Tedavi Yöntemleri

< < < Home

Christian Hoffmann

Katkıda:
Zekeriya Temircan
Füsun Ferda Erdoğan

Çizimleri ücretsiz pdf’de bulacaksınız.

 

SARS-CoV-2 ile enfekte olan insan sayısı hızla artmaktadır. % 5-10’a kadar şiddetli, potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir rotaya sahip olabileceğinden, etkili ilaçlara acil ihtiyaç vardır. Şu anda bu virüs için kanıtlanmış etkili bir tedavi mevcut değildir. Bu pandemideki süre yeni, spesifik ajanların gelişimi için çok kısadır; bir aşı da çok uzun bir süre gelecek. Böylece, bilinen güvenlik profilleri olan mevcut antiviraller veya bağışıklık modülatörleri, COVID-19 ile savaşmanın en hızlı yolu olarak çekiş kazanacaktır. Daha önce başka endikasyonlarda test edilmiş olan bileşikler şimdi, özellikle SARS ve MERS gibi diğer beta-koronavirüslerde etkili olduğu gösterilen bileşiklerin önceliğine sahiptir. Hayvan modellerinden, hücre hatlarından ve hatta sanal tarama modellerinden birçok mevcut öneri ortaya çıkmıştır. Bazı yaklaşımlar en azından klinik yarar için bazı kanıtlara sahipken, diğerleri için bu oldukça spekülatiftir. ClinicalTrials.gov’a kısa bir bakılabılır, devam etmekte olan yoğun araştırma çabalarını gösteriyor: 18 Nisan’da platform, Faz III randomize klinik çalışmalarda (19 Nisan’da değerlendirilen RCT’ler) 121’i degerlendirilerek, 284’ü toplanarak 657 çalışmayı listeledi. COVID-19 için tedavi hattında çok farklı terapötik yaklaşımlar bulunmaktadır: enzim sistemlerini inhibe eden antiviral bileşikler, SARS-CoV-2’nin hücreye girişini inhibe edenler ve son olarak sitokin fırtınasını azaltması beklenen immünomodülatörler ve ilişkili ağır vakada görülen akciğer hasarı. Geçici bir rehberde DSÖ, 13 Mart’ta “herhangi bir spesifik COVID-19 tedavisini önerecek herhangi bir kanıt bulunmadığını” ve araştırma terapötiklerinin kullanımının “etik olarak onaylanmış, randomize, kontrollü çalışmalar altında yapılması gerektiğini” belirtti ( WHO 2020).

Bununla birlikte, klinik araştırmaların yapılması bir halk sağlığı krizi (Roma 2020) sırasında zorlayıcı olmaya devam etmektedir ve hastaların klinik araştırmalara kaydolması her yerde mümkün olmayacaktır.  Bunlar için bu bölüm karar vermede destek olabilir. Aşağıdaki ajanlar burada tartışılacaktır:

 

1. Viral RNA sentezinin inhibitörleri
RdRp inhibitörleri Remdesivir, Favipiravir
(and Ribavirin, Sofosbuvir)
Proteaz inhibitörleri Lopinavir/r (and Darunavir)
2. Antiviral Giriş İnhibitörleri
TMPRSS2 inhibitörleri Camostat
 Fusion inhibitörleri Umifenovir
Digerleri Hydroxy/chloroquine,
Oseltamivir, Baricitinib
3. İmmünomodülatörler ve diğer bağışıklık tedavileri
Corticosteroids
IL-6 hedefleme terapileri Tocilizumab, Siltuximab
Pasif aşılama

 

Convalescent plasma

Viral RNA sentezinin inhibitörleri

SARS-CoV-2, tek sarmallı bir RNA beta-koronavirüstür. Potansiyel hedefler, proteaz, RNA’ya bağlı RNA polimeraz (RdRp) ve helisaz gibi yapısal olmayan proteinlerin yanı sıra yardımcı proteinlerdir. Koronavirüsler ters transkriptaz kullanmazlar. SARS-CoV ve SARS-CoV-2 arasında sadece toplam% 82 genetik kimlik vardır. Bununla birlikte, anahtar enzimlerden biri için çarpıcı bir şekilde yüksek genetik homoloji, yaklaşık% 96’ya ulaşan RdRp (Morse 2020), SARS için etkili maddelerin COVID-19 için de etkili olabileceğini düşündürmektedir.

RdRp inhibitörleri

Remdesivir

Remdesivir (RDV), bir nükleotit analogu ve yeni doğmamış viral RNA zincirlerine dahil olan ve erken sonlandırmayla sonuçlanan bir adenosin C nükleozidinin ön ilacıdır.  DSÖ’den remdesivir, COVID-19 tedavisi için en umut verici aday olarak derecelendirilmiştir. İn vitro deneyler, remdesivir’in, hava yolu epitel hücre kültürlerinde, submikromolar konsantrasyonlarda bile RdRp’yi inhibe ederek geniş bir anti-CoV aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir (Sheahan 2017).  Bu RdRp inhibisyonu ayrıca SARS-CoV-2 (Wang 2020) için de geçerlidir. Bu madde, HIV tedavisinde kullanılan bir başka nükleotid analogu olan tenofovir alafenamide çok benzer.  Remdesivir ilk olarak Gilead Sciences tarafından Ebola virüsünün tedavisi için geliştirildi, ancak daha sonra büyük bir randomize klinik deneyde hayal kırıklığı yaratan sonuçlardan vazgeçildi (Mulangu 2019).  Fare modellerinden elde edilen deneysel veriler, MERS’de lopinavir / ritonavir (aşağıya bakınız) ve interferon beta kombinasyonundan daha iyi profilaktik ve terapötik etkinlik göstermiştir.  Remdesivir, akciğer fonksiyonlarını iyileştirdi ve viral yükü ve pulmoner hasarı azalttı (Sheahan 2020). SARS’da remdesivir’e direnç, hücre kültürlerinde üretildi, ancak seçilmesi zordu ve görünüşte bozulmuş viral kondisyon ve virülans vardı (Agostini 2018).  Aynı şey MERS virüslerinde de görülür (Cockrell 2016). Hayvan modelleri, günde bir kez 10 mg / kg remdesivir infüzyonunun tedavi için yeterli olabileceğini düşündürmektedir; insanlar için farmakokinetik veriler hala eksiktir.  Gilead şu anda Avrupa’da genişletilmiş erişim programları açma sürecindedir (bkz. Gilead.com). ABD’de bu program zaten yürürlüktedir.

