Pédiatrie

De Tim Niehues
& Jennifer Neubert

Contributeur:
Bruno Giroux

Remerciements: Sans l’aide talentueuse d’Andrea Groth (Helios Klinikum Krefeld), la préparation de ce manuscrit n’aurait pas été possible. Nous remercions Cand. med. Lars Dinkelbach (Heinrich Heine Universität Düsseldorf) pour la lecture critique du manuscrit.

Infection au SRAS-CoV-2 chez les enfants

L’infection par le SRAS-CoV-2 chez les enfants et les adolescents est un facteur majeur de propagation de la maladie COVID-19 dans le monde et la clé du développement de l’immunité collective. Les enfants ont une évolution de la maladie COVID 19 souvent asymptomatique ou moins sévère que les adultes. À cet égard, COVID est remarquablement différent des autres maladies respiratoires induites par le virus, qui peuvent être mortelles chez les nourrissons (par exemple RSV). La pandémie de SRAS-CoV-2 induit des difficultés d’acces aux soins médicaux pour les enfants parce que les parents évitent les hôpitaux malgré l’urgence d’une prise en charge de leurs enfants (Lazzerini 2020).

À ce jour (13 avril 2020), une grande prudence est recommandée sur l’interprétation des données collectées en pédiatrie (par exemple, les données sur les enfants de Wuhan ont été publiées à plusieurs reprises). Certains enfants ont été vus dans des services de pédiatries, d’autres dans des services de médecine interne. Le système de santé chinois est classé 144e sur 191 pays membres de l’Organisation mondiale de la santé. La prestation de services médicaux en Chine dépend largement du revenu économique, ce qui entraîne un biais important concernant l’inclusion et l’exclusion des enfants dans les registres / études et une sous-estimation ou une surestimation de faits importants tels que la gravité de la maladie, les résultats, les effets du traitement.

Coronavirus circulant couramment chez les enfants: tropisme, période d’incubation et propagation

La première conférence internationale sur le virus corona a été organisée par Volker Termeulen à Würzburg / Allemagne en 1980. À l’époque, un seul coronavirus humain, HCoV2229E, était connu pour être associé au rhume. (Weiss 2020) Les coronavirus humains circulant couramment peuvent être isolés chez 4 à 8% de tous les enfants atteints d’infections aiguës des voies respiratoires, en général bénignes, sauf en cas d’immunodépression (Ogimi 2019). Sept coronavirus circulent  chez l’homme: les α-coronavirus HCoV2-229e, -HKU1; β-coronavirus HCoV2-NL63, -OC43; MERS-CoV, SARS-CoV et SARS-CoV-2 provenant à l’origine de chauves-souris (NL63, 229e, SARS-CoV), dromadaires (229e, MERS-CoV), bovins (OC43), pangolins (SARS-CoV- 2) (Zimmermann 2020). Il semble y avoir des réinfections avec le CoV commun décrit précédemment, malgré le fait que la plupart des individus aient une séroconvertion vis à vis des coronavirus humains. Chez de nombreux enfants, il existe des co-infections avec d’autres virus tels que les virus Adéno, Boca-, Rhino-, RSV-, Influenza- ou Parainfluenza. Il semble y avoir un schéma cyclique avec des flambées saisonnières entre décembre et mai ou mars à novembre dans l’hémisphère sud.

Une caractéristique des coronavirus à ARN simple brin est la capacité de mutation et de recombinaison rapides conduisant à de nouveaux coronavirus qui peuvent se propager des animaux aux humains. Ils ont provoqué des épidémies conduisant à des taux de mortalité importants (10% dans le SRAS-CoV1, Hong Kong 2002; plus de 30% dans le MERS-CoV, Arabie Saoudite 2012). En raison du taux élevé de létalité, SARS-CoV1 et MERS-CoV ont un faible potentiel de transmission communautaire durable à long terme. En conséquence, aucune infection humaine au SRAS-CoV1 n’a été signalée depuis juillet 2003.

On estime que dans le cas du SRAS-CoV-2, une personne infecte 2 à 3 autres personnes. Dans les « clusters »  (par exemple, pour les épidémies nosocomiales), ce nombre pourrait être beaucoup plus élevé. Dans le SRAS-CoV1 et le MERS-CoV, des événements de super-propagation avec un individu infectant jusqu’à 22 (SRAS) ou même 30 individus (MERS) ont été signalés, en particulier dans éclosions nosocomiales. Dans le cas du SRAS-CoV1, 41 enfants au total ont été signalés sans décès. De même, dans le MERS-CoV, seuls 38 enfants ont été signalés dans deux études, avec deux décès (Zimmermann 2020).

