Tedavi Yöntemleri

< < < Home

Christian Hoffmann

Katkıda:
Zekeriya Temircan
Füsun Ferda Erdoğan

Çizimleri ücretsiz pdf’de bulacaksınız.

Gerçekle yüzleşelim: salgının ikinci dalgasının başlangıcında, şiddetli COVID-19 hastalarında mortaliteyi azalttığını gösteren bazı steroidlerimiz bulunmaktadır (bkz. Kortikosteroidler, sayfa 207); ve sonra şirket sponsorluğundaki bir denemede (Beigel 2020) remdesivir adlı ilacımızın marjinal bir yararı olduğu görülmüştür (Veklury®). İşte Ekim 2020 itibarıyla COVID-19 tedavi silahları. Bu sebebledir ki, bundan sonraki 35 sayfa şimdiye kadar etki göstermeyen birçok ilaçları tartışacaktır. Öyleyse neden bu bölümü okumalıyız? Çünkü doktorların en son teknolojiyi, hatta “en son teknoloji ürünlerini” bile bilmeleri tedavi için önem taşımaktadır.

Doktorlar, ilaçların neden hiçbir etki göstermediğini ve neden hala yeni, yenilikçi ve yaratıcı fikirlerin olabileceğini bilmek zorundadırlar; kıdemli hekimin son birkaç haftadır silizumab konusunda neden daha az istekli olduğu ve neden hastanenin 1. Servisinde yatan  89 yaşındaki diyabetik hastaya hala remdesivir ve famotidin verildiği; ve 2. Servisde  ölen 51 yaşındaki obez kadında plazma tedavisinin işe yaramadığıni araştırmak zorundadırlar.

Umarım, birkaç ay içinde bu bölüm sadece on sayfa içerir. Sadece bir iyi ilaca ihtiyacımız var. Kusursuz olmaması gereken ancak bu pandemide oyunun kurallarını değiştirebilecek tek bir ilaç (belki de aşıdan daha fazla ve hatta daha erken), çünkü insanların ciddi şekilde hastalanmasını önleyecektir. SARS-CoV-2’yi aptal mevsimsel soğuk algınlığı kardeşlerine indirgeyen bir ilaç, son on yıllarda kimsenin gerçekten ilgisini çekmedi (Christian Drosten hariç). Araştırma faaliyeti muazzamdır. ClinicalTrials.gov’a kısa bir bakacak olursak, devam etmekte olan çabaları göruruz: 18 Nisan’da platform, 657 çalışmayı listeledi ve bunların arasından rastgele 121’i Faz III klinik denemelerde (RCT) olduğu saptandi. 14 Ekim’de bu sayılar 3.598, 1.880 ve 230’a yükseldi. Ne yazık ki birçok çalışma en çok ihtiyacı olan hastaları, yaşlıları hariç tutuyor. 8 Haziran’da ClinicalTrials.gov’un bir veri sorgusu, 206/674 (% 31) COVID-19 gelistirilen denemelerinin bir üst yaş dışlama kriterine sahip olduğunu ortaya koydu. Medyan üst yaş dışlama 75 yasi olarak belirlendi. Yaşlı hastaların dışlanması, gerçek dünyadaki meslektaşlarına kıyasla temsili olmayan çalışma popülasyonlarının riskini önemli ölçüde artıracaktir (Abi Jaoude 2020).

Farklı terapötik yaklaşımlar değerlendirilmektedir: enzim sistemlerini inhibe eden antiviral bileşikler, SARS-CoV-2’nin hücreye girişini inhibe edenler ve son olarak, iyileşme gösteren plazma ve monoklonal antikorlar dahil olmak üzere immün tedaviler. Bazı bağışıklık modülatörleri bağışıklık sistemini güçlendirebilir, diğerlerinin sitokin fırtınasını ve şiddetli vakalarda görülen ilişkili pulmoner hasarı azalttığı varsayılır. Bu bölümde, en umut verici faktorleri (en azından bir parça klinik verinin mevcut olduğu) tartışacağız. Hücre dizilerinde çalışabilecek veya sanal tarama modellerinden önerilen tüm bileşiklerden bahsetmeyeceğiz. Bazılarını da unutabiliriz.

Aşağıdaki sayfalarda bu faktörler tartışılacaktır:

 

 

1. Viral RNA sentezinin inhibitörleri
RdRp inhibitörleri Remdesivir, Favipiravir
Sofosbuvir
Proteaz inhibitörleri Lopinavir/r
2. Antiviral Giriş İnhibitörleri
Cesitli APN1, Camostat, Umifenovir, Hydroxy/chloroquine,
3. Antibodies

Monoclonal antibodies

Convalescent plasma

 

REGN-CoV-2, other mAbs
4. İmmünomodülatörler ve diğer bağışıklık tedavileri
Corticosteroids Dexamethasone, hydrocortisone

IFN-α2b, IFN-β

 

JAK inhibitörleri Baricitinib, ruxolitinib

 

 

 

Sitokine blok ediciler ve anticomplement terapiler

 

Anakinra, canakinumab, infliximab, mavrilimumab, tocilizumab, Siltuximab, sarilumab, vilobelimab

5.       Cesitli tedaviler

(bilinmeyen veya      onaylanmamis yontemler)

 

 

 

Acalabrutinib,ibrutinib, colchicine, famotidine, G-CSF, iloprost other mAbs

Diğer okuyacağınız sayfaları beğenmeniz temennisi ile, bir çok seçenek efektif değildir (sayfa 218’in sonunda bazı tavsiyelerde bulunacağız)

1.Viral RNA sentezinin inhibitörleri

SARS-CoV-2, tek sarmallı bir RNA beta-koronavirüstür. Potansiyel hedefler, proteaz, RNA’ya bağlı RNA polimeraz (RdRp) ve helisaz gibi yapısal olmayan proteinlerin yanı sıra yardımcı proteinlerdir. Koronavirüsler ters transkriptaz kullanmazlar. SARS-CoV ve SARS-CoV-2 arasında sadece toplam% 82 genetik kimlik vardır. Bununla birlikte, anahtar enzimlerden biri için çarpıcı bir şekilde yüksek genetik homoloji, yaklaşık% 96’ya ulaşan RdRp (Morse 2020), SARS için etkili maddelerin COVID-19 için de etkili olabileceğini düşündürmektedir.

RdRp inhibitörleri

Remdesivir (Veklury®)

Remdesivir (RDV), bir nükleotit analogu ve yeni doğmamış viral RNA zincirlerine dahil olan ve erken sonlandırmayla sonuçlanan bir adenosin C nükleozidinin ön ilacıdır.  Mayıs ayında FDA’dan bir “Acil Kullanım Yetkisi” ve Temmuz ayında EMA’dan “şartlı pazarlama” yetkisi almıştır.

İn vitro deneyler, remdesivir’in, hava yolu epitel hücre kültürlerinde, submikromolar konsantrasyonlarda bile RdRp’yi inhibe ederek geniş bir anti-CoV aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir.

Bu RdRp inhibisyonu, rhesus makaklarında çalışır (Williamson 2020). Ilac, HIV tedavisinde kullanılan bir başka nükleotid analoğu olan tenofovir alafenamide çok benzerdir. Remdesivir başlangıçta Gilead Sciences tarafından Ebola virüsünün tedavisi için geliştirildi, ancak daha sonra büyük bir randomize klinik üçlüde (Mulangu 2019) sonuçların atılmasının ardından terk edildi. SARS’ta remdesivire direnç, hücre kültüründe oluşturuldu, ancak seçilmesi zor olsada, görünüşte viral uygunluğu ve virülansı bozdu. Bununla birlikte, remdesivir başarısızlığını takiben RdRp (D484Y) geninde bir mutasyon oluşumunu açıklayan bir vaka raporu aciklandi (Martinot 2020). Hayvan modelleri, günde bir kez 10 mg/kg remdesivir infüzyonunun tedavi için yeterli olabileceğini düşünulmektedir; insanlar için farmakokinetik veriler ise hala eksiktir.

Ebola denemesinde güvenlik gösterilmisti. COVID-19 ile ilgili Faz III çalışmalarında, Ebola çalışmalarına benzer şekilde 1. günde 200 mg’lık bir başlangıç dozu başlandı ve ardından 4-9 gün daha 100 mg uygulandı. Temel denemeler asagida su sekilde listelenmiştir:

  • Şefkatli Kullanım Programı: Bu, değişken hastalık şiddetine sahip bazı hastalarda (sadece 53/61 hasta analiz edildi) parçalı bir kohorttu (Grein 2020). Bazıları iyileştirildi, bazıları iyileştirmedi: rastgele gürültü New England Journal of Medicine’de yayınlanan bu vaka serisinin, yanlış beklentiler uyandıran, “aceledeki bilim” için uyarıcı bir hikaye olduğuna, çeşitli nedenlerden dolayı inanıyoruz. Yayının ertelenmesi tercih edilebilirdi (Hoffmann 2020).
  • NCT04257656: Hubei’deki (Wang 2020) on hastanede bulunan bu çok merkezli RCT, pnömonili toplam 237 hastayı, oda havasında % 94 veya daha düşük oksijen satürasyonu ve 10 günlük tekli infüzyonları alacak şekilde belirlendikten sonra 12 gün içinde randomize veya placebo etti. Klinik gelişme, altı noktalı bir klinik ölçekte (1 = taburcu olandan 6 = ölüme) iki seviyeli düşüş noktasına kadar geçen gün sayısı olarak tanımlandı.
  • Hastalar 65 yaşındaydı (IQR 56-71) ve çoğu lopinavir (% 28) ve kortikosteroidlerle birlikte tedavi edildi. Deneme, Çin’deki salgın kontrol altına alındığı için önceden belirlenmiş örnek büyüklüğüne ulaşmadı. Bununla birlikte, remdesivir, klinik iyileşme süresindeki bir farkla ilişkilendirilmemiş 28. günde ölüm oranı% 14’e karşı % 13’tü.
  • Dikkat çekici bir şekilde, viral yük her iki grupta da benzer şekilde azaldı. Remdesivir’i olan bazı hastalarda, advers olaylar nedeniyle doz erken kesilmiştir (% 12’ye karşı% 5, başlıca gastrointestinal semptomlar ve karaciğer enzimlerinde artış). Bu denemenin olumlu mesajı, remdesivir grubunda, özellikle semptom başlangıcından sonraki 10 gün içinde tedavi edilenlerde iyileşme süresinin “sayısal olarak” daha kısa olduğ
  • BASİT 1: Ağır COVID-19’u olan ve IMV gerektirmeyen 397 hastanede yatan hastadaki bu randomize, açık etiketli RCT’de, 14. günde klinik iyileşme 5 gün ile% 64 ve 10 günlük remdesivir ile% 54 olmuştur (Goldman 2020). Hastalık şiddetinde (önemli) başlangıç dengesizlikleri için düzeltme yapıldıktan sonra, sonuçlar benzerdi. En yaygın yan etkiler mide bulantısı (% 9), kötüleşen solunum yetmezliği (% 8), yükselmiş ALT seviyesi (% 7) ve kabızlık (% 7) idi. Denemede plasebo kontrolü bulunmadığından, bu remdesivir için bir etkinlik testi değildi. Bir genişleme aşaması, dünya çapında ek 5,600 (!) Hastayı
  • İkinci açık etiketli SIMPLE çalışması, NCT04292730 (GS-US-540-5774), klinik duruma göre orta derecede COVID-19’u olan 584 hastanede yatan hastada standart bakım (SOC) ile karşılaştırıldığında iki remdesivir rejiminin etkinliğini 11. günde 7 puanlık sıra ölçeği ile değ Klinik durum dağılımı, SOC’ye randomize edilenlerle karşılaştırıldığında 5 günlük bir remdesivir kürüne randomize edilenler için önemli ölçüde daha iyiydi (Spinner 2020). Yazarlara göre, ancak, bu “farkın klinik önemi belirsizdi”. Standart bakım ile karşılaştırıldığında 10 günlük bir kursa (medyan tedavi süresi, 6 gün) randomize edilenler için fark anlamlı değildi. 28. günde 9 hasta öldü: 5 günlük ve 10 günlük remdesivir gruplarında 2 (% 1) ve 3 (% 2) ve SOC grubunda sırasıyla 4 (% 2). Remdesivir ile tedavi edilen hastalarda bulantı (% 10’a karşı% 3), hipokalemi (% 6’ya karşı% 2) ve baş ağrısı (% 5’e karşı% 3) SOC’ye kıyasla daha sıktı.
  • ACTT (Uyarlanabilir COVID-19 Tedavi Denemesi): Tüm dünyada 1.062 hastayı randomize eden bu çift kör RCT için nihai raporun sonucu oldukça kısaydı: remdesivir, iyileşme süresini kısaltmada plasebodan COVID-19 ile hastaneye yatırılan ve alt solunum yolu enfeksiyonu kanıtı olan yetişkinlerde ” ustun olarak goruldu (Beigel 2020). Medyan iyileşme süresi 10’a karşılık 15 gündü. Sekiz kategorili sıralı bir ölçekte, remdesivir alan hastaların 15. günde iyileşme olasılığı daha yü Glukokortikoid kullanımı için ayarlama yapıldığında iyileşmedeki fayda devam etti. Kaplan-Meier mortalite tahminleri 15. günde remdesivir ile % 6.7 ve plasebo ile % 11.9 idi. Remdesivir alan 532 hastanın 131’inde (% 24.6) ve plasebo (% 31.6) alan 516 hastanın 163’ünde ciddi advers olaylar bildirilmiştir.
  • DSÖ Dayanışma Deneme Konsorsiyumu 2020: Henüz hakem tarafından gözden geçirilmedi, ancak önemli: SOLIDARITY’de, 11.266 yetişkin (30 ülkede 405 hastane) randomize edildi, 2750’si remdesivir, 954 HCQ, 1411 lopinavir/r, 651 interferon artı lopinavir/r, 1412 yalnızca interferon ve 4088 çalışma ilacı Kaplan-Meier 28 günlük mortalite % 12 idi. Hiçbir çalışma ilacı kesinlikle mortaliteyi (ventile edilmemiş hastalarda veya giriş özelliklerinin diğer herhangi bir alt grubunda), ventilasyona başlama veya hastanede kalış süresini azaltmadı.

Sırada ne var? Birkaç ek deneme devam ediyor. Remdesivir’i çöpe atmadan önce sonuçları bekleyelim. Son zamanlarda yapılan bir incelemeye göre, remdesivir’e (5 gün), düşük akışlı tamamlayıcı oksijene ihtiyaç duyan hastanede yatan hastalar için öncelik verilmelidir, çünkü bu hastalar en fazla yararı elde ediyor gibi görünmektedir (Davis 2020). Veriler ayrıca hastanede yatan ve ortam havasını soluyan hastalarda bazı faydaları da desteklemektedir (yeterli ilaç tedariki varsa). Mevcut veriler, yüksek akışlı oksijen veya mekanik ventilasyon (non-invaziv veya invazif) gerektiren kişiler için fayda sağlamaz. “Tek başına an-tiviral ilaçla tedavinin tüm hastalar için yeterli olmayacağı” anlaşılmıştır (Beigel 2020).