Klinik veriler: Ebola çalışmasında güvenlik gösterilmiştir. Remdesivir şu anda hem hafif-orta hem de şiddetli COVID-19 hastalığı olan 1000’den fazla hastada birkaç randomize faz III RCT’de test edilmektedir.  Çin ve bazı Avrupa ülkelerinde hasta alan bu çalışmaların Nisan 2020’nin sonuna kadar tamamlanması planlanmaktadır. Remdesivir, büyük WHO SOLIDARITY RCT’de test edilen dört tedavi seçeneği arasındadır (aşağıya bakınız).  COVID-19 ile ilgili faz III çalışmalarda, 1. günde Ebola çalışmalarına benzer şekilde 200 mg’lık bir başlangıç ​​dozu başlatılır, ardından 9 gün daha 100 mg uygulanır.  Kritik hastalar hakkında remdesivir ile intravenöz tedaviden sonra hızla düzelen bazı vaka raporları vardır (Holshue 2020, Hillaker 2020).  10 Nisan’da New England Journal of Medicine, şefkatli bir kullanım esasına göre 10 günlük remdesivir ile tedavi edilen ilk 53 hasta hakkında veri yayınladı (Grein 2020).  Bu sonuçlar, yazarlar remdesivir hakkında iyimser bir görüş sundukları için çok fazla medya çekiciliği kazanmıştır. Viral veriler mevcut olmamasına rağmen, klinik olarak “% 68 oranında iyileşme” (36/53) ve lopinavir / r’de bir RKÇ’de göründüğünden daha düşük gibi görünen% 13’lük “kayda değer” düşük mortalite ile sonuçlandılar (Cao 2020).  Yazarlar, hastalarında hastalığın şiddetini, lopinavir / r denemesinden daha fazla gerekli ventilasyon olarak tekrar tekrar vurgulamaktadır.  Ancak, birkaç nedenden dolayı bu raporun bilimi hızlandırmak için uyarıcı bir hikaye olduğunu düşünüyoruz. Birincil son noktaların ve viral verilerin yokluğunda, bu parçalı rapor yanlış beklentileri uyandırabilir. Daha fazla ayrıntı için bkz. www.CovidReference.com/remdesivir.

Favipiravir

Favipiravir, Japonya ve diğer ülkelerde influenza A ve B için onaylanmış bir başka geniş antiviral RdRp inhibitörüdür (Shiraki 2020). Favipiravir, hücre içi olarak aktif bir forma dönüştürülür ve viral RNA polimeraz tarafından bir substrat olarak tanınır, bir zincir sonlandırıcı gibi davranır ve böylece RNA polimeraz aktivitesini inhibe eder (Delang 2018). Bir in vitro çalışmada, bu bileşik SARS-CoV-2’nin klinik izolatına karşı güçlü bir aktivite göstermemiştir (Wang 2020). Bununla birlikte, 14 Şubat’ta, Shenzhen’de umut verici sonuçlarla bir basın açıklaması yayınlandı (PR Favipiravir 2020). Bilimsel verilerin yokluğunda, favipiravir, Çin’de Favilavir® (Avrupa’da: Avigan®) ticari markası altında beş yıllık onay almıştır. 1200-1800 mg QD’lik bir idame dozunun ardından 2400 mg BID’lik bir yükleme dozu önerilir. Potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri (DDI) dikkate alınmalıdır. Ana ilaç karaciğerde esas olarak aldehid oksidaz (AO) tarafından metabolizmaya maruz kaldıkça, simetidin, amlodipin veya amitriptilin gibi güçlü AO inhibitörlerinin ilgili DDI’lara neden olması beklenir (inceleme: Du 2020).

Klinik veriler: Wuhan ve Shenzhen’den 340 COVID-19 hastasında teşvik edici sonuçlar üzerine ön sonuçlar (basın bülteni) bildirildi. Favipiravir ile hastalar daha kısa ateş dönemleri (2.5’e karşı 4.2 gün), daha hızlı viral klerens (4’e karşı 11 gün) ve radyolojik bulgularda iyileşme gösterdi (Bryner 2020). İlk açık etiketli randomize bir çalışma (RCT) 26 Mart’ta yayınlandı (Chen 2020). Bu RCT, COVID-19 pnömonisi olan 236 hastada arbidol ve favipiravir karşılaştırılarak Çin’den 3 hastanede gerçekleştirildi. Birincil sonuç 7 günlük klinik iyileşme oranı (ateşin iyileşmesi, solunum hızı, oksijen satürasyonu ve öksürük rahatlaması) idi. “Sıradan” COVID-19 (kritik olmayan) hastalarda, iyileşme oranları arbidol (n = 111) ile% 56 ve favipiravir (p = 0.02) ile% 71 (n = 98) idi; serum ürik asit seviyeleri. Ancak, bu çarpıcı sonuçların güvenilir olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Tüm çalışma popülasyonunda hiçbir fark yoktu. Birçok vaka PCR ile doğrulanmamıştır. “Sıradan” hastaların alt grupları arasında da dengesizlikler vardı.

Diğer RdRp inhibitörleri

RdRp’yi inhibe eden diğer bazı bileşikler tartışılmıştır. Ribavirin, uzun yıllar hepatit C enfeksiyonu için kullanılan ve ayrıca RdRp’yi inhibe ettiği düşünülen bir guanozin analogu ve RNA sentez inhibitörüdür (Elfiky 2020).  SARS ve MERS’de ribavirin çoğunlukla lopinavir / ritonavir veya interferon ile birleştirildi; ancak, hiçbir zaman klinik bir etki gösterilmemiştir (Arabi 2017).  Ribavirin artık jenerik olarak mevcut. Kullanımı önemli yan etkiler, özellikle anemi ile sınırlıdır. Sofosbuvir, hepatit C’de doğrudan etkili bir ajan olarak da kullanılan bir polimeraz inhibitörüdür.  Genellikle çok iyi tolere edilir. Modelleme çalışmaları sofosbuvir’in RdRp aktif bölgesi için fizyolojik nükleotitlerle rekabet ederek RdRp’yi inhibe edebileceğini göstermiştir (Elfiky 2020). Sofosbuvir, HCV PI’lerle birleştirilebilir.  Bunlar arasında, ledipasvir veya velpatasvir ile sabit antiviral kombinasyonlar, hem RdRp’yi hem de SARS-CoV-2’nin proteazını inhibe edebildikleri için özellikle çekici olabilir (Chen 2020). Çalışmalar planlandı, ancak henüz resmi olarak kaydedilmedi (17 Nisan’da değerlendirildi).

