Tedavi Yöntemleri

< < < Home

Christian Hoffmann

Katkıda:
Zekeriya Temircan
Füsun Ferda Erdoğan

Çizimleri ücretsiz pdf’de bulacaksınız.

 

SARS-CoV-2 ile enfekte olan insan sayısı hızla artmaktadır. % 5-10’a kadar şiddetli, potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir rotaya sahip olabileceğinden, etkili ilaçlara acil ihtiyaç vardır. Şu anda bu virüs için kanıtlanmış etkili bir tedavi mevcut değildir. Bu pandemideki süre yeni, spesifik ajanların gelişimi için çok kısadır; bir aşı da çok uzun bir süre gelecek. Böylece, bilinen güvenlik profilleri olan mevcut antiviraller veya bağışıklık modülatörleri, COVID-19 ile savaşmanın en hızlı yolu olarak çekiş kazanacaktır. Daha önce başka endikasyonlarda test edilmiş olan bileşikler şimdi, özellikle SARS ve MERS gibi diğer beta-koronavirüslerde etkili olduğu gösterilen bileşiklerin önceliğine sahiptir. Hayvan modellerinden, hücre hatlarından ve hatta sanal tarama modellerinden birçok mevcut öneri ortaya çıkmıştır. Bazı yaklaşımlar en azından klinik yarar için bazı kanıtlara sahipken, diğerleri için bu oldukça spekülatiftir. ClinicalTrials.gov’a kısa bir bakılabılır, devam etmekte olan yoğun araştırma çabalarını gösteriyor: 18 Nisan’da platform, Faz III randomize klinik çalışmalarda devam ediyor (19 Nisan’da değerlendirilen RCT’ler). 31 Mayıs’da bu rakamlar 1844, 926 ve 126’ya yükseldi.

COVID-19 için tedavi hattında çok farklı terapötik yaklaşımlar bulunmaktadır: enzim sistemlerini inhibe eden antiviral bileşikler, SARS-CoV-2’nin hücreye girişini inhibe edenler ve son olarak sitokin fırtınasını azaltması beklenen immünomodülatörler ve ilişkili ağır vakada görülen akciğer hasarı. Bu son haftalarda değişiklik göstermedi. Ölüm oranının düşüklüğünü gösteren bir etken görülmedi.

Bununla birlikte, klinik araştırmaların yapılması bir halk sağlığı krizi (Roma 2020) sırasında zorlayıcı olmaya devam etmektedir ve hastaların klinik araştırmalara kaydolması her yerde mümkün olmayacaktır.  Bunlar için bu bölüm karar vermede destek olabilir. Aşağıdaki ajanlar burada tartışılacaktır:

 

1. Viral RNA sentezinin inhibitörleri  
  RdRp inhibitörleri Remdesivir, Favipiravir
(and Ribavirin, Sofosbuvir)
  Proteaz inhibitörleri Lopinavir/r
2. Antiviral Giriş İnhibitörleri  
  TMPRSS2 inhibitörleri Camostat
   Fusion inhibitörleri Umifenovir
  Digerleri Hydroxy/chloroquine,
Oseltamivir, Baricitinib
3. İmmünomodülatörler ve diğer bağışıklık tedavileri  
  Corticosteroids  
  IL-6 hedefleme terapileri

Immune modulation

Tocilizumab, Siltuximab

Interferon, Anakinra

  Pasif aşılama

 

Convalescent plasma

monoclonal antibodies

Viral RNA sentezinin inhibitörleri

SARS-CoV-2, tek sarmallı bir RNA beta-koronavirüstür. Potansiyel hedefler, proteaz, RNA’ya bağlı RNA polimeraz (RdRp) ve helisaz gibi yapısal olmayan proteinlerin yanı sıra yardımcı proteinlerdir. Koronavirüsler ters transkriptaz kullanmazlar. SARS-CoV ve SARS-CoV-2 arasında sadece toplam% 82 genetik kimlik vardır. Bununla birlikte, anahtar enzimlerden biri için çarpıcı bir şekilde yüksek genetik homoloji, yaklaşık% 96’ya ulaşan RdRp (Morse 2020), SARS için etkili maddelerin COVID-19 için de etkili olabileceğini düşündürmektedir.

RdRp inhibitörleri

Remdesivir

Remdesivir (RDV), bir nükleotit analogu ve yeni doğmamış viral RNA zincirlerine dahil olan ve erken sonlandırmayla sonuçlanan bir adenosin C nükleozidinin ön ilacıdır.  DSÖ’den remdesivir, COVID-19 tedavisi için en umut verici aday olarak derecelendirilmiştir. İn vitro deneyler, remdesivir’in, hava yolu epitel hücre kültürlerinde, submikromolar konsantrasyonlarda bile RdRp’yi inhibe ederek geniş bir anti-CoV aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir (Sheahan 2017).  Bu RdRp inhibisyonu ayrıca SARS-CoV-2 (Wang 2020) için de geçerlidir. Bu madde, HIV tedavisinde kullanılan bir başka nükleotid analogu olan tenofovir alafenamide çok benzer.  Remdesivir ilk olarak Gilead Sciences tarafından Ebola virüsünün tedavisi için geliştirildi, ancak daha sonra büyük bir randomize klinik deneyde hayal kırıklığı yaratan sonuçlardan vazgeçildi (Mulangu 2019).  Fare modellerinden elde edilen deneysel veriler, MERS’de lopinavir / ritonavir (aşağıya bakınız) ve interferon beta kombinasyonundan daha iyi profilaktik ve terapötik etkinlik göstermiştir.  Remdesivir, akciğer fonksiyonlarını iyileştirdi ve viral yükü ve pulmoner hasarı azalttı (Sheahan 2020). SARS’da remdesivir’e direnç, hücre kültürlerinde üretildi, ancak seçilmesi zordu ve görünüşte bozulmuş viral kondisyon ve virülans vardı (Agostini 2018).  Aynı şey MERS virüslerinde de görülür (Cockrell 2016). Hayvan modelleri, günde bir kez 10 mg / kg remdesivir infüzyonunun tedavi için yeterli olabileceğini düşündürmektedir; insanlar için farmakokinetik veriler hala eksiktir.  Gilead şu anda Avrupa’da genişletilmiş erişim programları açma sürecindedir (bkz. Gilead.com). ABD’de bu program zaten yürürlüktedir.

Klinik veriler: Ebola denemesinde güvenlik gösterildi. Remdesivir şu anda hem hafif ila orta hem de şiddetli COVID-19 hastalığı olan 1000’den fazla hastada birkaç RCT’de test edilmektedir. Remdesivir ayrıca büyük WHO SOLIDARITY RCT’de test edilen dört tedavi seçeneğinden biridir (aşağıya bakınız). COVID-19 ile ilgili Faz III çalışmalarında, 1. günde Ebola çalışmalarına benzer şekilde 200 mg’lık bir başlangıç ​​dozu başlatılır ve bunu 4-9 gün daha 100 mg takip eder. Önemli denemeler burada listelenmiştir:

  • Şefkatli Kullanım Programı: bu, çeşitli hastalık şiddeti olan bazı hastalarda (sadece 53/61 hasta analiz edildi) parçalanmış bir vaka serisidir (Grein 2020). Bazıları gelişti, bazıları yapmadı: rastgele gürültü. Birçok nedenden ötürü, New England Tıp Dergisi’nde yayınlanan bu vaka serisinin, “aceleyle bilim” için yanlış beklentiler uyandıran bir uyarıcı hikaye olduğuna inanıyoruz. Yayının ertelenmesi tercih edilebilirdi.
  • NCT04257656: Bu çok merkezli çalışma, 6 Şubat ile 12 Mart tarihleri ​​arasında Hubei’deki (Wang 2020) on hastanede gerçekleştirildi. Zatürree, oda havasında% 94 veya daha düşük oksijen doygunluğu olan ve semptom başlangıcından sonraki 12 gün içinde toplam 237 hasta, 10 günlük tek infüzyon veya plasebo alacak şekilde randomize edildi. Klinik iyileşme, altı puanlık bir klinik ölçekte (1’den taburcu edilene 6 = ölüm) iki seviyenin düştüğü noktaya kadar geçen gün sayısı veya hangisi önce gelirse, hastaneden canlı taburcu edildi. Hastalar 65 yaşında (IQR 56-71), daha fazla erkek (% 56) ve birçoğu lopinavir (% 28) ve kortiko-steroidlerle birlikte tedavi edildi. Deneme önceden belirlenmiş numune büyüklüğüne ulaşmadı çünkü salgın Çin’de kontrol altına alındı. Bununla birlikte, remdesivir, klinik iyileşme süresinde bir fark ile ilişkili değildi (tehlike oranı 1.23,% 95 CI 0.87-1.75). Klinik iyileşme oranları 14. günde% 23’e karşı% 27 ve 28. günde% 58’e karşı% 65 idi. 28. gün mortalite% 14’e karşılık% 13 idi. Dikkat çekici bir şekilde, viral yük her iki grupta da benzer şekilde azaldı. Remdesivirli bazı hastalarda, ad-ayet olayları (% 12’ye karşı% 5, esas olarak gastro-intestinal semptomlar ve karaciğer enzimlerinin artması) nedeniyle dozlama erken durduruldu. Bu çalışmanın olumlu mesajı, iyileşme süresinin remdesivir grubunda kontrol grubundan, özellikle semptom başlangıcından sonraki 10 gün içinde tedavi edilenlerde “sayısal olarak” daha kısa olmasıdır.