Épidémiologie de COVID-19 chez les enfants

Le 6 avril, le CDC américain a signalé 2572 (1,7%) enfants de moins de 18 ans parmi 149 082 cas signalés du 12 février au 2 avril 2020. La disponibilité des données était extrêmement limitée (moins de 10% disponibles sur les symptômes, 13% sur les affections sous-jacentes, 33% si les enfants ont été hospitalisés ou non). Trois décès ont été signalés au CDC mais aucun détail n’a été donné. L’âge médian était de 11 ans et 57% étaient de sexe masculin. 15 enfants ont été admis en unité de soins intensifs (≤2%). Les enfants de moins d’un an représentaient le pourcentage le plus élevé (15 à 62%) d’hospitalisation (CDC 2020). Le rapport chinois des CDC (Dong 2020) fait état de 2 143 patients pédiatriques du 16 janvier au 8 février 2020. Seuls 731 enfants (34,1%) étaient des cas confirmés en laboratoire. L’âge médian était de 7 ans avec 56,6% de sexe masculin, et moins de 5% étaient classés comme graves et moins de 1% comme critiques. Un enfant chinois de 10 mois infecté par le CoV-2 serait décédé des suites d’une invagination intestinale et d’une défaillance multiviscérale (Lu X 2020).

Le Centre coréen de contrôle et de prévention des maladies a indiqué le 20 mars que 6,3% de tous les cas de COVID-19 étaient des enfants de moins de 19 ans; encore une fois, les enfants avaient une forme bénigne de la maladie (Centre coréen de contrôle et de prévention des maladies. Communiqués de presse, https://www.cdc.go.kr).

Les données italiennes publiées le 18 mars ont montré que seulement 1,2% des 22 512 cas italiens de COVID-19 étaient des enfants; aucun décès n’a été signalé dans ce groupe ni dans la cohorte espagnole de Madrid (2 mars au 16 mars) (Livingstone 2020, Tagarro 2020).

Au 15 avril 2020, en Allemagne, 41 centres ont déclaré 65 hospitalisations pédiatriques, environ un tiers avaient une maladie sous-jacente, principalement des maladies pulmonaires ou cardiaques. Un enfant est décédé (un enfant de 2 ans avec des  antécédents d’encéphalopathie et d’arthrite juvénile idiopathique et traité pat du méthotrexate; communication personnelle, U. Neudorf, Hôpital universitaire pour enfants, Essen) (www.dgpi.de).

Évolution naturelle et facteurs de risque de complications

La période d’incubation serait de 3 à 7 jours (intervalle de 1 à 14 jours) (She 2020), le début clinique étant de 5 à 8 jours après l’infection par le virus. 10 jours après l’apparition des symptômes, une hyperinflammation peut s’installer et provoquer une maladie plus grave et potentiellement mortelle, en particulier dans les groupes à haut risque. La manifestation clinique devrait durer 1 à 2 semaines, plus longtemps dans les cas compliqués. En raison du manque de données, il n’est pas encore clair quel groupe d’enfants peut être plus à risque de développer des complications, comme par exemple les enfants atteints d’une maladie pulmonaire ou cardiaque chronique sous-jacente, de déficits neurologiques sévères, d’enfants immunodéprimés ou gravement malades, etc. Fait intéressant, dans une enquête flash de 25 pays portant sur 10 000 enfants à risque atteint de cancer et 200 testés, seuls 9 se sont révélés positifs pour le CoV-2. Ils étaient asymptomatiques ou avaient une maladie bénigne (Hrusak 2020).

Physiopathologie et immunopathologie

On ignore pourquoi COVID-19 chez les enfants est associé à une évolution moins grave de la maladie.

Le schéma d’expression tissulaire du récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine CoV-2 (ACE2) et de la sérine protéase transmembranaire TMPRSS2 (essentielle pour l’entrée des cellules CoV-2) ainsi que le tropisme tissulaire du CoV-2 dans l’enfance sont inconnus. L’ACE2 est exprimé sur les cellules des voies respiratoires, les poumons, les cellules muqueuses (paupières, paupières, cavités nasales), les intestins et sur les cellules immunitaires (monocytes, lymphocytes, neutrophiles) (Molloy 2020, examiné à Brodin 2020). Il convient de préciser s’il existe un neurotropisme (pouvant affecter le développement du cerveau des nouveau-nés).

Le principal organe cible du CoV-2 est le systeme respiratoire. Comme les infections respiratoires sont extrêmement fréquentes chez les enfants, il faut s’attendre à ce que d’autres virus soient présents chez ces jeunes enfants en même temps que le coronavirus, ce qui peut limiter son développement et le nombre de copies de CoV-2 present dans les voies respiratoires des enfants. Des évaluations systématiques de la charge virale dans les voies respiratoires de différents virus chez les enfants sont en cours. La phase hyper-inflammatoire de type syndrome d’activation des macrophages  (MAS) associé à une tempête cytokinique et un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), généralement dans les 10 à 12 jours suivant l’apparition des symptômes, est la clé des derniers stades immunopathologiques de la pneumonie au COVID-19. En général, les enfants ne sont pas moins enclins à développer un SDRA lors d’infections des voies respiratoires que les adultes. Lors de la pandémie de grippe H1N1 en 2009, un age inférieur à 1 an était un facteur de risque important de développer une forme sévère d’infection et un SDRA (Bautista 2010). La raison pour laquelle le SDRA est moins fréquent chez les enfants que chez les adultes atteints de COVID n’est pas claire.