Proteaz inhibitörleri

Lopinavir

Lopinavir ve darunavir gibi bazı HIV proteaz inhibitörlerinin (PI), koronavirüslerin 3-kimotripsin benzeri proteazını inhibe ettiği düşünülmektedir. Her ikisi de oral yoldan uygulanır. Uygun plazma seviyelerine ulaşmak için, bu PI’lerin ritonavir adı verilen başka bir HIV PI ile güçlendirilmesi gerekir (genellikle “/r” ile gösterilir: lopinavir/r ve darunavir / r). için, SARS (Chan 2003, Chu 2004) üzerinde en az iki vaka kontrol çalışması ve MERS (Park 2019) üzerinde yapılan bir profilaktik çalışma yararlı bir etki göstermiştir, ancak kanıtlar zayıf kalmaktadır. Küçük bir subjektif, SARS-CoV viral yükünün lopinavir ile onsuzdan daha hızlı düştüğünü gösterdi (Chu 2004). Bununla birlikte, tüm çalışmalar küçük ve randomize değildi. Bu nedenle, tüm prognostik faktörlerin uygun şekilde eşleşip eşleşmediği belirsizliğini korumuştur. Tüm HIV PI’lerde olduğu gibi, her zaman ilaç-ilaç etkileşimlerinin farkında olmalıdır. Ritonavir güçlü bir farmakoenhanerdir. Örneğin, takrolimus, konsantrasyonu terapötik aralık içinde tutmak için 10-100 kat azaltılmalıdır. Bir olgu sunumunda, böbrek nakli olan bir kadın, tam doz takrolimus alırken COVID-19 için lopinavir/r ile tedavi edildi. Düzeyler inanılmaz derecede yükseldi ve hem lopinavir/r hem takrolimusu durdurduktan 9 gün sonra hala terapötik aralığın üzerindeydi (Bartiromo 2020).

Klinik veriler: Salgının başlangıcında Çin’deki birçok hastada Lopinavir/r kullanıldı (Chen 2020).  Bireysel vakalarda keskin bir düşüş görülmüştür (Lim 2020, Liu 2020, Wang 2020). Bununla birlikte, Singapur çalışmasından yapılan küçük bir çalışmada, lopinavir/r, burun sürüntülerindeki SARS-CoV-2 klerensi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (Young 2020).  Ek olarak, şiddetli COVID-19 ile hastaneye yatırılan 199 yetişkinde yapılan ilk randomize açık lable çalışması, hastalığın başlamasından 10 ila 17 gün sonra ilacı alan hastalarda lopinavir/r tedavisi ile standart bakımın (Cao 2020) ötesinde herhangi bir klinik yarar bulamadı. .  Çeşitli zaman noktalarında saptanabilir viral RNA’lı hastaların yüzdeleri benzerdi, bu da viral dökülme üzerinde fark edilebilir bir etki olmadığını düşündürdü.  PK verisi olmamasına rağmen, mevcut HIV dozlaması ile elde edilen protein-bağlı lopinavir konsantrasyonlarının viral replikasyonu inhibe etmek için çok düşük olması mümkündür.  Hafif vakaların (daha erken) tedavisi için veya maruziyet sonrası profilaksi olarak düzeylerin yeterli olup olmayacağı görülmeye devam etmektedir.  280 vaka üzerinde lopinavir/r ve / veya ribavirinin erken başlamasının bazı faydalar sağladığı bir retrospektif çalışma vardır (Wu 2020). Lopinavir/r DSÖ’nün devasa SOLIDARITY çalışmasında test edilecektir.

Darunavir

Diğer HIV PI, darunavir için, hücre kültürlerindeki antiviral etkiler hakkında basın açıklamaları da vardır (PR 2020). HIV enfeksiyonunda, darunavir, COVID-19’da bir etki hakkında spekülasyonlara yol açan lopinavir’den daha etkilidir.  Bununla birlikte, üretici Janssen-Cilag, 13 Mart’ta Avrupa Tıp Ajansı’na bir mektup yayınlayarak, “daha ​​önce rapor edilen bir in vitro deneyden alınan ön, yayınlanmamış sonuçlara dayanarak, darunavir’in SARS-CoV’a karşı önemli bir aktiviteye sahip olması muhtemel değildir. -2, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için onaylanmış güvenli ve etkili dozda uygulandığında. ”  In vitro klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda (EC50> 100 uM) bir klinik izolata karşı antiviral aktivite yoktu.

Klinik veriler: Yok. Bununla birlikte, darunavirdeyken COVID-19 gelişen en az 4 HIV enfekte hasta gördük.  Bununla birlikte, 18 Mart’ta İspanya’da darunavir için 3.040 katılımcı ile büyük bir çalışma (CQ4COV19) başlatılmıştır ve halen devam etmektedir (14 Nisan’da değerlendirilmiştir).  Hafif semptomları olan hastalar, pozitif SARS-CoV-2 testinden hemen sonra darunavir / ritonavir ve klorokin ile tedavi edilir.

Diğer PI’lar

Ana proteaz SARS-CoV-2’nin kristal yapısının yakın zamanda yayınlanan farmakokinetik karakterizasyonunun optimize edilmiş proteaz inhibitörlerinin tasarımına yol açabileceği umulmaktadır (Zhang 2020).  Viral replikasyon ve transkripsiyona aracılık etmede çok önemli bir rol oynayan hedef proteazın tanımlanması için yeni ilaç yollarını taramak için sanal ilaç taraması zaten birkaç bileşik tanımlamıştır.  Altı bileşik, disülfiram ve karmofür (antineoplastik ajan olarak kullanılan bir pirimidin analogu) ile iki onaylı ilaç (Jin 2020) ile 0.67 ila 21.4 muM arasında değişen IC50 değerleri ile M (pro) inhibe etti.

Antiviral giriş inhibitörleri

Çoğu koronavirüs, spike (S) proteinleri ile hücresel reseptörlere bağlanır. Birkaç hafta içinde, birkaç grup SARS-CoV-2’nin hedef hücreye girişini açıklamıştır (Hoffmann 2020, Zhou 2020).  SARS-CoV’ye benzer şekilde SARS-CoV-2, çeşitli organlarda ve akciğer AT2 alveoler epitel hücrelerinde bulunan bir yüzey proteini olarak anahtar reseptör olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim 2’yi (ACE2) kullanır.  Bu ACE-2 reseptörünün afinitesi, SARS-CoV-2 ile diğer koronavirüslerden daha yüksek görünmektedir. ACE inhibitörlerinin, ACE2 reseptörünün artan ekspresyonu yoluyla ciddi COVID-19 seyrini teşvik ettiği hipotezi kanıtlanmamıştır (bkz. Klinik bölüm).

Kamostat

ACE2 reseptörüne bağlanmaya ek olarak, viral giriş için viral ve hücresel zarların füzyonunu mümkün kılmak için başak proteininin hazırlanması veya yarılması da gereklidir.  SARS-CoV-2, hücresel proteaz transmembran proteaz serin 2 (TMPRSS2) kullanır. Bu proteazı inhibe eden bileşikler bu nedenle viral girişi inhibe edebilir (Kawase 2012).  Japonya’da kronik pankreatit (ticari ad: Foipan®) tedavisi için onaylanan TMPRSS2 inhibitör kamostatı, SARS-CoV-2 virüsünün hücresel girişini engelleyebilir (Hoffmann 2020).

