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De Thomas Kamradt
Traducción:
Anisha Gualani Gualani
Jesús García-Rosales Delgado
Se está avanzando rápidamente en el descifrado de las respuestas inmunitarias al SARS-CoV-2. Sin embargo, algunas de las preguntas importantes y más urgentes siguen sin respuesta, entre ellas:
- ¿Alguien que haya superado COVID-19, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2, está protegido de la enfermedad?
- En caso afirmativo, ¿cuánto dura la protección inmunológica?
- ¿Cuáles son los correlatos de protección?
- ¿Por qué la enfermedad es mucho más grave en los ancianos?
- ¿Cómo contribuye la respuesta inmune contra el SARS-CoV-2 al desarrollo de la enfermedad? ¿Hay respuestas inmunes patógenas?
- ¿Podemos utilizar parámetros inmunológicos para predecir el riesgo de un paciente individual en el desarrollo de una enfermedad grave?
- ¿Podemos desarrollar una vacuna contra el SARS-CoV-2?
El estado actual del conocimiento está maravillosamente resumido en una revisión extensa reciente (Vabret 2020).
Anticuerpos protectores
En ausencia de datos experimentales o clínicos sólidos sobre las respuestas inmunitarias inducidas por el SARS-CoV-2, podemos hacer algunas suposiciones fundamentadas en experiencias previas con coronavirus endémicos (por ejemplo, 229E u OC43), el virus SARS-CoV y el MERS-CoV. Los estudios experimentales, serológicos y seroepidemiológicos sugieren que los coronavirus, incluido el SARS-CoV-2, inducen anticuerpos neutralizantes y protectores. Estos estudios también parecen indicar que la protección mediada por anticuerpos es de corta duración.
Respuesta inmune celular
Se sabe menos sobre la respuestas inmune celular, es decir, la respuesta de las células T contra los coronavirus. La evidencia experimental de estudios en ratones sugiere que las células T que residen en la mucosa del tracto respiratorio podrían ser un correlato importante de protección. Sin embargo, aunque los ratones pueden infectarse con coronavirus, incluido el SARS-CoV, no desarrollan los síntomas pulmonares graves característicos del SARS y COVID-19. Por lo tanto, estos resultados deben interpretarse con precaución. Las células T humanas de la mucosa respiratoria de humanos enfermos y convalecientes serían necesarias para aclarar el problema, pero son difíciles de encontrar.
Estas preguntas no son de naturaleza académica. El diseño racional de la vacuna se basa en un sólido conocimiento sobre la inmunidad protectora. Mientras no sepamos qué respuesta inmunitaria protectora debemos inducir mediante la vacunación, el desarrollo de la vacuna sigue siendo una conjetura.
Hay información importante que proviene de dos estudios recientes sobre las respuestas de las células T contra SARS-CoV-2 en donantes sanos y pacientes con COVID-19. Alessandro Sette y sus compañeros de trabajo examinaron las respuestas de las células T en pacientes COVID-19 y 11 controles sanos (Grifoni 2020). Utilizando un conjunto de péptidos de las proteínas SARS-CoV-2 S-, M-, N- y nsp, detectaron respuestas de células T CD4+ y CD8+ en el 100% y el 80% de los pacientes, respectivamente. Tal vez lo más sorprendente es que también encontraron células T reactivas CD4+ y CD8+ en 50% y 20% de donantes sanos no expuestos. En un estudio similar, Andreas Thiel y sus compañeros de trabajo utilizaron grandes grupos de péptidos superpuestos que abarcaban toda la secuencia de la proteína S de SARS-CoV-2 y detectaron células T S reactivas CD4+ en el 83% de los pacientes COVID-19 y el 34% de los donantes sanos seronegativos (Braun 2020). El alto porcentaje de donantes sanos seronegativos que tienen células T reactivas SARS-CoV-2 se explica por la exposición previa a otros coronavirus (“coronavirus de resfriados comunes”) que tienen proteínas que son muy similares a las del SARS-CoV-2. Thiel y sus compañeros de trabajo demostraron que las células T dirigidas al terminal C de la proteína S se encuentran con frecuencia tanto en pacientes como en donantes sanos, lo que indica reactividad cruzada, mientras que las células T dirigidas a la terminal N ocurren con frecuencia en pacientes, pero no en donantes sanos. La pregunta importante que plantean estos resultados es si esta reactividad cruzada de células T que sucede tan frecuentemente en donantes sanos confiere cierto grado de protección, son intrascendentes o incluso potencialmente dañinas en caso de que alguien que posea estas células se infecta con SARS-CoV-2. Se necesitarán estudios longitudinales para proporcionar la respuesta y determinar cuánto tiempo después de la infección los linfocitos T específicos del SARS-CoV-2 permanecen detectables en la sangre de los pacientes que se han recuperado de la enfermedad.
