Nhi khoa

< < < Trang chủ

Phiên bản Tiếng Việt:
Khanh Phan Nguyen Quoc
Nam Ha Xuan
Kim Le Thi Anh

Vui lòng tìm hình minh họa trong bản PDF miễn phí.

 

Bởi Tim Niehues &
Jennifer Neubert

Lời cảm ơn: Quyển sách này sẽ không thể hoàn thành nếu không có sự giúp đỡ tận tình của Andrea Groth (Helios Klinikum Krefeld). Chúng tôi xin chân thành cảm ơn BS. Lars Dinkelbach (Đại học Heinrich Heine Đại học Düssel- dorf)  đã  hiệu đính.

Nhiễm SARS-CoV-2 ở trẻ em

Nhiễm SARS-CoV-2 ở trẻ em và thanh thiếu niên là một yếu tố chính trong việc lan truyền bệnh COVID-19 trên toàn cầu và là chìa khóa cho sự phát triển miễn dịch cộng đồng. Diễn tiến bệnh COVID-19 ở trẻ em thường không có triệu chứng hoặc ít nghiêm trọng hơn so với người lớn. Về vấn đề này, COVID khác biệt đáng kể so với các bệnh hô hấp do vi rút khác, có thể gây tử vong ở trẻ sơ sinh (ví dụ RSV). Đại dịch SARS-CoV-2 khiến mọi người lo sợ khi cần dịch vụ chăm sóc y tế và gây ra một tổn hại ngoài ý muốn với trẻ, khi cha mẹ tránh đến bệnh viện dù   trong trường hợp cần phải cấp cứu (Lazzerini 2020).

Ở giai đoạn này (ngày 13 tháng 4 năm 2020), cần hết sức thận trọng khi diễn giải các dữ liệu đã được thu thập về trẻ em cho đến thời điểm hiện tại, (ví dụ, dữ liệu về trẻ em ở Vũ Hán đã được công bố hơn một lần). Một số trẻ em thì được nhập viện vào các bệnh viện nhi, một số khác lại ở Khoa Nội của bệnh viện. Hệ thống y tế Trung Quốc được xếp hạng 144 trong số 191 quốc gia thành viên của Tổ chức Y tế Thế giới. Cung cấp dịch vụ y tế ở Trung Quốc chủ yếu phụ thuộc vào thu nhập kinh tế, dẫn đến sự thiên vị lớn về việc tuyển chọn và loại trừ trẻ em vào các nghiên cứu/thử nghiệm, đánh giá thấp hoặc quá mức các chẩn đoán quan trọng như mức độ nặng của bệnh, kết cục, hiệu quả điều trị.

Các chủng vi rút corona lưu hành phổ biến ở trẻ em: ái tính, thời gian ủ bệnh và lây lan.

Hội thảo về Corona Vi rút quốc tế đầu tiên được tổ chức bởi Volker Termeulen tại Würzburg/Đức vào năm 1980. Vào thời điểm đó, chỉ có một corona vi rút ở người là HCoV2229E, được biết là có liên quan đến cảm lạnh thông thường (Weiss 2020). Các corona vi rút ở người lưu hành phổ biến có thể được phân lập từ 4-8% trong tổng số trẻ bị nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính, thường là bệnh nhẹ, trừ khi trẻ bị suy giảm miễn dịch (Ogimi 2019). Bảy loại vi rút corona lưu hành ở người: α-Vi rút coronaes HCoV2-229e, -HKU1; β-Vi rút coronaes HCoV2-NL63, -OC43; MERS-CoV, SARS-CoV và SARS-CoV-2 có nguồn gốc từ dơi (NL63, 229e, SARS-CoV), lạc đà Dromedary (229e, MERS-CoV), gia súc (OC43), tê tê (SARS-CoV-2) (Zimmermann 2020). Dường như có sự tái nhiễm với các corona vi rút phổ biến đã được mô tả trước đó mặc dù hầu hết các cá thể xuất hiện sự chuyển đổi huyết thanh đối với corona vi rút ở người. Ở nhiều trẻ em có đồng nhiễm với các loại vi rút khác như vi rút Adeno-, Boca-, Rhino-, RSV-, Influenza- hoặc Parainfluenza. Dường như có một vòng tuần hoàn với các đợt bùng phát theo mùa, từ tháng Mười hai đến tháng Năm hoặc từ tháng Ba đến tháng Mười một ở nam bán cầu.

Một đặc điểm của chuỗi đơn RNA của vi rút corona là khả năng đột biến và tái tổ hợp nhanh chóng dẫn đến các chủng corona vi rút mới có thể lây lan từ động vật sang người. Chúng đã gây ra dịch bệnh dẫn đến tỷ lệ tử vong đáng kể (10% ở bệnh SARS-CoV tại Hồng Kông vào năm 2002; hơn 30% ở bệnh MERS- CoV tại Ả Rập Saudi vào năm 2012). Vì tỷ lệ tử vong ở cả hai trường hợp đều cao, nên cả SARS-CoV và MERS-CoV đều ít có khả năng lây truyền cộng đồng lâu dài. Theo đó, không có trường hợp nhiễm SARS-CoV nào ở người được báo cáo kể từ tháng 7 năm 2003.

Người ta ước tính rằng trong SARS-CoV-2, 1 người có thể lây nhiễm cho 2-3 người khác. Trong các ổ dịch (ví dụ: ổ dịch tại bệnh viện), con số này có thể cao hơn nhiều. Trong cả SARS-CoV và MERS-CoV, các trường hợp siêu lây nhiễm đã được báo cáo khi một cá nhân nhiễm bệnh lây tới 22 (SARS) hoặc thậm chí 30 người khác (MERS), đặc biệt là trong các ổ dịch tại bệnh viện. Trong SARS-CoV, tổng cộng có 41 trẻ em đã được báo cáo nhiễm bệnh và không có trường hợp tử vong. Tương tự, ở MERS-CoV, chỉ có 38 trẻ em được báo cáo bị nhiễm bệnh trong hai nghiên cứu, với 2 trường hợp tử vong (Zimmermann 2020).