Klinik veriler: beklemede. Faz II çalışmaları devam etmektedir (Danimarka). Almanya’da Haziran ayında, camostat ve hidroksiklorokin karşılaştırılarak başka bir çalışma (CLOCC çalışması) planlanmaktadır.

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®), influenza profilaksisi ve tedavisi için Rusya ve Çin’de bir membran füzyon inhibitörü olarak onaylanmış geniş spektrumlu bir antiviral ilaçtır.  Çin kılavuzları COVID-19 için tavsiye etmektedir, bir Çin basın bültenine göre SARS-CoV-2’nin düşük konsantrasyonlarda 10-30 μM (PR 2020) çoğalmasını inhibe edebilmektedir.

Klinik veriler: Hafif ila orta COVID-19 olgularında yapılan küçük bir retrospektif ve kontrolsüz çalışmada, oral umifenovir 200 mg TID ve lopinavir/r ile tedavi edilen 16 hasta, 5 – için monoterapi olarak 17 hasta ile karşılaştırıldı 21 gün (Deng 2020).  7. günde (14. gün), kombinasyon grubunda, SARS-CoV-2 nazofaringeal numuneler% 75 (% 94) ‘de lopinavir/r monoterapisi ile% 35’e (% 53) negatif olmuştur.  Akciğer BT taramaları sırasıyla% 29’a kıyasla% 69 oranında iyileşiyordu. Başka bir retrospektif analizde de benzer sonuçlar görülmüştür (Zhu 2020).  Ancak, bu olağanüstü fayda için açık bir açıklama yapılmamıştır. Favipiravir’e göre daha düşük umifenovirin etkisini gösteren randomize bir çalışmanın ön raporu vardır (Chen 2020).

Hidroksiklorokin (HCQ) ve Klorokin (CQ)

Klorokin sıtmanın önlenmesi ve tedavisi için kullanılır ve romatoid artrit ve lupus eritematozus için bir anti-enflamatuar ajan olarak etkilidir (ancak onaylanmamıştır). Potansiyel geniş antiviral etki, virüs hücresi füzyonunu bozan endozomal pH değerindeki bir artıştan kaynaklanır. SARS-CoV hücresel reseptörlerinin glikosilasyonu da bozulur (Savarino 2003, Vincent 2005, Yan 2013). SARS-CoV-2 enfeksiyonunda, klorokin muhtemelen giriş sonrası adımları da inhibe edebilir (Wang 2020). Antiviral etkiye ek olarak, anti-enflamatuar etkiler de COVID-19 pnömonisinde faydalı olabilir. 12 Mart tarihli bir Çin konsensüs makalesinde hem hafif hem de şiddetli pnömonisi olan hastalar için klorokin önerildi (EC 2020). Hidroksiklorokin, klorokinden (Yao 2020) daha etkili olabilir; sıtma ve bazı otoimmün hastalıklar için onaylanmıştır ve ayrıca daha iyi tolere edilir. İn vitro verilere göre, günde iki kez 400 mg’lık bir yükleme dozunda hidroklorokin, ardından günde iki kez 200 mg’lık idame tedavisi önerilir (Yao 2020).

Erken bir mini inceleme “100’den fazla hastadan elde edilen sonuçların” klorokin fosfatın hastalığın seyrini hafifletebileceğini ve kısaltabileceğini gösterdi (Gao 2020).  Diğer uzmanlar önemli şüpheler uyandırdı (Touret 2020). Çok sayıda akut viral hastalıkta yapılan on yıllar ve yüzlerce başarısız çalışmadan sonra klorokinin bir yararı ilk pozitif sinyal olacaktır.  Ayrıca bağışıklık uyarlanabilir yanıtta bir gecikmeyle açıklanabilen Chikungunya virüs enfeksiyonu için görüldüğü gibi CQ / HCQ’nun sadece işe yaramaz değil, hatta zararlı olabileceğini savunan uzmanlar da vardır (Guastalegname 2020).  Hücre ve hayvan çalışmalarında kuş gribi, Epstein-Barr veya Zika gibi diğer virüsler üzerindeki etkiler değişken olmuştur (Ferner 2020). HCQ için önlemler ayrıca QTc> 500 msn ve miyastenia gravis, epilepsi gibi çeşitli hastalıkları içerir. Bu ilaçların geniş kullanımı, hastaları ciddi kütanöz advers reaksiyonlar, fulminan hepatik yetmezlik ve ventriküler aritmiler (özellikle azitromisin ile reçete edildiğinde) dahil olmak üzere nadir ancak potansiyel olarak ölümcül zararlara maruz bırakacaktır.

Klinik veriler: 17 Mart’ta Fransa, Marsilya’dan bir ön rapor (Gautret 2020), 36 hasta üzerinde yapılan randomize olmayan küçük bir çalışmada bazı faydalar gösterdi.  Tedaviyi reddeden veya dışlama ölçütleri olan hastalar kontrol görevi gördü. 6. günde nazofaringeal sürüntülerle değerlendirildiği üzere% 70’i virolojik olarak iyileştirildi (azitromisin eklendiğinde% 100), kontrol grubunda% 13 idi.  Bu veriler incelendikten sonra, çeşitli metodolojik konular verilerin geçerliliği konusunda şüpheler doğurmuştur. Veri oluşturma ve yorumlamanın temel standartlarının eksik olduğu görülmüştür (Kim 2020).  Bununla birlikte, birisinin HCQ ve azitromisin kombinasyonunun “tıp tarihindeki en büyük oyun değiştiricilerinden biri olmak için gerçek bir şansı” olduğunu iddia eden gösterişli bir tweet (21 Mart), dünya çapında dikkat çekti.  31 Mart’ta, aşırı risk altındaki verilerin iddialı bir şekilde yayılmasının nasıl ciddi zarara yol açabileceğini gösteren HCQ risklerinin dikkatli bir incelemesi yayınlanmıştır (Yazdany 2020).  Çin’den 30 hasta üzerinde yapılan küçük bir randomize çalışma herhangi bir klinik veya virolojik fayda gösteremedi (Chen 2020). Bununla birlikte, hidroksiklorokin şu anda DSÖ’nün SOLIDARITY deneyi de dahil olmak üzere birçok denemede test edilmektedir.  Optimal dozlama hala belirsizliğini koruyor. Devam eden klinik çalışmalarda farklı doz rejimleri kullanılmaktadır. Kritik olarak COVID-19 olan 13 hasta üzerinde yapılan bir PK çalışmasında, günde üç kez 200 mg’lık bir dozlama rejimi, 1-2 mg / L’lik varsayılan bir kan seviyesine ulaşmak için uygun değildi. Yazarlar 1. günde günde bir kez 800 mg, ardından 7 gün boyunca günde iki kez 200 mg önerdiler (Perinel 2020). Bununla birlikte, daha fazla PK çalışmasına ihtiyaç vardır.