Bir inhalasyon tedavisi olarak remdesivir hakkında bazı yeni fikirler yayınlanmıştır (Contini 2020). Hem asemptomatik hem de nazofaringeal sürüntü pozitif olan hastalarda enfeksiyonun ilk aşamasında lokal hareketsizlik veya aerosol, antiseptik-antiviral oral gargaralar ve konjonktiva için povidoniyodin göz damlaları ile birlikte virüse doğrudan bağlandığı reseptörler aracılığıyla saldırır, viral replikasyonu ve şiddetli COVID-19 riskini önemli ölçüde azaltır. Gilead bunun üzerinde çalışıyor (“erken intravenöz infüzyonların” mümkün olmadığını bilerek).

Favipiravir

Favipiravir, Japonya’da ve diğer ülkelerde influenza için onaylanmış (ancak asla piyasaya sürülmemiş) başka bir geniş antiviral RdRp inhibitörüdür. Favipiravir hücre içinde aktif bir forma dönüştürülür ve viral RNA polimeraz tarafından bir substrat olarak tanınır, bir zincir sonlandırıcı gibi davranır ve böylece RNA polimeraz aktivitesini inhibe eder (Delang 2018). Bilimsel verilerin yokluğunda, favipiravire Çin’de Favilavir® ticari adıyla (Avrupa’da: Avigan®) beş yıllık onay verilmiştir. 2400 mg BID’lik bir yükleme dozu ve ardından 1200-1800 mg QD’lik bir idame dozu önerilir. Bununla birlikte, şiddetli COVID-19’u olan 7 hastada, favipiravirin çukur konsantrasyonu, önceki bir klinik çalışmada (Irie 2020) sağlıklı deneklerinkinden çok daha düşüktü. Potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri (DDI’ler) dikkate alınmalıdır. Ana ilaç karaciğerde metabolizmaya esas olarak aldehit oksidaz (AO) ile girdiğinden, simetidin, amlodipin veya amitriptilin gibi güçlü AO inhibitörlerinin ilgili DDI’lara neden olması beklenmektedir (gözden geçirme: Du 2020). Wuhan ve Shenzhen’den 340 COVID-19 hastasında bazı cesaret verici ön sonuçlar bildirildi (Bryner 2020).

  • 26 Mart’ta (Chen 2020) yayınlanan ilk açık etiketli RCT, pnömonili 236 hastada arbidol ve favipiravir’i karşılaştıran, Çin’deki 3 hastanede gerçekleştirildi. Birincil sonuç, 7 günlük klinik iyileşme oranıydı (ateşin düzelmesi, solunum hızı, oksijen satürasyonu ve öksürük rahatlaması). “Sıradan” COVID-19 hastalarında (kritik değil), iyileşme oranları arbidol (n = 111) ile % 56 ve favipiravir ile % 71 (n = 98) ve serum ürik asit seviyeleri (p = 0.02), bazı yüksekler dışında iyi tolere edildi. Ancak bu çarpıcı sonuçların inandırıcı olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Çalışma popülasyonunun tamamında hiçbir fark görülmedi. Çoğu vaka PCR ile doğrulanmadı. “Sıradan” hastaların alt grupları arasında da dengesizlikler vardı.
  • Erken veya geç favipiravir tedavisine rastgele atanan asemptomatik ile hafif COVID-19’u olan 69 hasta üzerinde PCR’de viral klirensin hiçbir etkisi bulunmadı (aynı rejim 1. günden veya 6. günden itibaren). Viral klirens 6 gün içinde % 67 ve % 56 oranında gerçekleşti. 1. günde ateşi (≥ 37.5 ° C) olan 30 hastanın ateşsiz kalmasına kadar geçen süre 2.1 gün ve 3.2 gündü (aHR, 1.88;% 95 CI 0.81–4.35). Terapi sırasında, % 84’ü geçici hiperürisemi geliştirdi. 28 günlük çalışma sırasında her iki tedavi grubundaki hastaların hiçbirinde hastalık ilerlemesi veya ölüm meydana gelmedi (Doi 2020).
  • Bir Faz II / III klinik araştırmanın pilot aşamasında, COVID-19 pnömonisi ile hastaneye kaldırılan 60 hasta, iki farklı dozlama grubuna veya bakım standardına randomize edildi (Ivashchenko 2020). Favipiravir 4 gün içinde hastaların % 62,5’inde SARS-CoV-2 viral klirensini sağlamıştır ve güvenli ve iyi tolere edilmiştir. Her iki doz rejiminde 5. günde negatif PCR elde eden hastaların oranı kontrol grubuna göre iki kat daha yüksekti (p <0.05).

Diğer RdRp inhibitörleri; sofosbuvir, galidesivir

Bazı başka RdRp inhibe edici bileşikler de tartışılmıştır. Sofosbuvir, hepatit C’de doğrudan etkili bir ajan olarak da kullanılan bir polimeraz inhibitörüdür. Genellikle iyi tolere edilir. Modelleme çalışmaları, sofosbuvirin RdRp’yi RdRp aktif bölgesi için fizyolojik nükleotidlerle rekabet ederek de inhibe edebileceğini göstermiştir (Elfiky 2020). Sofosbuvir, HCV PI’lerle birleştirilebilir. İki HCV ilacı sofosbuvir ve daklatasvirin ribavirin (SDR) ile kombinasyon halinde etkililiğini ve güvenliğini değerlendirmek için İran’da COVID-19 ile hastaneye yatırılan yetişkin hastalarda yapılan ilk randomize kontrollü çalışma, bu ilaçları standart bakımla karşılaştırmıştır (Abbaspour Kasgari 2020). İyileşme ve daha düşük ölüm oranları için SDR kolu lehine eğilimler olsa da, deneme kesin sonuçlar çıkarmak için çok küçüktü. Ek olarak, kollar arasında temel özelliklerde bir dengesizlik vardı. Galidesivir, koronavirüsler ve diğer viral aileler dahil olmak üzere dokuz farklı ailede 20’den fazla RNA virüsüne karşı in vitro geniş spektrumlu aktiviteye sahip bir nükleozid RNA polimeraz inhibitörüdür. COVID-19 hastalarında galidesivirin güvenliğini, klinik etkisini ve antiviral etkilerini değerlendirmek için NIAID tarafından finanse edilen, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışma devam etmektedir. Dikkat çekici bir şekilde, ilaç Zika’ya karşı da işe yarıyor: burada sunulan çalışmada, rhesus makaklarında galidesivir dozu güvenliydi ve Zika virüs enfeksiyonuna karşı maruziyet sonrası koruma sağladı (Lim 2020).

Proteaz inhibitörleri (PIs)

Umut verici bir ilaç hedefi, viral replikasyon ve transkripsiyonda anahtar bir rol oynayan viral ana proteaz Mpro’dur. Bazı HIV PI’leri, COVID-19 hastalarında kapsamlı bir şekilde incelenmiştir.

Lopinavir

Lopinavir / r’nin koronavirüslerin 3-kimotripsin benzeri proteazını inhibe ettiği düşünülmektedir. Uygun plazma seviyelerine ulaşmak için, ritonavir adı verilen başka bir HIV PI ile güçlendirilmesi gerekir (genellikle “/ r” ile gösterilir: lopinavir / r). SARS ve MERS’deki bazı kontrolsüz çalışmalar nedeniyle, lopinavir / r herhangi bir kanıt olmamasına rağmen ilk aylarda yaygın olarak kullanılmıştır. 280 vaka üzerinde yapılan erken bir retro-spektif çalışmada, lopinavir / r ve / veya ribavirinin erken başlaması bazı faydalar göstermiştir (Wu 2020).

  • Şiddetli COVID-19 ile hastaneye yatırılan 199 yetişkindeki ilk açık etiketli RCT, hastalığın başlangıcından 10 ila 17 gün sonra ilacı alan hastalarda standart bakımın ötesinde herhangi bir klinik fayda bulmadı (Cao 2020). Viral bulaşma üzerinde fark edilebilir bir etki yoktu.
  • Hong Kong’dan bir Faz II, çok merkezli, açık etiketli RCT, hafif-orta derecede COVID-19 (semptom başlangıcından itibaren medyan 5 gün) olan 127 hastayı yalnızca lopinavir/r veya lopinavir / r’den oluşan üçlü bir kombinasyon almak üzere randomize etti, ribavirin ve interferon (Hung 2020). Sonuçlar, üçlü kombinasyonun erken başlandığında faydalı olabileceğini göstermektedir (aşağıya bakınız, interferon). Lopinavir /r’siz kontrol grubu olmadığından, bu çalışma lopinavir/r etkinliğini kanıtlamaz.
  • 29 Haziran 2020’de ön sonuçların kamuoyuna açıklanmasının ardından, RECOVERY denemesinde lopinavir / r koluyla ilgili tam makale ile karşı karşıyayız: Hastaneye rastgele kabul edilen ve lopinavir/r (3.424 hastalar olağan bakım almıştır), lopinavir / r yararı olmamıştır. Genel olarak, lopinavir/r’ye tahsis edilen 374 (% 23) hasta ve olağan bakıma tahsis edilen 767 (% 22) hasta 28 gün içinde öldü. Sonuçlar önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda tutarlıydı. Hastaneden sağ salim taburcu olana kadar geçen sürede (her iki grupta da ortalama 11 gün) veya 28 gün içinde hastaneden sağ olarak taburcu edilen hastaların oranında anlamlı bir fark bulunmadı. Lopinavir /r, deksametazon ve hidroksiklorokin grupları artık durdurulmuş olsa da, RECOVERY denemesi azitromisin, tocilizumab, iyileşme plazması ve REGN-CoV2’nin etkilerini incelemeye devam etmektedir.

En az iki çalışma, COVID-19 hastalarında lopinavir farmakokinetiğinin HIV ile enfekte hastalarda görülenlerden farklı olabileceğini ileri sürdü. Her iki çalışmada da, HIV ile enfekte hastalardakileri 2-3 kat aşan çok yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir (Schoergenhofer 2020, Gregoire 2020). Bununla birlikte, mevcut HIV dozu ile elde edilen proteine bağlı olmayan lopinavir konsantrasyonları, SARS-CoV-2 replikasyonunu inhibe etmek için muhtemelen hala çok düşüktür. HIV için EC50, SARS-CoV-2’den çok daha düşüktür. Bu seviyelerin hafif vakaların (erken) tedavisi için mi yoksa maruziyet sonrası profilaksi olarak mı yeterli olacağı belirsizliğini korumaktadır.

Diğer PI’lar

Başka bir HIV PI olan darunavir için, ne hücre deneylerinden ne de klinik gözlemlerden ilacın herhangi bir profilaktik etkiye sahip olduğuna dair bir kanıt yoktur (De Meyer 2020). Ana proteaz SARS-CoV-2’nin kristal yapısının yakın zamanda yayınlanan farmakokinetik karakterizasyonunun optimize edilmiş proteaz inhibitörlerinin tasarımına yol açabileceği umulmaktadır. Viral replikasyon ve transkripsiyona aracılık etmede önemli bir rol oynayan proteazı hedefleyen yeni ilaç liderlerini belirlemek için sanal ilaç taraması, halihazırda birkaç bileşiği tanımlamıştır. Altı bileşik, 0.67 ila 21.4 muM arasında değişen IC50 değerleri ile M (pro) ‘yı inhibe etti, bunların arasında iki onaylı ilaç, disülfiram ve karmofur (bir antineoplastik ajan olarak kullanılan bir pirimidin analoğu) ilaçlardir (Jin 2020). Diğerleri geliştirme aşamasındadır, ancak hala klinik öncesi (Dai 2020).

2. Antiviral giriş inhibitörleri

Çoğu koronavirüs, spike (S) proteinleri ile hücresel reseptörlere bağlanır. Birkaç hafta içinde, birkaç grup SARS-CoV-2’nin hedef hücreye girişini açıklamıştır (Hoffmann 2020, Zhou 2020).  SARS-CoV’ye benzer şekilde SARS-CoV-2, çeşitli organlarda ve akciğer AT2 alveoler epitel hücrelerinde bulunan bir yüzey proteini olarak anahtar reseptör olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim 2’yi (ACE2) kullanır.  Bu ACE-2 reseptörünün afinitesi, SARS-CoV-2 ile diğer koronavirüslerden daha yüksek görünmektedir. ACE inhibitörlerinin, ACE2 reseptörünün artan ekspresyonu yoluyla ciddi COVID-19 seyrini teşvik ettiği hipotezi kanıtlanmamıştır (bkz. Klinik bölüm).

İnsan rekombinant çözünür ACE2 (APN01)

HrsACE2, tuzak görevi görerek enfeksiyonu etkisiz hale getiren terapötik bir adaydır. Viral başak proteinini bağlayarak (böylece SARS-CoV-2’yi nötralize ederek) ve renin-anjiyotensin sistemine müdahale ederek etki edebilir. APN01’in daha önce tamamlanmış Faz I ve Faz II klinik çalışmalarda, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) ve ARDS’li toplam 89 sağlıklı gönüllüde ve hastada güvenli ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir. Avusturya, Viyana’da bulunan özel bir Avrupalı biyoteknoloji şirketi olan APEIRON tarafından geliştirilmiştir. HrsACE2 ile tedavi edilen şiddetli COVID-19’lu 45 yaşındaki bir Avusturyalı kadın vakasına dair bir rapor var. Virüs serumdan hızla kayboldu ve hasta saatler içinde ateşli hale geldi (Zoufaly 2020). HrsA-CE2’nin çeşitli Faz II / III çalışmaları devam etmektedir.

Kamostat  (Foipan®)

ACE2 reseptörüne bağlanmaya ek olarak, viral ve hücresel membranların füzyonunu mümkün kılarak, viral giriş için spike proteininin prime edilmesi veya bölünmesi de gereklidir. SARS-CoV-2, hücresel proteaz transmembran proteaz serin 2’yi (TMPRSS2) kullanır. Bu proteazı inhibe eden bileşikler bu nedenle viral girişi inhibe edebilir (Kawase 2012). Japonya’da kronik pankreatit tedavisi için onaylanan TMPRSS2 inhibitör kamostatı (ticari adı Foipan®), SARS-CoV-2 virüsünün hücresel girişini engelleyebilir (Hoffmann 2020). Klinik veriler beklemededir. Çoğunlukla hafif ila orta şiddette hastalıkta en az beş deneme hala sürmektedir.

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®), influenza profilaksisi ve tedavisi için Rusya ve Çin’de membran füzyon inhibitörü olarak onaylanmış geniş spektrumlu bir antiviral ilaçtır. Çin yönergeleri COVID-19 için tavsiye ediyor – Çin basın açıklamasına göre, 10-30 μM’lik (PR 2020) düşük konsantrasyonlarda SARS-CoV-2’nin kopyalanmasını hazırda tutabiliyor. Hafif ila orta dereceli COVID-19 vakalarında yapılan küçük, retrospektif ve kontrolsüz bir çalışmada, oral umifeno-vir 200 mg TID ve lopinavir/r ile tedavi edilen 16 hasta, 5-21 gün lopinavir/r alan 17 hasta ile karşılaştırılmıştır (Deng 2020). Kombinasyon grubunda 7. günde (14. gün), SARS-CoV-2 nazofaringeal numuneler, lopinavir/r monoterapisi ile% 35’e (% 53) kıyasla% 75 (% 94) oranında negatif hale geldi. Göğüs BT taramaları sırasıyla% 69’a karşılık% 29 oranında iyileşti.Başka bir geriye dönük analizde de benzer sonuçlar görüldü (Zhu 2020). Ancak, bu akıl almaz yarar için net bir açıklama yapılmadı. Çin’in Jinyintan kentindeki bir yoğun bakım ünitesinden 45 hasta üzerinde yapılan bir başka retrospektif çalışma, herhangi bir klinik fayda gösteremedi (Lian 2020). Favipiravir (Chen 2020) ile karşılaştırıldığında umifenovirin daha zayıf bir etkisine işaret eden randomize bir çalışmanın ön raporu vardır.