Dịch tễ COVID-19 ở trẻ em

Vào ngày 6 tháng 4, CDC Mỹ đã báo cáo 2.572 (1,7%) trẻ em dưới 18 tuổi trong số 149.082 trường hợp nhiễm COVID-19 được báo cáo từ ngày 12 tháng 2 đến ngày 2 tháng 4 năm 2020. Dữ liệu có sẵn hết sức hạn chế (dưới 10% dữ liệu có miêu tả các triệu chứng, 13% dữ liệu đề cập các bệnh nền, 33% đề cập việc trẻ có phải nhập viện hay không). Ba trường hợp tử vong đã được báo cáo cho CDC nhưng không bao gồm có thông tin cụ thể. Độ tuổi trung vị là 11 và 57% là nam giới. 15 trẻ em phải nhập vào ICU (≤2%). Trẻ <1 tuổi chiếm tỷ lệ nhập viện cao nhất (15-62%) (CDC 2020). Báo cáo từ CDC Trung Quốc (Dong 2020) bao gồm 2.143 bệnh nhi từ ngày 16 tháng 1 đến ngày 8 tháng 2 năm 2020. Chỉ có 731 trẻ em (34,1%) được xác nhận chẩn đoán bằng xét nghiệm. Độ tuổi trung vị là 7 tuổi với 56,6% bé trai, dưới 5% được phân loại là bệnh nặng và dưới 1% là nguy kịch. Một trẻ 10 tháng tuổi ở Trung Quốc bị nhiễm SARS-CoV-2 được báo cáo là đã chết vì lồng ruột và suy đa tạng (Lu X 2020). Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hàn Quốc đã báo cáo vào ngày 20 tháng 3 rằng 6,3% trong tổng số các trường hợp COVID-19 là trẻ em dưới 19 tuổi; bên cạnh đó, trẻ em được ghi nhận là bị nhẹ (Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hàn Quốc. Thông cáo báo chí, https://www.cdc.go.kr). Dữ liệu của Ý được công bố vào ngày 18 tháng 3 cho thấy chỉ có 1,2% là trẻ em trong số 22.512 trường hợp người Ý mắc COVID-19; không có trường hợp tử vong nào được báo cáo tại nghiên cứu này và trong đoàn hệ Tây Ban Nha từ Madrid (2 tháng 3 đến 16 tháng 3) (Livingstone 2020, Tagarro 2020). Tính đến ngày 15 tháng 4 năm 2020, tại Đức, 41 trung tâm đã báo cáo 65 trường hợp nhập viện là trẻ em, khoảng một phần ba có một bệnh nền, chủ yếu là các bệnh về phổi hoặc tim. Một trường hợp tử vong (một đứa trẻ 2 tuổi mắc bệnh di truyền về não và có tiền sử viêm khớp vô căn ở trẻ vị thành niên, đang điều trị methotrexate hàng tuần; nguồn tin cá nhân, U. Neudorf, Bệnh viện Đại học Nhi đồng, Essen) (www.dgpi.de).

Diễn tiến tự nhiên của bệnh và các yếu tố nguy cơ dẫn đến biến chứng

Thời gian ủ bệnh được cho là từ 3-7 ngày (khoảng 1-14 ngày) (She 2020), khởi phát lâm sàng 5-8 ngày sau khi nhiễm vi rút. Tại thời điểm 10 ngày sau khi xuất hiện triệu chứng, phản ứng viêm quá mức có thể xuất hiện và diễn tiến nghiêm trọng hơn và có khả năng gây tử vong, đặc biệt là ở các nhóm nguy cơ cao. Biểu hiện lâm sàng có thể kéo dài trong 1-2 tuần, lâu hơn trong những trường hợp có biến chứng. Vì dữ liệu còn hạn chế, nên vẫn chưa rõ nhóm trẻ nào có thể có nguy cơ cao mắc biến chứng, ví dụ: trẻ em có các bệnh nền như bệnh phổi hoặc tim mạch, suy giảm chức năng hệ thần kinh nặng, trẻ bị suy giảm miễn dịch hoặc trẻ đang đang trong tình trạng nguy kịch, v.v … Tương tự như cúm, một số trẻ có thể nhạy cảm về di truyền hơn (Clohisey 2019). Điều thú vị là, trong một cuộc khảo sát nhanh từ 25 quốc gia có 10.000 trẻ em bị ung thư có nguy cơ nhiễm COVID-19 và 200 trẻ được xét nghiệm, chỉ có 9 trẻ được phát hiện dương tính với SARS-CoV-2. Trẻ em thường nhiễm không triệu chứng hoặc bị bệnh nhẹ (Hrusak 2020).

Sinh lý bệnh và miễn dịch

Không rõ lý do tại sao tiến triển của COVID-19 ở trẻ em thì ít nghiêm trọng hơn.

Mô hình biểu hiện mô của thụ thể SARS-CoV-2 bao gồm Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) và protease Transmembrane serine TMPRSS2 (cần thiết cho sự xâm nhập tế bào của SARS-CoV-2) cũng như sự đáp ứng của mô đối với SARS-CoV-2 ở trẻ vẫn chưa được hiểu rõ. ACE2 có ở các tế bào đường thở, phổi, tế bào niêm mạc (mi mắt, mí mắt, khoang mũi), ruột và trên các tế bào miễn dịch (monocyte, tế bào lympho, bạch cầu)  (Molloy 2020, bài tổng quan Brodin 2020). Cần làm rõ liệu vi rút có tấn công các tế bào thần kinh hay không (ví dụ: ảnh hưởng đến bộ não đang phát triển của trẻ sơ sinh).

Mục tiêu chính của vi rút SARS-CoV-2 là đường hô hấp. Nhiễm trùng đường hô hấp là cực kỳ phổ biến ở trẻ em, người ta dự đoán rằng có những loại vi rút khác cũng tồn tại trong đường hô hấp của trẻ nhỏ đồng thời với vi rút corona, điều đó có thể hạn chế sự phát triển và tăng sinh của vi rút SARS-CoV-2 trong đường hô hấp của trẻ em. Các xét nghiệm đo tải lượng của các vi rút khác nhau trong đường hô hấp ở trẻ em đang được tiến hành. Điểm mấu chốt trong sinh bệnh học miễn dịch của các giai đoạn tiến triển ở viêm phổi COVID-19 là Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS – Macrophage activation syndrome) – như pha tăng đáp ứng viêm với cơn bão cytokine và Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), thường trong vòng 10-12 ngày sau khi khởi phát triệu chứng. Nhìn chung, hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS) ở trẻ em khi bị nhiễm trùng đường hô hấp khó xảy ra hơn so với người lớn. Trong đại dịch cúm H1N1 năm 2009, dưới 1 tuổi là một yếu tố nguy cơ đáng kể của bệnh diễn tiến nặng và ARDS (Bautista 2010).  Vẫn chưa có bằng chứng rõ ràng để giải thích lý do tại sao ARDS ít phổ biến hơn ở trẻ em so với người lớn mắc COVID.

Liên quan đến trí nhớ miễn dịch ở trẻ em, một lời giải thích cho diễn tiến bệnh nhẹ ở trẻ em có thể là do sự khác biệt liên quan đến tuổi tác trong đáp ứng miễn dịch với SARS-CoV-2 giữa người lớn và trẻ em. Trong phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh, các tế bào phổi bị tổn thương gây ra bởi phản ứng viêm do đại thực bào và bạch cầu hạt. Dựa trên các mô hình động vật về bệnh cúm, tác giả đã đề xuất rằng tiêm vaccine BCG (được tiêm chủng trong tuần đầu sau sinh ở một số quốc gia) có thể tăng cường khả năng miễn dịch bẩm sinh không đặc hiệu ở trẻ em đối với các bệnh nhiễm trùng như COVID-19 (được gọi là miễn dịch được huấn luyện) (Moorlag  2019).