BASİT 1: Şiddetli COVID-19 olan ve IMV gerektirmeyen 397 hastanede yatan bu randomize, açık etiketli, Faz III çalışmasında, 14. günde klinik iyileşme 5 gün remdesivir ile% 64 ve 10 gün ile% 54 idi (Goldman 2020 ). Hastalık şiddetindeki (anlamlı) başlangıç ​​dengesizliklerinin düzeltilmesinden sonra sonuçlar benzerdi. En sık görülen yan etkiler mide bulantısı (% 9), kötüleşen solunum yetmezliği (% 8), yüksek ALT seviyesi (% 7) ve kabızlık (% 7) idi. Deneme bir plasebo kontrolünden yoksun olduğu için, remdesivir için bir etkinlik testi değildi. Genişleme aşaması, dünya genelinde 5.600 (!) Hasta daha kaydedecektir.

  • ACTT (Uyarlanabilir COVID-19 Tedavi Denemesi): Dünya genelinde 1.063 COVID-19 hastasını ilaca veya plaseboya randomize eden bu çift kör Faz III çalışmasının sonucu oldukça kısaydı: “Remdesivir kısalmada plasebodan daha üstündü Covid-19 ile hastaneye kaldırılan erişkinlerde iyileşme süresi ve alt solunum yolu enfeksiyonu kanıtı ”(Beigel 2020). Ortalama iyileşme süresi 15 güne karşı 11 idi. Fayda en fazla başlangıç ​​düzey skoru 5 olan hastalarda (oksijen gerektiren, ancak yüksek akışlı oksi-gen değil) belirgindi. Mekanik venlasyon veya ECMO gerektiren hastalarda hiçbir etki görülmemiştir (sayılar düşük olmasına rağmen). Cinsiyet, etnik köken, yaş veya semptom süresinin bir etkisi olmamıştır. 14 günlük Kaplan-Meier ölüm tahminleri plasebo ile% 11.9’a kıyasla remdesivir ile% 7.1 ve bir miktar (anlamlı olarak değil) daha düşüktü (ölüm için tehlike oranı, 0.70;% 95 CI, 0.47 ila 1.04). Bu sonuçlar başlangıç ​​niteliğindedir. Tüm deneme popülasyonunun tam analizinin yakında yayınlanması bekleniyor.

Sırada ne var? Birkaç deneme daha sürüyor. Bazıları, hafif ve orta COVID-19 olan yetişkinlerde yapılan bir deneme olan NCT04252664 gibi askıya alınmıştır, çünkü son birkaç hafta boyunca uygun hasta alınamamıştır. İkinci BASİT denemesi, NCT04292730 (GS-US-540-5774), orta dereceli COVID-19 olan 600 hastadaki bakım standartlarına kıyasla iki remdesivir rejiminin etkinliğini değerlendiren klinik durum açısından muhtemelen en ilginç çalışmadır. 11. günde tahmini 7 günlük bir sıra ölçeği. Tahmini çalışma tamamlanma tarihi Mayıs 2020’dir. Fransa’da INSERM, WHO tarafından geliştirilen bir ana protokol (SOLIDARITY) kullanarak remdesivir ve diğer potansiyel tedavileri değerlendiren bir çalışma başlatmıştır. Bu çalışma (NCT04315948), yatan yetişkinlerde COVID-19 tedavilerinin güvenliği ve etkinliğinin çok merkezli, uyarlanabilir, randomize, açık bir klinik çalışmasıdır. Şiddetli COVID-19 için hastaneye yatırılan yetişkinler, standart bakım, remdesivir, lopinavir / r artı interferon ß-1a ve hidroksiklorokin dahil olmak üzere 4 tedavi kolundan birine randomize edilecektir.

Bu arada, EMA’nın insan ilaç komitesi (CHMP), verilerin ‘düzenli bir incelemesini’ başlattı. Bu, bir halk sağlığı acil durumu sırasında umut verici bir araştırma tıbbının değerlendirilmesini hızlandırır, ancak faydalarının risklerinden daha ağır bastığı anlamına gelmez. EUA remdesivir’in sadece COVID-19 tedavisi için dağıtımına ve acil kullanımına izin verir; remdesivir hala bir araştırma ilacıdır ve FDA tarafından onaylanmamıştır. Sağlık hizmeti sunucuları için bilgi notu: FDA 2020.

Favipiravir

Favipiravir, Japonya ve diğer ülkelerde influenza A ve B için onaylanmış (ama asla piyasaya sürülmedi) bir başka geniş antiviral RdRp inhibitörüdür (Shiraki 2020). Favipiravir, hücre içi olarak aktif bir forma dönüştürülür ve viral RNA polimeraz tarafından bir substrat olarak tanınır, bir zincir sonlandırıcı gibi davranır ve böylece RNA polimeraz aktivitesini inhibe eder (Delang 2018). Bir in vitro çalışmada, bu bileşik SARS-CoV-2’nin klinik izolatına karşı güçlü bir aktivite göstermemiştir (Wang 2020). Bununla birlikte, 14 Şubat’ta, Shenzhen’de umut verici sonuçlarla bir basın açıklaması yayınlandı (PR Favipiravir 2020). Bilimsel verilerin yokluğunda, favipiravir, Çin’de Favilavir® (Avrupa’da: Avigan®) ticari markası altında beş yıllık onay almıştır. 1200-1800 mg QD’lik bir idame dozunun ardından 2400 mg BID’lik bir yükleme dozu önerilir. Potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri (DDI) dikkate alınmalıdır. Ana ilaç karaciğerde esas olarak aldehid oksidaz (AO) tarafından metabolizmaya maruz kaldıkça, simetidin, amlodipin veya amitriptilin gibi güçlü AO inhibitörlerinin ilgili DDI’lara neden olması beklenir (inceleme: Du 2020).

Klinik veriler: Wuhan ve Shenzhen’den 340 COVID-19 hastasında teşvik edici sonuçlar üzerine kontrolsüz data (Cai 2020) ve ön sonuçlar (basın bülteni) bildirildi. Favipiravir ile hastalar daha kısa ateş dönemleri (2.5’e karşı 4.2 gün), daha hızlı viral klerens (4’e karşı 11 gün) ve radyolojik bulgularda iyileşme gösterdi (Bryner 2020). İlk açık etiketli randomize bir çalışma (RCT) 26 Mart’ta yayınlandı (Chen 2020). Bu RCT, COVID-19 pnömonisi olan 236 hastada arbidol ve favipiravir karşılaştırılarak Çin’den 3 hastanede gerçekleştirildi. Birincil sonuç 7 günlük klinik iyileşme oranı (ateşin iyileşmesi, solunum hızı, oksijen satürasyonu ve öksürük rahatlaması) idi. “Sıradan” COVID-19 (kritik olmayan) hastalarda, iyileşme oranları arbidol (n = 111) ile% 56 ve favipiravir (p = 0.02) ile% 71 (n = 98) idi; serum ürik asit seviyeleri. Ancak, bu çarpıcı sonuçların güvenilir olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Tüm çalışma popülasyonunda hiçbir fark yoktu. Birçok vaka PCR ile doğrulanmamıştır. “Sıradan” hastaların alt grupları arasında da dengesizlikler vardı. 26 Mayıs’ta Japanse hükümeti, üçüncü taraf bir kuruluş tarafından 40 hastayı kapsayan bir ara analizden sonra “etkinliği değerlendirmek için çok erken” olduğunu belirten onaylamayı erteledi.

Diğer RdRp inhibitörleri

RdRp’yi inhibe eden diğer bazı bileşikler tartışılmıştır. Ribavirin, uzun yıllar hepatit C enfeksiyonu için kullanılan ve ayrıca RdRp’yi inhibe ettiği düşünülen bir guanozin analogu ve RNA sentez inhibitörüdür (Elfiky 2020).  SARS ve MERS’de ribavirin çoğunlukla lopinavir / ritonavir veya interferon ile birleştirildi; ancak, hiçbir zaman klinik bir etki gösterilmemiştir (Arabi 2017).  Ribavirin artık jenerik olarak mevcut. Kullanımı önemli yan etkiler, özellikle anemi ile sınırlıdır. Sofosbuvir, hepatit C’de doğrudan etkili bir ajan olarak da kullanılan bir polimeraz inhibitörüdür.  Genellikle çok iyi tolere edilir. Modelleme çalışmaları sofosbuvir’in RdRp aktif bölgesi için fizyolojik nükleotitlerle rekabet ederek RdRp’yi inhibe edebileceğini göstermiştir (Elfiky 2020). Sofosbuvir, HCV PI’lerle birleştirilebilir.  Bunlar arasında, ledipasvir veya velpatasvir ile sabit antiviral kombinasyonlar, hem RdRp’yi hem de SARS-CoV-2’nin proteazını inhibe edebildikleri için özellikle çekici olabilir (Chen 2020). Çalışmalar planlandı, ancak henüz resmi olarak kaydedilmedi (17 Nisan’da değerlendirildi).