En ce qui concerne l’immunité infantile, une explication pour une évolution de la maladie moins sévère chez les enfants pourrait être les différences  dans les réponses immunitaires au CoV-2 par rapport aux adultes.Au cours de la réponse immunitaire innée, les cellules pulmonaires lésées provoquent une inflammation médiée par les macrophages et les granulocytes. Sur la base de modèles animaux de la grippe, il a été proposé que la vaccination par le BCG (effectuée au cours de la première semaine de vie dans certains pays) puisse renforcer l’immunité innée non spécifique des enfants contre des infections comme COVID-19 (immunité dite entraînée) (Moorlag 2019).

Dans la réponse adaptative, les cellules T cytotoxiques jouent un rôle important dans la régulation des réponses aux infections virales et le contrôle de la réplication virale. Les enfants pourraient bénéficier du fait que la fonction effectrice cytotoxique des cellules T CD8 dans l’infection virale chez les enfants peut être moins préjudiciable que les adultes. Une dérégulation immunitaire avec épuisement des lymphocytes T a été rapportée chez des adultes atteint de COVID-19.

En ce qui concerne l’immunité humorale, les anticorps maternels CoV-2 sont transférés à l’enfant via le placenta ou le lait maternel mais peuvent ne pas inclure d’anticorps anti CoV-2, si la mère est naïve au CoV-2 ou infectée tardivement au cours de la grossesse. Chez les mères atteintes de pneumonie au virus, les prélèvements sanguins et de la gorge de leurs nouveau-nés étaient négatifs pour le CoV-2 bien que des anticorps IgG spécifiques du virus aient été détectés (Zeng H 2020). Ainsi, les nouveau-nés peuvent bénéficier de la transmission placentaire d’anticorps spécifiques au virus de mères pré-exposées.

Dans le SRAS-CoV-2, l’enfant lui-même peut présenter une réponse humorale significative à l’un des épitopes d’immunodominat, par exemple les protéines de pointe en forme de couronne donnant leur nom aux coronavirus. Les données concernant la séroprévalence et la qualité de la réponse immunitaire chez les enfants font défaut.

Transmission

La survenue d’un COVID-19 chez une femme enceinte peut avoir un impact sur le bon déroulement de la grossesse, à savoir une détresse fœtale, un accouchement prématuré potentiel ou une détresse respiratoire chez la mère suite à l’infection. Pour l’instant, rien ne prouve que le SRAS-CoV-2 puisse être transmis verticalement de la mère à l’enfant.

Le liquide amniotique, le sang de cordon, les prélèvements de gorge néonatale ont tous été testés négatifs dans une petite cohorte (Chen 2020). Schwartz a examiné 5 publications en provenance de Chine et a été en mesure d’identifier 38 femmes enceintes avec 39 descendants, dont 30 ont été testés pour le COVID-19, tous négatifs (Schwartz 2020). Une transmission lors de l’allaitement n’a pas encore été signalée et aucun cas de détection de CoV-2 dans le lait maternel n’a été signalé.

Le SRAS-CoV-2 chez les enfants est transmis lors des contacts familiaux et principalement par des gouttelettes respiratoires. Une exposition prolongée à de fortes concentrations d’aérosols peut faciliter la transmission. (Elle 2020). Favoriser la propagation réussie du virus est le fait que l’excrétion du virus commence 24 à 48 heures avant tout symptôme.

Le SRAS-CoV-2 peut également être transmis par le tube digestif. L’ACE2 se retrouve également dans les cellules œsophagiennes et épithéliales supérieures ainsi que dans les cellules épithéliales intestinales de l’iléon et du côlon (She 2020). L’ARN du SRAS-CoV-2 peut être détecté dans les fèces des patients (Holshue 2020). Cai a révélé que l’ARN viral est détecté à un taux élevé dans les féces  d’enfants (et peut être excrété pendant 2 à 4 semaines) (Cai et al 2020). Cependant, la preuve directe d’une transmission fécale à orale n’a pas encore été documentée.

Diagnostic et classification

Le dépistage du virus n’est nécessaire que chez les enfants cliniquement suspects. Si le résultat est initialement négatif, il est requis de répéter le test nasopharyngé ou par écouvillonnage de la gorge des échantillons des voies respiratoires supérieures ou tester les échantillons des voies respiratoires inférieures.