Trong đáp ứng thích nghi, tế bào T gây độc đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh phản ứng với nhiễm vi rút và kiểm soát sự nhân lên của vi rút. Trẻ em có thể được hưởng lợi từ thực tế là chức năng gây độc của tế bào T CD8 trong nhiễm vi rút ở trẻ em có thể ít gây hại hơn so với người lớn. Rối loạn miễn dịch với sự cạn kiệt của các tế bào T đã được báo cáo ở người lớn bị nhiễm COVID-19. Liên quan đến miễn dịch bẩm sinh, kháng thể SARS-CoV-2 của mẹ có thể được truyền cho trẻ qua nhau thai hoặc sữa mẹ nhưng nếu người mẹ chưa từng nhiễm SARS-CoV-2 hoặc bị nhiễm ở cuối thai kì thì có thể không truyền kháng thể chống lại SARS-CoV-2 cho trẻ. Ở những bà mẹ bị viêm phổi COVID-19, xét nghiệm SARS-CoV-2 từ huyết thanh và phết họng đều cho kết quả âm tính, tuy nhiên kháng thể đặc hiệu IgG chống vi rút đã được phát hiện (Zeng H 2020). Do đó, trẻ sơ sinh có thể được hưởng lợi từ việc các kháng thể đặc hiệu với vi rút được truyền qua nhau thai từ mẹ đã phơi nhiễm trước. Trong SARS-CoV-2, bản thân đứa trẻ có thể tạo ra một phản ứng miễn dịch dịch thể quan trọng đối với một epitope (quyết định kháng nguyên) ưu thế, ví dụ: các protein Spike hình vương miệng – yếu tố quyết định tên vi rút corona. Dữ liệu về mức độ phổ biến và chất lượng của đáp ứng miễn dịch ở trẻ em vẫn còn thiếu sót.

Lây nhiễm

Nhiễm COVID-19 ở phụ nữ mang thai có thể ảnh hưởng đến thai nhi, cụ thể là suy thai, nguy cơ sinh non hoặc suy hô hấp nếu người mẹ bị bệnh nặng. Đến nay vẫn chưa có bằng chứng nào cho thấy SARS-CoV-2 có thể truyền từ mẹ sang con. Xét nghiệm nước ối, máu dây rốn, phết họng ở trẻ sơ sinh đều cho kết quả âm tính trong một đoàn hệ nhỏ (Chen 2020). Schwartz đã đánh giá 5 bài báo từ Trung Quốc và xác định được 38 phụ nữ mang thai, với 39 đứa con trong đó có 30 bé được xét nghiệm COVID-19 và tất cả đều âm tính (Schwartz 2020). Lây truyền qua sữa mẹ chưa được báo cáo và không có trường hợp nào báo cáo phát hiện được vi rút SARS-CoV-2 trong sữa mẹ.

SARS-CoV-2 ở trẻ em được lây truyền qua các tiếp xúc với thành viên trong gia đình và chủ yếu qua các giọt bắn. Tiếp xúc kéo dài với nồng độ khí dung cao có thể tạo điều kiện cho việc lây nhiễm (She 2020). Việc lây nhiễm vi rút thành công là do vi rút có thể phát tán 24-48 giờ trước khi có bất kỳ triệu chứng nào.

SARS-CoV-2 cũng có thể được truyền qua đường tiêu hóa. ACE2 cũng được tìm thấy trong các tế bào thực quản đoạn trên và biểu mô cũng như các tế bào biểu mô ruột ở hồi tràng và đại tràng (She 2020). RNA của SARS-CoV-2 có thể được phát hiện trong phân của bệnh nhân (Holshue 2020). Cai phát biểu rằng RNA của vi rút được phát hiện từ trẻ em với tỉ lệ cao (và có thể được bài tiết lên đến 2-4 tuần) (Cai và cộng sự 2020). Tuy nhiên, vẫn chưa có bằng chứng trực tiếp ghi nhận về việc lây truyền từ đường phân-miệng.

Chẩn đoán và phân loại

Việc xét nghiệm vi rút chỉ cần thiết ở trẻ em nghi ngờ trên phương diện lâm sàng. Nếu kết quả ban đầu là âm tính, nên lặp lại xét nghiệm phết dịch mũi họng hoặc phết họng – xét nghiệm mẫu bệnh phẩm từ đường hô hấp trên hoặc đường hô hấp dưới. Lấy mẫu bệnh phẩm từ đường hô hấp dưới (khạc ra đàm hoặc rửa phế quản) cho kết quả nhạy hơn (Han 2020). Điều này không phải lúc nào cũng có thể làm được ở những bệnh nhân nặng và ở trẻ nhỏ.

Chẩn đoán thường được thực hiện bằng phản ứng polymerase khuếch đại gen bằng kỹ thuật RT-PCR trên dịch tiết đường hô hấp và có kết quả trong vòng 4 giờ. Đối với SARS-CoV, MERS-CoV và SARS-CoV-2, tải lượng vi rút trong các mẫu từ đường hô hấp dưới là cao hơn so với mẫu từ đường hô hấp trên. Mẫu phân không thể được dùng để chẩn đoán thường quy. Trong một số ít trường hợp, PCR dương tính trong máu đã được báo cáo.

Xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể SARS-CoV-2 ở trẻ em có triệu chứng hiện không hữu ích nhưng có thể giúp đánh giá khả năng miễn dịch của trẻ trong tương lai. Tương tự như trong các bệnh nhiễm vi rút khác, đáp ứng kháng thể IgG đặc hiệu với SARS-CoV-2 sẽ xuất hiện trong vòng 2-3 tuần sau khi nhiễm bệnh và có thể hoặc không thể chỉ ra khả năng miễn dịch bảo vệ (chưa được xác định). Trong trường hợp nó cho thấy khả năng miễn dịch bảo vệ, điều này sẽ cực kỳ quan trọng đối với việc đánh giá dịch tễ học SARS-CoV-2 và miễn dịch cộng đồng.

 

 

Bảng 1. Phân loại nhiễm COVID ở trẻ em (Shen 2020)
1 Không có triệu chứng, không có bất kỳ triệu chứng lâm sàng nào bên ngoài
2 Sốt nhẹ, mệt mỏi, đau cơ và triệu chứng nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính
3 Viêm phổi mức độ trung bình, sốt và ho, ho có đàm, khò hè, nhưng không hạ oxy máu
4 Sốt cao, ho, thở nhanh, độ bão hoà oxy dưới 92%, lơ mơ
5 Tiến triển nhanh chóng đến hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển ARDS hoặc suy hô hấp

 

Kết quả xét nghiệm và hình ảnh học

Trẻ mắc COVID-19 thể nhẹ, khi khám ngoại trú thường không được chỉ định làm thêm các xét nghiệm sinh hóa hay chẩn đoán hình ảnh. Khi nhập viện, số lượng bạch cầu thường là bình thường. Ở một số ít trẻ em, số lượng bạch cầu lympho giảm đã được ghi nhận. Ngược lại, người trưởng thành (với phản ứng viêm quá mức và cơn bão cytokine) thường có sự gia tăng bạch cầu trung tính và giảm tế bào lympho. Ở một số bệnh nhân, các thông số biểu hiện tình trạng viêm như CRP và Procalcitonin có thể tăng nhẹ hoặc bình thường, trong khi đó men gan, CK-MB và D-dimer có thể tăng. LDH dường như sẽ tăng trong trường hợp bệnh nặng và có thể được dùng để theo dõi diễn tiến ở bệnh nhân nặng.