Proteaz inhibitörleri

Lopinavir

Bu HIV proteaz inhibitörünün (PI), koronavirüslerin 3-kimotripsin benzeri proteazını inhibe ettiği düşünülmektedir. Lopinavir ve darunavir gibi bazı HIV proteaz inhibitörlerinin (PI), koronavirüslerin 3-kimotripsin benzeri proteazını inhibe ettiği düşünülmektedir. Her ikisi de oral yoldan uygulanır. Uygun plazma seviyelerine ulaşmak için, bu PI’lerin ritonavir adı verilen başka bir HIV PI ile güçlendirilmesi için gerekir (genellikle “/r” ile gösterilir: lopinavir/r ve darunavir/r). SARS (Chan 2003, Chu 2004) üzerinde en az iki vaka kontrol çalışması ve MERS (Park 2019) üzerinde yapılan bir profilaktik çalışma yararlı bir etki göstermiştir, ancak kanıtlar zayıf kalmaktadır. Küçük bir subjektif, SARS-CoV viral yükünün lopinavir ile onsuzdan daha hızlı düştüğünü gösterdi (Chu 2004). Bununla birlikte, tüm çalışmalar küçük ve randomize değildi. Bu nedenle, tüm prognostik faktörlerin uygun şekilde eşleşip eşleşmediği belirsizliğini korumuştur. Tüm HIV PI’lerde olduğu gibi, her zaman ilaç-ilaç etkileşimlerinin farkında olmalıdır. Ritonavir güçlü bir farmakoenhanerdir. Örneğin, takrolimus, konsantrasyonu terapötik aralık içinde tutmak için 10-100 kat azaltılmalıdır. Bir olgu sunumunda, böbrek nakli olan bir kadın, tam doz takrolimus alırken COVID-19 için lopinavir/r ile tedavi edildi. Düzeyler inanılmaz derecede yükseldi ve hem lopinavir/r hem takrolimusu durdurduktan 9 gün sonra hala terapötik aralığın üzerindeydi (Bartiromo 2020).

Pandeminin başlangıcından itibaren, lopinavir/r herhangi bir kanıt olmamasına rağmen klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmaktadır (Chen 2020). Örneğin, remdesivir denemesi NCT04257656’daki tüm hastaların% 18’i başlangıçta lopinavir/r idi (Wang 2020). Klinik veriler: 280 olgu üzerinde yapılan erken retrospektif bir çalışmada, lopinavir/r ve / veya ribavirinin erken başlaması bazı faydalar göstermiştir (Wu 2020). Bununla birlikte, Singa-gözenek çalışmasından yapılan küçük bir çalışmada, lopinavir/r burun çubuklarında SARS-CoV-2 klerensini etkilememiştir (Young 2020). Bugüne kadar yayınlanmış iki randomize klinik çalışma (RCT) vardır:

  • Ciddi COVID-19 ile hastaneye yatırılan 199 yetişkinde ilk açık lable RCT, hastalığın başlangıcından 10 ila 17 gün sonra ilacı alan hastalarda standart bakımın ötesinde lopinavir/r tedavisi ile herhangi bir klinik yarar bulamadı (Cao 2020) ). Çeşitli zaman noktalarında saptanabilir viral RNA’lı hastaların yüzdeleri benzerdi, bu da viral dökülme üzerinde fark edilebilir bir etki olmadığını düşündürdü.
  • Hong Kong’dan bir Faz 2, çok merkezli, açık etiketli RCT, sadece lopinavir/r veya lopinavir/r, ribavirin içeren üçlü bir kombinasyon elde etmek için hafif ila orta COVID-19 (semptom başlangıcından ortalama 5 gün) olan 127 hastayı randomize etti ve interferon (Hung 2020). Sonuçlar, üçlü kombinasyonun erken başlatıldığında faydalı olabileceğini göstermektedir (aşağıya bakınız, interferon). Lopinavir /r-serbest kontrol grubu olmadığından, bu deney lopinavir /r etkinliğini kanıtlamaz.

En az iki çalışma, COVID-19 hastalarında lopinavir farmakokinetiğinin HIV ile enfekte hastalarda görülenlerden farklı olabileceğini düşündürmektedir. Her iki çalışmada da, HIV bulaşmış hastalarda 2-3 kat fazla olan çok yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir (Schoergenhofer 2020, Gregoire 2020). Bununla birlikte, şimdiki HIV dozlaması ile elde edilen protein-bağlanmamış lopinavir konsantrasyonları muhtemelen hala SARS-CoV-2 replikasyonunu inhibe etmek için çok düşüktür. HIV için EC50, SARS-CoV-2’den çok daha düşüktür. Bu seviyelerin hafif vakaların (daha erken) tedavisi için veya maruziyet sonrası profilaksi olarak yeterli olup olmayacağı görülmeye devam etmektedir. 30’dan fazla klinik çalışma devam etmektedir. Lopinavir/r DSÖ’nün devasa SOLI-DARITY denemesinde test edilecektir.

Diğer PI’lar

Başka bir HIV PI için üretici Janssen-Cilag, 13 Mart’ta Avrupa Tıp Ajansı’na bir mektup yayınlayarak, “daha ​​önce rapor edilen bir in vitro deneyden elde edilen ön, yayınlanmamış sonuçlara dayanarak, büyük olasılıkla darunavirin önemli olmayacağı muhtemeldir. HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için onaylanmış güvenli ve etkili dozda uygulandığında SARS-CoV-2’ye karşı aktivite. ” Hem hücre deneylerinden hem de klinik gözlemlerden ilacın herhangi bir profilaktik etkisi olduğuna dair bir kanıt yoktur (De Meyer 2020, Härter 2020). Ana proteaz SARS-CoV-2’nin kristal yapısının yakın zamanda yayınlanan farmakokinetik karakterizasyonunun optimize edilmiş proteaz inhibitörlerinin tasarımına yol açabileceği umulmaktadır (Zhang 2020). Viral replikasyon ve transkripsiyona aracılık etmede çok önemli bir rol oynayan prote-ase’yi hedef alan yeni ilaç yollarını tanımlamak için sanal ilaç taraması zaten birkaç bileşik tanımlamıştır. Altı bileşik, disülfiram ve karmofür (antineoplastik ajan olarak kullanılan bir pirimidin analogu) ile onaylanmış iki ilaç (Jin 2020) ile 0.65 ila 21.4 muM arasında değişen IC50 değerleri ile M (pro) inhibe etti.

Antiviral giriş inhibitörleri

Çoğu koronavirüs, spike (S) proteinleri ile hücresel reseptörlere bağlanır. Birkaç hafta içinde, birkaç grup SARS-CoV-2’nin hedef hücreye girişini açıklamıştır (Hoffmann 2020, Zhou 2020).  SARS-CoV’ye benzer şekilde SARS-CoV-2, çeşitli organlarda ve akciğer AT2 alveoler epitel hücrelerinde bulunan bir yüzey proteini olarak anahtar reseptör olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim 2’yi (ACE2) kullanır.  Bu ACE-2 reseptörünün afinitesi, SARS-CoV-2 ile diğer koronavirüslerden daha yüksek görünmektedir. ACE inhibitörlerinin, ACE2 reseptörünün artan ekspresyonu yoluyla ciddi COVID-19 seyrini teşvik ettiği hipotezi kanıtlanmamıştır (bkz. Klinik bölüm).

Kamostat

ACE2 reseptörüne bağlanmaya ek olarak, viral giriş için viral ve hücresel zarların füzyonunu mümkün kılmak için başak proteininin hazırlanması veya yarılması da gereklidir.  SARS-CoV-2, hücresel proteaz transmembran proteaz serin 2 (TMPRSS2) kullanır. Bu proteazı inhibe eden bileşikler bu nedenle viral girişi inhibe edebilir (Kawase 2012).  Japonya’da kronik pankreatit (ticari ad: Foipan®) tedavisi için onaylanan TMPRSS2 inhibitör kamostatı, SARS-CoV-2 virüsünün hücresel girişini engelleyebilir (Hoffmann 2020).

Klinik veriler: Klinik veriler: beklemede. En az beş deneme devam ediyor. Semptomlar sergileyen ancak hastaneye yatmayı gerektirmeyen hastalarda Birleşik Krallık’ta (SPIKE1 adı verilen) bir Faz III çalışması Mayıs sonunda açıklandı. Danimarka’da başka bir Faz II çalışması devam etmektedir. Haziran ayında başlaması planlanan ve camostat ve hidroksiklorokin ile karşılaştırılan bir Alman çalışmasının (CLOCC çalışması) HCQ’nun hayal kırıklığı yaratan sonuçları ile uğraşması gerekecektir (aşağıya bakınız).

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®), influenza profilaksisi ve tedavisi için Rusya ve Çin’de bir membran füzyon inhibitörü olarak onaylanmış geniş spektrumlu bir antiviral ilaçtır.  Çin kılavuzları COVID-19 için tavsiye etmektedir, bir Çin basın bültenine göre SARS-CoV-2’nin düşük konsantrasyonlarda 10-30 μM (PR 2020) çoğalmasını inhibe edebilmektedir.

Klinik veriler: Hafif ila orta COVID-19 olgularında yapılan küçük bir retrospektif ve kontrolsüz çalışmada, oral umifenovir 200 mg TID ve lopinavir/r ile tedavi edilen 16 hasta, 5 – için monoterapi olarak 17 hasta ile karşılaştırıldı 21 gün (Deng 2020).  7. günde (14. gün), kombinasyon grubunda, SARS-CoV-2 nazofaringeal numuneler% 75 (% 94) ‘de lopinavir/r monoterapisi ile% 35’e (% 53) negatif olmuştur.  Akciğer BT taramaları sırasıyla% 29’a kıyasla% 69 oranında iyileşiyordu. Başka bir retrospektif analizde de benzer sonuçlar görülmüştür (Zhu 2020).  Ancak, bu olağanüstü fayda için açık bir açıklama yapılmamıştır. Çin, Jinyintan’da yoğun olmayan bir bakım ünitesinden 45 hasta üzerinde yapılan bir başka retrospektif çalışma, herhangi bir klinik fayda gösteremedi (Lian 2020). Favipiravir’e göre daha düşük umifenovirin etkisini gösteren randomize bir çalışmanın ön raporu vardır (Chen 2020).