Hidroksiklorokin (HCQ) ve Klorokin (CQ)

HCQ, belirli otoimmün hastalıklar ve sıtma için onaylanmış bir anti-enflamatuar katkı maddesidir. Mevcut pandemideki HCQ hikayesi, tıbbın nasıl işlememesi gerektiğine dair bir uyarı örneğidir. Bazı laboratuar deneyleri, çılgın bir Fransız doktor, kötü kontrolsüz çalışmalar, birçok söylenti ve umut, herhangi bir kanıtı olmayan raporlar ve bunun “tıp tarihinin en büyük oyun değiştiricilerinden biri olma şansı” olduğuna dair coşkulu bir tweet – sonucunda  yüzlerce binlerce kişi etkisiz (ve potansiyel tehlikeli) bir ilaç almıştır. Dahası, birçoğu, HCQ tedavilerini bırakmalarını gerektirecek diğer terapilerin klinik denemelerinden geri döndü. Bazı ülkelerde, HCQ çılgınlığı, deneme kayıtlarında ciddi gecikmelere yol açtı, verileri yorumlama çabalarını karıştırdı ve klinik araştırmaları tehlikeye attı (Ledford 2020). Bazı ülkeler CQ ve HCQ stokladı, bu da onaylanmış klinik endikasyonlar ve bunlara ihtiyaç duyanlar için bu ilaçların eksikliğine neden oldu. Yalnızca birkaç ay sonra, artık hem HCQ hem de CQ’nun herhangi bir kullanımına karşı güçlü bir şekilde tartışan çok büyük miktarda veriyle karşı karşıyayız. O yüzden lütfen tamamen unutalım gitsin. Ama bir daha asla olmaması gereken kötü HQC hikayesinden bunları öğrenelim (Kim 2020, Ledford 2020).

 

Hydroxychloroquine’den (HCQ) klinik fayda yoktur

• New York City’den (Geleris 2020) hastanede yatan 1376 hastayla yapılan gözlemsel bir çalışmada, 811 HCQ aldı (% 60 ayrıca azitromisin, A aldı). Birkaç karıştırıcıyı ayarladıktan sonra, HCQ kullanımı ile entübasyon veya ölüm arasında önemli bir ilişki bulunamadi.

• New York metropolitan bölgesindeki 25 hastaneden (Rosenberg 2020) 1438 hastadan oluşan bir başka retrospektif kohort, HCQ + Azitromisin (A), tek başına HCQ veya tek başına A alan hastalar için mortalitede önemli bir fark yoktu. Kardiyak arrest, HCQ + A ile önemli ölçüde daha olası görüldü (ayarlanmış OR 2.13).

• Brezilya’da şiddetli COVID-19 hastalarında yapılan randomize bir Faz IIb çalışması erken sonlandırıldı (Borba 2020). Kaydın 13. gününde, düşük doz CQ grubundaki 6/40 hasta (% 15), yüksek doz grubunda 16/41 (% 39) ile karşılaştırıldığında ölmüştü. Viral RNA sırasıyla% 78 ve% 76 oranında tespit edildi.

• HCQ artı A alan 251 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, torsades için bir risk belirteci olan> 500 ms’ye kadar aşırı yeni QTc uzaması % 23’te meydana geldi (Chorin 2020).

• Esas olarak kalıcı hafif ila orta derecede COVID-19’u olan 150 hastada, 28. güne kadar negatif PCR’ye dönüşüm, HCQ ve SOC (Tang 2020) arasında benzerdi. Olumsuz olaylar, HCQ ile daha sık kaydedildi (% 30’a karşı% 9, esas olarak ishal).

• Laboratuar onaylı veya muhtemel COVID-19 ve yüksek riskli maruziyete sahip semptomatik, hastaneye kaldırılmamış yetişkinler, semptom başlangıcından sonraki 4 gün içinde HCQ veya plaseboya randomize edildi. 423 hasta arasında, 14 günün üzerindeki semptom şiddetindeki değişiklik farklılık göstermedi. 14. günde, HCQ alanların% 24’ü, plasebo alan% 30 ile karşılaştırıldığında devam eden semptomlara sahipti (p = 0.21). Olumsuz olaylar,% 22’ye karşı% 43’te meydana geldi (Skipper 2020).

• HCQ, profilaksi olarak çalışmaz. Maruziyetten sonraki 4 gün içinde HCQ veya plasebo almak üzere randomize edilen 821 asemptomatik katılımcıda, doğrulanmış SARS-CoV-2 insidansı CQ ile% 12 ve plasebo ile% 14 idi. Yan etkiler daha yaygındı (% 40’a karşı% 17) (Boulware 2020).

• Hayır, HCQ, sağlık sektörü çalışanlarında bile profilaksi olarak çalışmaz. Bu çift kör, plasebo kontrollü RCT 132 sağlık çalışanını içeriyordu ve erken sonlandırıldı. HCQ ve plasebo arasında PCR onaylı SARS-CoV-2 insidansında anlamlı bir fark yoktu (Abella 2020).

• Ve son olarak, RECOVERY Collaborative Group, hastanede yatan 1561 hasta arasında, HCQ alanların 28 günde normal bakım alan 3155’ten daha düşük ölüm oranına sahip olmadığını keşfetti (% 27’ye karşı% 25).

 

3. Monoklonal Antikorlar ve İyileşme Dönemi Plazma

Kanser ve bağışıklık bozuklukları için oldukça başarılı monoklonal anti-vücut temelli tedavilerin geliştirilmesi, zengin bir uzmanlık ve üretim kapasitesi yaratmıştır. Diğer tüm tedaviler başarısız olduğu veya çok az etkiye sahip olduğu sürece, monoklonal antikorlar yakın gelecek için umuttur. Hiç şüphe yok ki, çoğu SARS-CoV-2’nin reseptör bağlanma alanına (RBD) yönelik olan yüksek ve geniş nötralize etme kapasitesine sahip antikorlar, profilaktik ve terapötik tedavi için umut verici adaylardır. Öte yandan, bu antikorların, klinik araştırma test programlarının tüm aşamalarından geçmesi gerekecek ve bu da zaman alacaktır. Özellikle güvenlik ve tolere edilebilirlik önemli bir konudur. Daha büyük miktarlarda üretimin de sorunlara neden olması muhtemeldir. Son olarak, mAb’lerin üretiminin karmaşık ve pahalı olması ve fakir ülkelerden insanları dışarıda bırakması sorunu var (Ledford 2020). Bugüne kadar insanlarda kapsamlı bir antikor test edilmemiştir. Ancak bazıları çok ümit vericidir. “COVID-19 antikorisfer” (Amgen, AstraZeneca, Vir, Regeneron, Lilly, Adagio) ortaklıklar kuruyor. 2020 yazında birkaç mAb klinik denemelere girdi. Denemeler, hastalığın ilerlemesini engellemek için çeşitli derecelerde hastalıkla SARS-CoV-2 enfeksiyonu olan hastaların tedavisini içerecek. Çoğu mAb’nin uzun yarı ömrü göz önüne alındığında (IgG1 için yaklaşık 3 hafta), tek bir infüzyon yeterli olacaktır.

REGN-COV2

Trump’a verilen antikorlar. REGN10933, RBD’nin tepesine bağlanarak, ACE2 için bağlanma sahası ile büyük ölçüde üst üste binerken, REGN10987 için epitop, REGN10933 epitopundan uzakta, RBD’nin yan tarafında yer alır ve ACE2 bağlanma bölgesi ile çok az örtüşür veya hiç örtüşmez. Prensip kanıtı, SARS-CoV-2 diken proteinini ifade eden veziküler stomatit virüsü sözde parçacıkları kullanılarak bir hücre modelinde gösterilmiştir. REGN10933 ve REGN10987 ile eşzamanlı tedavi, kaçış mutantlarının ortaya çıkmasını engellemiştir (Baum 2020, Hansen 2020). Bu nedenle, REGN-COV2 adı verilen bu kokteyl, mutantlar için hızlı bir şekilde seçim yapmadı, çünkü muhtemelen escape, kokteyldeki her iki anticisim tarafından bağlanmayı ve nötralizasyonu ortadan kaldırmak için iki farklı genetik bölgede eşzamanlı viral mutasyonun beklenmedik şekilde meydana gelmesini gerektirecekti.

  • REGN-COV2 (REGN10933 + REGN10987) ile ilgili ilk klinik veriler 29 Eylül’de çevrimiçi olarak yayınlandı (hakem tarafından gözden geçirilmedi). Regeneron, devam eden geniş bir klinik geliştirme programından türetilen, “ilk ~ 275 hasta üzerinde tanımlayıcı bir analiz” olarak adlandırdı. Randomizasyondan ≤ 7 gün sonra semptom başlangıcı olan yetişkin, hastaneye yatırılmamış COVID-19 hastaları, 2.4 g veya 8 g IV veya plaseboda tek doz REGN-COV2 almak üzere randomize edildi. Tedaviden önce hastaları pozitif (n = 123) ve negatif (n = 113) olarak ayırmak için seroloji kullanıldı. Beklendiği gibi, nazofarengeal (NP) sürüntülerdeki “viral yük” seronegatif hastalarda daha yüksekti (7.18’e karşı 3.49 log10 kopya / mL). Ana sonuçlar, esas olarak seronegatif hastalarda ılımlı bir viral yük azalması ve sayısal bir doz-yanıt ilişkisinin olmadığını gösterdi: REGN-COV2, esas olarak seronegatif hastalarda 7. gün boyunca viral yükü azalttığı görüldü: ortalama NP viral yük azalması -1.98 idi (yüksek doz) ve -1.89 log10 kopya/mL (düşük doz), plasebo ile -1.38 ile karşılaştırıldığında (her iki dozaj grubu için plaseboya karşı -0.56 fark, p = 0.02). Tüm hastalar dahil edilmişse (seropozitifler dahil), azalma plasebo ile 1,41’e kıyasla -1,92 ve -1,64 log10 kopya / mL olmuştur (anlamlılık yalnızca yüksek dozda görülmüştür). Daha yüksek başlangıç ​​viral seviyeleri olan hastalar, buna bağlı olarak viral yükte daha büyük azalmalara sahipti. Genel popülasyon (medyan) için semptom hafifletmeye kadar geçen medyan süre, yüksek, düşük doz ve plasebo için sırasıyla 8, 6 ve 9 gündü (sadece seronegatif: 8, 6 ve 13). Tıbbi ziyaretlere gelince, plaseboya göre sayısal bir azalma oldu, ancak toplamda sadece 12 ziyaretle ilgiyi ayırt etmenin bir yolu yoktu. Hastanede yatmayan hastaların çoğu evde iyileşti. Her iki doz da iyi tolere edildi. İnfüzyon reaksiyonları ve şiddetli yan etkiler tüm gruplar arasında dengelendi, ölüm meydana gelmedi. Bu Trump’ın hayatını kurtardı mı? Şiddetli hastalığı olan hastalarda daha büyük verilere ihtiyaç olduğuna şüphe yoktur. Bakalım ne olacak. Yarım günlük viral yük azaltımı, klinik olarak anlamlı olsa da etkileyici değildir. Onaylanırsa Regeneron, REGN-COV2’yi ABD’de dağıtacak ve ABD dışındaki dağıtımdan Roche sorumlu olacaktır.

Diğer mAb’ler, bazı önemli makaleler:

  • SARS-CoV-2’yi nötralize eden bir insan monoklonal antikorunun ilk raporu (Wang 2020). 47D11, reseptör bağlanma inhibisyonundan bağımsız bir mekanizma kullanarak SARS-CoV ve SARS-CoV-2’yi çapraz nötralize etme kabiliyetini açıklayan diken RBD üzerindeki korunmuş bir epitopu bağlar. Bu antikor, SARS-CoV-2’yi hedefleyen antijen saptama testleri ve serolojik deneylerin geliştirilmesi için yararlı olabilir.
  • İyileşme dönemindeki 60 hastadan 14 güçlü nötralize edici antikor, yüksek verimli tek B hücresi RNA dizileme (Cao 2020) ile tanımlandı. En güçlü olan BD-368-2, SARS-CoV-2’ye karşı 15 ng / mL’lik bir IC50 sergiledi ve farelerde güçlü terapötik etkinlik sergiledi. Epitop, ACE2 bağlanma sahası ile çakışır.
  • On iyileşen COVID-19 hastasından birkaç mAb. 4A8 olarak adlandırılan en ilginç mAb, yüksek nötralizasyon potansiyeline sahipti ancak RBD’yi bağlamadı (diğer mAb’lerin çoğu gibi). Cryo-EM, 4A8 epitopunun S proteininin N terminal alanı (NTD) olduğunu ortaya çıkardı (Chi 2020).
  • Sekiz SARS-CoV-2 ile enfekte bireyin tek B hücrelerinden türetilen 206 RBD’ye özgü monoklonal antikorun izolasyonu ve karakterizasyonu. Bazı antikorlar, RBD bağlanması için ACE2 ile rekabetçi kapasiteleri ile ilişkili olan güçlü anti-SARS-CoV-2 nötrleştirme aktivitesi gösterdi (Ju 2020).
  • CR3022, RBD’yi sıkıca bağlar ve SARS-CoV-2’yi (Huo 2020) nötralize eder. Yüksek oranda korunmuş, yapısal stabilize edici epitopa prefüzyon Spike’da erişilemez, bu da CR3022 bağlanmasının füzyon yetersiz füzyon sonrası duruma dönüşümü kolaylaştırdığını gösterir. Nötralizasyon mekanizması yenidir ve koronavirüsler için görülmemiştir.
  • H014, SARS-CoV-2 ve SARS-CoV sahte virüslerinin yanı sıra, S reseptör bağlanma alanını devreye sokarak nanomolar düzeyde otantik SARS-CoV-2’yi nötralize eder. HACE2 fare modelinde H014, pulmoner patolojiyi önlemiştir. H014, SARS-CoV-2’nin konak hücre reseptörlerine bağlanmasını önlüyor gibi görünüyor (Lv 2020).
  • İyileşen bir hastadan dört insan nötralize edici monoklonal antikor izole edilmiştir. B38 ve H4, virüs S proteini RBD ile hücresel reseptör ACE2 arasındaki bağlanmayı bloke etti. Bir rekabet analizi, bunların RBD üzerindeki farklı epitoplarını gösterir. Bir fare modelinde, her iki antikor da enfekte akciğerlerdeki viral titreleri düşürmüştür. RBD-B38 kompleks yapısı, epitop üzerindeki çoğu kalıntının RBD-ACE2 bağlanma arayüzü ile örtüştüğünü ortaya çıkardı, bu da bloke etme etkisini ve nötrleştirme kapasitesini açıkladı (Wu 2020).
  • Yakın zamanda iyileşmiş 11 hastanın bellek B hücrelerinden alınan toplam 178 S1 ve RBD bağlayıcı insan monoklonal antikorundan en iyisi, 414-1, 1.75 nM’de (Wan J 2020) nötralize edici IC50 gösterdi. Epitop haritalaması, 3 farklı RBD epitopuna bağlanan antikorların ve epitop B antikoru 553-15’in, diğer nötralize edici antikorların çoğunun nötrleştirme yeteneklerini önemli ölçüde artırabildiğini ortaya çıkarmıştır.
  • 12 COVID-19 hastasından izole edilmiş yaklaşık 800 taranmış Abs arasında tanımlanan iki ultra güçlü SARS-CoV-2 insan nötralize edici antikorun (S2E12 ve S2M11) izolasyonu ve karakterizasyonu (Tortorici 2020) yapılmıştır. Her iki nAb de hamsterleri SARS-CoV-2 mücadelesine karşı korur. Kriyoelektron mikroskobu yapıları, S2E12 ve S2M11’in ACE2 bağlanmasını rekabetçi bir şekilde bloke ettiğini ve S2M11’in, iki bitişik reseptör bağlanma alanını kapsayan dördüncül bir epitopun tanınmasıyla kapalı bir konformasyondaki sivri uçları kilitlediğini göstermektedir. S2M11, S2E12 veya önceden tanımlanan S309 antikorunu içeren kokteyller, dolaşımdaki SARS-CoV-2 izolatlarından oluşan bir paneli genel olarak nötrleştirir ve efektör fonksiyonlarını etkinleştirir.
  • Antikor keşfi için yüksek verimli hızlı bir sistem kullanılarak, SARS-CoV-2 S veya RBD rekombinant proteinler kullanılarak bellek B hücre seçimi ile 3 iyileşen donörden 1000 mAb’den fazla izole edildi. Dikkat çekici bir şekilde, yalnızca küçük bir bölüm nötrleştiriyordu ve bu, en güçlü Abs’ye erişmek için yanıtların derin madenciliğinin değerini vurguluyordu. Doğrudan ACE2 ile rekabet eden RBD-nAb’ler, profilaktik ve terapötik uygulamalar için ve aşı için nAb epitoplarını inceltmek için reaktifler olarak açıkça en çok tercih edilenlerdir. Bu NAB’larla Suriye hamsterleri kilo kaybından korundu. Bununla birlikte, daha yüksek dozlar alan hayvanlar da vücut ağırlığı kaybı gösterdi, bu da muhtemelen antikor aracılı gelişmiş hastalığa işaret ediyor (Rogers 2020).
  • İyileşen hastalardan alınan antikorlar düşük seviyelerde somatik hipermutasyona sahipti. Elektron mikroskobu çalışmaları, SARS-CoV-2 spike proteininin çok sayıda farklı antijenik bölge içerdiğini göstermektedir. Toplamda, S proteini üzerinde iki tanesi pikomolar (çok güçlü!) nötralize edici aktiviteler sergileyen (Brouwer 2020) çeşitli antijenik bölgeleri hedefleyen 19 nötralize edici antikor tanımlandı.
  • Hastanede yatan 5 hastadan 61 SARS-CoV-2-nötralize edici mAb’nin izolasyonu; bunların arasında, gerçek SARS-CoV-2’yi in vitro olarak güçlü bir şekilde nötralize eden 19 mAb vardır; bunlardan 9’u,% 50 virüs inhibitör konsantrasyonları ile% 50 virüs inhibe edici konsantrasyonları 0.7’dir. 9 ng / mL’ye (Liu 2020).
  • VH (ağır zincir değişken alanı, 15 kDa) gibi antikor alanları ve fragmanları, aday terapötikler için çekici antikor formatlarıdır. Tam boyutlu antikorlara kıyasla daha iyi doku penetrasyonuna sahip olabilirler. Bir Fc (insan IgG1, kristalize edilebilir fragman) füzyon formatındaki bu VH’lerden biri, ab8, hem in vitro hem de farelerde ve hamsterlerde SARS-CoV-2’ye karşı güçlü nötralizasyon aktivitesi ve özgüllük gösterdi, muhtemelen nispeten küçük boyutuyla (Li 2020).

İyileşen plazma (pasif aşılama)

İnsan iyileşme plazması (CP), iyileşen ve immünoglobülin içeren serum bağışlayabilen yeterli sayıda insan olduğunda COVID-19 hastalığının önlenmesi ve tedavisi için hızla mevcut bir seçenek olabilir (Casadevall 2020). Pasif bağışıklık tedavisi nispeten güvenli görünmektedir. Bununla birlikte, CP almanın istenmeyen bir sonucu, alıcıların kendi bağışıklıklarını geliştirmemesi ve onları yeniden enfeksiyon riskine sokması olabilir. Klinik uygulamada (Kupferschmidt 2020) ele alınması gereken diğer konular, plazma kaynağı (düzenleyici konderasyonlar; lojistik iş akışı zor olabilir) ve nadir fakat ilgili risklerdir (transfer edilen antikorların pulmoner kan damarlarına zarar verdiği transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarı) veya transfüzyonla ilişkili dolaşım yükü). Neyse ki, CP’de bulunan antikorlar çok kararlıdır. Patojen inaktivasyonu (psoralen ve UV ışığı kullanılarak), plazma patojen inaktivasyonundan sonra −30 ° C’de şok dondurulduğunda veya depolandığında % 100 korunan SARS-CoV-2’ye özgü antikorların stabilitesini ve nötralize etme kapasitesini bozmadı ve 9 güne kadar sıvı plazma olarak korudu (Tonn 2020). CP’nin en önemli uyarısı tutarlılıktır (konsantrasyon farklıdır). Semptomların başlamasından ortalama 39 gün sonra toplanan 149 hastadan alınan plazmada, nötrleştirme titreleri son derece değişkendi. Çoğu plazmada yüksek seviyede nötralize edici aktivite yoktu (Robbiani 2020). COVID-19 (Bradfute 2020) hastalarına infüzyon için yüksek seviyelerde nötralize edici aktiviteye sahip donörlerin seçilmesi için CP’nin ön taraması gerekli olabilir. Serum nötralize etme kapasitesi ile hastalık şiddeti arasında bir korelasyon var gibi görünüyor, bu da SP’nin toplanmasının orta ila şiddetli semptomları olanlarla sınırlı olması gerektiğini düşündürüyor (Chen 2020). Diğerleri daha ayrıntılı seçim kriterleri önermişlerdir: semptomların başlamasından 28 gün sonra, 3 günden uzun süren ateş veya 38,5 ° C’yi aşan bir vücut sıcaklığı gibi. Bu kriterlere dayalı seçim, yeterince yüksek titreleri elde etme olasılığının yüksek olmasını sağlayabilir (Li 2020).

26 Mart’ta FDA, COVID-19 ile kritik derecede hasta olan insanları tedavi etmek için iyileşen hastalardan plazma kullanımını onayladı (Tanne 2020). Bu dikkate değer bir karardı ve veriler hala az olmakla berar sonuçlar en azından mütevazı:

  • 5 ve 10 kritik derecede hasta ile klinik durumlarında hızlı iyileşme gösteren iki küçük pilot çalışma (Shen 2020, Duan 2020).
  • İlk RCT Haziran’da yayınlandı (Li 2020). Ne yazık ki, çalışma erken sonlandırıldı (Çin’de salgın kontrol altına alındığında, daha fazla hasta işe alınamadı) ve sonuç olarak yetersiz güç verildi. Randomize edilen 103 hastadan, klinik iyileşme (6 puanlık hastalık şiddeti ölçeğine göre) 28 gün içinde% 52’ye karşı% 43’te gerçekleşti. 28 günlük mortalite (% 16’ya karşı% 24) veya randomizasyondan taburcu olmaya kadar geçen sürede anlamlı bir fark yoktu. Dikkat çekici bir şekilde, CP tedavisi, CP grubunun% 87’sine karşı% 38’e (OR, 11.39) 72 saatte viral PCR’nin negatif dönüşüm oranı ile ilişkilendirilmiştir. Ana çıkarımlar: CP, sihirli bir değnek değildir ve antiviral etkinlik, daha iyi bir sağkalım anlamına gelmez.
  • İkinci RCT Hindistan’dan geldi (Agarwal 2020). Bu açık etiketli RCT, orta derecede COVID-19’u olan yetişkinlerde CP’nin etkinliğini araştırdı ve 235 hastayı iki doz 200 mL CP’ye ve 229 hastayı bir kontrol koluna atadı. 44 (% 19) ve 41 (% 18) hastada 28 günde ciddi hastalığa veya tüm nedenlere bağlı ölümlere ilerleme meydana geldi. Dahası, CP tedavisi anti-enflamatuar özellikler göstermedi ve başlangıçta anti-cisimleri nötralize eden ve etmeyen hastalar arasında hiçbir fark yoktu. Ana sınırlama: transfüzyondan önce CP’deki antikor titreleri ölçülmedi çünkü deneme başladığında doğrulanmış, güvenilir ticari testler mevcut değildi.
  • Geriye dönük, eğilim skoru ile eşleştirilmiş bir vaka-kontrol çalışmasında 39 hastada, SP alanlar biraz daha az oksijen gerektirdi; ön veriler bir ölüm oranı avantajı önerebilir (Liu 2020).
  • Ciddi veya yaşamı tehdit eden COVID-19 enfeksiyonu olan 20 eşleştirilmiş kontrolle karşılaştırıldığında, CP infüzyonunu takiben 20 hastada laboratuvar ve solunum parametreleri iyileşmiştir. SP hastalarında 7 ve 14 günlük vaka ölüm oranı olumlu olarak karşılaştırıldı (Hegerova 2020). Ancak, bu küçük çalışma randomize edilmedi.
  • Çok geç kalmayın: Viral yayılmanın ilk tespitinden sonra medyan 21 gün içinde nekahet plazma alan solunum yetmezliği olan 6 hastadan tümü infüzyondan 3 gün sonra RNA negatif olarak test edildi. Ancak sonunda 5 kişi öldü (Zeng 2020).
  • Yalnızca standart tedavi alan şiddetli COVID-19’u olan 1430 hastaya ilişkin kontrolsüz, geriye dönük veriler, bunların arasında ABO uyumlu CP alan 138 hasta (Xia 2020). Daha yüksek şiddet düzeyine rağmen, SP olmayan hastaların% 4.1’ine kıyasla sadece 3 CP hastası (% 2.2) öldü. Ancak, bu retrospektif çalışmada kafa karıştırıcı faktörler (yani, önyargılı hasta atamaları) göz ardı edilemez. Ek olarak, nötralize edici antikor titreleri hakkında tam veriler mevcut değildi.

4. İmmünomodülatörler

Antiviral ilaçlar büyük olasılıkla hafif COVID-19 vakalarının şiddetlenmesini önlerken, özellikle ağır vakalarda adjuvan stratejilere ihtiyaç duyulacaktır. Koronavirüs enfeksiyonları, şiddetli akciğer hasarı ile ilişkili aşırı ve anormal, sonuçta etkisiz konakçı bağışıklık tepkilerine neden olabilir (Channappanavar 2017).

SARS ve MERS’e benzer şekilde, COVID-19’lu bazı hastalar, genellikle bir sitokin fırtınası ile ilişkili olan akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) geliştirir. Bu, çeşitli interlökinlerin, kemokinlerin ve enflamatuar proteinlerin artan plazma konsantrasyonları ile karakterizedir.

Çeşitli konakçıya özgü tedaviler, proinflamatuar sitokin ve kemokin reaksiyonlarının düzensizliğinin neden olduğu muazzam hasarı sınırlamayı amaçlamaktadır (Zumla 2020). İmmünsüpresanlar, interlökin-1 bloke edici ajanlar, örneğin anakinra veya JAK-2 inhibitörleri de bir seçenektir (Mehta 2020).

Bu tedaviler, antivirallerle birleştirildiğinde potansiyel olarak sinerjik olarak hareket edebilir. Diyabet, artrit, epilepsi ve kanser için kolesterolü düşürmek için olanlar ve ayrıca antibiyotikler de dahil olmak üzere çok sayıda ilaç tartışılmaktadır. Otofajiyi modüle ettiği, diğer bağışıklık efektör mekanizmalarını ve antimikrobiyal peptitlerin üretimini teşvik ettiği söylenir. Klinik testlerdeki diğer immünomodülatör ve diğer yaklaşımlar arasında bevacizumab, brilacidin, siklosporin, fedratinib, fingolimod, lenadilomid ve talidomid, sildenafil, teikoplanin ve daha pek çoğu yer alır. Bununla birlikte, çoğu strateji için ikna edici klinik veriler beklemektedir.

Kortikosteroidler

Şimdiye kadar kortikosteroidler, şiddetli COVID-19 hastalarında sağkalım avantajı sağlayan tek ilaçtır. Pandeminin ilk aylarında, mevcut DSÖ kılavuzlarına göre, steroidler tartışmalı bir şekilde tartışıldı ve klinik araştırmalar dışında önerilmedi. 16 Haziran 2020’de İngiltere merkezli RECOVERY denemesinin sonuçlarını bildiren bir basın açıklamasıyla, COVID-19 tedavisi büyük bir değişikliğe uğradı. Deksametazon grubunda, invaziv mekanik ventilasyon alan hastalarda ölüm insidansı, olağan bakım grubundakinden daha düşüktü. RECOVERY sonuçlarının dünya çapındaki diğer RCT’ler üzerinde büyük etkisi oldu. Kortikosteroidlerin terapötik değeri artık çok sayıda çalışmada gösterilmiştir:

  • KURTARMA: Bu açık etiketli çalışmada (bir dizi tedaviyi karşılaştıran), hastanede yatan hastalar 10 güne kadar oral veya intravenöz dexa (günde bir kez 6 mg dozda) almak veya tek başına olağan bakımı almak üzere randomize edildi . Genel olarak, deksa grubunda 482 hasta (% 22.9) ve olağan bakım grubundaki 1110 hasta (% 25.7) 28 gün içinde öldü (yaşa göre ayarlanmış oran oranı, 0.83). İnvazif mekanik ventilasyon alan hastalarda (% 29,3’e karşı% 41,4) ve invaziv mekanik ventilasyon olmaksızın oksijen alan hastalarda (% 23,3’e karşı% 26,2) ölüm oranı daha düşüktü, ancak solunum desteği almayanlarda bu oran daha düşüktü (% 17,8’e karşı% 14,0).
  • REMAP-CAP (farklı ülkeler): Bu Bayesçi RCT’de 384 hasta, sabit dozlu (n = 137), şoka bağımlı (n = 146) ve hydrokortizon yok (n = 101) olarak randomize edildi. 7 günlük sabit dozlu bir kür veya şoka bağlı hidrokortizon dozu ile tedavi, hiç hidrokortizona kıyasla, 21 içinde organ desteği olmayan günlerde iyileşme olasılığına göre sırasıyla% 93 ve% 80 üstünlük olasılığı ile sonuçlandı. günler. Bununla birlikte, araştırmanın erken durdurulması nedeniyle, hiçbir tedavi stratejisi, istatistiksel üstünlük için önceden belirlenmiş kriterleri karşılamayarak kesin sonuçlara varılamamıştır.
  • CoDEX (Brezilya). Orta ila şiddetli ARDS’li 299 COVID-19 hastasında (350 planlanmış) çok merkezli, açık etiketli bir RCT (Tomazini 2020). 5 gün boyunca günde yirmi mg intravenöz deksametazon, 5 gün boyunca veya YBÜ taburcu olana kadar günlük 10 mg deksametazon, artı standart bakım (n = 151) veya tek başına standart bakım (n = 148). Deksametazon grubuna randomize edilen hastalar, ilk 28 gün boyunca ortalama 6,6 ventilatörsüz güne karşılık standart bakım grubunda 4,0 ventilatörsüz güne sahipti (fark, 2,26;% 95 CI, 0,2-4,38; p = 0,04). 28 günde tüm nedenlere bağlı mortalitenin önceden belirlenmiş sekonder sonuçlarında, ilk 28 günde YBÜ içermeyen günlerde, 28 günde mekanik ventilasyon süresinde veya 15 günde 6 noktalı sıralı ölçekte önemli bir fark yoktu.
  • CAPE KOİ: COVID-19 ile ilişkili akut solunum yetmezliği nedeniyle yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul edilen 149 (290 planlı) kritik hastalığı olan çok merkezli çift kör RCT (Dequin 2020). Birincil sonuç, 21. günde tedavi başarısızlığı, hidrokortizon grubundaki 76 hastanın 32’sinde (% 42.1), plasebo grubundaki 73 hastanın 37’sinde (% 50.7) meydana geldi (p = 0.29).
  • COVID-19’u olan kritik hastalığı olan 1703 hastada kortikosteroidlerin etkinliğini değerlendiren 7 randomize klinik çalışmadan elde edilen verileri bir araya toplayan prospektif bir WHO meta-analizi. Mortalite ile ilişki için sabit etkili özet olasılık oranları, normal bakım veya plaseboya kıyasla deksametazon için 0.64 (% 95 CI, 0.50-0.82; p <0.001) idi, 0.69 (% 95 CI, 0.43-1.12; p = 0.13) sırasıyla hidrokortizon ve 0.91 (% 95 CI, 0.29-2.87; p = 0.87) için metilprednizolon için. Ciddi yan etki riskinin arttığına dair hiçbir öneri yoktu.
  • 206 hastayla yapılan başka bir çalışma, kortikosteroidlerin viral bulaşma üzerindeki etkisinin doz-yanıt şeklinde olabileceğini öne sürdü. Yüksek doz (80 mg / gün) ancak düşük doz kortikosteroidler (40 mg / gün), COVID-19 (Li 2020) hastalarının viral bulaşmasını geciktirmiştir.
  • Solunum yolu hastalığı tedavilerinin, özellikle solunan kortikosteroidlerin (ICS’ler) koruyucu bir etkisi yoktur. İndeks tarihinden önceki 4 ay içinde (1 Mart) ilgili solunum ilaçları verilen 148.557 KOAH’lı ve 818.490 astımlı kişide, ICS reçete edilen KOAH’lı kişiler, COVID-19’a bağlı ölüm riskinde artışa sahipti. reçete edilen LABA-LAMA kombinasyonları (ayarlanmış HR 1.39) (Schultze 2020). Yalnızca kısa etkili beta agonistleri reçete edilenlerle karşılaştırıldığında, önceden yüksek doz ICS yazılan astımlı kişilerde yüksek ölüm riski vardı (1.55, 1.10-2.18), buna karşın düşük veya orta doz verilenler değildi. Duyarlılık analizleri, görünen zararlı ilişkinin, ICS reçete edilen kişilerle ICS reçete edilmeyenler arasındaki nispeten küçük sağlık farklılıklarıyla açıklanabileceğini göstermiştir.

Sonuçlar: Dünya Sağlık Örgütü, şiddetli olmayan COVID-19 hastalarının tedavisinde kortikosteroid KULLANILMAMASINI önermektedir. WHO, şiddetli ve kritik COVID-19 hastalarının tedavisi için sistemik kortikosteroidler önermektedir (orta derecede kesinlik kanıtına dayalı güçlü öneri). Bununla birlikte, WHO paneli, şiddetli COVID-19’u tanımlamak için% 90’lık oksijen satürasyon eşiğinin keyfi olduğunu ve hangi hastalara sistemik kortikosteroid verilmesi gerektiğini belirlemek için kullanıldığında dikkatlice yorumlanması gerektiğini belirtti. Örneğin, klinisyenler, düşük oksijen satürasyonunun bir ciddiyet belirtisi olup olmadığını veya kronik akciğer hastalığından muzdarip belirli bir hasta için normal olup olmadığını belirlemek için kendi kararlarını kullanmalıdır. Benzer şekilde, klinisyen bu sayının düşme eğiliminde olduğundan şüphelenirse, oda havasında% 90-94’ün üzerinde bir satürasyon anormal olabilir.

İnterferonlar

İnterferon (IFN) yanıtı, virüslere karşı ana ilk savunma hattını oluşturur. Bu karmaşık konak savunma stratejisi, biyolojisinin doğru anlaşılmasıyla güvenli ve etkili antiviral tedavilere dönüştürülebilir. Yakın zamanda yapılan kapsamlı bir incelemede, insan koronavirüslerine karşı hem tip I hem de tip III IFN aracılı doğuştan antiviral yanıtları anlamamızdaki son gelişmeler açıklanmaktadır (Park 2020).

IFN, erken verildiğinde COVID-19 üzerinde çalışabilir. Şu anda birkaç klinik çalışma, ciddi hastalığa neden olmadan önce virüsü evcilleştirmek için enfeksiyondan önce veya hemen sonra verilen sentetik interferonları değerlendirmektedir (kısa genel bakış: Wadman 2020). İn vitro gözlemler, hücrelerin enfeksiyonundan sonra uygulandığında, IFN-β1a’nın SARS-CoV-2’ye karşı antiviral aktivitesine ışık tuttu ve erken bir terapötik ortamda olası etkinliğini vurguladı (Clementi 2020). Ancak MERS gibi koronavirüs hastalarında interferon çalışmaları hayal kırıklığı yarattı. Hücre kültürlerindeki etkileyici antiviral etkilere rağmen (Falzarano 2013), ribavirin ile kombinasyon halinde yapılan klinik çalışmalarda ikna edici hiçbir fayda gösterilmemiştir (Omrani 2014). Bununla birlikte, interferonun solunması, Çin COVID-19 tedavi kılavuzlarında hala bir seçenek olarak önerilmektedir. Büyük SOLIDARITY RCT’de (makale henüz hakem tarafından gözden geçirilmemiştir, yukarıya bakınız) hiçbir etkisi olmamıştır.

  • Hong Kong’dan bir Faz II, çok merkezli, açık etiketli RCT, hafif-orta derecede COVID-19 (semptom başlangıcından itibaren medyan 5 gün) olan 127 hastayı sadece lopinavir/r veya lopinavir/r’den oluşan üçlü bir kombinasyon almak üzere randomize etti, ribavirin ve interferon (Hung 2020). Bu deneme, üçlü kombinasyonun erken başlandığında faydalı olabileceğini göstermektedir. Kombinasyon tedavisi yalnızca semptom başlangıcından itibaren 7 günden az olan ve lopinavir/r, ribavirin (400 mg BID) ve interferon beta-1b’den (haftada 1-3 doz 8 Mio IE) oluşan hastalarda verildi. Kombinasyon tedavisi, nazofaringeal sürüntü (7’ye karşı 12 gün, p = 0,001) ve diğer örneklerde negatif sonuçlara kadar geçen medyan sürenin anlamlı şekilde kısalmasına yol açtı. Klinik iyileşme, semptomların hafifletilmesi için daha kısa bir süre ve daha kısa hastanede kalışla önemli ölçüde daha iyiydi. Dikkat çekici bir şekilde, tüm farklılıklar semptomların başlamasından 7 gün sonra tedaviye başlayan 76 hasta tarafından yönlendirildi. Bu hastalarda interferonun fark yarattığı görülüyor. Şimdiye kadar, bu, belirli bir ilaç rejiminin virolojik yanıtını gösteren tek büyük RCT’dir.
  • Hubei’deki iki tıp merkezi arasındaki “ilaç stoğu eşitsizliklerinden” yararlanarak 446 COVID-19 hastasını içeren geriye dönük çok merkezli bir kohort çalışması. IFN-α2b’nin kabulünden 5 gün sonra erken uygulama, IFN-α2b’nin hiç kabul edilmemesine kıyasla hastane içi mortalitede azalma ile ilişkilendirilirken, IFN-α2b’nin geç uygulanması mortalitede artış ile ilişkilendirildi (Wang 2020).

JAK inhibitörleri

COVID-19’daki olumsuz klinik sonuçlarla ilişkili olan birkaç inflamatuar sitokin, Janus kinazların (JAK’lar) aracılık ettiği farklı bir hücre içi sinyal yolağı kullanır. JAK-STAT sinyalizasyonu mükemmel bir terapötik hedef olabilir (Luo 2020). Baricitinib (Olumiant®), romatoid artrit için onaylanmış bir JAK inhibitörüdür. Sanal tarama algoritmaları kullanılarak, baricitinib, ACE2 aracılı endositozu inhibe edebilen bir madde olarak tanımlandı (Stebbing 2020). Fedratinib veya ruxolitinib gibi diğer JAK inhibitörleri gibi, sinyal inhibisyonu da COVID-19 hastalarında sıklıkla görülen artmış sitokin seviyelerinin etkilerini azaltabilir.

Bu grupta baricitinibin optimal ajan olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır (Richardson 2020). Diğer uzmanlar, barisitinibin lenfositopeni, nötropeni ve viral reaktivasyona (Praveen 2020) ve ayrıca pankreatite (Cerda-Contreras 2020) neden olması nedeniyle ilacın ideal bir seçenek olmayacağını tartışmışlardır. Ayrıca arteriyel ve venöz tromboembolik olaylarla doza bağlı bir ilişki vardır (Jorgensen 2020). Pro-trombotik eğilimlerin hiper pıhtılaşma durumunu şiddetlendirmesi olasıdır ve baricitinib kullanımının klinik deneylerle sınırlandırılmasının öneminin altını çizer. İtalya ve ABD’de, 1000’den fazla hastada baricitinib ve remdesivir’i tek başına remdesivir ile karşılaştıran devasa bir çalışma (ACTT-II) de dahil olmak üzere birçok çalışma devam etmektedir.

  • Şimdiye kadar, bir gözlemsel çalışma, baricitinib ve kortikosteroidlerin sinerjik etkisine dair bazı kanıtlar sunmaktadır (Rodriguez-Garcia 2020). Orta ila şiddetli SARS-CoV-2 pnömonisi olan hastalar lopinavir /r ve HCQ artı kortikosteroidler (kontroller, n = 50) veya kortikosteroidler ve bari-sitinib (n = 62) almışlardır. Kontrollerde, hastaların daha yüksek bir oranı hem taburculukta (% 62’ye karşı% 26) hem de 1 ay sonra (% 28’e karşı% 13) ilave oksijene ihtiyaç duymuştur,

Ruxolitinib (Jakavi®), Incyte tarafından üretilen bir JAK inhibitörüdür. Kemik iliği transplantasyonunu takiben hastalarda miyelofibroz, polisitemi vera (PCV) ve bazı kronik greft ve konakçı hastalıklar için kullanılır. Yüksek sitokinlerin çoğu Janus kinaz (JAK) 1 / JAK2 yoluyla sinyal verdiği için, bu yolların ruksolitinib ile inhibisyonu, COVID-19 ile ilişkili sitokin fırtınasını hafifletme ve ölüm oranını azaltma potansiyeline sahiptir.

  • Geriye dönük bir çalışmada, 12/14 hasta, 11/14 hastada (La Rosée 2020) sürekli klinik iyileşme ile “COVID-19 Enflamasyon Skorunda” önemli bir azalma elde etti. Tedavi, çoklu organ yetmezliğini önlemek veya üstesinden gelmek için bazı etkililik sinyalleri ile güvenliydi. Bir Faz II RCT başlatıldı (NCT04338958).

Sitokin blokerleri ve anti-tamamlayıcı tedaviler

İnterlökin-6 (IL-6), IL-1 ve hatta tümör nekroz faktörü TNF alfayı azaltmaya yönelik anti-enflamatuar tedavilerle sitokin fırtınasını bastırmanın faydalı olabileceği hipotezi, devam eden birkaç denemeye yol açmıştır. İnterlökin bloke etme stratejilerinin şiddetli COVID-19’da görülen hiperinflamatuar durumu iyileştirebileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, bu strateji üzerine yakın zamanda yapılan bir inceleme daha az hevesliydi ve ihtiyatlı olmaya çağırdı (Remy 2020).

Diğer mikrobiyal enfeksiyonlar ve sepsis ile ilişkili sitokin fırtınasını bloke etmeye yönelik geçmiş girişimler başarılı olamamıştır ve bazı durumlarda sonuçları kötüleştirmiştir. Dahası, artan sitokin konsantrasyonlarını ele almak için doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık sistemini baskılamanın, serbest viral replikasyonu mümkün kılabileceği, uyarlanabilir bağışıklığı baskılayabileceği ve iyileşme süreçlerini geciktirebileceği endişesi vardır.

Bu tür hastalarda güçlü immünsüpresif mekanizmaların da yaygın olduğu giderek daha fazla kabul görmektedir. Aşağıda, sitokin blokerleri hakkındaki kanıtları kısaca tartışacağız. Anakinra (Kineret®), romatoid artrit ve neonatal başlangıçlı multisistem enflamatuar hastalık için FDA onaylı bir tedavidir. IL-1’in bağlanmasını önleyen ve sinyal transdüksiyonunu bloke eden rekombinant bir insan IL-1 reseptör antagonistidir. Anakinra’nın hiperinflamatuvar COVID-19’daki disfonksiyonel bağışıklık tepkisini ortadan kaldırdığı düşünülüyor ve şu anda yaklaşık 20 klinik çalışmada araştırılıyor. Bazı vaka serileri cesaret verici sonuçlar bildirmiştir.

Anakinra ile tedavi edilen 52 “ardışık” hastayı 44 tarihi hastayla karşılaştıran Paris’ten bir çalışma. Anakinra grubundaki hastaların% 25’inde ve geçmiş gruptaki hastaların% 73’ünde invazif mekanik ventilasyon veya ölüm nedeniyle YBÜ’ye kabul edildi. Anakinranın tedavi etkisi çok değişkenli analizde önemli kalmıştır (Hayem 2020). Yazarlara göre, çalışmaları “istatistiksel açıdan mükemmel değildi …”

  • İtalya’nın Milano kentindeki San Raffaele Hastanesinde, non-invaziv ventilasyon ve HCQ ile yönetilen orta ila şiddetli ARDS ve hiperinflamasyon (serum C reaktif protein, CRP ≥ 100 mg / L) olan 29 hastayı içeren retrospektif bir kohort çalışması ve lopinavir / r (Cavalli 2020). 21. günde, yüksek doz anakinra ile tedavi, 21/29 (% 72) hastada CRP’de azalma ve solunum fonksiyonunda progresif iyileşmeler ile ilişkilendirildi.
  • Pansitopeni, hiper pıhtılaşma, akut böbrek hasarı ve hepatobiliyer disfonksiyon ile karakterize ikincil hemofagositik lenfohistositozlu (sHLH) kritik hastalarda başka bir küçük vaka serisi. Tedavinin sonunda, YBÜ hastalarının vazopresörlere daha az ihtiyacı vardı ve solunum fonksiyonlarını önemli ölçüde iyileştirdi. 3/8 hasta ölmesine rağmen, mortalite sepsiste sHLH’li hasta serilerinden daha düşüktü (Dimopoulos 2020).