X-quang ngực chỉ nên được thực hiện ở trẻ em mắc bệnh mức độ vừa hoặc nặng vì chụp CT gây ra nhiễm xạ rất cao cho trẻ và chỉ nên được thực hiện trong những trường hợp có biến chứng hoặc có nguy cơ cao. Trong giai đoạn đầu dịch bệnh ở Trung Quốc, tất cả trẻ em đều được chụp CT ngay cả khi chúng chỉ có triệu chứng thoáng qua hoặc thậm chí không có triệu chứng; nhưng đáng ngạc nhiên là, điều này đã phát hiện những thay đổi nặng trên CT. Trên X quang ngực có hình ảnh các đốm mờ đông đặc rải rác cả hai phế trường và hình ảnh kính mờ (ground-glass opacities). Chụp CT cho kết quả tốt hơn so với X-quang ngực. Trong 20 trẻ chụp CT, 16 (80%) có một số hình ảnh bất thường (Xia 2020).

Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng

Trẻ em và thanh thiếu niên

Biểu hiện lâm sàng của bệnh có vẻ tương tự như khi nhiễm cúm. Trong thử nghiệm lâm sàng lớn nhất với 171 trẻ em ở Vũ Hán, tỉ lệ sốt được báo cáo là 41% (71 trên 171 trẻ), ho trên 50% (83 trên 171 trẻ), thở nhanh ở 28% (49 trên 171 trẻ). Và có đến 27 trẻ không có triệu chứng nào (15,8%). Tại thời điểm thăm khám ban đầu, rất ít trẻ cần phải thở oxy (4 trong 171 trẻ, 2,3%). Các triệu chứng khác như tiêu chảy, mệt mỏi, sổ mũi và nôn cũng được ghi nhận với tỉ lệ dưới 10% (Lu 2020). Trong một báo cáo hàng loạt ca bệnh ở Chiết Giang, có đến 10 trên 36 bệnh nhân (28%) không có triệu chứng nào cả. Không có trẻ nào có độ bão hòa oxy dưới 92% (Qiu 2020).

Trẻ sơ sinh và nhũ nhi

Zeng báo cáo 33 trẻ sơ sinh có mẹ bị nhiễm COVID-19 tại Vũ Hán. Ba trong số 33 trẻ sơ sinh (9%) bị nhiễm SARS-CoV-2 khởi phát sớm. Trong 3 trẻ này thì có 2 trẻ có dấu hiệu viêm phổi trên hình ảnh học. Một trẻ được mô tả bị đông máu nội mạch lan tỏa nhưng cuối cùng tất cả trẻ đều có dấu hiệu sinh tồn ổn định 3 tuần sau nhiễm trùng, khi báo cáo được công bố (ngày 26/03/2020) (Zeng L 020). Trong một nghiên cứu đoàn hệ thứ hai, 9 trẻ nhũ nhi từ 1 tháng đến 9 tháng tuổi được mô tả không có bất kỳ biến chứng nghiêm trọng nào (Wei 2020). Liệu có thể có biến chứng dài hạn do COVID-19 ở trẻ sơ sinh và nhũ nhi hay không? Tại thời điểm này của dịch bệnh chúng ta chưa thể đánh giá được. Hiện tại, không nên tách riêng trẻ mới sinh khỏe mạnh khỏi các bà mẹ nghi ngờ nhiễm COVID-19 (CDC-2 2020). Rõ ràng một trẻ sinh non hoặc trẻ sơ sinh đã tiếp xúc với SARS-CoV-2 cần được theo dõi chặt chẽ bởi bệnh viện và/hoặc bác sĩ nhi khoa. Nếu có dấu hiệu COVID (ví dụ: ăn kém, nhiệt độ không ổn định, nhịp tim nhanh/khó thở) cần phải nhập viện làm các xét nghiệm và chụp X-quang ngực. Xét nghiệm tìm SARS-CoV-2 không giúp ích trước ngày thứ 5 vì còn trong thời gian ủ bệnh. Cần phải giữ vệ sinh nghiêm ngặt nhất có thể trong bối cảnh chăm sóc mẹ con này.

Quản lý bệnh nhân

Kiểm soát nhiễm trùng

Phát hiện sớm COVID-19 và thực hiện cách ly là bắt buộc. Trong môi trường nội trú và ngoại trú, nên tách riêng trẻ em mắc bệnh truyền nhiễm khỏi trẻ em khỏe mạnh không mắc bệnh. Các ổ dịch tại bệnh viện góp phần vào sự lây truyền của COVID-19. Do đó, chỉ nên cho trẻ em mắc COVID-19 vào nhập viện nếu bác sĩ nhi khoa có kinh nghiệm cảm thấy cần thiết (ví dụ như thở nhanh, khó thở, độ bão hòa oxy dưới 92%). Trong bệnh viện, trẻ bị COVID-19 hoặc nghi ngờ COVID-19 cần được cách ly trong một phòng riêng hoặc được nhập vào một khoa riêng cho COVID-19 chỉ có nhân viên y tế chuyên biệt cho khoa này (ví dụ như không làm việc/trực thêm ở các khoa khác). Sự có mặt của phụ huynh là cần thiết trong việc chăm sóc trẻ bị bệnh cả về mặt tình cảm cũng như nuôi dưỡng trẻ.

Trong giai đoạn cao điểm của dịch COVID-19, các biện pháp phòng ngừa trong môi trường ngoại trú và bệnh viện bao gồm kiểm soát lối vào, vệ sinh tay và đường hô hấp nghiêm ngặt, vệ sinh và khử trùng môi trường làm việc hàng ngày, và cung cấp đồ bảo hộ (găng tay, khẩu trang, kính bảo hộ) cho mọi nhân viên y tế khi chăm sóc bệnh nhân COVID-19 hoặc trường hợp nghi ngờ COVID-19 (Wang 2020). Trong các đơn vị chăm sóc tích cực trẻ sơ sinh (NICU), phòng cách ly áp lực âm và lọc không khí sẽ là lý tưởng (Lu Q 2020). Nên sử dụng mặt nạ phòng độc với hệ thống mạch kín và bộ lọc. Các thủ thuật tạo khí dung, ví dụ đặt nội khí quản, nội soi phế quản, phun khí dung nên hạn chế càng ít càng tốt.