Hidroksiklorokin (HCQ) ve Klorokin (CQ)

Klorokin, sıtmanın önlenmesi ve tedavisi için kullanılır ve romatoid artrit ve lupus eritematozus için bir anti-enflamatuar ajan olarak etkilidir (ancak kanıtlanmamıştır). Hidroksiklorokin sıtma ve bazı otoimmün hastalıklar için onaylanmıştır ve ayrıca daha iyi tolere edilir. Bazı laboratuvar deneyleri, virüs hücresi füzyonunu ve bazı giriş sonrası aşamaları bozan endozomal pH değerindeki bir artış nedeniyle HCQ ve CQ’nun SARS-CoV-2’ye karşı bazı antiviral etkilere sahip olabileceğini öne sürmüştür (Wang 2020, Yao 2020 ). Erken hevesli bir mini inceleme, “100’den fazla hastadan alınan sonuçların” klorokin fosfatın hastalığın seyrini hafifletebileceğini gösterdi (Gao 2020). Ancak diğer uzmanlar şüphe uyandırdı (Touret 2020). Çok sayıda akut viral hastalıkta onlarca yıl süren başarısız çalışmalardan sonra, klorokinin bir yararı ilk pozitif sinyal olacaktır. 17 Mart’ta Fransa’nın Marsilya’daki bir ön raporunda 36 hasta üzerinde yapılan randomize olmayan küçük bir çalışmada bazı faydalar olduğu ortaya çıktı (Gautret 2020). Her ne kadar bu çalışma temel veri oluşturma ve yorumlama standartlarına (Kim 2020) sahip olmasa da, birisinin 21 Mart’ta HCQ ve azitromisin kombinasyonunun “tıp tarihindeki en büyük oyun değiştiricilerinden biri olmak için gerçek bir şansı olduğunu” iddia eden gösterişli bir tweet’i var, dünya çapında dikkat çekti ve on binlerce kontrolsüz tedaviye yol açtı. Ayrıca, birçok hasta, klorokin tedavilerinden vazgeçmelerini gerektiren diğer tedavilerin klinik çalışmalarından uzaklaştı. Bu, halihazırda deneme kaydında ciddi gecikmelere, verileri yorumlama çabalarına ve nesli tükenmekte olan klinik araştırmalara yol açmıştır (Ledford 2020). Bazı ülkeler CQ ve HCQ’yu stokladılar ve bu ilaçların onaylanmış klinik endikasyonlar için ihtiyaç duyanlar için eksikliğine neden oldular. Sadece birkaç hafta sonra, şimdi hem HCQ hem de CQ’nun her türlü kullanımına karşı güçlü bir şekilde tartışan ezici bir miktarda veri ile karşı karşıyayız.

Klinik veriler: Büyük RCT, HCQ veya CQ’yu plasebo ile tedavi olarak karşılaştırmak yoktur. Bununla birlikte, artan veriler sadece düşük etkinlik olduğunu göstermektedir. Varsa. Son haftalarda HCQ’ya karşı tartışılan bazı önemli çalışmalar

  • New York’un (Geleris 2020) ardışık 1.376 hastanede yatan hastasının gözlemsel bir çalışmasında, 811’e HCQ (% 60’ı azitromisin aldı) verildi. Birkaç çelişki için ad-justing yaptıktan sonra (HCQ hastaları başlangıçta daha ağır hastalandı), HCQ kullanımı ile entübasyon veya ölüm arasında anlamlı bir ilişki yoktu.
  • New York büyükşehir bölgesindeki 25 hastaneden 1.438 hastanın bir başka retrospektif kohortu 1.438 hastaya baktı (Rosenberg 2020). Düzeltilmiş Cox modellerinde, hiçbir ilaç almayan hastalarla karşılaştırıldığında, HCQ + azitromisin, tek başına HCQ veya tek başına azitromisin alan hastalarda mortalite açısından anlamlı bir fark yoktu. HCQ + azitromisin ile kardiyak arrest önemli ölçüde daha fazla görülmüştür (düzeltilmiş OR 2.13).
  • Brezilya’da yapılan randomize, Faz IIb klinik denemesi, ciddi COVID-19 hastalarına yüksek doz CQ (10 gün boyunca 600 mg BID) veya düşük doz CQ (1. gün 450 mg BID, 4 gün QD) tahsis etti. DSMB, 81/440 kişi kaydolduktan sonra denemeyi sonlandırdı (Borba 2020). Kayıtların 13. gününde, düşük doz grubundaki 6/40 hasta (% 15), yüksek doz grubundaki 16/41 (% 39) hastalığa kıyasla öldü. Viral RNA sırasıyla% 78 ve% 76 oranında ayrıldı.
  • HCQ artı azitromisin alan 251 hastanın retrospektif bir çalışmasında, torsade de pointes için yüksek risk taşıyan bilinen bir belirteç olan> 500 ms’ye kadar aşırı yeni QTc uzaması% 23 oranında gelişmiştir (Chorin 2020).
  • Esas olarak hafif ila orta şiddette COVID-19 olan 150 hastada, bakım standardındakine benzer şekilde HCQ ile% 28 oranında negatif PCR dönüşüm olasılığı (% 81.3) benzerdi (Tang W 2020). Advers olaylar HCQ ile daha sık kaydedildi (% 30’a karşı% 9, çoğunlukla ishal).
  • İnsanlar için tolere edilebilen HCQ dozları ile elde edilen serbest plazma HCQ konsantrasyonu, herhangi bir antiviral etkiye sahip olamayacak kadar düşüktür (Fan 2020).
  • HCQ profilaksi olarak çalışmaz. Toplamda, 821 asemptomatik katılımcı maruziyetten sonraki 4 gün içinde (yüksek riskli maruziyet ile% 88) hidroksiklorokin veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Onaylanmış SARS-CoV-2 insidansı CQ ile% 11.8 ve plasebo ile% 14.3 idi. Yan etkiler, hidroksiklorokin ile plasebodan daha yaygındı (% 40.1’e karşı% 16.8), ancak ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmedi (Boulware 2020).

Yakın tarihli bir incelemenin ana sonucu şudur: “COVID-19’u tedavi etmek için hidroksiklorokin veya klorokin kullanmanın yararları ve zararları hakkında yetersiz ve sıklıkla çelişkili kanıtlar vardır. Bu nedenle, zararlara olan fayda dengesini belirlemek mümkün değildir ”. COVID-19’a (Hernandez 2020) karşı profilaksi için hidroksiklorokin veya klorokin değerlendirmesi yoktur. No.45 bunu almaya devam edebilir, ancak diğer hastalar için klinik çalışmaların dışında herhangi bir gerekçe yoktur.

Diğerleri

Barisitinib (Olumiant®), romatoid artrit için onaylanmış Janus ilişkili bir kinaz (JAK) inhibitörüdür. Sanal tarama algoritmaları kullanılarak barisitinib, ACE2 aracılı endositozu inhibe edebilen bir madde olarak tanımlanmıştır (Stebbing 2020). Fedratinib veya ruxolitinib gibi diğer JAK inhibitörleri gibi, sinyal inhibisyonu da COVID-19 hastalarında sık görülen artmış sitokin seviyelerinin etkilerini azaltabilir. Barisitinibin bu grupta optimal ajan olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır (Richardson 2020). Diğer uzmanlar, barisitinibin lenfositopeni, nötropeni ve viral reaktivasyona neden olması nedeniyle ilacın ideal bir seçenek olmayacağını savundu (Praveen 2020). Bununla birlikte, İtalya ve ABD’de, aralarında 1000’den fazla hastada barisitinib ve remdesivir’i tek başına remdesivir ile karşılaştıran büyük bir çalışma (ACTT-II) üzerinde çeşitli çalışmalar devam etmektedir.

Oseltamivir (Tamiflu®), birçok ülkede influenza tedavisi ve profilaksisi için de onaylanmış bir nöraminidaz inhibitörüdür. Lopinavir gibi oseltamivir de Çin’de mevcut salgın için yaygın olarak kullanılmaktadır (Guan 2020). Başlatma, semptomların başlamasından hemen sonra çok önemli olabilir. Oseltamivir, MERS hastalarında yaklaşık% 30 oranında oldukça yaygın görülen influenza koenfeksiyonuna eşlik etmek için en iyi endikedir (Bleibtreu 2018). COVID-19 için geçerli veri yok. COVID-19 pnömonisi olan influenza negatif hastalarda doğrudan bir etkinin olup olmadığı tartışmalıdır. SARS-CoV-2, nöromidazların hedef hücrelere girmesini gerektirmez.

İmmünomodülatörler ve diğer bağışıklık tedavileri

Antiviral ilaçların hafif COVID-19 vakalarının şiddetlenmesini önleme olasılığı yüksek olsa da, ağır vakalarda adjuvan stratejileri özellikle gerekli olacaktır. Koronavirüs enfeksiyonları, şiddetli akciğer hasarı ile ilişkili aşırı ve anormal, sonuçta etkisiz konakçı bağışıklık yanıtlarına neden olabilir (Channappanavar 2017). SARS ve MERS’e benzer şekilde, COVID-19’lu bazı hastalarda sıklıkla sitokin fırtınası ile ilişkili akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) gelişir (Mehta 2020). Bu, çeşitli interlökinlerin, kemokinlerin ve enflamatuar proteinlerin artan plazma konsantrasyonları ile karakterizedir. Çeşitli konakçıya özgü terapiler, pro-enflamatuar sitokin ve kemokin reaksiyonlarının düzensizliğinin neden olduğu muazzam hasarı sınırlamayı amaçlamaktadır (Zumla 2020). İmmünsüpresanlar, anakinra veya JAK-2 inhibitörleri gibi interlökin-1 bloke edici ajanlar da bir seçenektir (Mehta 2020). Bu terapiler, antivirallerle birleştirildiğinde potansiyel olarak sinerjistik olarak hareket edebilir. Kolesterolü düşürmek, diyabet, artrit, epilepsi ve kanser için değil, aynı zamanda antibiyotikler de dahil olmak üzere çok sayıda ilaç tartışılmaktadır. Otofajiyi modüle ettikleri, diğer bağışıklık efektör mekanizmalarını ve antimikrobi-al peptitlerinin üretimini destekledikleri söylenir. Klinik testteki diğer immünomodülatör ve diğer yaklaşımlar arasında bevacizumab, brilakidin, siklosporin, fedratinib (Wu 2020), fingolimod, lenadilomid ve talidomid, sildenafil, teikoplanin (Baron 2020), monoklonal antikorlar (Shanmugaraj 2020) ve daha fazlası bulunur. Bununla birlikte, çoğu strateji için ikna edici klinik veriler beklemektedir.