Fundamentos:
- La recuperación de una infección a menudo induce inmunidad a largo plazo, y a veces de por vida, contra el patógeno causante.
- La memoria inmunológica protege contra la reinfección y está mediada por anticuerpos específicos y células T.
- Las vacunas confieren inmunidad sin exposición a patógenos virulentos. La inmunización puede ser pasiva o activa.
- En la inmunización pasiva, los anticuerpos protectores se transfieren de un donante a un receptor, mientras que la inmunización activa induce una respuesta inmunitaria protectora en el receptor.
Inmunización pasiva contra el SARS-CoV-2
La inmunización pasiva contra COVID-19 se puede lograr con plasma convaleciente, suero hiperinmune o con anticuerpos monoclonales neutralizantes.
Plasma convaleciente
El tratamiento de los pacientes con convalecencia se basa en la idea de que alguien que se recuperó de una infección tendrá anticuerpos en la sangre contra el patógeno causante. El plasma convaleciente se utiliza como tratamiento para algunas enfermedades infecciosas, incluyendo fiebre hemorrágica argentina (Casadevall 2004). La experiencia previa muestra que la transferencia de anticuerpos es más eficaz cuando se administra profilácticamente o al principio de la enfermedad.
Se ha administrado plasma convaleciente a pacientes con SRAS. Lamentablemente, no se hizo en el contexto de estudios clínicos controlados. Por lo tanto, un metanálisis sólo podía concluir que el tratamiento era probablemente seguro y tal vez útil (Mair-Jenkins 2015). Mientras que los medicamentos o vacunas contra COVID-19 todavía están a meses o años de distancia, el plasma convaleciente está inmediatamente disponible.
Hasta la fecha, no sabemos si todos los pacientes que se han recuperado de COVID-19 albergarán suficientes títulos de anticuerpos neutralizantes para conferir protección tras la transferencia de plasma. Incluso los ensayos para determinar la concentración de anticuerpos neutralizantes no están estandarizados ni ampliamente disponibles.
Actualmente, el plasma convaleciente se administra a pacientes de COVID-19 (vea el capítulo Tratamiento). Aunque esto no se hace con frecuencia en el contexto de los estudios clínicos, hay varios estudios clínicos aleatorizados en curso. Algunos ejemplos son el ensayo multicéntrico CONCOR-1 en Canadá, que comenzará el 27 de abril con 1200 participantes previstos y el ensayo CONCOVID en los Países Bajos con un número objetivo de más de 400 pacientes. Estos estudios y similares mostrarán si el tratamiento es seguro y eficaz.
Dada la posibilidad de la facilitación de la infección por anticuerpos, la seguridad es una consideración importante en estos ensayos. Un estudio sobre macacos encontró que la transferencia pasiva de inmunoglobulina anti-SARS-CoV-S de monos inmunizados a individuos no inmunes dio lugar a una lesión pulmonar aguda después de la infección. El mecanismo propuesto era una desviación de la activación de los macrófagos de la cicatrización de heridas a los proinflamatorios (Liu 2019).