L’échantillonnage des voies respiratoires inférieures (crachats induits ou lavage broncho-alvéolaire) est une technique plus sensible (Han 2020), mais ce n’est pas toujours possible chez les patients gravement malades et les jeunes enfants.

Le diagnostic est généralement posé par RT-PCR en temps réel  sur les sécrétions respiratoires et disponible dans les 4 heures. Pour le SRAS-CoV-1, le MERS-CoV et le SARS-CoV-2, des charges virales plus élevées ont été détectées dans les échantillons des voies respiratoires inférieures par rapport aux voies respiratoires supérieures.

Les échantillons de selles ne peuvent pas être utilisés pour un diagnostic de routine. Dans de rares cas, des PCR positives dans le sang ont été rapportées.

Les tests sérologiques pour les anticorps anti CoV-2 chez les enfants symptomatiques ne sont actuellement pas utiles mais peuvent être utiles à l’avenir pour évaluer l’immunité chez les enfants. Comme dans le cas d’autres infections virales, une réponse médiée par des anticorps IgG spécifiques au CoV-2 s’amplifiera dans les 2-3 semaines après l’infection et peut donc  indiquer ou non une immunité protectrice (encore à déterminer). Dans le cas où il est démontrée une immunité protectrice, ceci sera extrêmement important pour l’évaluation de l’épidémiologie du CoV-2 et de l’immunité collective.

 

Tableau 1. Classification COVID chez les enfants (Shen 2020)
1 Asymptomatique sans aucun symptôme clinique
2 Légère fièvre, fatigue, myalgie et symptômes d’infections aiguës des voies respiratoires
3 Pneumonie modérée, fièvre et toux, toux productive, respiration sifflante mais pas d’hypoxémie
4 Fièvre sévère, toux, tachypnée, saturation en oxygène inférieure à 92%, somnolence
5 Progression rapide critique vers le syndrome de détresse respiratoire aiguë ARDS ou insuffisance respiratoire

 

Résultats de laboratoire et de radiologie

Les études biologiques et / ou radiologique chez des enfants non hospitalisés atteints d’une forme bénigne ne sont pas indiquées. Lors de l’admission à l’hôpital, le nombre de globules blancs est généralement normal. Chez une minorité d’enfants, une diminution du nombre de lymphocytes a été documentée. En revanche, les adultes (avec hyperinflammation et syndrome de libération de cytokines) ont souvent une augmentation des neutrophiles accompagnant la lymphopénie. Les paramètres d’inflammation de la protéine C-réactive et de la procalcitonine peuvent être légèrement élevés ou normaux alors que des enzymes hépatiques sont élevées, ainsi que la créatine kinase CK-MB et les dimères D chez certains patients. La LDH semble élevée dans les cas graves et peut être utilisée pour surveiller une maladie grave.

Une radiographie pulmonaire ne doit être effectuée que chez les enfants atteints d’une maladie modérée ou plus grave car les tomodensitométries expose les enfants à une dose de  rayonnements très élevée pour eux et ne doivent donc être effectuées que dans les cas compliqués ou à haut risque. Au début de la pandémie en Chine, tous les enfants ont bénéficié de tomodensitométries même lorsqu’ils étaient asymptomatiques et paucisymptomatiques Il est surprenant de constater que des modifications trés significatives ont été observées. En radiographie thoracique simple , il a été constaté des condensations bilatérales inégales des voies aériennes et des opacités dites de verre dépoli. Les tomodensitométries étaient plus impressionnantes encore que les radiographies pulmonaires. Chez 20 enfants examinés par tomodensitométrie, 16 (80%) présentaient des anomalies (Xia 2020).

Symptômes et signes

Enfants et adolescents

La présentation clinique de la maladie semble quelque peu similaire à celle de la grippe. Dans le plus grand essai clinique portant sur 171 enfants atteints de fièvre de Wuhan, 41% (71 sur 171) ont signalé une toux, plus de 50% (83 sur 171), une tachypnée dans 28% (49 sur 171). Chez 27 des patients, il n’y avait aucun symptôme (15,8%). Lors de la présentation initiale, très peu d’enfants avaient besoin d’une supplémentation en oxygène (4 sur 171, 2,3%). D’autres symptômes tels que diarrhée, fatigue, écoulement nasal et vomissements n’ont été observés que chez moins de 10% des enfants (Lu 2020). Dans la série de cas du Zhejiang, jusqu’à 10 patients sur 36 (28%) n’avaient aucun symptôme. Aucun des enfants n’avait une saturation en oxygène inférieure à 92% (Qiu 2020).