Diğerleri

Barisitinib (Olumiant®), romatoid artrit için onaylanmış Janus ilişkili bir kinaz (JAK) inhibitörüdür. Sanal tarama algoritmaları kullanılarak barisitinib, ACE2 aracılı endositozu inhibe edebilen bir madde olarak tanımlanmıştır (Stebbing 2020). Fedratinib veya ruxolitinib gibi diğer JAK inhibitörleri gibi, sinyal inhibisyonu da COVID-19 hastalarında sık görülen artmış sitokin seviyelerinin etkilerini azaltabilir. Barisitinibin bu grupta optimal ajan olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır (Richardson 2020). Diğer uzmanlar, barisitinibin lenfositopeni, nötropeni ve viral reaktivasyona neden olması nedeniyle ilacın ideal bir seçenek olmayacağını savundu (Praveen 2020). Bununla birlikte, İtalya ve ABD’de çeşitli çalışmalar devam etmektedir.

Oseltamivir (Tamiflu®), birçok ülkede influenza tedavisi ve profilaksisi için de onaylanmış bir nöraminidaz inhibitörüdür. Lopinavir gibi oseltamivir de Çin’de mevcut salgın için yaygın olarak kullanılmaktadır (Guan 2020). Başlatma, semptomların başlamasından hemen sonra çok önemli olabilir. Oseltamivir, MERS hastalarında yaklaşık% 30 oranında oldukça yaygın görülen influenza koenfeksiyonuna eşlik etmek için en iyi endikedir (Bleibtreu 2018). COVID-19 için geçerli veri yok. COVID-19 pnömonisi olan influenza negatif hastalarda doğrudan bir etkinin olup olmadığı tartışmalıdır. SARS-CoV-2, nöromidazların hedef hücrelere girmesini gerektirmez.

İmmünomodülatörler ve diğer bağışıklık tedavileri

Antiviral ilaçların hafif COVID-19 vakalarının şiddetlenmesini önleme olasılığı yüksek olsa da, ağır vakalarda adjuvan stratejileri özellikle gerekli olacaktır. Koronavirüs enfeksiyonları, şiddetli akciğer hasarı ile ilişkili aşırı ve anormal, sonuçta etkisiz konakçı bağışıklık yanıtlarına neden olabilir (Channappanavar 2017). SARS ve MERS’e benzer şekilde, COVID-19’lu bazı hastalarda sıklıkla sitokin fırtınası ile ilişkili akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) gelişir (Mehta 2020). Bu, çeşitli interlökinlerin, kemokinlerin ve enflamatuar proteinlerin artan plazma konsantrasyonları ile karakterizedir. Çeşitli konakçıya özgü terapiler, pro-enflamatuar sitokin ve kemokin reaksiyonlarının düzensizliğinin neden olduğu muazzam hasarı sınırlamayı amaçlamaktadır (Zumla 2020). İmmünsüpresanlar, anakinra veya JAK-2 inhibitörleri gibi interlökin-1 bloke edici ajanlar da bir seçenektir (Mehta 2020). Bu terapiler, antivirallerle birleştirildiğinde potansiyel olarak sinerjistik olarak hareket edebilir. Kolesterolü düşürmek, diyabet, artrit, epilepsi ve kanser için değil, aynı zamanda antibiyotikler de dahil olmak üzere pazarlanan birkaç ilaç tartışılmaktadır. Otofajiyi modüle ettikleri, diğer bağışıklık efektör mekanizmalarını ve antimikrobiyal peptitlerin üretimini teşvik ettikleri söylenir. Bununla birlikte, klinik veriler çoğu strateji için beklemededir.

Kortikosteroidler

Kortikosteroidler, özellikle ciddi vakalarda sıklıkla kullanılır. COVID-19’lu 1.099 hasta ile bugüne kadar yapılan en büyük kontrolsüz kohort çalışmasında, toplam vakaların% 19’u kortikosteroidlerle tedavi edildi, ciddi vakalarda tüm hastaların neredeyse yarısı (Guan 2020). Bununla birlikte, mevcut WHO kılavuzlarına göre, klinik çalışmaların dışında steroidler önerilmemektedir. Birkaç gözlemsel SARS çalışmasının sistematik olarak gözden geçirilmesi (Stockman 2006) fayda ve çeşitli yan etkiler (avasküler nekroz, psikoz, diyabet) vermedi. Bununla birlikte, kortikosteroidlerin COVID-19 kullanımı hala çok tartışmalıdır (Russell 2020, Shang 2020). SARS’li 401 hastayı içeren retrospektif bir çalışmada, düşük dozların mortaliteyi azalttığı ve ikincil enfeksiyona ve / veya diğer komplikasyonlara neden olmadan kritik hastalar için hastanede kalış süresini kısalttığı bulunmuştur (Chen 2006). Toplam 201 COVID-19 hastasını içeren başka bir retrospektif çalışmada, metilprednizolon ARDS’li hastalarda mortaliteyi azaltmıştır (Wu 2020). Öte yandan, SARS ile de gözlenen gecikmiş bir viral klerensin (Ling 2020) güçlü bir kanıtı vardır (Stockman 2006). Çin Toraks Derneği tarafından 8 Şubat’ta yapılan bir konsensüs bildirisinde, kortikosteroidler, dikkatli bir şekilde düşünüldükten sonra, düşük dozlarda (günde 1 0,5-1 mg / kg metilprednizolon veya eşdeğeri) ve son olarak, ancak en az değil, mümkün olduğunca kısa (≤ 7 Gün) (Zhao 2020).

Tosilizumab

Tocilizumab, interlökin-6 reseptörünü hedefleyen bir monoklonal antikordur. Tocilizumab (RoActemra® veya Actemra®) romatizmal artrit için kullanılır ve iyi bir güvenlik profiline sahiptir. Şüphe yok ki tocilizumab, diğer tedavileri başarısız olan ciddi hastalığı olan hastalara ayrılmalıdır. Bununla birlikte, bazı vaka raporları, kronik otoimmün hastalıklar için verilen IL-6-bloke edici tedavinin ciddi COVID-19’un gelişimini bile önleyebileceğini düşündürmektedir (Mihai 2020).