También se observó una mejoría de la patología pulmonar tras la transferencia de anticuerpos en un modelo de conejo con MERS (Houser 2017). Se ha administrado plasma convaleciente a pacientes con MERS y un informe de caso plantea la posibilidad de lesión pulmonar aguda tras la transfusión plasmática convaleciente (Chun 2016).
En conjunto, estos datos subrayan la necesidad de administrar plasma convaleciente en ensayos controlados, lo que determinará la seguridad y eficacia.
Preparaciones de inmunoglobulinas combinadas
Las preparaciones de globulina hiperinmunitaria, por ejemplo, inmunoglobulina citomegalovirus (CMVIG), combinadas de muchos donantes diferentes, son actualmente la forma más utilizada de transferencia pasiva de anticuerpos. Estas preparaciones contienen concentraciones más altas de anticuerpos específicos de patógenos que el plasma convaleciente. Sin embargo, son más difíciles de producir y actualmente no hay preparaciones de globulina hiperinmune SARS-CoV-2 disponibles.
Anticuerpos monoclonales (mABs)
Los anticuerpos monoclonales neutralizantes constituyen una opción terapéutica plausible contra las enfermedades infecciosas (Marston 2018). Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales están indicados en la profilaxis contra el virus sincitial respiratorio en lactantes en riesgo; y, los mABs se han utilizado también para tratar a pacientes con ébola (Marston 2018). Se han probado los anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV en modelos animales y algunos fueron eficaces. Es probable que, pronto, se desarrollen y se prueben los mABs contra el SARS-CoV-2. Es necesario descartar la posibilidad de una potenciación de la enfermedad dependiente de anticuerpos antes de que dichos mABs puedan aplicarse en humanos.
Inmunización activa contra SARS-CoV-2
En el momento de este escrito, hay más de 100 candidatos a la vacuna COVID-19 en diferentes etapas del desarrollo preclínico. Cinco vacunas candidatas están en ensayos clínicos de fase I (Thanh Le 2020).
La velocidad del desarrollo de las vacunas es impresionante. El 11 de enero de 2020, las investigaciones chinas publicaron la secuencia del genoma del SARS-CoV-2 en Internet. Aproximadamente 2 meses después, el 16 de marzo, una vacuna basada en ARNm entró en un ensayo clínico de fase I. Esto fue posible gracias a los conocimientos adquiridos en los esfuerzos por desarrollar vacunas contra el SRAS y el MERS y la disponibilidad de tecnologías innovadoras.
Trabajos anteriores identificaron la proteína S del SARS-CoV y el MERS-CoV como objetivo vacunal adecuado. La proteína S se une a su receptor celular, ACE2, para infectar las células humanas. Rápidamente se estableció un alto grado de homología entre las proteínas S de los tres virus después del descubrimiento de SARS-CoV-2 y se confirmó la interacción de la proteína S de SARS-CoV-2 con ACE2. Por lo tanto, se identificó un objetivo de vacuna en un tiempo récord.
Las nuevas tecnologías ayudaron al rápido desarrollo de una vacuna basada en ARNm. El principio se utilizó por primera vez en 2013, los CDC chinos habían descubierto H7N9, una nueva cepa del virus de la gripe aviar, y publicaron inmediatamente online la secuencia de los antígenos pertinentes. Los enfoques de biología sintética permitieron la generación de un candidato a la vacuna en un plazo de 8 días y se demostró que esa vacuna induce anticuerpos en ratones (Hekele 2013).
¿Por qué, entonces, seguimos esperando una vacuna eficaz y segura contra el SRAS-CoV-2? Todavía hay algunos obstáculos que superar.
Diferentes estrategias usadas para desarrollar una vacuna contra SARS-CoV-2
Muchas estrategias fundamentalmente diferentes se utilizan actualmente para desarrollar una vacuna contra COVID-19 (Amanat 2020).