Nouveau-nés et nourrissons

Zeng rapporte 33 nouveau-nés nés de mères atteintes de COVID-19 à Wuhan. Trois des 33 nourrissons (9%) ont présenté une infection à SARS-CoV-2 précoce. Chez 2 des 3 nouveau-nés, il y avait des signes radiologiques de pneumonie. Chez un enfant, une coagulation intravasculaire disséminée a été décrite, mais finalement tous les enfants avaient des constantes stables trois semaines après l’infection lors de la publication du rapport (26 mars 2020) (Zeng L 020).

Dans une deuxième cohorte, 9 nourrissons âgés de 1 mois à 9 mois ont été rapportés sans complications graves (Wei 2020). La question de savoir s’il peut y avoir des complications à long terme du COVID-19 chez les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être évaluée à ce stade de la pandémie.

À l’heure actuelle, il n’est pas recommandé de séparer les nouveau-nés en bonne santé des mères suspectes d’être atteintes de COVID-19 (CDC-2 2020). par contre il est clair qu’un pré ou par des soins primaires pédiatriques. En cas de signes évocateurs de COVID ( diminution de l’appétit , température instable, tachypnée ou dyspnée), l’ hospitalisation est requise et des examens de depistage, de biologie  et des radiographies pulmonaires effectués. Le test du CoV-2 n’est pas utile avant le 5 eme jour en raison de la période d’incubation. Il doit y avoir une hygiène stricte autant que possible dans ce cadre mère-enfant.

La prise en charge

Le contrôle de l’infection

L’identification précoce du SRAS-CoV-2 et la mise en quarantaine des contacts sont impératives. En milieu hospitalier et ambulatoire, il est conseillé de séparer les enfants atteints de maladies infectieuses des enfants non infectés. Les flambées nosocomiales ont joué un rôle dans le regroupement de cas de COVID-19. Il est donc conseillé d’admettre les enfants atteints  à l’hôpital uniquement si un pédiatre expérimenté estime que cela est médicalement nécessaire (par exemple tachypnée, dyspnée, niveaux d’oxygène inférieurs à 92%). À l’hôpital, l’enfant atteint de  COVID-19 ou suspect de COVID-19 doit être isolé dans une seule pièce ou admis dans une salle dédiée dans laquelle le personnel médical exposé maintient également la distance. La présence d’un parent n’est pas envisageable dans la prise en charge de l’enfant malade même pour des raisons émotionnelles ou pour l’aide à l’allaitement de l’enfant.

Pendant l’acmée de l’épidémie de COVID-19, les précautions en ambulatoire et en milieu hospitalier incluent le contrôle d’entrée, une hygiène stricte des mains et une protection des voies respiratoires, le nettoyage et la désinfection quotidiens de l’environnement et la fourniture d’une protection (gants, masque, lunettes) pour tous les soins médicaux et le personnel lors de la prise en charge des patients ou m^me lors d’un cas suspect de COVID-19 (Wang 2020).

Dans les unités de soins intensifs néonataux (USIN), les chambres à pression négative et le filtrage des gaz d’échappement seraient l’idéale (Lu Q 2020). Des respirateurs avec circuit fermé et systèmes de filtrage doivent être utilisés. Les actions pouvant générer des aérosols, comme l’intubation, la bronchoscopie, les inhalations / nébulisations humidifiées, doivent être évitées autant que possible.

Traitement de soutien (assistance respiratoire, thérapie de bronchodilatation, fièvre, surinfection, soutien psychosocial)

Mettre l’enfant assis en position verticale serait utile pour respirer. De même il pourrait être utile d’indiquer une physiothérapie. L’insufflation d’oxygène via la canule nasale serait cruciale pour les enfants car elle augmenterait la ventilation et la perfusion pulmonaires. Chez les nouveau-nés, la canule nasale à haut débit (HFNC) a été largement utilisée en raison de sa supériorité sur les autres techniques d’assistance respiratoire non invasive.

L’utilisation clinique et l’innocuité de l’inhalation de différentes substances dans COVID-19 ne sont pas claires. Dans d’autres maladies pulmonaires infantiles obstructives et infectieuses courantes, par ex. dans la bronchiolite, l’American Academy of Pediatrics déconseille désormais l’utilisation de bronchodilatateurs (Dunn 2020). En ce qui concerne l’inhalation de stéroïdes dans le cadre du traitement d’entretien de l’asthme bronchique, il n’y a aucune preuve d’interrompre ce traitement chez les enfants atteints de COVID-19.

Il existe une grande controverse sur l’étendue de l’utilisation des antipyrétiques chez les enfants. Pourtant, chez un enfant atteint de COVID-19 qui est cliniquement atteint de fièvre élevée, le paracétamol ou l’ibuprofène peuvent être utiles. Malgré les avertissements initiaux de l’OMS concernant l’utilisation de l’ibuprofène, il n’y a aucune évidence que l’utilisation de paracétamol ou d’ibuprofène soit délétère dans le COVID-19 des enfants (jour 2020).