Canakinumab (Illaris®), juvenil romatoid artrit ve diğer kronik otoinflamatuvar sendromların tedavisi için onaylanmış, IL-1β’ya karşı insan monoklonal antikorudur. Bir pilot denemede, hiperinflamasyon (CRP ≥ 50 mg / L olarak tanımlanır) ve solunum yetmezliği olan 10 hasta, serum enflamatuar biyobelirteçlerinde hızlı bir iyileşme ve oksijenasyonda bir iyileşme gösterdi (Ucciferri 2020).

Infliximab (Remicade®), Crohn hastalığı, ülseratif kolit, romatoid artrit ve sedef hastalığı dahil olmak üzere bir dizi otoimmün hastalığı tedavi etmek için onaylanmış kimerik bir monoklonal anti-TNF antikorudur. COVID-19’lu hastalarda kötüleşen akciğer fonksiyonunun önemli bir bileşeni olarak, TNF gibi önemli inflamatuar sitokinlerin tetiklediği inflamasyonun bir sonucu olan kılcal sızıntı, TNF bloke edici ajanları çekici bir strateji haline getirir (Robinson 2020). Anti-TNF’nin, otoimmün hastalığın tedavisi için hastalara uygulanması, tüm bu anahtar inflamatuar sitokinlerde azalmaya yol açar. Tek bir IFX infüzyonu (5 mg / kg vücut ağırlığı) ile tedavi edilen yedi hastadan oluşan küçük bir vaka serisi bildirilmiştir (Stallmach 2020).

Mavrilimumab bir anti-granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) reseptör-α monoklonal antikordur. GM-CSF, enflamatuar hastalıkların başlatılmasında ve sürdürülmesinde çok önemli bir role sahip bir immünoregülatör sitokindir (Mehta 2020). 13 hasta üzerinde yapılan küçük, kontrolsüz pilot denemede, mavrilimumab tedavisi, şiddetli COVID-19 pnömonisi ve sistemik hiperinflamasyonu olan mekanik ventilasyon uygulanmayan hastalarda standart bakım ile karşılaştırıldığında daha iyi klinik sonuçlar ile ilişkilendirilmiştir. Tedavi iyi tolere edildi (De Luca 2020).

Tocilizumab (TCZ, RoActemra® veya Actemra®), interlökin-6 reseptörünü hedefleyen bir monoklonal antikordur. Romatizmal artrit için kullanılır ve iyi bir güvenlik profiline sahiptir. Başlangıç ​​dozu 4-8 mg / kg, önerilen doz 400 mg olmalıdır (1 saatten fazla infüzyon). Birkaç RCT sürüyor. TCZ’nin kullanımını destekleyen mevcut kanıt düzeyi zayıftır.

  • YBÜ desteği gerektiren retrospektif bir COVID-19 hastası kohortunda, TCZ’li 102/210 (% 49) hastada ve TCZ almayan 256 / 420’de (% 61) ölüm meydana geldi (Biran 2020). Eğilim eşleşmesinden sonra, TCZ almak ile azalmış mortalite arasında bir ilişki not edildi (HR 0.64,% 95 CI 0.47-0.87).
  • İtalya’dan başka bir kohortta (Guaraldi 2020), TCZ’si olmayan 365 hastaya kıyasla TCZ ile tedavi edilen 179 hastada daha az ölüm meydana geldi (% 7’ye karşı% 20). Cinsiyet, yaş, semptomların süresi ve SOFA skoru için düzeltme yapıldıktan sonra, TCZ tedavisi azalmış ventilasyon veya ölüm riski ile ilişkilendirildi (ayarlanmış HR 0.61,% 95 CI 0.40–0.92).
  • Büyük bir çok merkezli kohort, ABD genelinde 68 hastanede YBÜ’ye kabul edilen 3924 kritik hastalığı olan hastayı içeriyordu (Gupta 2020). TCZ ile hastanede ölüm riski daha düşüktü (% 41’e karşı% 29). Bununla birlikte, TCZ hastaları daha gençti ve daha az komorbiditeye sahipti. Yazarlara göre, bulgular “ölçülmemiş kafa karıştırıcılara karşı hassas olabilir ve randomize klinik çalışmalardan daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır”.
  • 29 Temmuz’da Hoffmann-La Roche, çok beklenen Faz III CO-VACTA denemesinin hayal kırıklığı yaratan sonuçlarını açıkladı. TCZ, hastaların hastanede plasebo verilenlere kıyasla kabaca bir hafta daha az geçirmesine rağmen, hasta ölüm oranını iyileştirmedi (denemenin tam sonuçları henüz yayınlanmadı). Ancak bu stratejiden çıkmak için henüz çok erken olabilir (Furlow 2020). Çalışmanın geniş hasta seçim kriterleri ve diğer çalışma tasarım faktörleri ışığında COVACTA’nın dikkatli yorumlanması gerekir.
  • Orta derecede hasta hastanede yatan 243 hastada çift kör, plasebo kontrollü bir RCT, TCZ entübasyon veya ölümü önlemede etkili değildi (Stone 2020).
  • COVID-19 pnömonisi ile hastaneye yatırılan 126 hastada açık etiketli bir RCT, birincil klinik sonlanım noktasının oranı (klinik kötüleşme) kontrol grubu ve TCZ grubu (Salvarani 2020) arasında önemli ölçüde farklı değildi. 14 ve 30 gün içinde taburcu edilen hastaların oranı aynıydı. Yazarlara göre, ancak, sonuçları “tocili-zumab’ın daha ilerlemiş hastalıkla başvuran hastalarda ölüm veya entübasyon riskini azaltmadaki olası rolünü dışlamaya izin vermiyor”.

Siltuximab (Sylvant®), başka bir anti-IL-6-bloke edici ajandır. Bununla birlikte, bu kimerik monoklonal antikor, reseptörü değil, doğrudan interlökin-6’yı hedefler. Siltuximab, idiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı (iMCD) için onaylanmıştır. Bu hastalarda iyi tolere edilir. İtalya’daki bir pilot denemenin (“SISCO denemesi”) ilk sonuçları cesaret verici sonuçlar göstermiştir. Siltuximab ile tedavi edilen ve yedi güne kadar takip edilen ilk 21 hastadan 2 Nisan’da sunulan ara ara verilere göre, hastaların üçte biri (% 33) oksijen desteğine daha az ihtiyaç ve% 43 hastalar durumlarının stabilize olduğunu gördüler ve klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştı (McKee 2020).

Sarilumab (Kevzara®), başka bir rekombinant insan IL-6 reseptör antagonistidir. Hiperinflamasyonlu şiddetli COVID-19 pnömonisinde sari-lumabın açık etiketli bir çalışması. Sarilumab 400 mg, 28 hastaya standart bakıma ek olarak intravenöz olarak uygulandı ve sonuçlar, yalnızca standart bakımla tedavi edilen 28 çağdaş uyumlu hasta ile karşılaştırıldı. 28. günde, sarilumab ile tedavi edilen hastaların% 61’i klinik iyileşme yaşadı ve% 7’si öldü. Bu bulgular, karşılaştırma grubundan önemli ölçüde farklı değildi. Bununla birlikte, sarilumab, başlangıçta minör akciğer konsolidasyonu gösteren bir hasta alt grubunda daha hızlı iyileşme ile ilişkilendirilmiştir (Della-Torre 2020).

Vilobelimab, monoklonal antikoru bloke eden bir anafilotoksin ve tamamlayıcı protein C5a’dır. Açık etiketli, randomize bir Faz II çalışmasında (PANAMO çalışmasının parçası), şiddetli COVID-19’u olan 30 hastaya vilobelimab (intravenöz olarak yedi doza kadar 800 mg) veya yalnızca en iyi destekleyici bakım ( kontrol grubu). Randomizasyondan sonraki 5. günde, arteriyel oksijenin kısmi basıncının solunan havadaki fraksiyonel oksijen konsantrasyonuna (PaO2 / FiO2) oranındaki ortalama bağıl değişikliğin birincil son noktası, gruplar arasında önemli ölçüde farklı değildi.

28 günlük Kaplan-Meier mortalite tahminleri vilobelimab grubu için% 13 (% 95 CI 0-31) ve kontrol grubu için% 27 (4-49) idi. Ciddi yan etkilerin sıklığı gruplar arasında benzerdi ve tedavi atamasıyla ilgili hiçbir ölüm düşünülmedi. Yazarlara göre, ikincil sonuç sonuçları, birincil son nokta olarak 28 günlük mortaliteyi kullanan bir Faz III denemesinde vilobelimab’ın araştırılmasını desteklemektedir. C5a dahil olmak üzere farmakokinetik ve farmakodinamik veriler henüz yayınlanmamıştır (Campbell 2020). Diğer C5 kompleman yolu inhibitörleri eculizumab ve ravulizumab’ı kullanan araştırmacılar, atipik hemolitik üremik sendromda kullanım için onaylanan dozlara kıyasla COVID-19’un akut ortamında dozlarını ve dozlama sıklığını önemli ölçüde artırmıştır.

COVID-19 için diğer tedaviler (bilinmeyen veya kanıtlanmamış etki mekanizmaları ile)

Acalabrutinib ve ibrutinib

Acalabrutinib ve ibrutinib, CLL ve lenfoma tedavisi için kullanılan bruton tirozin kinaz inhibitörleridir. Ex vivo analiz, otofosforilasyon ile kanıtlandığı üzere BTK aktivitesinin önemli ölçüde arttığını (BTK makrofaj sinyalini ve aktivasyonunu düzenler) ve şiddetli COVID-19 hastalarının kan monositlerinde sağlıklı gönüllülerden alınan kan monositlerine kıyasla artmış IL-6 üretimini ortaya çıkardı. Bir pilot çalışmada, şiddetli COVID-19’u olan 19 hastaya BTK inhibitörü acalabrutinib (Roschewski 2020) verildi. 10-14 gün içinde, oksijenasyon “hastaların çoğunda”, genellikle 1-3 gün içinde iyileşti ve çoğu hastada iltihap belirteçleri ve lenfopeni hızla normale döndü. Acalabrutinib tedavisinin sonunda, tamamlayıcı oksijen kohortundaki 8/11 (% 72,7) hasta oda havasında taburcu edildi. Bu sonuçlar, bir BTK inhibitörü ile aşırı konak enflamasyonunun hedeflenmesinin terapötik bir strateji olabileceğini düşündürmektedir. Doğrulayıcı bir RCT devam ediyor. Bazı raporlar, başka bir BTK inhibitörü olan ibrutinib’in koruyucu etkisi hakkında spekülasyon yaptı (Thibaud 2020).

Kolşisin

Kolşisin, akut gut alevlenmeleri için 2000 yılı aşkın süredir kullanılan bilinen en eski ilaçlardan biridir. Anti-inflamatuar ve anti-viral özellikleri göz önüne alındığında, COVID-19 hastalarında da test edilmektedir. Yunanistan’dan prospektif, açık etiketli bir RCT’de, 105 hastanede yatan hasta, standart bakım (SOC) veya kolşisin artı SOC (Deftereos 2020) olarak randomize edildi. Kolşisin alan katılımcılar istatistiksel olarak “klinik kötüleşmeye kadar geçen süreyi önemli ölçüde iyileştirdi”. Bununla birlikte, biyobelirteçlerde önemli bir fark yoktu ve gözlemlenen fark, dar bir klinik önem marjına dayanıyordu; yazarlara göre gözlemleri “hipotez oluşturucu olarak kabul edilmeli” ve “dikkatle yorumlanmalıdır”. Retrospektif bir kohortta klinik fayda konusunda bazı kanıtlar vardı (Brunetti 2020).

Famotidin

Famotidin, mide asidi üretimini baskılayan bir histamin-2 reseptör antagonistidir. Mükemmel bir güvenlik profiline sahiptir. Başlangıçta 3-kimotripsin benzeri proteazı (3CLpro) hazırda beklettiği düşünülüyordu, ancak histamin sinyallemesinin antagonizması veya tersagonizmi yoluyla daha çok bir immün modülatör görevi görüyor gibi görünüyor. COVID-19 (NCT04370262) tedavisinde intravenöz famotidinin yararları üzerine yapılan randomize klinik araştırmanın sonuçları merakla beklenirken, biz sadece bu ilacın potansiyel etki mekanizmaları hakkında spekülasyon yapabiliriz (Singh 2020).

  • 1620 hasta üzerinde yapılan retrospektif bir çalışmada, 84’ü (% 5,1) hastaneye kabulünden sonraki 24 saat içinde farklı dozlarda famotidin almıştır (Freedberg 2020). Başlangıçtaki hasta özelliklerine göre ayarlama yapıldıktan sonra, famotidin kullanımı bağımsız olarak ölüm veya entübasyon riski ile ilişkili kalmıştır (ayarlanmış tehlike oranı 0.42,% 95 CI 0.21-0.85) ve bu, değişkenleri daha da dengelemek için dikkatli eğilim skoru eşleşmesinden sonra değişmeden kalmıştır. ÜFE’lerin koruyucu etkisi olmadığı unutulmamalıdır. Hastanede yatış sırasında plazma ferritin değerleri, famotidin ile daha düşüktü, bu da ilacın viral replikasyonu bloke ettiğini ve sitokin fırtınasını azalttığını gösterir.
  • Eğilim eşlemeli ikinci bir gözlemsel çalışma, Connecticut, ABD’deki bir üçüncü basamak hastane olan Hartford hastanesine kabul edilen 878 ardışık COVID-19 pozitif hastayı içeriyordu (Mather 2020). Toplamda 83 (% 9.5) hasta famotidin aldı. Bu hastalar biraz daha gençti (63.5’e karşı 67.5 yıl) ancak başlangıçtaki demografik özellikler veya önceden var olan komorbiditeler açısından farklılık göstermedi. Famotidin kullanımı, hastane mortalitesinde (olasılık oranı 0.37,% 95 CI 0.16-0.86) ve kombine ölüm veya entübasyonda (olasılık oranı 0.47,% 95 CI 0.23-0.96) azalmış risk ile ilişkilendirilmiştir. Famotidin alan hastalar, CRP, prokalsitonin ve ferritin seviyeleri dahil olmak üzere ciddi hastalık için daha düşük serum belirteçleri seviyeleri gösterdi. Lojistik regresyon analizi, famotidinin hem düşük mortalitenin hem de kombine ölüm/entübasyonun bağımsız bir prediktörü olduğunu gösterdi.

G-CSF

G-CSF bazı hastalarda yardımcı olabilir (Cheng 2020). 3 Çin merkezindeki açık etiketli bir çalışmada, lenfopeni olan ve komorbiditesi olmayan 200 hasta, standart bakıma veya 3 doz rekombinant insan G-CSF’ye (5 μg / kg, 0-2. Günlerde subkutan olarak) randomize edilmiştir. Klinik iyileşme süresi gruplar arasında benzerdi. Bununla birlikte, ARDS, sepsis veya septik şoka ilerleyen hastaların oranı rhG-CSF grubunda daha düşüktü (% 2’ye karşı% 15). Ölüm oranı da daha düşüktü (% 2’ye karşı% 10).