İnterferon

İnterrferon (IFN) yanıtı, virüslere karşı başlıca ilk savunma hattıdır. Bu karmaşık ev sahibi savunma stratejisi, biyolojisinin doğru anlaşılmasıyla güvenli ve etkili antiviral tedavilere dönüştürülebilir. Yakın zamanda yapılan kapsamlı bir derlemede, hem tip I hem de tip III IFN aracılı insan korona virüslerine karşı doğuştan gelen antiviral tepkiler hakkındaki anlayışımızdaki son ilerleme açıklanmaktadır (Park 2020). Bununla birlikte, MERS gibi koronavirüs hastalarında interferon çalışmaları hayal kırıklığı yaratmıştır. Hücre kültürlerindeki etkileyici antiviral etkilere rağmen (Falzarano 2013), ribavirin ile kombine olarak yapılan klinik çalışmalarda ikna edici bir fayda gösterilmemiştir (Omrani 2014, Shal-houb 2015, Arabi 2017).Bununla birlikte, Çin COVID-19 tedavi kılavuzlarında interferonun solunması hala bir seçenek olarak önerilmektedir.

Klinik veriler: Hong Kong’dan bir Faz 2, çok merkezli, açık etiketli RCT, hafif ila orta şiddette COVID-19 (semptom başlangıcından 5 gün sonra me-dian) olan 127 hastayı sadece lopinavir / r veya lopinavir içeren üçlü bir kombinasyon almak için randomize etti. / r, ribavirin ve interferon (Hung 2020). Bu deneme, üçlü kombinasyonun erken başlatıldığında faydalı olabileceğini göstermektedir. Kombinasyon tedavisi sadece semptom başlangıcından itibaren 7 günden az olan ve lopinavir / r, ribavirin (400 mg BID) ve interferon beta-1b’den (haftada 1-3 doz 8 Mio IE) oluşan hastalara uygulandı. Kombinasyon tedavisi, nazofaringeal sürüntüde (7’ye karşı 12 gün, p = 0 · 001) ve diğer örneklerde medyan sürenin anlamlı derecede daha kısa olmasına yol açtı. Klinik iyileşme, semptomların hafifletilmesi ve hastanede kalış süresinin kısalması için daha kısa sürede anlamlı olarak daha iyiydi. Dikkat çekici bir şekilde, tüm farklılıklar semptomların başlamasından 7 gün sonra tedaviye başlayan 76 hasta tarafından yönlendirildi. Bu hastalarda, interferonun farkı yarattığı görülüyor. Şimdiye kadar, bu, belirli bir ilaç rejiminin virolojik yanıtını gösteren tek daha büyük RCT’dir.

Kortikosteroidler

Kortikosteroidler, özellikle ciddi vakalarda sıklıkla kullanılır. COVID-19’lu 1.099 hasta ile bugüne kadar yapılan en büyük kontrolsüz kohort çalışmasında, toplam vakaların% 19’u kortikosteroidlerle tedavi edildi, ciddi vakalarda tüm hastaların neredeyse yarısı (Guan 2020). Bununla birlikte, mevcut WHO kılavuzlarına göre, klinik çalışmaların dışında steroidler önerilmemektedir. Birkaç gözlemsel SARS çalışmasının sistematik olarak gözden geçirilmesi (Stockman 2006) fayda ve çeşitli yan etkiler (avasküler nekroz, psikoz, diyabet) vermedi. Bununla birlikte, kortikosteroidlerin COVID-19 kullanımı hala çok tartışmalıdır (Russell 2020, Shang 2020). SARS’li 401 hastayı içeren retrospektif bir çalışmada, düşük dozların mortaliteyi azalttığı ve ikincil enfeksiyona ve / veya diğer komplikasyonlara neden olmadan kritik hastalar için hastanede kalış süresini kısalttığı bulunmuştur (Chen 2006). Toplam 201 COVID-19 hastasını içeren başka bir retrospektif çalışmada, metilprednizolon ARDS’li hastalarda mortaliteyi azaltmıştır (Wu 2020). Bir grup, 213 hastayı gözden geçirdikten sonra, orta ila şiddetli COVID-19 olan hastalarda erken kısa bir metilprednizolon seyrinin bakımın artmasını ve klinik sonuçların iyileşmesini azaltabileceğini öne sürmüştür (Fadel 2020). Öte yandan, SARS ile de gözlenen gecikmiş bir viral klerensin (Ling 2020) güçlü bir kanıtı vardır (Stockman 2006). Çin Toraks Derneği tarafından 8 Şubat’ta yapılan bir konsensüs bildirisinde, kortikosteroidler, dikkatli bir şekilde düşünüldükten sonra, düşük dozlarda (günde 1 0,5-1 mg / kg metilprednizolon veya eşdeğeri) ve son olarak, ancak en az değil, mümkün olduğunca kısa (≤ 7 Gün) (Zhao 2020).

Famotidin

Famotidin gastrik asit üretimini baskılayan bir histamin-2 reseptör antago-nistidir. Mükemmel bir güvenlik profiline sahiptir. Başlangıçta 3-kimotripsin benzeri proteazı (3CLpro) inhibe ettiği düşünülüyordu, ancak antagonizması veya histamin sinyallemesinin tersine çevrilmesi yoluyla bir bağışıklık modülatörü olarak hareket ettiği görülüyor. Retrospektif bir çalışma, hastaneye yatışından sonraki 24 saat içinde farklı dozlarda famotidin alan 84 hasta (% 5.1) dahil 1.620 hastayı inceledi (Freedberg 2020). Başlangıçtaki hasta özellikleri için ayarlandıktan sonra, famotidin kullanımı ölüm veya entübasyon riskiyle bağımsız olarak ilişkili kaldı (ayarlanmış tehlike oranı 0.42,% 95 CI 0.21-0.85) ve bu, değişkenleri daha iyi dengelemek için dikkatli eğilim skoru eşleşmesinden sonra değişmedi. Dikkat çekici bir şekilde, ÜFE’lerin kullanımı ile ilişkili koruyucu bir etki yoktur. Hastanede yatış sırasında maksimum plazma ferritin değeri famotidin ile daha düşüktü, bu da ilacın viral replikasyonu bloke ettiğini ve sitokin fırtınasını azalttığını gösterir. Rastgele rastlantısal denemeler sürüyor.

Sitokinin Blokerleri

Sitokin fırtınasının interlökin-6 (IL-6), IL-1 ve hatta tümör nekroz faktörü TNF alfa’nın azaltılmasına yönelik anti-enflamatuar tedavilerle sorgulanmasının faydalı olabileceği hipotezi, devam eden birkaç denemeye yol açmıştır. İnterlökin bloke etme stratejilerinin şiddetli COVID-19’da görülen hiper-enflamatuar durumu iyileştirebileceği düşünülmektedir. Bununla birlikte, bu strateji üzerine yakın zamanda yapılan bir gözden geçirme daha az hevesliydi ve ihtiyatlı olmayı gerektirdi (Remy 2020). Geçmişte diğer mikrobiyal enfeksiyonlar ve sepsis ile ilişkili sitokin fırtınasını engelleme girişimleri başarılı olmamıştır ve bazı durumlarda sonuçları kötüleştirmiştir. Ayrıca, doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık sisteminin artan sitokin konsantrasyonlarına hitap etmek için bastırılmasının, düzensiz viral replikasyona olanak sağlayabileceği, adaptif bağışıklığı baskılayabileceği ve iyileşme süreçlerini geciktirebileceği endişesi vardır. Bu gibi hastalarda güçlü immünosüpresif mekanizmaların da yaygın olduğu kabul edilmektedir. Bunu takiben, sitokin blokerlerine ilişkin kanıtları kısaca tartışacağız.

Anakinra

Anakinra, romatoid artrit ve yenidoğan başlangıçlı multisistemik inflamatuar hastalık için FDA onaylı bir tedavidir. IL-1’in bağlanmasını önleyen ve sinyal iletimini bloke eden bir rekombinant insan IL-1 reseptör antagonistidir. Anakinra’nın hiperinflamatuar COVID-19’daki disfonksiyonel bağışıklık yanıtını azalttığı düşünülmektedir ve şu anda klinik çalışmalarda araştırılmaktadır.

Klinik veriler: Bazı olgu serileri cesaret verici sonuçlar bildirmiştir.