Điều trị hỗ trợ (hỗ trợ hô hấp, điều trị giãn phế quản, sốt, bội nhiễm, hỗ trợ tâm lý xã hội)

Cho trẻ ngồi ở tư thế thẳng đứng sẽ giúp trẻ dễ thở hơn. Vật lý trị liệu sẽ rất hữu ích trong trường hợp này. Việc cung cấp oxy qua ống thông mũi sẽ rất quan trọng đối với trẻ em vì nó sẽ làm tăng thông khí phổi và tưới máu phổi. Thở oxy lưu lượng cao qua ống thông mũi ở trẻ sơ sinh (HFNC) đã được sử dụng rộng rãi do tính ưu việt của nó so với các phương pháp hỗ trợ hô hấp không xâm lấn khác.

Chưa có bằng chứng cho việc sử dụng các thuốc dạng hít trên lâm sàng và tính an toàn của chúng. Trong các bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính và nhiễm trùng thông thường khác ở trẻ em, ví dụ: trong viêm phế quản, Viện Hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ hiện đang khuyến cáo không nên sử dụng thuốc giãn phế quản (Dunn 2020). Liên quan đến việc sử dụng các steroids dạng hít như là một phần của điều trị duy trì trong hen phế quản, không có bằng chứng nào buộc phải ngừng điều trị này ở trẻ em mắc COVID19.

Một cuộc tranh cãi lớn xảy ra về mức độ sử dụng thuốc hạ sốt ở trẻ em. Nhưng ở một trẻ mắc COVID-19 bị sốt cao, thì paracetamol hoặc ibuprofen sẽ có thể giúp ích trong trường hợp này. Không hạn chế dùng thuốc nào, mặc dù ban đầu WHO cảnh báo về việc sử dụng ibuprofen, tuy nhiên hiện tại không có bằng chứng nào cho thấy việc sử dụng paracetamol hoặc ibuprofen có hại trong COVID-19 ở trẻ em (Day 2020).

Sự phân biệt giữa viêm phổi do vi rút SARS-CoV-2 và bội nhiễm vi khuẩn sẽ khó khăn trừ khi có bằng chứng rõ ràng từ kết quả nuôi cấy hoặc các hình ảnh điển hình trên phim chụp X-quang/CT. Bội nhiễm vi khuẩn sẽ được điều trị theo hướng dẫn điều trị của quốc tế và quốc gia (Mathur 2018).

Dịch bệnh COVID-19 gây căng thẳng tâm lý cho cha mẹ và gia đình cũng như nhân viên y tế, do đó, nhân viên công tác xã hội và các nhà tâm lý học nên tham gia hỗ trợ ngay khi có thể.

Điều trị suy hô hấp

Điều trị hội chứng suy hô hấp cấp tính ở trẻ em (pARDS) đã được đánh giá (Allareddy 2019). Với những trẻ sơ sinh có pARDS thì việc dùng surfactant liều cao, thở khí NO, và thông khí dung tần số cao có thể mang lại hiệu quả. Ở những trẻ sơ sinh nguy kịch, lọc máu liên tục và oxy hóa qua màng ngoài cơ thế (ECMO) cần được thực hiện nếu cần thiết.

Thuốc điều trị đặc hiệu COVID-19

Cho đến nay vẫn chưa có dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng được kiểm soát và vì vậy hiện tại không có bằng chứng đáng tin cậy nào có sẵn để hỗ trợ việc sử dụng bất kỳ loại thuốc nào cho điều trị COVID-19. Các loại thuốc được liệt kê dưới đây là các thuốc được chuyển đổi mục đích sử dụng và có rất ít hoặc hầu như không có kinh nghiệm dùng trên trẻ em. Trong trường hợp trẻ bị COVID-19 nặng hoặc nguy kịch, bác sĩ nhi khoa phải đưa ra quyết định có nên thử thuốc hay không. Nếu quyết định bắt đầu điều trị bằng thuốc, thì trẻ nên được đưa vào thử nghiệm lâm sàng

(https://www.clinicaltrialsregister.eu) nếu có thể. Tuy nhiên, chỉ có rất ít, nếu có, các nghiên cứu tuyển trẻ em cho thử nghiệm lâm sàng.

Khi nào điều trị bằng thuốc

Dưới sự lãnh đạo của Hiệp hội truyền nhiễm Nhi của Đức (DGPI), một hội đồng chuyên gia đã đề xuất một đồng thuận về thời điểm bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vi rút hoặc thuốc điều hòa miễn dịch ở trẻ em. (Bảng 2, https://dgpi.de/stellungnahme-medikamentoese-behandlung-von-kindern-mit-covid-19/).

Các chất ức chế tổng hợp RNA của vi rút

Remdesivir (GS-5734) có sẵn dưới dạng lọ 150 mg. Liều dùng cho trẻ em là:

  • < 40 kg: tiêm tĩnh mạch, liều tải: 5mg/kg sau đó 2,5 mg/kg mỗi ngày trong vòng 9 ngày.
  • ≥ 40kg: liều tải: 200 mg sau đó 100mg mỗi ngày trong vòng 9 ngày.

Remdesivir là một chất tương tự adenosine nucleotide với hoạt tính phổ rộng kháng lại các loại vi rút RNA khác nhau. Hợp chất chịu ảnh hưởng của quá trình chuyển hóa, kích hoạt chất chuyển hóa nucleotide triphosphate để ức chế RNA polymerases của vi rút. Remdesivir đã chứng minh hoạt tính in vitroin vivo trên mô hình động vật chống lại MERS và SARS-CoV. Remdesivir có khả năng dung nạp tốt và có tiềm năng tác động liên quan đến việc giảm tải lượng vi rút và tỷ lệ tử vong bệnh Ebola tại Congo vào năm 2018 (Mulangu 2019). Ở châu Âu, loại thuốc này hiếm khi được sử dụng ở trẻ em, vì vậy phải cực kỳ thận trọng. Thuốc có thể được sử dụng thông qua chương trình “cứu trợ khẩn cấp” (compassionate use) (https://rdvcu.gilead.com)

 

Bảng 2: Đồng thuận về Điều trị bẳng thuốc kháng vi rút hoặc điều hòa miễn dịch ở trẻ em

Độ nặng của bệnh Can thiệp
Bệnh nhẹ hoặc vừa, nhiễm trùng đường hô hấp trên, không cần oxy Điều trị triệu chứng

Không cần thuốc kháng vi rút hoặc điều hòa miễn dịch

Bệnh nặng và các nhóm nguy cơ* , viêm phổi cần oxy Điều trị triệu chứng

Cân nhắc thuốc kháng vi rút

Nguy kịch cần nhập vào khoa hồi sức tích cực Điều trị triệu chứng
Cân nhắc thuốc kháng vi rútCân nhắc thuốc điều hòa miễn dịch
Hội chứng thực bào máu thứ phát (Hemophagocytic lymphohistiocytosis – HLH) Điều trị bằng thuốc điều hòa miễn dịch hoặc thuốc ức chế miễn dịch

* Bệnh tim bẩm sinh, ức chế miễn dịch, suy giảm hệ miễn dịch bẩm sinh/mắc phải, bệnh xơ nang, bệnh phổi mãn tính, bệnh thần kinh/thận/gan mạn tính, bệnh tiểu đường/ bệnh chuyển hóa.