La différenciation entre la pneumonie virale induite par le CoV-2 et la surinfection bactérienne est difficile à établir sans des preuves claires bactériologiques ou des résultats radiologiques évocateurs. La surinfection bactérienne devra être traitée selon les directives internationales et nationales (Mathur 2018).

L’épidémie de virus entraîne un stress psychologique pour les parents et la famille ainsi que pour le personnel médical; par conséquent, les travailleurs sociaux et les psychologues devraient être impliqués lorsqu’ils sont disponibles.

Traitement de l’insuffisance respiratoire

Le traitement du syndrome pédiatrique de détresse respiratoire aiguë (PARDS) est examiné ailleurs (Allareddy 2019). Pour les nouveau-nés avec remplacement de surfactant pulmonaire à haute dose de PARDS, l’inhalation d’oxyde nitrique et la ventilation oscillatoire à haute fréquence peuvent être efficaces. Chez les nouveau-nés gravement malades, une dialyse rénale continue et une oxygénation extracorporelle de la membrane doivent être mis en œuvre si nécessaire.

Traitement médicamenteux spécifique à COVID-19

Pour l’instant, il n’y a pas de données provenant d’essais cliniques contrôlés et donc  actuellement pas de preuve de haute qualité disponible pour soutenir l’utilisation de tout médicament dans le  COVID-19. Les médicaments énumérés ci-dessous sont des médicaments indiqués dans d’autres pathologies et l’expérience pédiatrique est limitée ou presque inexistante. Dans le cas d’un enfant sévère ou gravement malade, le pédiatre doit décider s’il doit tester un médicament ou non. Si l’initiation d’un traitement médicamenteux est décidée, les enfants doivent être, si possible, inclus dans des essais cliniques (https://www.clinicaltrialsregister.eu). Cependant, il n’y a que très peu ou pas d’études ouvertes au recrutement chez les enfants.

Quand traiter avec des médicaments ?

Sous la direction de la Société allemande d’infectiologie pédiatrique (DGPI), un groupe d’experts a proposé un consensus sur le moment de commencer un traitement antiviral ou immunomodulateur chez les enfants (tableau 2, https://dgpi.de/stellungnahme-medikamentoese-behandlung-von- kindern-mit-covid-19 /).

Inhibiteurs de la synthèse d’ARN viral

Le remdesivir (GS-5734) est disponible en flacons de 150 mg. Les posologies en pédiatrie sont les suivantes:

  • <40 kg: 5 mg / kg i.v. dose de charge, puis 2,5 mg / kg i.v. QD pendant 9 jours
  • ≥40 kg: 200 mg de dose de charge, puis 100 mg QD pendant 9 jours

Le remdesivir est un analogue de nucléotide d’adénosine avec une activité antivirale à large spectre contre divers virus à ARN. Le composé subit un mécanisme métabolique, activant le métabolite nucléoside triphosphate pour inhiber les ARN polymérases virales. Le remdesivir a démontré une activité in vitro et in vivo sur des modèles animaux contre le MERS et le SRAS-CoV. Le remdesivir a montré une bonne tolérabilité et un effet positif potentiel en ce qui concerne la diminution de la charge virale et de la mortalité à Ebola au Congo en 2018 (Mulangu 2019). En Europe, ce médicament a rarement été utilisé chez les enfants, il faut donc être extrêmement prudent. Il peut être obtenu via des programmes d’utilisation compassionnelle (https://rdvcu.gilead.com).

 

Table 2. Consensus sur l’indication de traietments antiviraux ou  immunomodulateur chez l’enfant
Degré de sévérité Intervention
Maladie légère ou modérée, pCAP, infection des voies respiratoires supérieures, pas indication d’oxygènothérapie Traitement symptomatique

Pas  de traitement antiviral ou immunomodulateur

Groupes de maladies et de risques plus graves °
pCAP, oxygènothérapei
Traitement symptomatique

Envisager un traitement antiviral

Gravement malade, admis aux soins intensifs Traitement symptomatique

Envisagez une thérapie antivirale

Envisagez un traitement immunomodulateur

HLH secondaire (lymphohistiocytose hémophagocytaire) Traitement par  immunomodulateurs ou immunosuppresseurs

° Cardiopathie congénitale, immunosuppression, immunodéficience innée / acquise, fibrose kystique, maladie pulmonaire chronique, maladie neurologique / rénale / hépatique chronique, diabète / maladie métabolique

 

Lopinavir / r (LPV / r, Kaletra®) est une co-formulation de lopinavir et de ritonavir, dans laquelle le ritonavir agit comme un activateur pharmacocinétique (rappel). Il est disponible sous forme de comprimés à 200/50 et 100/25 mg ou en capsules à 133,3 / 33,3 mg dans certains pays. Il existe une préparation pour la voie orale  au goût désagréable (5 ml = 400/100 mg). La solution doit être conservé au réfrigérateur. LPV / r contient de l’éthanol à 42%, 153 mg / ml et du proprylène glycol  toxiques pour les prématurés / nouveau-nés.