  • Paris’ten yapılan ve anakinra ile tedavi edilen 52 “ardışık” hastayı 44 tarihi hastayla karşılaştıran bir çalışma. İnvaziv mekanik ventilasyon veya ölüm için yoğun bakım ünitesine kabul anakinra grubundaki hastaların% 25’inde ve tarihsel gruptaki hastaların% 73’ünde meydana gelmiştir. Çok değişkenli analizde anakinranın tedavi etkisi anlamlı kalmıştır. Kontrollü denemelere ihtiyaç vardır.
  • Orta-şiddetli ARDS ve hiperinflamasyon (serum C-reaktif protein, CRP ≥ 100 mg / L) olan 29 hastayı içeren invaziv olmayan ventilasyon ve HCQ ve lopinavir / r (Cavalli 2020). 21. günde, yüksek doz anakinra ile tedavi, CRP’deki azalmalar ve 21/29 (% 72) hastada solunum fonksiyonlarında progresif iyileşmelerle ilişkilendirildi.
  • Pansitopeni, hiper pıhtılaşma, akut kid-ney hasarı ve hepatobiliyer disfonksiyon ile karakterize sekonder hemofagositik lenfohistositozlu (sHLH) bir diğer kritik hasta serisi. Tedavinin sonunda YBÜ hastalarında vazopresörlere daha az ihtiyaç duyuldu ve önemli ölçüde geliştirilmiş solunum fonksiyonu vardı. Her ne kadar 3/8 hasta ölse de, sepsiste mortalite sHLH hastalarının geçmiş serilerinden daha düşüktü (Dimopoulos 2020).
  • Akut lösemili ve yaşamı tehdit eden hiperinflamatuar sendromlu COVID-19 pnömonisi olan doğrulanmış veya şüphelenilen üç hastada klinik iyileşme (Gün 2020).

Tosilizumab

Tocilizumab, interlökin-6 reseptörünü hedefleyen bir monoklonal antikordur. Tocilizumab (RoActemra® veya Actemra®) romatizmal artrit için kullanılır ve iyi bir güvenlik profiline sahiptir. Şüphe yok ki tocilizumab, diğer tedavileri başarısız olan ciddi hastalığı olan hastalara ayrılmalıdır. Bununla birlikte, bazı vaka raporları, kronik otoimmün hastalıklar için verilen IL-6-bloke edici tedavinin ciddi COVID-19’un gelişimini bile önleyebileceğini düşündürmektedir (Mihai 2020). Başlangıç dozu 4-8 mg / kg olmalıdır, önerilen doz 400 mg’dır (1 saatten fazla infüzyon). Kontrollü çalışmalar devam etmektedir (31 Mayıs’tan itibaren, kliniktrials.gov’da 46 çalışma listelenmiştir, aralarında 14 Faz III çalışması) ve başka bir IL-6 reseptör antagonisti olan sarilumab (Kevzara®) için.

Klinik veriler: Bazı kontrolsüz vaka serileri vardır, bunların birçoğu bazı hastalarda solunum semptomlarının hızlı bir şekilde hafifletilmesini ve TCZ uygulamasını takiben ateşin iyileşmesini ve CRP’de azalmayı gösterir.

  • Montichiari Hastanesi’ne (İtalya) COVID-19 ile ilişkili pnömoni ve solunum yetmezliği (ancak mekanik ventilasyona ihtiyaç duymayan) ile başvuran 62 ardışık hasta, ilaç 12 Mart’ta piyasaya çıktığında toilizilizab aldı (Capra 2020). Hastalar, 13 Mart’tan önce kabul edilen ve standart tedavi (HCQ, lop-inavir / r) verilen 23 “kontrol” hastasıyla karşılaştırıldı. TCZ alan hastalar, başlangıçtaki klinik özelliklere göre ayarlandıktan sonra bile önemli ölçüde daha yüksek sağkalım oranı gösterdi. TCZ grubundaki 62 hastanın sadece ikisi ve kontrol grubundaki 23 hastanın 11’i öldü. Solunum fonksiyonu halen hastaneye yatırılan tocilizumab hastalarındaki gözlemlerin% 64,8’inde iyileşme sağlarken, kontrollerin% 100’ü kötüleşmiş ve mekanik ventilasyona ihtiyaç duymuştur.
  • Barselona’da bir merkezde TCZ alan 58 hastanın 8’i (% 14) öldü. Hemen hemen hepsi (% 98) steroidlerle intravenöz nabız tedavisi aldı. TCZ’den önce steroidler verildiğinde daha düşük mortalite eğilimi vardı (Campins 2020).
  • Ciddi COVID-19 olan 31 hiperglisemik ve 47 normoglisemik hastanın riske göre ayarlanmış Cox regresyon analizinde hiperglisemik hastalarda TCZ, normoglisemik hastalarda olduğu gibi ciddi sonuç riskini hafifletememiştir (Marfella 2020).
  • Milan’dan 45 hastada (çoğu yüksek akışlı oksijen takviyesi veya invaziv ventilasyon gerektiren) etiket dışı kullanım (Morena 2020). 14 kişi öldü (% 27). TCZ’den sonra başlangıçtan 7. güne kadar, lenfosit sayısında belirgin bir artış ile vücut ısısında ve CRP değerinde dramatik bir düşüş görüldü (Morena 2020).

Siltuximab

Siltuximab (Sylvant®) başka bir anti-IL-6-bloke edici ajandır. Bununla birlikte, bu kimerik monoklonal antikor reseptörü değil, interlökin-6’yı doğrudan hedefler.  Siltuximab idiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı (iMCD) için onaylanmıştır. Bu hastalarda iyi tolere edilir.

Klinik veriler: İtalya’daki bir pilot denemenin ilk sonuçları (“SISCO denemesi”) cesaret verici sonuçlar göstermiştir. Siltimimab ile tedavi edilen ve yedi güne kadar takip edilen ilk 21 hastadan 2 Nisan’da sunulan geçici ara verilere göre, hastaların üçte biri (% 33) oksijen desteğine ve% 43 oranında azalmış bir klinik iyileşme yaşadı. hastalar durumlarının stabilize olduğunu, klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmadığını gösterdi (McKee 2020).

Pasif immünizasyon (antikorlar)

SARS ve şiddetli influenza için pasif immünoterapi üzerine yapılan gözlemsel çalışmaların meta-analizi mortalitede bir azalmaya işaret etmektedir, ancak çalışmalar genellikle düşük veya çok düşük kalitede ve kontrol gruplarından yoksundur (Mair-Jenkins 2015).  MERS’de, iyileşmiş hastalardan alınan taze donmuş iyileşmiş plazma veya immünoglobulin tartışılmıştır (Zumla 2015, Arabi 2017).  Geri kazanılan SARS hastaları viral başak proteinine karşı nötralize edici bir antikor yanıtı geliştirir (Liu 2006).  Ön veriler, bu yanıtın da SARS-CoV-2’ye (Hoffmann 2020) kadar uzandığını, ancak SARS-CoV-2 üzerindeki etkinin biraz daha zayıf olduğunu göstermektedir.  Diğerleri, insan iyileşme serumunun, COVID-19 hastalığının önlenmesi ve tedavisi için, yeterli sayıda insan iyileşmiş ve immünoglobulin içeren serum bağışlayabilen hızlı bir şekilde mevcut olması için bir seçenek olabileceğini iddia etmiştir (Casadevall 2020).  Son zamanlarda, mevcut fayda kanıtı, düzenleyici hususlar, lojistik iş akışı (bağışçıların işe alınması vb.) Ve önerilen klinik çalışmalara genel bir bakış yayınlanmıştır (Bloch 2020).  Pasif bağışıklık tedavisi güvenli gibi görünmektedir. Bununla birlikte, iyileşen plazma veya globülin almanın istenmeyen bir sonucu, alıcıların kendi bağışıklıklarını geliştirmemeleri ve yeniden enfeksiyon riski altına sokmaları olabilir. Klinik pratikte (Kupferschmidt 2020) ele alınması gereken diğer konular plazma temini (bir meydan okuma haline gelebilir), tutarlılık (konsantrasyon farklıdır) ve nadir fakat ilgili risklerdir (transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarı, transfer edilen antikorların pulmoner kan damarlarına zarar verdiği veya transfüzyonla ilişkili dolaşım aşırı yüklenmesi).

Klinik veriler: Şimdiye kadar, COVID-19’da daha büyük kontrollü klinik çalışma yayınlanmamıştır. Küçük vaka serisi vardır:

  • Kritik olarak COVID-19 ve ARDS hastası olan 5 hastada, iyileşme plazmasının uygulanmasını klinik durumlarında iyileşme izledi (Shen 2020). 5 hastanın tamamı tedavi sırasında mekanik ventilasyon aldı ve hepsine antiviral ajanlar ve metilprednizolon verildi.
  • Başka bir pilot çalışmada, 10 hastaya (9 umifenovir ile tedavi edilen, 6 metilprednizolon ile, 1 remdesivir ile) tek bir doz (200 mL) iyileşme plazma verildi. Viremili 7 hastanın hepsinde serum SARS-CoV-2 RNA’sı 2-6 gün içinde saptanamayan bir seviyeye düştü (Duan 2020). Bu arada, klinik semptomlar ve paraklinik kriterler hızla iyileşti – üç gün içinde.
  • Houston’da ağır ve / veya yaşamı tehdit eden COVID-19 hastalığı olan 25 hastada, iyileşme plazması güvenlidir. Transfüzyondan sonraki 14. güne kadar 19 hastada (% 76) klinik statüde en az 1 puan iyileşme olmuş ve 11 hasta taburcu edilmiştir (Salazar 2020).
  • Çok geç kalmayın: Solunum yetmezliği olan viral dökülmenin ilk saptanmasından sonraki 21 gün içinde iyileşme plazması alan 6 hastanın tümü, infüzyondan 3 gün sonra RNA negatifini test etti. Ancak sonunda 5 kişi öldü (Zeng 2020).

26 Mart’ta FDA, COVID-19 (Tanne 2020) ile kritik hastalığı olan insanları tedavi etmek için iyileşmiş hastalardan plazma kullanımını onayladı. Şimdi daha büyük ve kontrollü çalışmaların zamanı geldi.