La forma más tradicional de producir vacunas es el uso de virus enteros, que se atenúan o se inactivan. Entre los ejemplos actualmente autorizados se incluyen las vacunas contra el sarampión y la fiebre amarilla (virus atenuado) y la gripe y la poliomielitis (virus inactivados). Se están realizando esfuerzos para desarrollar SARS-CoV-2 atenuado o inactivado como vacuna.
Otro planteamiento es utilizar proteínas virales recombinantes como vacuna; ejemplos autorizados incluyen las vacunas contra la hepatitis B y el virus del papiloma humano. Se están realizando esfuerzos para desarrollar la proteína SARS-CoV-2 S recombinante como un inmunogen.
Un enfoque más reciente consiste en utilizar vectores virales recombinantes en los que se expresa un antígeno relevante del virus patógeno. El único ejemplo actualmente autorizado es la vacuna contra el ébola, que se basa en un virus de la estomatitis vesicular modificado. Una vacuna recombinante basada en adenovirus contra COVID-19 ha entrado en un ensayo clínico de fase I en marzo de 2020.
Las vacunas de ADN dirigidas a la proteína S también están en desarrollo preclínico, actualmente no existen vacunas de ADN autorizadas, lo que podría hacer que el proceso de concesión de autorizaciones sea más lento en comparación con, por ejemplo, las vacunas basadas en proteínas. Una vacuna de ADN contra COVID-19 entró en un ensayo clínico de fase I en abril de 2020.
Se ha utilizado una vacuna contra el ARNm dirigida a la proteína S en un ensayo clínico de fase I que comenzó el 16 de marzo. Actualmente no existen vacunas con ARNm autorizadas, lo que podría hacer que el proceso de concesión de licencias sea más lento en comparación con, por ejemplo, las vacunas basadas en proteínas.
Han entrado en un ensayo clínico de Fase I en marzo una vacuna basada en células dendríticas modificadas genéticamente que expresan un minigén SARS-CoV-2 con codificación lentiviral y un estudio con células que presentan antígenos artificiales modificados genéticamente. Actualmente no existen vacunas autorizadas basadas en células presentadoras de antígenos modificadas genéticamente, lo que podría hacer que el proceso de concesión de autorizaciones sea más lento en comparación con, por ejemplo, las vacunas basadas en proteínas.
Si bien es demasiado pronto para hacer predicciones sobre la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de las muchas vacunas actualmente en desarrollo, es útil ver lo que se puede aprender de los intentos previos de desarrollar vacunas contra los coronavirus.
Las vacunas contra los coronavirus pueden inducir respuestas patológicas.
Rara vez, las vacunas agudizan la enfermedad en lugar de proteger contra ella (Openshaw 2001). Las vacunas se administran a personas sanas. El SARS-CoV-2 causa una enfermedad leve, si no clínicamente inaparente, en al menos el 80% de los infectados. Por lo tanto, las medidas de protección frente a ella son de suma importancia. Desafortunadamente, hay algunos datos que sugieren la posibilidad de que el desarrollo de una vacuna segura contra COVID-19 sea excepcionalmente difícil.
La respuesta inmune inducida por la vacuna contra el virus de la peritonitis infeccisosa felina (VPIF) es dañina en gatitos jóvenes
La peritonitis infecciosa felina (PIF) es una enfermedad grave y a menudo mortal en los gatos. Está causada por un coronavirus felino (VPIF). Los distintos intentos de desarrollo de vacunas contra él han fallado. En un estudio temprano, los gatitos que fueron vacunados con una cepa avirulenta del VPIF eran más susceptibles a la infección por el VPIF virulento que los controles no vacunados (Pedersen 1983). Más preocupantes fueron los resultados de un estudio posterior en el que los gatos fueron inmunizados con un virus de vacuna recombinante que expresaba la proteína S del VPIF. La vacunación indujo títulos bajos de anticuerpos neutralizantes. Tras el desafío contra este virus, los animales previamente inmunizados no estaban protegidos, pero murieron antes que los controles (Vennema 1990). Se cree que la infección de macrófagos mediada por anticuerpos y el depósito de inmunocomlejos constituyen la causa más grave de la enfermedad en los animales inmunizados (Perlman 2005, Weiss 1981).