 

Lopinavir/r (LPV/r, Kaletra®) là một công thức phối hợp của lopinavir và ritonavir, trong đó ritonavir tác dụng như một chất làm tăng dược động học (tăng cường). Nó có sẵn dưới dạng viên nén 200/50 và 100/25 mg hoặc viên nang 133,3 / 33,3 mg viên nang mềm ở một số quốc gia. Có một chế phẩm dạng lỏng với mùi vị khó chịu (5 ml = 400/100 mg). Chế phẩm dạng lỏng phải được giữ trong tủ lạnh. LPV/r chứa 42% ethanol, 153 mg/ml và proprylene glycol gây độc cho trẻ sinh non/trẻ sơ sinh.

Liều dùng dạng dung dịch:

  • ≥ 14 ngày (tuổi sau sinh) và > 42 tuần (tuổi thai) đến 6 tháng (tuổi sau sinh):
    • 16/4 mg/kg hoặc 300/75 mg/m2, 2 lần/ngày.
  • ≥ 6 tháng-18 tuổi: 230/57,5 mg/m2, 2 lần/ngày
    • <15 kg: 12/3 mg/kg, 2 lần/ngày
    • ≥15-40 kg: 10/2,5 mg/kg, 2 lần/ngày (tối đa 400/100mg 2 lần/ngày)

Liều dùng dạng viên:

  • 15-25 kg hoặc 0,5-0,9 m2: 200/50 mg, 2 lần/ngày
  • 25-35 kg hoặc 0,9-1,4 m2): 300/75 mg, 2 lần/ngày
  • 35 kg hoặc ≥1,4 m2: 400/100mg, 2 lần/ngày.

Lopinavir/r nên được dùng cùng với bữa ăn. Nó có đặc tính an toàn, dung nạp tốt và ít độc. Các tác dụng phụ bao gồm tương tác với thuốc khác, viêm tụy, nhiễm độc gan, kéo dài khoảng QT và PR.

LPV/r là một chất ức chế protease HIV-1 được sử dụng thành công ở trẻ nhiễm HIV như là một phần của liệu pháp điều trị kết hợp kháng retrovi rút hoạt tính cao (PENTA Group 2015). Trong dịch SARS, LPV/r được khuyến cáo như một lựa chọn điều trị. Một nghiên cứu gần đây ở bệnh nhân COVID-19 trưởng thành không cho thấy hiệu quả ảnh hưởng đến kết cục chính trong một thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát (xem chương Điều trị, trang 166). Mặc dù đã có nhiều kinh nghiệm dùng LPV/r trong HIV, hiệu quả của LPV/r trong điều trị COVID-19 vẫn còn là một câu hỏi chưa có lời đáp.

Ức chế sự xâm nhập của vi rút

Hydroxychloroquine (HCQ, Quensyl®) có sẵn dưới dạng viên 200 mg. Liều dùng cho liều tải ở ngày 1: 6,5 mg/kg (tối đa 400 mg) 2 lần/ngày; sau đó 3 mg/kg (tối đa 200 mg) 2 lần/ngày trong 5-10 ngày.

Cloroquine (CQ, Resochin junior®, Resochin®) có sẵn dưới dạng viên nén 81 hoặc 250 mg. Liều dùng cho liều tải ngày 1: 8 mg/kg (tối đa 500 mg) 2 lần/ngày; sau đó 4 mg/kg (tối đa 250 mg) 2 lần/ngày, trong 10 ngày. Dạng dung dịch đường uống của HCQ hoặc CQ có thể được sản xuất bởi khoa dược. Tác dụng phụ: ảnh hưởng đến đường tiêu hóa, bao gồm buồn nôn, nôn, đau bụng và khó chịu ở bụng, bệnh cơ, độc tính lên tim, bao gồm rối loạn nhịp (như kéo dài khoảng QT) và bệnh cơ tim. Nên đo ECG trước khi dùng thuốc. Cả hai loại thuốc ái lực cao với melanin và có thể lắng đọng trong các biểu mô có chứa melanin, giải thích cho bệnh lý võng mạc xảy ra khi dùng liều tích lũy cao (Schrezenmeier 2020).

Hiệu quả của HCQ trong bệnh viêm khớp dạng thấp phải cần thời gian từ vài tuần đến vài tháng vì thuốc cần phải tích lũy trong mô. Thời gian bán hủy của hai loại thuốc này tương đối dài (40-60 ngày) và nồng độ HCQ/CQ trong huyết tương, máu và huyết thanh có thể thay đổi độc lập. Có rất ít thông tin liên quan đến nồng độ thuốc trong các cơ quan “sâu” ví dụ như phổi. Không rõ HCQ / CQ có tác dụng điều hòa miễn dịch ở bệnh nhân COVID-19 ở mức độ nào trong thời gian bệnh ngắn. Tác dụng chống vi rút của chúng qua việc làm hạ độ pH của lysosome và do đó ức chế sự xâm nhập của vi rút vào tế bào (Yao 2020, Zhou 2020). Kinh nghiệm của các bác sĩ nhi khoa với HCQ/CQ (trừ bác sĩ nhi khoa làm việc với bệnh sốt rét) là rất hạn chế. Các nhà chức trách ở Hoa Kỳ đang cảnh báo về việc sử dụng rộng rãi HCQ/CQ trong COVID-19 (https://mailchi.mp/clintox/aact-acmt-aapcc-joint-statement).

Điều trị bằng thuốc điều hòa miễn dịch

Cơ sở dùng các thuốc điều hòa miễn dịch ở bệnh nhân COVID-19 xuất phát từ các biểu hiện mạnh của các cytokine hướng viêm (Interleukin-1 (IL1) và interleukin-6 (IL6)), chemokine (bão cytokine) và sự tiêu hao các tế bào T điều hòa, dẫn đến tổn thương nhu mô phổi như đã báo cáo ở những bệnh nhân có kết cục xấu. Ức chế IL-1 hoặc IL-6 có thể thành công ở trẻ em mắc bệnh (tự) viêm ((auto) inflammatory disease) (được đánh giá Niehues 2019). Tuy nhiên, cả hai interleukin cũng là chìa khóa cho đáp ứng miễn dịch sinh lý và tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc điều hòa miễn dịch đã được báo cáo. Ở người lớn mắc COVID-19, việc dùng thuốc ức chế interleukin-1/6 có thể hữu ích (xem chương Điều trị). Trong tình huống hiếm gặp là tình trạng của đứa trẻ xấu đi do phản ứng viêm quá mức và chúng kháng với các phương pháp điều trị khác, tocilizumab hoặc anakinra có thể là một lựa chọn.