İloprost

İloprost, hemodinamik parametreler üzerinde minimum etki ile dolaşım yataklarının vazodilatasyonunu hızlandıran bir prostasiklin reseptör agonistidir. Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için ruhsatlandırılmıştır ve dijital ülserler ve sistemik sklerozda kritik dijital iskemi dahil olmak üzere periferal vasküler hastalık ve dijital vaskülopatinin yönetimi için yaygın olarak kullanılmaktadır. Şiddetli COVID-19 ve sistemik mikrovaskülopatisi olan ve kullanımından açıkça fayda sağlayan üç morbid obez hastadan oluşan bir vaka serisi vardır (Moezinia 2020).

Etkisiz diğer tedaviler

Azitromisin

Bir makrolid antibiyotiği olarak azitromisin muhtemelen SARS-CoV-2’ye karşı hiçbir etkiye sahip değildir (yukarıdaki birçok çalışmaya bakın, HCQ ile birlikte test edin). Brezilya’da 57 merkezde yürütülen büyük bir RKÇ’de, 4 L / dk’dan fazla oksijen desteğine ihtiyaç duyan 214 hasta, yüksek akışlı nazal kanül veya mekanik ventilasyon (non-invaziv veya invaziv) azitromisin grubuna ve 183 kontrol grubuna. Azitromisinin etkisi olmadı (Furtado 2020).

Leflunomid

Leflunomide (Arava®), onaylanmış bir dihidroorotat dehidrojenaz antagonistidir, bazı antiviral ve antiinflamatuar etkilere sahiptir ve otoimmün hastalıkları olan hastaları tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Uzun süreli PCR pozitifliği olan 50 COVID-19 hastasında Wuhan’dan küçük bir RCT’de, leflunomid ve IFN α-2a’nın kombine tedavisi ile tek başına IFN α-2a ile viral bulaşma süresi açısından hiçbir fayda gözlenmedi (Wang 2020) .

N-asetilsistein

N-asetilsisteinin yüksek dozlarda bile hiçbir etkisi olmamıştır (De Alencar 2020). Brezilya’dan şiddetli COVID-19’u olan 135 hastadan oluşan bir RCT’de, plasebo grubundaki 16 hasta (% 24), NAC grubundaki 14 hastaya (% 21) kıyasla endotrakeal entübasyon ve mekanik ventilasyona tabi tutuldu (p = 0.675) . İkincil uç noktalarda hiçbir fark gözlemlenmedi.

Görünüm ve Öneriler

Bu genel bakışta verilen seçeneklerin en azından bir kısmının zaman içinde olumlu sonuçlar vereceği umulmaktadır. Bununla birlikte, muazzam baskıya rağmen, yeniden kullanım dahil olmak üzere ilaç geliştirme ve araştırmanın temel ilkelerinin terk edilmemesi de önemlidir. Zamana ihtiyaç var.

COVID Referans ders kitabının amacı kılavuz yazmak değil, literatürü taramaktır. Bununla birlikte, yukarıda sunulan 15 Ekim’e kadar yayınlanan çalışmaları gözden geçirdikten sonra, hastalığın ciddiyetini göz önünde bulundurarak aşağıdaki tedavi seçeneklerini gözden geçirmenizi öneririz:

Ayakta hasta, hafif ila orta (risk faktörü yok)

  • Hastayla konuşmak dışında HİÇBİR ŞEY YAPMAYIN. Ve kendisinin (ve ailelerinin) evde kalmasını sağlayın

Ayakta tedavi, hafif ila orta (risk faktörlü)

  • Deksametazon (zararlı olabilir) veya remdesivir (günlük infüzyonlar mümkün değildir) KULLANMAYIN
  • Hidroksiklorokin, klorokin, tosilizumab, iyileşen plazma veya lopinavir KULLANMAYIN (etkili değil, artı yan etkiler)
  • Famotidin: neden olmasın? Olası zarar sınırlı görünüyor
  • REGN-COV2’yi düşünün (ünlü bir kişinin kişisel doktoruysanız)
  • Erken verilirse interferon işe yarayabilir (optimum kullanım ve uygulama net değildir)

Hastane, şiddetli

  • Deksametazon kullanın (sadece birkaç gün)
  • Mümkün olan en kısa sürede remdesivir (5 gün) kullanın (yüksek akışlı oksijen veya mekanik ventilasyona ihtiyaç duyanlarda faydası yoktur)
  • Varsa, tocilizumab veya diğer sitokin bloke edicileri düşünün

Kaynaklar

Abbaspour Kasgari H, Moradi S, Shabani AM, et al. Evaluation of the efficacy of sofosbuvir plus daclatasvir in combination with ribavirin for hospitalized COVID-19 patients with moderate disease compared with standard care: a single-centre, randomized controlled trial. J Antimicrob Chemother. 2020 Nov 1;75(11):3373-3378. PubMed: https://pubmed.gov/32812025. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa332

Abella BS, Jolkovsky EL, Biney BT, et al. Efficacy and Safety of Hydroxychloroquine vs Placebo for Pre-exposure SARS-CoV-2 Prophylaxis Among Health Care Workers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2020 Sep 30:e206319. PubMed: https://pubmed.gov/33001138. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6319

Abi Jaoude J, Kouzy R, El Alam MB, et al. Exclusion of Older Adults in COVID-19 Clinical Trials. Mayo Clin Proc. 2020 Oct;95(10):2293-2294. PubMed: https://pubmed.gov/33012364. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2020.08.018

Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P; PLACID Trial Collaborators. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ. 2020 Oct 22;371:m3939. PubMed: https://pubmed.gov/33093056. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m3939

Baum A, Fulton BO, Wloga E, et al. Antibody cocktail to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies. Science. 2020 Aug 21;369(6506):1014-1018. PubMed: https://pubmed.gov/32540904. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abd0831

Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. N Engl J Med. 2020 Oct 8:NEJMoa2007764. PubMed: https://pubmed.gov/32445440. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007764

Biran N, Ip A, Ahn J, et al. Tocilizumab among patients with COVID-19 in the intensive care unit: a multicentre observational study. Lancet Rheumatol. 2020 Oct;2(10):e603-e612. PubMed: https://pubmed.gov/32838323. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30277-0

Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis. 2018 Jul 16;18(1):331. PubMed: https://pubmed.gov/30012113. Full-text: https://doi.org/10.1186/s12879-018-3223-5

Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Apr 24;3(4.23. PubMed: https://pubmed.gov/32330277. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.8857

Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):517-525. PubMed: https://pubmed.gov/32492293. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2016638

Bradfute SB, Hurwitz I, Yingling AV, et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Titers in Convalescent Plasma and Recipients in New Mexico: An Open Treatment Study in COVID-19 Patients. J Infect Dis. 2020 Aug 11:jiaa505. PubMed: https://pubmed.gov/32779705. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa505

Brouwer PJM, Caniels TG, van der Straten K, et al. Potent neutralizing antibodies from COVID-19 patients define multiple targets of vulnerability. Science. 2020 Aug 7;369(6504):643-650. PubMed: https://pubmed.gov/32540902. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abc5902

Brunetti L, Diawara O, Tsai A, et al. Colchicine to Weather the Cytokine Storm in Hospitalized Patients with COVID-19. J Clin Med. 2020 Sep 14;9(9):E2961. PubMed: https://pubmed.gov/32937800. Full-text: https://doi.org/10.3390/jcm9092961

Bryner J. Flu drug used in Japan shows promise in treating COVID-19. www.Livescience.com

Campbell CM. The opening salvo of anti-complement therapy against COVID-19. Lancet Rheumatol. 2020 Sep 28. PubMed: https://pubmed.gov/33015642. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30353-2

Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187464. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282

Cao Y, Su B, Guo X, et al. Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients’ B Cells. Cell. 2020 Jul 9;182(1):73-84.e16. PubMed: https://pubmed.gov/32425270. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.025

Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020 Mar 13. PubMed: https://pubmed.gov/32167489. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI138003

Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020 Jun;2(6):e325-e331. PubMed: https://pubmed.gov/32501454. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30127-2

Cerda-Contreras C, Nuzzolo-Shihadeh L, Camacho-Ortiz A, Perez-Alba E. Baricitinib as treatment for COVID-19: friend or foe of the pancreas? Clin Infect Dis. 2020 Aug 14:ciaa1209. PubMed: https://pubmed.gov/32797239. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1209

Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. PubMed: https://pubmed.gov/28466096. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x

Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Posted March 27, medRxiv. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432

Chen P, Nirula A, Heller B, et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Oct 28. PubMed: https://pubmed.gov/33113295. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2029849

Chen X, Pan Z, Yue S, et al. Disease severity dictates SARS-CoV-2-specific neutralizing antibody responses in COVID-19. Signal Transduct Target Ther. 2020 Sep 2;5(1):180. PubMed: https://pubmed.gov/32879307. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00301-9

Cheng LL, Guan WJ, Duan CY, et al. Effect of Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor for Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Lymphopenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2020 Sep 10:e205503. PubMed: https://pubmed.gov/32910179. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.5503

Chi X, Yan R, Zhang J, et al. A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2. Science. 2020 Aug 7;369(6504):650-655. PubMed: https://pubmed.gov/32571838. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abc6952

Chorin E, Wadhwani L, Magnani S, et al. QT Interval Prolongation and Torsade De Pointes in Patients with COVID-19 treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. Heart Rhythm. 2020 May 11:S1547-5271(20)30435-5. PubMed: https://pubmed.gov/32407884. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.05.014

Clementi N, Ferrarese R, Criscuolo E, et al. Interferon-β-1a Inhibition of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus 2 In Vitro When Administered After Virus Infection. J Infect Dis. 2020 Aug 4;222(5):722-725. PubMed: https://pubmed.gov/32559285. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa350

Contini C, Enrica Gallenga C, Neri G, Maritati M, Conti P. A new pharmacological approach based on remdesivir aerosolized administration on SARS-CoV-2 pulmonary inflammation: A possible and rational therapeutic application. Med Hypotheses. 2020 May 24;144:109876. PubMed: https://pubmed.gov/32562915. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109876

Dai W, Zhang B, Jiang XM, et al. Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease. Science. 2020 Jun 19;368(6497):1331-1335. PubMed: https://pubmed.gov/32321856. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb4489

Davis MR, McCreary EK, Pogue JM. That Escalated Quickly: Remdesivir’s Place in Therapy for COVID-19. Infect Dis Ther. 2020 Jul 10. PubMed: https://pubmed.gov/32651941. Full-text: https://doi.org/10.1007/s40121-020-00318-1

De Alencar JCG, Moreira CL, Müller AD, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled trial with N-acetylcysteine for treatment of severe acute respiratory syndrome caused by COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 Sep 23:ciaa1443. PubMed: https://pubmed.gov/32964918. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1443

De Luca G, Cavalli G, Campochiaro C, et al. GM-CSF blockade with mavrilimumab in severe COVID-19 pneumonia and systemic hyperinflammation: a single-centre, prospective cohort study. Lancet Rheumatology 2020, June 16. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30170-3

De Meyer S, Bojkova D, Cinatl J, et al. Lack of antiviral activity of darunavir against SARS-CoV-2. Int J Infect Dis. 2020 Aug;97:7-10. PubMed: https://pubmed.gov/32479865. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.05.085

Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Jun 1;3(6):e2013136. PubMed: https://pubmed.gov/32579195. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.13136

Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018 May;153:85-94. PubMed: https://pubmed.gov/29524445. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.03.003

Della-Torre E, Campochiaro C, Cavalli G, et al. Interleukin-6 blockade with sarilumab in severe COVID-19 pneumonia with systemic hyperinflammation: an open-label cohort study. Ann Rheum Dis. 2020 Jul 3. PubMed: https://pubmed.gov/32620597. Full-text: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218122

Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. PubMed: https://pubmed.gov/32171872. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.002

Dequin PF, Heming N, Meziani F, et al. Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1298-1306. PubMed: https://pubmed.gov/32876689. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.16761

Dimopoulos G, de Mast Q, Markou N, et al. Favorable Anakinra Responses in Severe Covid-19 Patients with Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Cell Host Microbe. 2020 Jul 8;28(1):117-123.e1. PubMed: https://pubmed.gov/32411313. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.007

Doi Y, Hibino M, Hase R, et al. A prospective, randomized, open-label trial of early versus late favipiravir in hospitalized patients with COVID-19. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Sep 21:AAC.01897-20. PubMed: https://pubmed.gov/32958718. Full-text: https://doi.org/10.1128/AAC.01897-20

Du YX, Chen XP. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 4. PubMed: https://pubmed.gov/32246834. Full-text: https://doi.org/10.1002/cpt.1844

Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Apr 28;117(17):9490-9496. PubMed: https://pubmed.gov/32253318. Full-text: https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117

Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020 May 1;248:117477. PubMed: https://pubmed.gov/32119961. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117477

Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, et al. Treatment with interferon-alpha2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1313-7. PubMed: https://pubmed.gov/24013700. Full-text: https://doi.org/10.1038/nm.3362

FDA. Fact sheet for health care providers. Emergency use authorization (EUA) of Remdesivir. (GS-5734™). https://www.fda.gov/media/137566/download

Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, et al. Famotidine Use is Associated with Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology. 2020 May 21:S0016-5085(20)34706-5. PubMed: https://pubmed.gov/32446698. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.053

Furlow B. COVACTA trial raises questions about tocilizumab’s benefit in COVID-19. Lancet Rheumatol. 2020 Oct;2(10):e592. PubMed: https://pubmed.gov/32929415. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30313-1

Furtado RHM, Berwanger O, Fonseca HA, et al. Azithromycin in addition to standard of care versus standard of care alone in the treatment of patients admitted to the hospital with severe COVID-19 in Brazil (COALITION II): a randomised clinical trial. Lancet. 2020 Oct 3;396(10256):959-967. PubMed: https://pubmed.gov/32896292. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31862-6

Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 7. PubMed: https://pubmed.gov/32379955. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2012410

Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 27:NEJMoa2015301. PubMed: https://pubmed.gov/32459919. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015301

Gregoire M, Le Turnier P, Gaborit BJ, et al. Lopinavir pharmacokinetics in COVID-19 patients. J Antimicrob Chemother. 2020 May 22:dkaa195. PubMed: https://pubmed.gov/32443151. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa195

Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32275812. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016

Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020 Aug;2(8):e474-e484. PubMed: https://pubmed.gov/32835257. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9

Gupta S, Wang W, Hayek SS, et al. Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19. JAMA Intern Med. 2020 Oct 20:e206252. PubMed: https://pubmed.gov/33080002. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6252

Hansen J, Baum A, Pascal KE, et al. Studies in humanized mice and convalescent humans yield a SARS-CoV-2 antibody cocktail. Science. 2020 Aug 21;369(6506):1010-1014. PubMed: https://pubmed.gov/32540901. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abd0827

Hayem G, Huet T, Jouveshomme S, Beaussier H, Chatellier G, Mourad JJ. Anakinra for severe forms of COVID-19 – Authors’ reply. Lancet Rheumatol. 2020 Oct;2(10):e587-e588. PubMed: https://pubmed.gov/32838321. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30274-5

Hegerova L, Gooley T, Sweerus KA, et al. Use of Convalescent Plasma in Hospitalized Patients with Covid-19 – Case Series. Blood. 2020 Jun 19. PubMed: https://pubmed.gov/32559767. Full-text: https://doi.org/10.1182/blood.2020006964

Hoffmann C. Compassionate Use of Remdesivir in Covid-19. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):e101. PubMed: https://pubmed.gov/32412707. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2015312

Hoffmann La Roche. Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-07-29.htm