La inmunopatología observada en vacunas experimentales contra el SARS
Muchos grupos de investigación diferentes, en el intento de desarrollar una vacuna contra el SARS, notificaron ciertos efectos inmunopatológicos o potenciadores de la enfermedad mediante el uso de diferentes tecnologías y modelos animales.
La inmunización con cepas de virus vacuna Ankara modificado (MVA) recombinante que expresan la proteína espiga del SARS-CoV (proteína S) produce una hepatitis grave en los hurones.
Los hurones son susceptibles a la infección por SARS-CoV. Weingartl y col. inmunizó a hurones con dichas cepas recombinantes (rMVA-S) (Weingartl 2004).Al ser expuestos a este virus, los títulos altos de anticuerpos neutralizantes se detectaron más rápidamente en los animales inmunizados que en los controles. Sin embargo, los hurones inmunizados con rMVA-S desarrollaron hepatitis severa, lo cual no fue el caso en los animales de control (Weingartl 2004). Los hurones también son altamente susceptibles a la infección por SARS-CoV-2 (Kim 2020) y, por lo tanto, son adecuados para la valoración de la seguridad de las posibles futuras vacunas.
La inmunización de ratones produce respuestas inflamatorias tipo 2 en los pulmones
Un grupo de Carolina del Norte, EE. UU. usaron virus inactivados con o sin adyuvantes para inmunizar a ratones contra el SARS-CoV (Bolles 2011). La vacuna protegió a los animales jóvenes y, en menor medida, a los ancianos de la morbilidad y la mortalidad después de la exposición viral a dosis altas. Sin embargo, el desafío con un virus heterólogo produjo infiltrados inflamatorios y eosinofilia pulmonar que fueron más graves en los animales vacunados. Además, en ratones viejos, la vacuna no confiere protección, pero aún produce infiltrados inflamatorios en el pulmón. La aparición de inmunopatología pulmonar con esta vacuna fue luego confirmada y confirmada por otro grupo (Tseng 2012). También se observaron infiltrados eosinófilos en pulmón cuando un baculovirus recombinante expresó la proteína S o partículas similares al coronavirus que expresaban la proteína S del SARS-CoV para inmunizar ratones (Lokugamage 2008, Tseng 2012). Es importante tener en cuenta que estos fueron principalmente hallazgos histopatológicos y que los ratones vacunados habían reducido los títulos virales en el momento de exposición al virus. Sin embargo, estos hallazgos histopatológicos recuerdan a los que se asociaron con la patología inducida por la vacuna en niños que habían recibido una vacuna contra el virus sincitial respiratorio (VRS) en la década de 1960 (Castilow 2007). Además, se notificaron patologías pulmonares e incluso neumonía cuando los ratones fueron inmunizados con el virus de la vacuna recombinante que expresa la proteína S del SARS-CoV y las proteínas de la nucleocápside (N) (Yasui 2008). La patología pulmonar también se observó cuando se utilizaron partículas de replicón del virus de la encefalitis equina venezolana (VRP) que expresan la proteína N para inmunizar a los ratones (Deming 2006).
Desafortunadamente, pero no sorprendentemente, se notificaron hallazgos similares para los candidatos a la vacuna MERS-CoV. Una vacuna MERS-CoV inactivada indujo anticuerpos neutralizantes en ratones y también dio como resultado una reagudización de la patología tipo 2 en el pulmón, es decir, se observaron infiltrados eosinófilos y mayores concentraciones de IL-5 e IL-13 (Agrawal 2016).