Steroid (ví dụ: prednison, prednisonlone) có sẵn dưới dạng dung dịch uống, viên nén hoặc lọ để tiêm tĩnh mạch. Liều dùng ở trẻ em là 0,5 đến 1 mg/kg tiêm tĩnh mạch hoặc ngày hai lần bằng đường miệng. Sử dụng steroid ngắn hạn có ít tác dụng phụ. Sử dụng steroid sẽ tác động đến tình trạng viêm bằng cách ức chế sự tổng hợp của một số cytokine hướng viêm và nhiều tác dụng khác. Việc sử dụng corticosteroids ở trẻ em và người lớn  mắc hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS) do Corona vius gây ra còn đang được bàn luận (Lee 2004, Arabi 2018, Russell 2020). Sự suy giảm miễn dịch chống lại vi rút do corticosteroid gây ra (ví dụ: để loại bỏ vi rút SARS-CoV-2) có thể bất lợi ở những bệnh nhân mắc COVID-19. Việc sử dụng hydrocortisone liều thấp có thể mang lại lợi ích ở người lớn mắc ARDS, trong khi việc sử dụng hydrocortisone trong ARDS ở trẻ em còn nhiều tranh cãi.

Tocilizumab (Roactemra®) có sẵn trong các lọ 80/200/400 mg (20 mg/ml). Liều lượng là

  • <30 kg: 12 mg/kg tiêm tĩnh mạch, 1 lần/ngày, có thể lặp lại mỗi 8 giờ.
  • ≥30 kg: 8mg / kg tiêm tĩnh mạch 1 lần/ngày (tối đa 800 mg)

Các tác dụng phụ (dựa trên việc sử dụng lâu dài trong các bệnh viêm khớp mạn tính và sử dụng kết hợp với các thuốc điều hòa miễn dịch khác): nhiễm khuẩn nặng hoặc nhiễm trùng cơ hội, rối loạn miễn dịch (phản ứng phản vệ, kích hoạt đại thực bào nguy hiểm tính mạng), bệnh vẩy nến, viêm mạch máu, tràn khí màng phổi, tăng áp động mạch phổi nguy hiểm tính mạng, suy tim, xuất huyết tiêu hóa, viêm túi thừa, thủng đường tiêu hóa (bài tổng quan Niehues 2019).

Anakinra (Kineret®) có sẵn dưới dạng ống tiêm 100 mg (được bảo quản ở 4-8°C). Liều dùng là 2-4 mg/kg tiêm dưới da 1 lần mỗi ngày khi tình trình viêm quá mức vẫn còn. Sau đó, giảm liều 10-30% mỗi ngày. Các tác dụng phụ (dựa trên việc sử dụng lâu dài trong các bệnh viêm mãn tính và sử dụng kết hợp với các thuốc điều hòa miễn dịch khác): Nhiễm trùng nặng hoặc nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng, viêm cơ tim nguy hiểm tính mạng, rối loạn miễn dịch, viêm phổi, viêm đại tràng, viêm gan, bệnh lý nội tiết, viêm thận, viêm da, viêm não, bệnh vẩy nến, bạch biến, giảm bạch cầu trung tính (bài tổng quan Niehues 2019).

Liệu pháp miễn dịch

Kháng thể đơn dòng tổng hợp chống lại protein spike của corona vi rút hoặc chống lại thụ thể ACE2 hoặc kháng thể trung hòa đặc hiệu chống lại SARS-CoV-2 có trong huyết tương từ người khỏi bệnh có thể cung cấp khả năng bảo vệ nhưng chưa sẵn có.

Interferon α dạng hít đã được dùng ở trẻ em mắc COVID-19 trong các đoàn hệ ban đầu nhưng không có dữ liệu về tác dụng của nó (Qiu 2020). Interferon type-1 (ví dụ: interferon-α) là trung tâm của khả năng miễn dịch chống vi rút. Khi corona vi rút (hoặc các loại vi rút khác) xâm nhập vào vật chủ, axit nucleic của vi rút kích hoạt các yếu tố điều hòa interferon như IRF3 và IRF7 thúc đẩy quá trình tổng hợp interferon type-I (IFNs).

Mâu thuẫn về lợi ích: Tim Niehues đã nhận tiền bản quyền tác giả từ uptodate.com (Wellesley, Massachusetts, Mỹ) và hỗ trợ chi phí đi lại trong quá trình tư vấn cho Cơ quan quản lý thuốc châu Âu (EMA), Ban chỉ đạo của Mạng lưới Nhi khoa châu Âu trong điều trị AIDS – PENTA (Paediatric European Network for Treatment of AIDS) (Padua, Ý), Juvenile Inflammatory Cohort (JIR) (Lausanne, Thụy Sĩ) và đến năm 2017, Sáng kiến FIND-ID (được hỗ trợ bởi Plasma Protein Therapeutics Association (Brussels, Bỉ).

Tài liệu tham khảo

Allareddy V, Cheifetz IM. Clinical trials and future directions in pediatric acute respiratory distress syndrome. Ann Transl Med. 2019 Oct;7(19):514. PubMed: https://pubmed.gov/31728367. Full-text: https://doi.org/10.21037/atm.2019.09.14

Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 15;197(6):757-767. PubMed: https://pubmed.gov/29161116. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201706-1172OC

Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med. 2010 May 6;362(18):1708-19. PubMed: https://pubmed.gov/20445182. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMra1000449

Brodin P. Why is COVID-19 so mild in children? Acta Paediatr. 2020 Mar 25. PubMed: https://pubmed.gov/32212348. Full-text: https://doi.org/10.1111/apa.15271

Cai J, Xu J, Lin D, et al. A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clin Infect Dis. 2020 Feb 28. pii: 5766430. PubMed: https://pubmed.gov/32112072. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa198

CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in Children – United States, February 12-April 2, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 10;69(14):422-426. PubMed: https://pubmed.gov/32271728. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6914e4

CDC (2). Considerations for Inpatient Obstetric Healthcare Settings. April 2020. Full-text: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/inpatient-obstetric-healthcare-guidance.html. Accessed 20 April 2020.