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.929042v1

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Hung IF, Lung KC, Tso EY, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 8:S0140-6736(20)31042-4. PubMed: https://pubmed.gov/32401715. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4

Huo J, Zhao Y, Ren J, et al. Neutralization of SARS-CoV-2 by Destruction of the Prefusion Spike. Cell Host Microbe. 2020 Sep 9;28(3):497. PubMed: https://pubmed.gov/32910920. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.07.002

Irie K, Nakagawa A, Fujita H, et al. Pharmacokinetics of Favipiravir in Critically Ill Patients with COVID-19. Clin Transl Sci. 2020 May 31. PubMed: https://pubmed.gov/32475019. Full-text: https://doi.org/10.1111/cts.12827

Ivashchenko AA, Dmitriev KA, Vostokova NV, et al. AVIFAVIR for Treatment of Patients with Moderate COVID-19: Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis. 2020 Aug 9:ciaa1176. PubMed: https://pubmed.gov/32770240. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1176

Jin Z, Du X, Xu Y, et al. Structure of M(pro) from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32272481. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y

Jorgensen SCJ, Burry L, Tse CLY, Dresser LD. Baricitinib: Impact on COVID-19 coagulopathy? Clin Infect Dis. 2020 Aug 14:ciaa1208. PubMed: https://pubmed.gov/32797237. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1208

Ju B, Zhang Q, Ge J, et al. Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection. Nature. 2020 May 26. PubMed: https://pubmed.gov/32454513. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2380-z

Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. J Virol. 2012 Jun;86(12):6537-45. PubMed: https://pubmed.gov/22496216. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00094-12

Kim AHJ, Sparks JA, Liew JW, et al. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19. Ann Intern Med. 2020 Jun 16;172(12):819-821. PubMed: https://pubmed.gov/32227189. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-1223

Kupferschmidt K. Scientists put survivors’ blood plasma to the test. Science. 2020 May 29;368(6494):922-923. PubMed: https://pubmed.gov/32467367. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.368.6494.922

La Rosée F, Bremer HC, Gehrke I, et al. The Janus kinase 1/2 inhibitor ruxolitinib in COVID-19 with severe systemic hyperinflammation. Leukemia. 2020 Jun 9. PubMed: https://pubmed.gov/32518419. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41375-020-0891-0

Ledford H. Antibody therapies could be a bridge to a coronavirus vaccine – but will the world benefit? Nature. 2020 Aug;584(7821):333-334. PubMed: https://pubmed.gov/32782402. Full-text: https://doi.org/10.1038/d41586-020-02360-y

Ledford H. Chloroquine hype is derailing the search for coronavirus treatments. Nature. 2020 Apr;580(7805):573. PubMed: https://pubmed.gov/32332911. Full-text: https://doi.org/10.1038/d41586-020-01165-3

Li L, Tong X, Chen H, et al. Characteristics and serological patterns of COVID-19 convalescent plasma donors: optimal donors and timing of donation. Transfusion. 2020 Jul 6. PubMed: https://pubmed.gov/32627216. Full-text: https://doi.org/10.1111/trf.15918

Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Jun 3. PubMed: https://pubmed.gov/32492084. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.10044

Li S, Hu Z, Song X. High-dose but not low-dose corticosteroids potentially delay viral shedding of patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 Jun 26:ciaa829. PubMed: https://pubmed.gov/32588877. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa829

Li W, Schäfer A, Kulkarni SS, et al. High Potency of a Bivalent Human VH Domain in SARS-CoV-2 Animal Models. Cell. 2020 Oct 15;183(2):429-441.e16. PubMed: https://pubmed.gov/32941803. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.007

Lian N, Xie H, Lin S, Huang J, Zhao J, Lin Q. Umifenovir treatment is not associated with improved outcomes in patients with coronavirus disease 2019: a retrospective study. Clin Microbiol Infect. 2020 Apr 25:S1198-743X(20)30234-2. PubMed: https://pubmed.gov/32344167. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.04.026

Lim SY, Osuna CE, Best K, et al. A direct-acting antiviral drug abrogates viremia in Zika virus-infected rhesus macaques. Sci Transl Med. 2020 Jun 10;12(547):eaau9135. PubMed: https://pubmed.gov/32522808. Full-text: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aau9135

Liu STH, Lin HM, Baine I, et al. Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: a propensity score-matched control study. Nat Med. 2020 Sep 15. PubMed: https://pubmed.gov/32934372. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-1088-9

Luo W, Li YX, Jiang LJ, Chen Q, Wang T, Ye DW. Targeting JAK-STAT Signaling to Control Cytokine Release Syndrome in COVID-19. Trends Pharmacol Sci. 2020 Aug;41(8):531-543. PubMed: https://pubmed.gov/32580895. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.06.007

Lv Z, Deng YQ, Ye Q, et al. Structural basis for neutralization of SARS-CoV-2 and SARS-CoV by a potent therapeutic antibody. Science. 2020 Sep 18;369(6510):1505-1509. PubMed: https://pubmed.gov/32703908. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abc5881

Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, et al. Remdesivir failure with SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA-polymerase mutation in a B-cell immunodeficient patient with protracted Covid-19. Clin Infect Dis. 2020 Sep 28:ciaa1474. PubMed: https://pubmed.gov/32986807. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1474

Mather JF, Seip RL, McKay RG. Impact of Famotidine Use on Clinical Outcomes of Hospitalized Patients With COVID-19. Am J Gastroenterol. 2020 Oct;115(10):1617-1623. PubMed: https://pubmed.gov/32852338. Full-text: https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000832

McKee S. Positive early data from siltuximab COVID-19 trial. April 2, 2020. http://www.pharmatimes.com/news/positive_early_data_from_siltuximab_covid-19_trial_1334145

Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. PubMed: https://pubmed.gov/32192578. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Mehta P, Porter JC, Manson JJ, et al. Therapeutic blockade of granulocyte macrophage colony-stimulating factor in COVID-19-associated hyperinflammation: challenges and opportunities. Lancet Respir Med. 2020 Aug;8(8):822-830. PubMed: https://pubmed.gov/32559419. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30267-8

Moezinia CJ, Ji-Xu A, Azari A, Horlick S, Denton C, Stratton R. Iloprost for COVID-19-related vasculopathy. Lancet Rheumatol. 2020 Oct;2(10):e582-e583. PubMed: https://pubmed.gov/32838311. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30232-0

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014 Nov;14(11):1090-1095. PubMed: https://pubmed.gov/25278221. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70920-X

Park A, Iwasaki A. Type I and Type III Interferons – Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19. Cell Host Microbe. 2020 Jun 10;27(6):870-878. PubMed: https://pubmed.gov/32464097. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.008

Praveen D, Chowdary PR, Aanandhi MV. Baricitinib – a januase kinase inhibitor – not an ideal option for management of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr 4:105967. PubMed: https://pubmed.gov/32259575. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105967

RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 – Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 Jul 17:NEJMoa2021436. PubMed: https://pubmed.gov/32678530. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436

RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Mafham M, et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Oct 8. PubMed: https://pubmed.gov/33031652. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022926

RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2020 Oct 5;396(10259):1345-52. PubMed: https://pubmed.gov/33031764. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32013-4

Regeneron. REGN-COV-2 Antibody Cocktail Program Updates, September 29, 2020. https://investor.regeneron.com/static-files/a596a85e-e72d-4529-8eb5-d52d87a99070.

REMAP-CAP Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Angus DC, Derde L, et al. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1317-1329. PubMed: https://pubmed.gov/32876697. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.17022

Remy KE, Brakenridge SC, Francois B, et al. Immunotherapies for COVID-19: lessons learned from sepsis. Lancet Respir Med. 2020 Apr 28:S2213-2600(20)30217-4. PubMed: https://pubmed.gov/32444269. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30217-4

Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):e30-e31. PubMed: https://pubmed.gov/32032529. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

Robbiani DF, Gaebler C, Muecksch F, et al. Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals. Nature. 2020 Aug;584(7821):437-442. PubMed: https://pubmed.gov/32555388. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2456-9

Robinson PC, Richards D, Tanner HL, Feldmann M. Accumulating evidence suggests anti-TNF therapy needs to be given trial priority in COVID-19 treatment. Lancet 2020, published 4 September. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30309-X

Rodriguez-Garcia JL, Sanchez-Nievas G, Arevalo-Serrano J, Garcia-Gomez C, Jimenez-Vizuete JM, Martinez-Alfaro E. Baricitinib improves respiratory function in patients treated with corticosteroids for SARS-CoV-2 pneumonia: an observational cohort study. Rheumatology (Oxford). 2020 Oct 6:keaa587. PubMed: https://pubmed.gov/33020836. Full-text: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaa587

Rogers TF, Zhao F, Huang D, et al. Isolation of potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and protection from disease in a small animal model. Science. 2020 Aug 21;369(6506):956-963. PubMed: https://pubmed.gov/32540903. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abc7520

Roschewski M, Lionakis MS, Sharman JP, et al. Inhibition of Bruton tyrosine kinase in patients with severe COVID-19. Sci Immunol. 2020 Jun 5;5(48):eabd0110. PubMed: https://pubmed.gov/32503877. Full-text: https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abd0110

Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA. 2020 May 11. PubMed: https://pubmed.gov/32392282. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.8630

Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2020 Oct 20:e206615. PubMed: https://pubmed.gov/33080005. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6615

Schoergenhofer C, Jilma B, Stimpfl T, Karolyi M, Zoufaly A. Pharmacokinetics of Lopinavir and Ritonavir in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Ann Intern Med. 2020 May 12. PubMed: https://pubmed.gov/32422065. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-1550

Schultze A, Walker AJ, MacKenna B, et al. Risk of COVID-19-related death among patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma prescribed inhaled corticosteroids: an observational cohort study using the OpenSAFELY platform. Lancet Respir Med. 2020 Sep 24;8(11):1106-20. PubMed: https://pubmed.gov/32979987. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30415-X

Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32219428. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783

Singh VP, El-Kurdi B, Rood C. What underlies the benefit of famotidine formulations used during COVID-19? Gastroenterology. 2020 Aug 7. PubMed: https://pubmed.gov/32777281. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.07.051

Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, et al. Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19 : A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2020 Oct 20;173(8):623-631. PubMed: https://pubmed.gov/32673060. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-4207

Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Sep 15;324(11):1048-1057. PubMed: https://pubmed.gov/32821939. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.16349

Stallmach A, Kortgen A, Gonnert F, Coldewey SM, Reuken P, Bauer M. Infliximab against severe COVID-19-induced cytokine storm syndrome with organ failure-a cautionary case series. Crit Care. 2020 Jul 17;24(1):444. PubMed: https://pubmed.gov/32680535. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-020-03158-0

Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Feb 27. PubMed: https://pubmed.gov/32113509. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8

Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Oct 21. PubMed: https://pubmed.gov/33085857. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836

Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020 May 14;369:m1849. PubMed: https://pubmed.gov/32409561. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1849

Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1256. PubMed: https://pubmed.gov/32217555. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1256

Thibaud S, Tremblay D, Bhalla S, Zimmerman B, Sigel K, Gabrilove J. Protective role of Bruton tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic lymphocytic leukaemia and COVID-19. Br J Haematol. 2020 Jul;190(2):e73-e76. PubMed: https://pubmed.gov/32433778. Full-text: https://doi.org/10.1111/bjh.16863

Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, et al. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1307-1316. PubMed: https://pubmed.gov/32876695. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.17021

Tonn T, Corman VM, Johnsen M, et al. Stability and neutralising capacity of SARS-CoV-2-specific antibodies in convalescent plasma. Lancet Microbe. 2020 Jun;1(2):e63. PubMed: https://pubmed.gov/32835332. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30037-9

Tortorici MA, Beltramello M, Lempp FA, et al. Ultrapotent human antibodies protect against SARS-CoV-2 challenge via multiple mechanisms. Science. 2020 Sep 24:eabe3354. PubMed: https://pubmed.gov/32972994. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abe3354

Ucciferri C, Auricchio A, Di Nicola M, et al. Canakinumab in a subgroup of patients with COVID-19. Lancet Rheumatol. 2020 Aug;2(8):e457-ee458. PubMed: https://pubmed.gov/32835251. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30167-3

Wadman M. Can boosting interferons, the body’s frontline virus fighters, beat COVID-19? Science News Jul 8, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abd7137

Wan J, Xing S, Ding L, et al. Human-IgG-Neutralizing Monoclonal Antibodies Block the SARS-CoV-2 Infection. Cell Rep. 2020 Jul 21;32(3):107918. PubMed: https://pubmed.gov/32668215. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107918

Wang C, Li W, Drabek D, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020 May 4;11(1):2251. PubMed: https://pubmed.gov/32366817. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y

Wang M, Zhao Y, Hu W, et al. Treatment of COVID-19 Patients with Prolonged Post-Symptomatic Viral Shedding with Leflunomide — a Single-Center, Randomized, Controlled Clinical Trial. Clin Infect Dis. 2020 Sep 21:ciaa1417. PubMed: https://pubmed.gov/32955081. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1417

Wang N, Zhan Y, Zhu L, et al. Retrospective Multicenter Cohort Study Shows Early Interferon Therapy Is Associated with Favorable Clinical Responses in COVID-19 Patients. Cell Host Microbe. 2020 Sep 9;28(3):455-464.e2. PubMed: https://pubmed.gov/32707096. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.07.005

Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020 May 16;395(10236):1569-1578. PubMed: https://pubmed.gov/32423584. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9

WHO 20200902. Corticosteroids for COVID-19, living guidance September 2, 2020. Full-text: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1

WHO Solidarity Trial Consortium, Pan, H, Peto R, et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19; interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv 2020, posted 15 October. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.10.15.20209817

WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. March 13 https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

WHO. Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19. A Meta-analysis. JAMA September 2, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.17023.

Williamson BN, Feldmann F, Schwarz B, et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. Nature. 2020 Jun 9. PubMed: https://pubmed.gov/32516797. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2423-5.

Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Mar 13. PubMed: https://pubmed.gov/32167524. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994

Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020 Mar 11. PubMed: https://pubmed.gov/32205092. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005

Wu J, Li W, Shi X, et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19). J Intern Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220033. Full-text: https://doi.org/10.1111/joim.13063

Wu Y, Wang F, Shen C, et al. A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2. Science. 2020 Jun 12;368(6496):1274-1278. PubMed: https://pubmed.gov/32404477. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abc2241

Xia X, Li K, Wu L, et al. Improved clinical symptoms and mortality among patients with severe or critical COVID-19 after convalescent plasma transfusion. Blood. 2020 Aug 6;136(6):755-759. PubMed: https://pubmed.gov/32573724. Full-text: https://doi.org/10.1182/blood.2020007079

Zeng QL, Yu ZJ, Gou JJ, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Viral Shedding and Survival in COVID-19 Patients. J Infect Dis. 2020 Apr 29. PubMed: https://pubmed.gov/32348485. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa228

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Zhu Z, Lu Z, Xu T, et al. Arbidol Monotherapy is Superior to Lopinavir/ritonavir in Treating COVID-19. J Infect. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32283143. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.060

Zoufaly A, Poglitsch M, Aberle JH, et al. Human recombinant soluble ACE2 in severe COVID-19. Lancet Resp Med September 24, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30418-5

Zumla A, Hui DS, Azhar EI, Memish ZA, Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):e35-e36. PubMed: https://pubmed.gov/32035018. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6