Algunos estudios sugieren que esta patología tipo 2 puede mejorarse o prevenirse mediante el uso de agonistas de los receptores Toll-Like (Iwata-Yoshikawa 2014) o inulina delta (Honda-Okubo 2015) como adyuvantes para el virus completo inactivado o para las posibles vacunas recombinantes de proteína de espiga. En general, estos hallazgos son preocupantes. La evaluación histopatológica cuidadosa de los pulmones debe ser parte del desarrollo preclínico de las vacunas COVID-19.
La inmunización de los primates no humanos produce una lesión pulmonar severa y aguda
En un estudio reciente, los macacos chinos fueron vacunados con un virus vacuna modificado Ankara (MVA) que codifica la glucoproteína S del SARS-CoV de longitud completa (ADS-MVA) y 8 semanas después fueron expuestos al SARS-CoV (Liu 2019). La vacunación indujo altos niveles de anticuerpos y redujo la carga de virus. Sin embargo, los monos vacunados tenían daño alveolar difuso (DAD) (Liu 2019). Un estudio anterior había utilizado el SARS-CoV inactivado para vacunar a cuatro macacos. Tres monos estuvieron protegidos durante la exposición, mientras que un macaco tenía una patología pulmonar compatible con la facilitación de la infección por anticuerpos (Wang 2016). Además, estos autores sugirieron que este fenómeno estaba mediado por anticuerpos contra ciertos epítopos de la proteína S del SARS-CoV, pero no otros (Wang 2016).
Los anticuerpos anti-S potencian la infección de las células inmunes humanas
Los anticuerpos contra la proteína espiga del SARS-CoV pueden mejorar la entrada del virus en las células humanas mediante la interacción con epítopos conformacionales en el dominio de unión ACE2 (Yang 2005). Se notificó que el suero inmune anti-espiga promueve la infección de las líneas celulares hematopoyéticas humanas por SARS-CoV. La entrada del virus no estaba mediaba a través de ACE2, sino que dependía del receptor II de la Fc (Jaume 2011). Si bien, mientras aún queda por determinar la relevancia in vivo de estas constataciones, sigue habiendo una serie de aspectos que abordar para el desarrollo de vacunas seguras y eficaces contra COVID-19.
Pronóstico
Dado los múltiples y enormes esfuerzos para desarrollar una vacuna contra COVID-19, podemos ser optimistas de que una vacuna segura y eficaz estará disponible en un futuro no lejano. El desarrollo de una vacuna contra el ébola tardó cinco años y hay razones para creer que la(s) vacuna(s) de COVID-19 se desarrollarán aún más rápido. Debemos tener en cuenta que el descubrimiento de las vacunas y su desarrollo precoz requieren sólo el 30% de todo el trabajo y el tiempo necesario para ofrecer una vacuna a la población.
Un desafío para los diseñadores de la(s) vacuna(s) contra COVID-19 es que los ancianos son más susceptibles a la infección y conllevan un riesgo particularmente alto de enfermedad grave o letal. Debido a la inmunosenescencia, los ancianos son notablemente difíciles de inmunizar, requiriendo dosis más altas o sistemas de inmunización particulares para generar una respuesta inmune protectora. Los estudios en ratones indican que los animales mayores también son más propensos a desarrollar inmunopatología tras la vacunación.
Una lección que debería haberse aprendido ya después del brote del SARS es que los virus más enzoóticos saltarán de sus reservorios de animales a los seres humanos. Dado que no son demasiados los virus que pueden causar infecciones respiratorias graves y potencialmente mortales, no debemos detener nuestros esfuerzos una vez que se disponga de una vacuna específica sarS-CoV-2. En su lugar, se deben hacer esfuerzos para desarrollar una plataforma vacunal que pueda adaptarse rápidamente a los nuevos coronavirus emergentes. No sabemos la fecha del próximo brote, pero podemos estar seguros de que el SARS-CoV-2 no es el último coronavirus al que la humanidad se enfrentará.
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