Klinik veriler: Bazı olgu sunumları mevcuttur. Üç hastada tokilizumab uygulamasını takiben solunum semptomlarında hızlı rahatlama, ateşin düzelmesi ve CRP’de azalma görüldü (Di Giambenedetto 2020). Kontrolsüz, retrospektif bir çalışma yayınlandı (henüz akran incelemesi yapılmadı), geliştirilmiş COVID-19 ve yüksek IL-6 seviyelerine sahip 21 hastanın% 91’inde, geliştirilmiş solunum fonksiyonu, hızlı defervesan ve başarılı taburcu ile ölçüldüğünde cesaret verici sonuçlar gösterdi (Xu 2020 yılında). Başlangıç ​​dozu 4-8 mg / kg olmalıdır, önerilen doz 400 mg’dır (1 saatten fazla infüzyon). Başka bir IL-6 reseptör antagonisti olan sarilumab (Kevzara®) için kontrollü çalışmalar devam etmektedir.

Siltuximab

Siltuximab (Sylvant®) başka bir anti-IL-6-bloke edici ajandır. Bununla birlikte, bu kimerik monoklonal antikor reseptörü değil, interlökin-6’yı doğrudan hedefler.  Siltuximab idiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı (iMCD) için onaylanmıştır. Bu hastalarda iyi tolere edilir.

Klinik veriler: İtalya’daki bir pilot denemenin ilk sonuçları (“SISCO denemesi”) cesaret verici sonuçlar göstermiştir. Siltimimab ile tedavi edilen ve yedi güne kadar takip edilen ilk 21 hastadan 2 Nisan’da sunulan geçici ara verilere göre, hastaların üçte biri (% 33) oksijen desteğine ve% 43 oranında azalmış bir klinik iyileşme yaşadı. hastalar durumlarının stabilize olduğunu, klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmadığını gösterdi (McKee 2020).

Pasif immünizasyon (antikorlar)

SARS ve şiddetli influenza için pasif immünoterapi üzerine yapılan gözlemsel çalışmaların meta-analizi mortalitede bir azalmaya işaret etmektedir, ancak çalışmalar genellikle düşük veya çok düşük kalitede ve kontrol gruplarından yoksundur (Mair-Jenkins 2015).  MERS’de, iyileşmiş hastalardan alınan taze donmuş iyileşmiş plazma veya immünoglobulin tartışılmıştır (Zumla 2015, Arabi 2017).  Geri kazanılan SARS hastaları viral başak proteinine karşı nötralize edici bir antikor yanıtı geliştirir (Liu 2006).  Ön veriler, bu yanıtın da SARS-CoV-2’ye (Hoffmann 2020) kadar uzandığını, ancak SARS-CoV-2 üzerindeki etkinin biraz daha zayıf olduğunu göstermektedir.  Diğerleri, insan iyileşme serumunun, COVID-19 hastalığının önlenmesi ve tedavisi için, yeterli sayıda insan iyileşmiş ve immünoglobulin içeren serum bağışlayabilen hızlı bir şekilde mevcut olması için bir seçenek olabileceğini iddia etmiştir (Casadevall 2020).  Son zamanlarda, mevcut fayda kanıtı, düzenleyici hususlar, lojistik iş akışı (bağışçıların işe alınması vb.) Ve önerilen klinik çalışmalara genel bir bakış yayınlanmıştır (Bloch 2020).  Pasif bağışıklık tedavisi güvenli gibi görünmektedir. Bununla birlikte, iyileşen plazma veya globülin almanın istenmeyen bir sonucu, alıcıların kendi bağışıklıklarını geliştirmemeleri ve yeniden enfeksiyon riski altına sokmaları olabilir.

Klinik veriler: Kritik olarak COVID-19 ve ARDS’li 5 kritik hastadan oluşan ön kontrolsüz bir vaka serisinde, nötralize edici antikor içeren iyileşmiş plazmanın uygulanmasını klinik durumlarında iyileşme izledi (Shen 2020).  5 hastanın tamamı tedavi sırasında mekanik ventilasyon aldı ve hepsine antiviral ajanlar ve metilprednizolon verildi.  Başka bir pilot çalışmada, 10 hastaya (9 umifenovir ile tedavi edilen 6, metilprednizolon ile 6, remdesivir ile 1) tek bir doz (200 mL) iyileşme plazma verildi. Viremili 7 hastanın hepsinde serum SARS-CoV-2 RNA’sı 2-6 gün içinde saptanamayan bir seviyeye düştü (Duan 2020).  Bu arada, klinik semptomlar ve paraklinik kriterler hızla iyileşti – üç gün içinde. 26 Mart’ta FDA, COVID-19 (Tanne 2020) ile kritik hastalığı olan insanları tedavi etmek için iyileşmiş hastalardan plazma kullanımını onayladı. Şimdi daha büyük çalışmaların zamanı geldi.

Diğerleri interferonlar:

MERS’li hastalarda interferon çalışmaları hayal kırıklığı yarattı. Hücre kültürlerindeki etkileyici antiviral etkilere rağmen (Falzarano 2013), ribavirin ile kombinasyon halinde klinik çalışmalarda ikna edici bir fayda gösterilmemiştir (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2019).  Bununla birlikte, Çin tedavi kılavuzlarında bir seçenek olarak interferonun solunması tavsiye edilir.  Klinik testteki diğer immünomodülatör ve diğer yaklaşımlar arasında bevacizumab, brilakidin, siklosporin, fedratinib (Wu 2020), fingolimod, lenadilomid ve talidomid, sildenafil, teikoplanin (Baron 2020), monoklonal antikorlar (Shanmugaraj 2020) ve daha fazlası bulunur.  Hücresel terapi yaklaşımları da tartışılmaktadır. Bununla birlikte, bu stratejilerin hala geniş klinik kullanımdan çok uzakta olduğuna şüphe yoktur.

Görünüm

Yerel sağlık sistemlerinin mevcut salgına dayanabileceği ve bu genel bakışta verilen seçeneklerin en azından bazılarının zaman içinde olumlu sonuçlar göstereceği umulmaktadır. Bu zor durumda, büyük baskıya rağmen, ilaç geliştirme ve yeniden yapılanma dahil araştırmaların temel ilkelerinden vazgeçilmemesi de önemlidir. Tek başına ve interferon, remdesivir ve (hidroksi) klorokin ile kombinasyon halinde dört farklı seçenek, yani lopinavir/r, WHO tarafından 18 Mart’ta başlatılan SOLIDARITY çalışmasında test edilecektir. Bu büyük ölçekli, pragmatik denemenin sonuçları, hangi tedavilerin en etkili olduğunu göstermek için ihtiyacımız olan sağlam verileri üretecektir (Sayburn 2020). Peki mevcut karanlık zamanlarda, hastalara sunmak için en iyi seçenekler hangileri? Halen SARS-CoV-2 koronavirüs enfeksiyonu için spesifik bir tedavi öneren kontrollü klinik çalışmalardan kanıt yoktur. Çeşitli Belçikalı klinisyen gruplarından oluşan bir görev gücü, 24 Mart’ta yayınlanan “Belçika’da COVID-19 olduğundan şüphelenilen / teyit edilen hastalar için Ara Kılavuzlar” geliştirmiştir. Ayrıca Tablo 1’de gösterildiği gibi diğer Ara Kılavuzlara da atıfta bulunurlar