Dosage pour la voie orale :

  • ≥ 14 jours (âge postnatal) et> 42 semaines (âge post-menstruel) à 6 mois (âge postnatal):
    • 16/4 mg / kg ou 300/75 mg / m2 BID
  • ≥ 6 mois-18 ans: 230/57,5 ​​mg / m2 2 fois / jour
    • < 15 kg 12/3 mg / kg 2 fois / jour
    • ≥ 15-40 kg: 10/2,5 mg / kg deux fois par jour (max. 400/100 mg deux fois par jour)

Dosage pour la forme comprimé:

  • 15-25 kg ou 0,5-0,9 m2: 200/50 mg BID
  • 25-35 kg ou 0,9-1,4 m2): 300/75 mg BID
  • > 35 kg ou ≥1,4 m2: 400/100 mg 2 fois / jour.

Lopinavir/r doit être pris au cours des repas. Il présente un profil de sécurité, de tolérance et un profil de toxicité bien caractérisé. Les événements indésirables incluent des interactions médicamenteuses importantes, la pancréatite, une hépatotoxicité, un allongement de l’intervalle QT et PR à l’ECG.

LPV/r est un inhibiteur de la protéase du VIH-1 utilisé avec succès chez les enfants infectés par le VIH dans le cadre d’une thérapie antirétrovirale hautement active (Groupe PENTA 2015). Dans les épidémies de SRAS, le LPV/r a été recommandé. Chez des patients adultes COVID-19  le LPV n’a pas montré d’activité sur le critère d’évaluation principal dans un essai clinique contrôlé (voir le chapitre Thérapie, page 159). Malgré le fait qu’il existe une grande expérience du LPV/r dans le VIH, il est douteux que son utilisation dans COVID-19 soit efficace.

Inhibiteurs de l’entrée virale

L’hydroxychloroquine (HCQ, Quensyl®) est disponible en comprimés de 200 mg.

La posologie comprend une dose de charge au jour 1 de 6,5 mg / kg (max. 400 mg) deux fois par jour, puis 3 mg / kg (max.200 mg) deux fois par jour pendant les 5 à 10 jours suivants.

La chloroquine (CQ, Resochin junior®, Resochin®) est disponible en comprimés de 81 ou 250 mg.

La posologie comprend une dose de charge le 1 er jour de  8 mg / kg (max 500 mg) deux fois par jour , puis 4 mg / kg (max. 250 mg) deux fois par jour pendant les 10 jours suivants.

Une solution orale de HCQ ou CQ peut être préparée par la pharmacie.

Événements indésirables: effets gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhée et inconfort abdominal, myopathie, effets cardiaques, troubles du rythme (intervalle QT prolongé) et développement de cardiomyopathie. Il est par conséquent utile de faire un ECG avant de commencer le traitement.

Les deux médicaments se lient fortement à la mélanine et peuvent se déposer dans les tissus contenant de la mélanine, ce qui pourrait expliquer la rétinopathie qui se produit à des doses cumulatives élevées (Schrezenmeier 2020)

L’efficacité du HCQ dans les maladies rhumatismales a été caractérisée par un retard important de quelques semaines à plusieurs mois car le médicament doit s’accumuler dans les tissus. La demi-vie des deux médicaments est relativement longue (40 à 60 jours) et les concentrations plasmatiques, sanguines et sériques de HCQ / CQ peuvent varier individuellement. On dispose de peu d’informations sur les concentrations de médicament dans les organes «profonds», comme le poumon. On ne sait pas dans quelle mesure HCQ / CQ ont des effets immunomodulateurs chez un patient COVID-19 compte tenu de la courte durée de la maladie. Leur effet antiviral provient de l’abaissement du pH du lysosome et de l’inhibition de l’entrée de particules virales dans la cellule (Yao 2020, Zhou 2020). L’expérience de l’utilisation de HCQ / CQ parmi les pédiatres atteints (à l’exception des pédiatres travaillant dans le paludisme) est très limitée. Aux États-Unis, les autorités mettent en garde contre une utilisation généralisée de HCQ / CQ dans COVID-19 (https://mailchi.mp/clintox/aact-acmt-aapcc-joint-statement)

