) podría ser desventajosa en pacientes con  COVID-19. El uso de hidrocortisona en dosis bajas puede ser de ventaja en adultos con SDRA, mientras que su uso es controvertido en el SDRA pediátrico.

Tocilizumab (Roactemra®) está disponible en ampollas de 80/200/400 mg (20 mg/ml). Las dosis son:

  • <30 kg: 12 mg/kg i.v. una vez al día, a veces se vuelve a tomar tras 8 horas.
  • ≥30 kg: 8mg/kg i.v. una vez al día i.v. (máx. 800 mg)

Los eventos adversos (derivados en gran medida del uso a largo plazo en enfermedades inflamatorias crónicas y uso en combinación con otros fármacos inmunomoduladores) son las infecciones bacterianas u oportunistas graves, la desregulación inmune (reacción anafiláctica, activación macrofágica letal), la psoriasis, la vasculitis, el neumotórax, la hipertensión pulmonar mortal, la insuficiencia cardíaca, el sangrado gastrointestinal, la diverticulitis y la perforación gastrointestinal (revisado en  Niehues 2019).).

Anakinra (Kineret®) se encuentra disponible en jeringas de 100 mg (almacenadas a 4-8°C). La dosificación es de 2-4 mg/kg s.c. dos veces al día, siempre y cuando persista la respuesta hiperinflamatoria. A partir de entonces, se realiza una reducción de la dosis en un 10-30% por día.  Los eventos adversos (derivados en gran medida del uso a largo plazo en enfermedades inflamatorias crónicas y uso en combinación con otros fármacos inmunomoduladores) son las infecciones bacterianas u oportunistas graves, la miocarditis grave, la disregulación inmune, la neumonitis, la colitis, la hepatitis, las endocrinopatías, la nefritis, la dermatitis, la encefalitis, la psoriasis, el vitiligo y la neutropenia (revisado en  Niehues 2019).).

Inmunoterapia

La ingeniería de anticuerpos monoclonales contra las proteínas de espiga de CoV o contra su receptor ACE2 o  los anticuerpos neutralizantes específicos  contra el CoV-2 presentes en el plasma convaleciente pueden proporcionar protección, pero aún no están disponibles en general.

El interferón  ha sido inhalado por niños con  COVID-19 en las cohortes originales, pero no hay datos sobre su efecto (Qiu 2020). Los interferones de tipo 1 (por ejemplo, el interferón-α) son fundamentales para la inmunidad antiviral. Cuando los coronavirus (u otros virus) invaden el huésped, el ácido nucleico viral activa factores reguladores del interferón como el IRF3 e IRF7 que promueven la síntesis de interferones de tipo I (IFN).

Certificado de seguro: Tim Niehues ha recibido honorarios de autoría de uptodate.com (Wellesley, Massachusetts, EE. UU.) y reembolso de los gastos de viaje durante los trabajos de consultoría para la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), los comités directivos de la Red Europea De Pediatría para el Tratamiento del SIDA (Padua, Italia), la Cohorte Inflamatoria Juvenil (JIR) (Lausana, Suiza) y, hasta 2017, la Iniciativa FIND-ID (apoyada por la Asociación de Terapia de Plasma de Proteínas , Bélgica]).

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