Chen H, Guo J, Wang C, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet. 2020 Mar 7;395(10226):809-815. PubMed: https://pubmed.gov/32151335. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30360-3

Clohisey S, Baillie JK. Host susceptibility to severe influenza A virus infection. Crit Care. 2019 Sep 5;23(1):303. PubMed: https://pubmed.gov/31488196. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-019-2566-7

Day M. Covid-19: European drugs agency to review safety of ibuprofen. BMJ. 2020 Mar 23;368:m1168. PubMed: https://pubmed.gov/32205306. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1168

Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiology of COVID-19 Among Children in China. Pediatrics. 2020 Mar 16. pii: peds.2020-0702. PubMed: https://pubmed.gov/32179660. Full-text: https://doi.org/10.1542/peds.2020-0702

Dunn M, Muthu N, Burlingame CC, et al. Reducing Albuterol Use in Children With Bronchiolitis. Pediatrics. 2020 Jan;145(1). pii: peds.2019-0306. PubMed: https://pubmed.gov/31810996. Full-text: https://doi.org/10.1542/peds.2019-0306

Han H, Luo Q, Mo F, Long L, Zheng W. SARS-CoV-2 RNA more readily detected in induced sputum than in throat swabs of convalescent COVID-19 patients. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: S1473-3099(20)30174-2. PubMed: https://pubmed.gov/32171389. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30174-2

Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):929-936. PubMed: https://pubmed.gov/32004427. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191

Hrusak O, Kalina T, Wolf J.  Flash survey on severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 infections in paediatric patients on anticancer treatment. European Journal of Cancer 2020 April 7. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.03.021

Lazzerini M, Barbi E, Apicella A, Marchetti F, Cardinale F, Trobia G. Delayed access or provision of care in Italy resulting from fear of COVID-19. Lancet Child Adolesc Health. 2020 Apr 9. pii: S2352-4642(20)30108-5. PubMed: https://pubmed.gov/32278365. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30108-5

Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004 Dec;31(4):304-9. PubMed: https://pubmed.gov/15494274. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jcv.2004.07.006

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Lu Q, Shi Y. Coronavirus disease (COVID-19) and neonate: What neonatologist need to know. J Med Virol. 2020 Mar 1. PubMed: https://pubmed.gov/32115733. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25740

Lu X, Zhang L, Du H, et al. SARS-CoV-2 Infection in Children. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187458. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2005073

Mathur S, Fuchs A, Bielicki J, Van Den Anker J, Sharland M. Antibiotic use for community-acquired pneumonia in neonates and children: WHO evidence review. Paediatr Int Child Health. 2018 Nov;38(sup1):S66-S75. PubMed: https://pubmed.gov/29790844. Full-text: https://doi.org/10.1080/20469047.2017.1409455

Molloy EJ, Bearer CF. COVID-19 in children and altered inflammatory responses. Pediatr Res. 2020 Apr 3. pii: 10.1038/s41390-020-0881-y. PubMed: https://pubmed.gov/32244248. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41390-020-0881-y

Moorlag SJCFM, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Non-specific effects of BCG vaccine on viral infections. Clin Microbiol Infect. 2019 Dec;25(12):1473-1478. PubMed: https://pubmed.gov/31055165. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2019.04.020

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

Niehues T, Ozgur TT. The Efficacy and Evidence-Based Use of Biologics in Children and Adolescents. Dtsch Arztebl Int. 2019 Oct 18;116(42):703-710. PubMed: https://pubmed.gov/31711560. Full-text: https://doi.org/arztebl.2019.0703

Ogimi C, Englund JA, Bradford MC, Qin X, Boeckh M, Waghmare A. Characteristics and Outcomes of Coronavirus Infection in Children: The Role of Viral Factors and an Immunocompromised State. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019 Mar 28;8(1):21-28. PubMed: https://pubmed.gov/29447395. Full-text: https://doi.org/10.1093/jpids/pix093

Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA). Once vs. twice-daily lopinavir/ritonavir in HIV-1-infected children. AIDS. 2015 Nov 28;29(18):2447-57. PubMed: https://pubmed.gov/26558544. Full-text: https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000862

Qiu H, Wu J, Hong L, Luo Y, Song Q, Chen D. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: S1473-3099(20)30198-5. PubMed: https://pubmed.gov/32220650. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30198-5

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Schrezenmeier E, Dorner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2020 Mar;16(3):155-166. PubMed: https://pubmed.gov/32034323. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41584-020-0372-x

Schwartz DA. An Analysis of 38 Pregnant Women with COVID-19, Their Newborn Infants, and Maternal-Fetal Transmission of SARS-CoV-2: Maternal Coronavirus Infections and Pregnancy Outcomes. Arch Pathol Lab Med. 2020 Mar 17. PubMed: https://pubmed.gov/32180426. Full-text: https://doi.org/10.5858/arpa.2020-0901-SA

She J, Liu L, Liu W. COVID-19 epidemic: Disease characteristics in children. J Med Virol. 2020 Mar 31. PubMed: https://pubmed.gov/32232980. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25807

Shen K, Yang Y, Wang T, et al. Diagnosis, treatment, and prevention of 2019 novel coronavirus infection in children: experts´ consensus statement. World J Pediatr. 2020 Feb 7. pii: 10.1007/s12519-020-00343-7. PubMed: https://pubmed.gov/32034659. Full-text: https://doi.org/10.1007/s12519-020-00343-7

Tagarro A, Epalza C, Santos M, et al. Screening and Severity of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Children in Madrid, Spain. JAMA Pediatr. 2020 Apr 8. pii: 2764394. PubMed: https://pubmed.gov/32267485. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.1346

Wang J, Qi H, Bao L, Li F, Shi Y. A contingency plan for the management of the 2019 novel coronavirus outbreak in neonatal intensive care units. Lancet Child Adolesc Health. 2020 Apr;4(4):258-259. PubMed: https://pubmed.gov/32043976. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30040-7

Wei M, Yuan J, Liu Y, Fu T, Yu X, Zhang ZJ. Novel Coronavirus Infection in Hospitalized Infants Under 1 Year of Age in China. JAMA. 2020 Feb 14. pii: 2761659. PubMed: https://pubmed.gov/32058570. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2131

Weiss SR. Forty years with coronaviruses. J Exp Med. 2020 May 4;217(5). pii: 151597. PubMed: https://pubmed.gov/32232339. Full-text: https://doi.org/10.1084/jem.20200537

Xia W, Shao J, Guo Y, Peng X, Li Z, Hu D. Clinical and CT features in pediatric patients with COVID-19 infection: Different points from adults. Pediatr Pulmonol. 2020 May;55(5):1169-1174. PubMed: https://pubmed.gov/32134205. Full-text: https://doi.org/10.1002/ppul.24718

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: 5801998. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Zeng H, Xu C, Fan J, et al. Antibodies in Infants Born to Mothers With COVID-19 Pneumonia. JAMA. 2020 Mar 26. pii: 2763854. PubMed: https://pubmed.gov/32215589. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4861

Zeng L, Xia S, Yuan W, et al. Neonatal Early-Onset Infection With SARS-CoV-2 in 33 Neonates Born to Mothers With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr. 2020 Mar 26. pii: 2763787. PubMed: https://pubmed.gov/32215598. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.0878

Zhou D, Dai SM, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. J Antimicrob Chemother. 2020 Mar 20. pii: 5810487. PubMed: https://pubmed.gov/32196083. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa114

Zimmermann P, Curtis N. Coronavirus Infections in children including COVID-19. Ped Inf Dis. Full-text: https://journals.lww.com/pidj/Fulltext/2020/05000/Coronavirus_Infections_in_Children_Including.1.aspx