Traitements médicamenteux immunomodulateurs

La justification d’une immunomodulation chez les patients COVID-19 provient de la  forte expression de cytokines pro-inflammatoires (Interleukin-1 (IL1) et interleukin-6 (IL6)), de celle des chimiokines («tempête de cytokines») et de l’action des lymphocytes T régulateurs portant atteinte au tissu pulmonaire  tels que rapportés chez les patients de mauvais pronostic. Le blocage de l’IL-1 ou de l’IL-6 peut être efficace chez les enfants atteints d’une maladie (auto) inflammatoire (examiné dans Niehues 2019). Cependant, les deux interleukines sont également essentielles à la réponse immunitaire physiologique et des effets secondaires graves des immunomodulateurs ont été signalés. Chez les adultes atteints de COVID-19, le blocage de l’interleukine-1/6 pourrait être utile (voir le chapitre Traitement). Dans les rares cas où l’état de l’enfant se détériore en raison de l’hyperinflammation et qu’il résiste à d’autres thérapies, le tocilizumab ou l’anakinra peut être une option.

Les stéroïdes (par exemple prednisone, prednisolone) sont disponibles sous forme de solution buvable, de comprimés ou de différents flacons pour application intraveineuse. La posologie chez l’enfant est de 0,5 à 1 mg / kg i.v. ou oral BID. L’utilisation à court terme de stéroïdes a peu d’inconvenient. L’administration de stéroïdes affectera l’inflammation en inhibant la transcription de certaines des cytokines pro-inflammatoires et divers autres effets. L’utilisation de corticostéroïdes chez les enfants et les adultes atteints d’un SDRA induit par le CoV est controversée (Lee 2004, Arabi 2018, Russell 2020). La diminution de l’immunité antivirale induite par les corticostéroïdes (par exemple pour éliminer les virus CoV-2) pourrait être délétaire chez les patients atteints. L’utilisation d’hydrocortisone à faible dose peut par contre être utile chez les adultes atteints de SDRA, alors que son utilisation est controversée en cas de SDRA pédiatrique.

Le tocilizumab (Roactemra®) est disponible en flacons de 80/200/400 mg (20 mg / ml). La posologie est la suivante :

  • <30 kg: 12 mg / kg i.v. QD, parfois répété après 8 heures
  • ≥30 kg: 8 mg / kg i.v. QD i.v. (max.800 mg)

Evénements indésirables (résultant en grande partie d’une utilisation à long terme dans les maladies inflammatoires chroniques et d’une utilisation en association avec d’autres médicaments immunomodulateurs): infections bactériennes sévères ou opportunistes, dysrégulation immunitaire (réaction anaphylactique, activation macrophagique fatale), psoriasis, vasculite, pneumothorax, hypertension pulmonaire fatale, insuffisance cardiaque, saignement gastro-intestinal, diverticulite, perforation gastro-intestinale (examiné dans Niehues 2019).

Anakinra (Kineret®) est disponible sous forme injectable à la dose de 100 mg (conservées à 4-8 ° C). La posologie est de 2 à 4 mg / kg s.c. QD quotidiennement tant que l’hyperinflammation persiste. Par la suite, une réduction de la dose de 10 à 30% par jour est requise.

Événements indésirables (résultant en grande partie d’une utilisation à long terme dans les maladies inflammatoires chroniques et d’une utilisation en association avec d’autres médicaments immunomodulateurs): infections bactériennes ou opportunistes graves, myocardite mortelle, dysrégulation immunitaire, pneumonite, colite, hépatite, endocrinopathies, néphrite, dermatite, encéphalite, psoriasis, vitiligo, neutropenia (examiné dans Niehues 2019).

Immunothérapie

La fabrication d’anticorps monoclonaux contre les protéines de pointe du CoV-2 ou contre son récepteur ACE2 ou des anticorps neutralisants spécifiques contre le CoV-2 et présents dans le plasma de patients convalescents peut permettre une protection mais n’est pas encore généralement accessible.

L’interféron α a été administré par voie nasale chez des enfants atteints de COVID-19 dans les cohortes d’origine, mais il n’y a pas de données sur son effet (Qiu 2020).

Les interférons de type 1 (interferon-a) sont au cœur de l’immunité antivirale. Lorsque des coronavirus (ou d’autres virus) envahissent l’hôte, l’acide nucléique viral active des facteurs de régulation de l’interféron comme IRF3 et IRF7 qui favorisent la synthèse des interférons de type I (IFN).

COI: Tim Niehues a reçu des frais d’auteur d’uptodate.com (Wellesley, Massachusetts, États-Unis) et le remboursement des frais de voyage pendant les travaux de conseil pour l’Agence européenne des médicaments (EMA), les comités directeurs du réseau européen pédiatrique PENTA pour le traitement du sida (Padoue) , Italie), la Juvenile Inflammatory Cohort (JIR) (Lausanne, Suisse) et, jusqu’en 2017, l’initiative FIND-ID (soutenue par la Plasma Protein Therapeutics Association [PPTA] [Bruxelles, Belgique]).

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