Aylar içinde, bu tavsiyelere inanmayarak başımızı sallayacağımızı tahmin ediyoruz, ancak bugün aktif olmamanın bir nedeni yok.  Tıbbın görevi, belirli bir anda en iyi bilinen tedaviyi sunmaktır. Şu anda, en iyi tedavi solunum yetmezliği için destekleyici bakımdır ve yukarıda belirtilen ilaçların bazılarının marjinal bir yararı olmasını umar.  Marjinal bir fayda bile, yaşam ve ölüm arasındaki uçurumun aşırılıkta aşmasına yardımcı olabilir.

 

Tablo 1. Hastalık şiddetine göre farklı ülkelerde COVID-19 için ön kılavuzlar (https://epidemio.wiv-isp.be)
Hastalik Şiddeti İtalya (Lombardia protocol) Fransa Hollanda Belçika

Hafif ila orta, risk faktörü yok
 
Yok Yok Yok Yok
Hafif ila orta, risk faktörü var LPV/r + (H)CQ için 5-7 gün LPV / r, viral dökülmeye bağlı süre düşünün

 

CQ için 5 gün düşünün

 

HCQ 400 BID, ardından 4 gün boyunca 200 mg BID düşünün

 

Şiddetli RDV + (H)CQ için 5-20 gün RDV, viral dökülmeye bağlı süre 5 gün boyunca CQ (600 mg, sonra 300 mg) HCQ 400 BID, sonra 4 gün boyunca 200 mg BID
Şiddetli,
2nd Şecenek
LPV/r ile CQ Yok LPV/r için 10-14 günler LPV/r için 14 günler
Kritik RDV + (H)CQ için 5-20 günler RDV, viral dökülmeye bağlı süre RDV için 10 günler+ CQ for 5 guü RDV
Kritik,
2nd Şecenek
LPV/r ile CQ LPV/r HCQ (TOC  RCTs) içinde

RDV Remdesivir, LPV/r Lopinavir/ritonavir, (H) CQ (Hidroksi) Klorokin, TOK Tokilizumab. Risk faktörleri:> 65 yaş ve / veya altta yatan son organ disfonksiyonu (akciğer, kalp, karaciğer), diyabet, CVD, KOAH, hipertansiyon

 

References

Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2). pii: mBio.00221-18. PubMed: https://pubmed.gov/29511076. Full-text: https://doi.org/10.1128/mBio.00221-18

Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. PubMed: https://pubmed.gov/28177862. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr1408795

Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clin Infect Dis. 2019 Jun 25. pii: 5523209. PubMed: https://pubmed.gov/31925415. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciz544

Baron SA, Devaux C, Colson P, Raoult D, Rolain JM. Teicoplanin: an alternative drug for the treatment of coronavirus COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 13:105944. PubMed: https://pubmed.gov/32179150. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105944

Bartiromo M, Borchi B, Botta A, et al. Threatening drug-drug interaction in a kidney transplant patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Transpl Infect Dis. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279418. Full-text: https://doi.org/10.1111/tid.13286

Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis. 2018 Jul 16;18(1):331. PubMed: https://pubmed.gov/30012113. Full-text: https://doi.org/10.1186/s12879-018-3223-5

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. pii: 138745. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/1387454

Bryner J. Flu drug used in Japan shows promise in treating COVID-19. www.Livescience.com

Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187464. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282

Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020 Mar 13. pii: 138003. PubMed: https://pubmed.gov/32167489. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI138003

Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003 Dec;9(6):399-406 PubMed: https://pubmed.gov/14660806. Full-text: https://www.hkmj.org/PubMeds/v9n6/399.htm

Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. PubMed: https://pubmed.gov/28466096. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x

Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Posted March 27, medRxiv. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432

Chen J, Danping L, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19. J Zhejiang University. March 2020. Full-text: http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. PubMed: https://pubmed.gov/32007143. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006 Jun;129(6):1441-52. PubMed: https://pubmed.gov/16778260. Full-text: https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1441

Chen YW, Yiu CB, Wong KY. Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL (pro)) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Res. 2020 Feb 21;9:129. PubMed: https://pubmed.gov/32194944. Full-text: https://doi.org/10.12688/f1000research.22457.1

Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004 Mar;59(3):252-6. PubMed: https://pubmed.gov/14985565. Full-text: https://doi.org/10.1136/thorax.2003.012658

Cockrell AS, Yount BL, Scobey T, et al. A mouse model for MERS coronavirus-induced acute respiratory distress syndrome. Nat Microbiol. 2016 Nov 28;2:16226. PubMed: https://pubmed.gov/27892925. Full-text: https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.226

Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018 May;153:85-94. PubMed: https://pubmed.gov/29524445. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.03.003

Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. pii: S0163-4453(20)30113-4. PubMed: https://pubmed.gov/32171872. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.002

Di Giambenedetto S, Ciccullo A, Borghetti A, et al. Off-label Use of Tocilizumab in Patients with SARS-CoV-2 Infection. J Med Virol. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32297987. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25897

Du YX, Chen XP. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 4. PubMed: https://pubmed.gov/32246834. Full-text: https://doi.org/10.1002/cpt.1844

Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. PNAS 2020, April 6. https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117

  1. EC. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Mar 12;43(3):185-188. PubMed: https://pubmed.gov/32164085. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.009

Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020 May 1;248:117477. PubMed: https://pubmed.gov/32119961. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117477

Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, et al. Treatment with interferon-alpha2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1313-7. PubMed: https://pubmed.gov/24013700. Full-text: https://doi.org/10.1038/nm.3362

Ferner RE, Aronson JK. Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19. BMJ. 2020 Apr 8;369:m1432. PubMed: https://pubmed.gov/32269046. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1432

Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. PubMed: https://pubmed.gov/32074550. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047

Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. PubMed: https://pubmed.gov/32205204. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32275812. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016

Guastalegname M, Vallone A. Could chloroquine /hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment? Clin Infect Dis. 2020 Mar 24. pii: 5811416. PubMed: https://pubmed.gov/32211771. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa321

Hillaker E, Belfer JJ, Bondici A, Murad H, Dumkow LE. Delayed Initiation of Remdesivir in a COVID-19 Positive Patient. Pharmacotherapy. 2020 Apr 13. PubMed: https://pubmed.gov/32281114. Full-text: https://doi.org/10.1002/phar.2403