Monoklonal antikorlar

Diğer tüm terapiler başarısız olduğu veya sadece mütevazı etkileri olduğu sürece, monoklonal nötrleştirici antikorlar yakın gelecek için umuttur. Birçoğu SARS-CoV-2’nin reseptör bağlanma alanına (RBD) yönelik yüksek ve geniş nötralizasyon kapasitesine sahip antikorların profilaktik ve terapötik tedavi için umut verici adaylar olduğuna şüphe yoktur. Öte yandan, bu antikorlar aynı zamanda zaman alacak olan klinik araştırma test programlarının tüm aşamalarından geçmek zorundadır. Özellikle güvenlik ve tolere edilebilirlik önemli bir konudur. Daha büyük miktarlarda üretimin de sorunlara yol açması muhtemeldir. Şimdiye kadar insanlarda hiçbir antikor test edilmemiştir. Ancak, bazıları çok umut vericidir. Önemli Makaleler:

  • SARS-CoV-2’yi nötralize eden bir insan monoklonal ve tibody’sinin ilk raporu (Wang 2020). 47D11, reseptör bağlanma inhibisyonundan bağımsız bir mekanizma kullanarak SARS-CoV ve SARS-CoV-2’yi çapraz nötralize etme yeteneğini açıklayan başak RBD’sinde korunmuş bir epitop bağlar. Bu antikor, SARS-CoV-2’yi hedefleyen antijen saptama testlerinin ve serolojik testlerin geliştirilmesi için faydalı olabilir.
  • 60 konvansiyonlu hastadan yüksek verimli tek B hücresi RNA sekanslaması ile 14 güçlü nötrleştirici antikoru tanımlayan fantastik bir çalışma (Cao 2020). En güçlü olanı, BD-368-2, SARS-CoV-2’ye karşı 15 ng / mL’lik bir IC50 sergiledi. Bu antikor, farelerde güçlü terapötik ve profilaktik etkinlik gösterdi, epitop ACE2 bağlanma bölgesi ile çakışıyor. Kliniğe gitme zamanı!
  • Sekiz SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş bireyin tek B hücrelerinden türetilmiş 206 RBD’ye özgü monoklonal antikorun izolasyonu ve karakterizasyonu. Bazı antikorlar, RBD bağlanması için ACE2 ile rekabet kapasiteleriyle ilişkili güçlü anti-SARS-CoV-2 nötralizasyon aktivitesi gösterdi (Ju 2020).
  • Her biri nötralizasyon yetenekleri sergileyen, iyileşen bir hastadan dört insan kaynaklı monoklonal antikor izole edilmiştir. B38 ve H4, virüs S-protein RBD ve hücresel reseptör ACE2 arasındaki bağlanmayı bloke etti. Bir yarışma analizi, RBD üzerindeki farklı epitoplarını gösterir. Bir fare modelinde, her iki antikor da enfekte olmuş akciğerlerdeki virüs titrelerini azaltmıştır. RBD-B38 kompleks yapısı, epitop üzerindeki çoğu tortunun, RBD-ACE2 bağlanma arayüzü ile örtüştüğünü, engelleme etkisini ve nötrleştirme kapasitesini açıkladığını ortaya koydu (Wu 2020).

Görünüm

Yerel sağlık sistemlerinin mevcut salgına dayanabileceği ve bu genel bakışta verilen seçeneklerin en azından bazılarının zaman içinde olumlu sonuçlar göstereceği umulmaktadır. Bu zor durumda, büyük baskıya rağmsen, ilaç geliştirme ve yeniden yapılanma dahil araştırmaların temel ilkelerinden vazgeçilmemesi de önemlidir. Tek başına ve interferon, remdesivir ve (hidroksi) klorokin ile kombinasyon halinde dört farklı seçenek, yani lopinavir/r, WHO tarafından 18 Mart’ta başlatılan SOLIDARITY çalışmasında test edilecektir. Bu büyük ölçekli, pragmatik denemenin sonuçları, hangi tedavilerin en etkili olduğunu göstermek için ihtiyacımız olan sağlam verileri üretecektir (Sayburn 2020).

Peki mevcut karanlık zamanlarda, hastalara sunmak için en iyi seçenekler hangileri? Halen SARS-CoV-2 koronavirüs enfeksiyonu için spesifik bir tedavi öneren kontrollü klinik çalışmalardan kanıt yoktur. Kılavuzlar, özellikle kanıtların yetersiz olduğu ve “tüm hastaların kontrollü randomize çalışmalarda tedavi edilmesi gerektiğine” karar verenlere yardımcı olmuyor. Ayrıca, yayınlandığı gün birçok kılavuzun tarihi geçmiş. Bununla birlikte, tüm bu çalışmaları 31 Mayıs’a kadar inceledikten sonra, hastalığın ciddiyetini göz önünde bulundurarak aşağıdaki tedavi seçeneklerini gözden geçirmenizi öneririz:

Hastane, şiddetli COVID-19

  • Klinikte mümkünse remdesivir kullanın ve mümkün olan en kısa sürede
  • Ciddi COVID-19 hastalarında tokilizumab, anakinra ve kortikosteroidleri düşünün (kısa)
  • Ayakta, hafif ila orta derecede COVID-18
  • Günlük remdesivir infüzyonları mümkün değildir (ve onaylanmayacaktır).
  • HCQ ve CQ artık kullanılmamalıdır (çok fazla yan etki)
  • Lopinavir hala (yararsız) bir seçenektir, ancak etkileşimler ve gastrointestinal yan etkiler göz önünde bulundurulmalıdır.
  • Famotidin: neden olmasın? Potansiyel zarar sınırlı görünmektedir
  • İnterferon erken verilirse çalışabilir (optimal kullanım net değildir).

References

Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2). PubMed: https://pubmed.gov/29511076. Full-text: https://doi.org/10.1128/mBio.00221-18

Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. PubMed: https://pubmed.gov/28177862. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr1408795

Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clin Infect Dis. 2019 Jun 25. PubMed: https://pubmed.gov/31925415. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciz544

Baron SA, Devaux C, Colson P, Raoult D, Rolain JM. Teicoplanin: an alternative drug for the treatment of coronavirus COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 13:105944. PubMed: https://pubmed.gov/32179150. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105944

Bartiromo M, Borchi B, Botta A, et al. Threatening drug-drug interaction in a kidney transplant patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Transpl Infect Dis. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279418. Full-text: https://doi.org/10.1111/tid.13286

Beigel JH. Tomashek KM, Dodd LE. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. NEJM 2020, May 22. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis. 2018 Jul 16;18(1):331. PubMed: https://pubmed.gov/30012113. Full-text: https://doi.org/10.1186/s12879-018-3223-5

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/1387454

Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Apr 24;3(4.23. PubMed: https://pubmed.gov/32330277 . Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.8857

Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med 2020, June 3. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

Bryner J. Flu drug used in Japan shows promise in treating COVID-19. www.Livescience.com

Campins L, Boixeda R, Perez-Cordon L, Aranega R, Lopera C, Force L. Early tocilizumab treatment could improve survival among COVID-19 patients. PubMed: https://pubmed.gov/32456769 . Full-text: https://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=15835

Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187464. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282

Cao Y, Sui B, Guo X, et al. Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’ B cells. Cell 2020, May 17, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.025

Capra R, De Rossi N, Mattioli F, et al. Impact of low dose tocilizumab on mortality rate in patients with COVID-19 related pneumonia. Eur J Intern Med. 2020 May 13. PubMed: https://pubmed.gov/32405160 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.05.009

Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020 Mar 13. PubMed: https://pubmed.gov/32167489. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI138003

Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyper-inflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020. doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30127-2. Full-text: https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(20)30127-2/fulltext

Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003 Dec;9(6):399-406 PubMed: https://pubmed.gov/14660806. Full-text: https://www.hkmj.org/PubMeds/v9n6/399.htm

Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. PubMed: https://pubmed.gov/28466096. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x

Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Posted March 27, medRxiv. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. PubMed: https://pubmed.gov/32007143. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006 Jun;129(6):1441-52. PubMed: https://pubmed.gov/16778260. Full-text: https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1441

Chen YW, Yiu CB, Wong KY. Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL (pro)) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Res. 2020 Feb 21;9:129. PubMed: https://pubmed.gov/32194944. Full-text: https://doi.org/10.12688/f1000research.22457.1

Chorin E, Wadhwani L, Magnani S, et al. QT Interval Prolongation and Torsade De Pointes in Patients with COVID-19 treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. Heart Rhythm. 2020 May 11:S1547-5271(20)30435-5. PubMed: https://pubmed.gov/32407884 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.05.014

Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004 Mar;59(3):252-6. PubMed: https://pubmed.gov/14985565. Full-text: https://doi.org/10.1136/thorax.2003.012658

Cockrell AS, Yount BL, Scobey T, et al. A mouse model for MERS coronavirus-induced acute respiratory distress syndrome. Nat Microbiol. 2016 Nov 28;2:16226. PubMed: https://pubmed.gov/27892925. Full-text: https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.226

Day JW, Fox TA, Halsey R, Carpenter B, Kottaridis PD. IL-1 blockade with anakinra in acute leukaemia patients with severe COVID-19 pneumonia appears safe and may result in clinical improvement. Br J Haematol. 2020 May 21. PubMed: https://pubmed.gov/32438450 . Full-text: https://doi.org/10.1111/bjh.16873

De Meyer S, Bojkova D, Cinati J, et al. Lack of Antiviral Activity of Darunavir against SARS-CoV-2. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.03.20052548

Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018 May;153:85-94. PubMed: https://pubmed.gov/29524445. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.03.003

Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. PubMed: https://pubmed.gov/32171872. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.002

Dimopoulos G, de Mast Q, Markou N, et al. Favorable anakinra responses in severe COVID-19 patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Cell Host and Microbe 2020, May 14. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.007

Du YX, Chen XP. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 4. PubMed: https://pubmed.gov/32246834. Full-text: https://doi.org/10.1002/cpt.1844

Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. PNAS 2020, April 6. https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117

Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020 May 1;248:117477. PubMed: https://pubmed.gov/32119961. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117477

Fadel R, Morrison AR, Vahia A, et al. Early Short Course Corticosteroids in Hospitalized Patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 May 19:ciaa601. PubMed: https://pubmed.gov/32427279 . Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa601

Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, et al. Treatment with interferon-alpha2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1313-7. PubMed: https://pubmed.gov/24013700. Full-text: https://doi.org/10.1038/nm.3362

Fan J, Zhang X, Liu J, et al. Connecting hydroxychloroquine in vitro antiviral activity to in vivo concentration for prediction of antiviral effect: a critical step in treating COVID-19 patients. Clin Infect Dis. 2020 May 21:ciaa623. PubMed: https://pubmed.gov/32435791 . Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa623

FDA. Fact sheet for health care providers. Emergency use authorization (EUA) of Remdesivir. (GS-5734™). https://www.fda.gov/media/137566/download

Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, et al. Famotidine Use is Associated with Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology. 2020 May 21:S0016-5085(20)34706-5. PubMed: https://pubmed.gov/32446698. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.053

Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. PubMed: https://pubmed.gov/32074550. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047

Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. PubMed: https://pubmed.gov/32205204. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 7. PubMed: https://pubmed.gov/32379955 . Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2012410

Goldman JD, Lye DC, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. May 27, 2020 . https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2015301

Gregoire M, Le Turnier P, Gaborit BJ, et al. Lopinavir pharmacokinetics in COVID-19 patients. J Antimicrob Chemother. 2020 May 22:dkaa195. PubMed: https://pubmed.gov/32443151 . Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa195

Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32275812. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016

Härter G, Spinner CD, Roider J, et al. COVID-19 in people living with human immunodeficiency virus: a case series of 33 patients. Infection. 2020 May 11:1-6. PubMed: https://pubmed.gov/32394344 . Full-text: https://doi.org/10.1007/s15010-020-01438-z

Hernandez AV, Roman YM, Pasupuleti V, et al. Hydroxychloroquine or Chloroquine for Treatment or Prophylaxis of COVID-19: A Living Systematic Review. Annals of Internal Medicine 27 May 2020. Full-text:  https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-2496

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.929042v1

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study.Lancet Rheumatol 2020, May 29, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/ S2665-9913(20)30164-8

Hung IF, Lung KC, Tso EY, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 8:S0140-6736(20)31042-4. PubMed: https://pubmed.gov/32401715 . Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Jin Z, Du X, Xu Y, et al. Structure of M(pro) from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32272481. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y

Ju B, Zhang Q, Ge J, et al. Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection. Nature. 2020 May 26. PubMed: https://pubmed.gov/32454513 . Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2380-z

Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. J Virol. 2012 Jun;86(12):6537-45. PubMed: https://pubmed.gov/22496216. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00094-12

Kim AH, Sparks JA, Liew JW. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19. Ann Intern Med 2020. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-1223

Kupferschmidt K. Scientists put survivors’ blood plasma to the test. Science  29 May 2020: Vol. 368, Issue 6494, pp. 922-923. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.368.6494.922

Ledford H. Chloroquine hype is derailing the search for coronavirus treatments. Nature Medicine, 24 April 2020. Full-text https://www.nature.com/articles/d41586-020-01165-3

Lian N, Xie H, Lin S, Huang J, Zhao J, Lin Q. Umifenovir treatment is not associated with improved outcomes in patients with coronavirus disease 2019: a retrospective study. Clin Microbiol Infect. 2020 Apr 25:S1198-743X(20)30234-2. PubMed: https://pubmed.gov/32344167 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.04.026

Ling Y, Xu SB, Lin YX, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl). 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32118639. Full-text: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000774

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

Marfella R, Paolisso P, Sardu C, et al. Negative impact of hyperglycaemia on tocilizumab therapy in Covid-19 patients. Diabetes Metab. 2020 May 21:S1262-3636(20)30082-3. PubMed: https://pubmed.gov/32447102 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2020.05.005

McKee S. Positive early data from siltuximab COVID-19 trial. 2nd April 2020. http://www.pharmatimes.com/news/positive_early_data_from_siltuximab_covid-19_trial_1334145

Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. PubMed: https://pubmed.gov/32192578. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Mihai C, Dobrota R, Schroder M, et al. COVID-19 in a patient with systemic sclerosis treated with tocilizumab for SSc-ILD. Ann Rheum Dis. 2020 Apr 2. PubMed: https://pubmed.gov/32241792. Full-text: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217442

Morena V, Milazzo L, Oreni L, et al. Off-label use of tocilizumab for the treatment of SARS-CoV-2 pneumonia in Milan, Italy. Eur J Intern Med. 2020 May 21:S0953-6205(20)30196-5. PubMed: https://pubmed.gov/32448770 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.05.011

Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR. Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV. Chembiochem. 2020 Mar 2;21(5):730-738. PubMed: https://pubmed.gov/32022370. Full-text: https://doi.org/10.1002/cbic.202000047

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

NIH. NIH clinical trial shows Remdesivir accelerates recovery from advanced COVID-19. Press release. https://www.niaid.nih.gov/. Full-text: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014 Nov;14(11):1090-1095. PubMed: https://pubmed.gov/25278221. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70920-X

Park A, Iwasaki A. Type I and Type III Interferons – Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19.  Cell Host Microbe 2020, May 27. Full-text: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1931312820302900

Park SY, Lee JS, Son JS, et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers. J Hosp Infect. 2019 Jan;101(1):42-46. PubMed: https://pubmed.gov/30240813. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jhin.2018.09.005

PR Press release. Favipiravir. https://www.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa3.html

Praveen D, Chowdary PR, Aanandhi MV. Baricitinib – a januase kinase inhibitor – not an ideal option for management of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr 4:105967. PubMed: https://pubmed.gov/32259575. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105967

Remy KE, Brakenridge SC, Francois B, et al. Immunotherapies for COVID-19: lessons learned from sepsis. Lancet Respir Med. 2020 Apr 28:S2213-2600(20)30217-4. PubMed: https://pubmed.gov/32444269. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30217-4

Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):e30-e31. PubMed: https://pubmed.gov/32032529. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

Rome BN, Avorn J. Drug Evaluation during the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289216. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp2009457

Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA. 2020 May 11. PubMed: https://pubmed.gov/32392282 . Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.8630

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Salazar E, Perez KK, Ashraf M, et al. Treatment of COVID-19 Patients with Convalescent Plasma. Am J Pathol. 2020 May 27:S0002-9440(20)30257-1. PubMed: https://pubmed.gov/32473109 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.05.014

Sayburn A. Covid-19: trials of four potential treatments to generate “robust data” of what works. BMJ. 2020 Mar 24;368:m1206. PubMed: https://pubmed.gov/32209549. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1206

Schoergenhofer C, Jilma B, Stimpfl T, Karolyi M, Zoufaly A. Pharmacokinetics of Lopinavir and Ritonavir in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Ann Intern Med. 2020 May 12. PubMed: https://pubmed.gov/32422065 . Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-1550

Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015 Jul;70(7):2129-32. PubMed: https://pubmed.gov/25900158. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkv085

Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):683-684. PubMed: https://pubmed.gov/32122468. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30361-5

Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W. Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):10-18. PubMed: https://pubmed.gov/32134278. Full-text: https://doi.org/10.12932/AP-200220-0773

Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396). PubMed: https://pubmed.gov/28659436. Full-text: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal3653

Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. PubMed: https://pubmed.gov/31924756. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6

Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32219428. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783

Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020 Feb 22:107512. PubMed: https://pubmed.gov/32097670. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512

Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Feb 27. PubMed: https://pubmed.gov/32113509. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8

Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343. PubMed: https://pubmed.gov/16968120. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343

Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020 May 14;369:m1849. PubMed: https://pubmed.gov/32409561. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1849

Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1256. PubMed: https://pubmed.gov/32217555. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1256

Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 Mar 5;177:104762. PubMed: https://pubmed.gov/32147496. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104762

Wang C, Li W, Drabek D, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020 May 4;11(1):2251. PubMed: https://pubmed.gov/32366817 . Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y

Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. PubMed: https://pubmed.gov/32020029. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. April 29, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. March 13 https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Mar 13. PubMed: https://pubmed.gov/32167524. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994

Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020 Mar 11. PubMed: https://pubmed.gov/32205092. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005

Wu J, Li W, Shi X, et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19). J Intern Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220033. Full-text: https://doi.org/10.1111/joim.13063

Wu Y, Wang F, Shen C, et al. A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2. Science 13 May 2020. eabc2241. Full-text:  https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/12/science.abc2241?rss=1

Xu X, Han M, Li T. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. chinaXiv:202003.00026v1

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020 Mar 3. PubMed: https://pubmed.gov/32125362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3204

Zeng QL, Yu ZJ, Gou JJ, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Viral Shedding and Survival in COVID-19 Patients. J Infect Dis. 2020 Apr 29. PubMed: https://pubmed.gov/32348485 . Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa228

Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. PubMed: https://pubmed.gov/32198291. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb3405

Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 Mar 12;43(3):183-184. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.008

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Zhu Z, Lu Z, Xu T, et al. Arbidol Monotherapy is Superior to Lopinavir/ritonavir in Treating COVID-19. J Infect. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32283143. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.060

Zumla A, Azhar EI, Arabi Y, et al. Host-directed therapies for improving poor treatment outcomes associated with the middle east respiratory syndrome coronavirus infections. Int J Infect Dis. 2015 Nov;40:71-4. PubMed: https://pubmed.gov/26365771. Full-text: https://doi.org/S1201-9712(15)00215-5

Zumla A, Hui DS, Azhar EI, Memish ZA, Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):e35-e36. PubMed: https://pubmed.gov/32035018. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6