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.929042v1

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):929-936. PubMed: https://pubmed.gov/32004427. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Jin Z, Du X, Xu Y, et al. Structure of M(pro) from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature. 2020 Apr 9. pii: 10.1038/s41586-020-2223-y. PubMed: https://pubmed.gov/32272481. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y

Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. J Virol. 2012 Jun;86(12):6537-45. PubMed: https://pubmed.gov/22496216. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00094-12

Kim AH, Sparks JA, Liew JW. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19. Ann Intern Med 2020. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-1223

Lim J, Jeon S, Shin HY, et al. Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci. 2020 Feb 17;35(6):e79. PubMed: https://pubmed.gov/32056407. Full-text: https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e79

Ling Y, Xu SB, Lin YX, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl). 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32118639. Full-text: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000774

Liu F, Xu A, Zhang Y, et al. Patients of COVID-19 may benefit from sustained lopinavir-combined regimen and the increase of eosinophil may predict the outcome of COVID-19 progression. Int J Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: S1201-9712(20)30132-6. PubMed: https://pubmed.gov/32173576. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.013

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

McKee S. Positive early data from siltuximab COVID-19 trial. 2nd April 2020. http://www.pharmatimes.com/news/positive_early_data_from_siltuximab_covid-19_trial_1334145

Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30628-0. PubMed: https://pubmed.gov/32192578. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Mihai C, Dobrota R, Schroder M, et al. COVID-19 in a patient with systemic sclerosis treated with tocilizumab for SSc-ILD. Ann Rheum Dis. 2020 Apr 2. pii: annrheumdis-2020-217442. PubMed: https://pubmed.gov/32241792. Full-text: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217442

Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR. Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV. Chembiochem. 2020 Mar 2;21(5):730-738. PubMed: https://pubmed.gov/32022370. Full-text: https://doi.org/10.1002/cbic.202000047

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014 Nov;14(11):1090-1095. PubMed: https://pubmed.gov/25278221. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70920-X

Park SY, Lee JS, Son JS, et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers. J Hosp Infect. 2019 Jan;101(1):42-46. PubMed: https://pubmed.gov/30240813. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jhin.2018.09.005

Perinel S, Launay M, Botelho-Nevers E, et al. Towards Optimization of Hydroxychloroquine Dosing in Intensive Care Unit COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 7. pii: 5816960. PubMed: https://pubmed.gov/32255489. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa394

PR Press release. Favipiravir. https://www.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa3.html

  1. Press release. Abidol and darunavir can effectively inhibit coronavirus. www.sd.chinanews.com/2/2020/0205/70145.html (accessed February 21, 2020).

Praveen D, Chowdary PR, Aanandhi MV. Baricitinib – a januase kinase inhibitor – not an ideal option for management of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr 4:105967. PubMed: https://pubmed.gov/32259575. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105967

Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):e30-e31. PubMed: https://pubmed.gov/32032529. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

Rome BN, Avorn J. Drug Evaluation during the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289216. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp2009457

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today´s diseases? Lancet Infect Dis. 2003 Nov;3(11):722-7. PubMed: https://pubmed.gov/14592603. Full-text: https://doi.org/10.1016/s1473-3099(03)00806-5

Sayburn A. Covid-19: trials of four potential treatments to generate “robust data” of what works. BMJ. 2020 Mar 24;368:m1206. PubMed: https://pubmed.gov/32209549. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1206

Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015 Jul;70(7):2129-32. PubMed: https://pubmed.gov/25900158. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkv085

Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):683-684. PubMed: https://pubmed.gov/32122468. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30361-5

Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W. Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):10-18. PubMed: https://pubmed.gov/32134278. Full-text: https://doi.org/10.12932/AP-200220-0773

Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396). pii: 9/396/eaal3653. PubMed: https://pubmed.gov/28659436. Full-text: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal3653

Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. PubMed: https://pubmed.gov/31924756. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6

Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27. pii: 2763983. PubMed: https://pubmed.gov/32219428. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783

Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020 Feb 22:107512. PubMed: https://pubmed.gov/32097670. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512

Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Feb 27. pii: S1473-3099(20)30132-8. PubMed: https://pubmed.gov/32113509. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8

Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343. PubMed: https://pubmed.gov/16968120. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343

Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1256. PubMed: https://pubmed.gov/32217555. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1256

Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 Mar 5;177:104762. PubMed: https://pubmed.gov/32147496. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104762

Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005 Aug 22;2:69. PubMed: https://pubmed.gov/16115318. Full-text: https://doi.org/10.1186/1743-422X-2-69

Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. PubMed: https://pubmed.gov/32020029. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

Wang Z, Chen X, Lu Y, Chen F, Zhang W. Clinical characteristics and therapeutic procedure for four cases with 2019 novel coronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Western medicine treatment. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):64-68. PubMed: https://pubmed.gov/32037389. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01030

WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. March 13 https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Mar 13. pii: 2763184. PubMed: https://pubmed.gov/32167524. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994

Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020 Mar 11. pii: S1684-1182(20)30065-7. PubMed: https://pubmed.gov/32205092. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005

Wu J, Li W, Shi X, et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19). J Intern Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220033. Full-text: https://doi.org/10.1111/joim.13063

Xu X, Han M, Li T. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. chinaXiv:202003.00026v1

Yan Y, Zou Z, Sun Y, et al. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective in treating avian influenza A H5N1 virus infection in an animal model. Cell Res. 2013 Feb;23(2):300-2. PubMed: https://pubmed.gov/23208422. Full-text: https://doi.org/10.1038/cr.2012.165

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: 5801998. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Yazdany J, Kim AH. Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Ann Intern Med. 2020. Full-text: https://annals.org/aim/fullarticle/2764199/use-hydroxychloroquine-chloroquine-during-covid-19-pandemic-what-every-clinician

Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020 Mar 3. pii: 2762688. PubMed: https://pubmed.gov/32125362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3204

Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. pii: science.abb3405. PubMed: https://pubmed.gov/32198291. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb3405

Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 Mar 12;43(3):183-184. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.008

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Zhu Z, Lu Z, Xu T, et al. Arbidol Monotherapy is Superior to Lopinavir/ritonavir in Treating COVID-19. J Infect. 2020 Apr 10. pii: S0163-4453(20)30188-2. PubMed: https://pubmed.gov/32283143. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.060

Zumla A, Azhar EI, Arabi Y, et al. Host-directed therapies for improving poor treatment outcomes associated with the middle east respiratory syndrome coronavirus infections. Int J Infect Dis. 2015 Nov;40:71-4. PubMed: https://pubmed.gov/26365771. Full-text: https://doi.org/S1201-9712(15)00215-5

Zumla A, Hui DS, Azhar EI, Memish ZA, Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):e35-e36. PubMed: https://pubmed.gov/32035018. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6