Therapie

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Christian Hoffmann

 

Die Zahl der mit SARS-CoV-2 infizierten Personen nimmt rapide zu. Da bis zu 5-10% einen schweren Verlauf haben können, besteht ein dringender Bedarf an wirksamen Medikamenten. Die Zeit in dieser Pandemie ist zu kurz für die Entwicklung neuer, spezifischer Wirkstoffe; ein Impfstoff wird auf sich warten lassen. Die Testung vorhandener Virustatika oder Immunmodulatoren mit bekannten Sicherheitsprofilen bleibt also der schnellste Weg. Medikamente, die bereits in anderen Indikationen getestet wurden, haben jetzt Vorrang, insbesondere jene, von denen gezeigt wurde, dass sie in anderen Beta-Coronaviren wie SARS und MERS wirksam sind. Andere Vorschläge kommen aus Tiermodellen, Zelllinien oder nur virtuellen Screeningmodellen. In der Bewertung wird dies oft durcheinander geworfen. Einige Ansätze haben erste Hinweise auf einen klinischen Nutzen, für andere bleibt dieser höchst spekulativ.

Innerhalb kürzester Zeit wurde eine kaum noch überschaubare Menge an klinischen Studien zu COVID-19 gestartet: Ein kurzer Blick auf die Website ClinicalTrial.gov veranschaulicht das Ausmaß: am 18. April wurden dort 657 Studien gelistet, davon 284 bereits rekrutierende und 121 randomisierte Phase-III-Studien.

Mehrere therapeutische Ansätze sind zu unterscheiden: antivirale Substanzen, die virale Enzymsysteme oder den Eintritt von SARS-CoV-2 in die Zellzelle hemmen, sowie Immunmodulatoren, die den pathogenetisch bedeutsamen Zytokinsturm mindern sollen. Zu beachten ist, dass kein Medikament zugelassen ist. In einer vorläufigen Empfehlung erklärte die WHO am 13. März, dass „es derzeit keine Beweise gibt, die eine spezifische Anti-COVID-19-Behandlung empfehlen könnten“ und dass der Einsatz nur „im Rahmen ethisch genehmigter, randomisierter, kontrollierter Studien erfolgen sollte“ (WHO 2020).

Gerade in einer solchen Krise sind sorgfältig durchgeführte Studien eine große Herausforderung (Rome 2020). Die Aufnahme von Patienten in klinische Studien wird nicht überall möglich sein. Für diese Situationen soll dieses Kapitel bei der Entscheidungsfindung helfen. Die folgenden Substanzen werden hier diskutiert:

 

1. Inhibitoren der viralen RNA-Synthese
RdRp Inhibitoren Remdesivir, Favipiravir
(und Ribavirin, Sofosbuvir)
Protease Inhibitoren Lopinavir/r (und Darunavir)
2. Antivirale Entry-Inhibitoren
TMPRSS2 Inhibitoren Camostat
Fusion-Inhibitoren Umifenovir
Andere Hydroxy/chloroquin,
Oseltamivir, Baricitinib
3. Immunomodulatoren und andere Immuntherapien
Kortikosteroide
IL-6 Blocker Tocilizumab, Siltuximab
Passive Immunisierung Plasma, Immunglobuline

1. Inhibitoren der viralen RNA-Synthese

SARS-CoV-2 ist ein einzelsträngiges RNA-Beta-Coronavirus. Mögliche Ziele antiviraler Substanzen sind einige nichtstrukturelle Proteine ​​wie Protease, RNA-Polymerase und Helikase, aber auch akzessorische Proteine. Coronaviren verwenden keine Reverse Transkriptase. Obwohl nur zu 82% eine genetische Identität zwischen SARS-CoV und SARS-CoV-2 besteht, ist die genetische Homologie für eines der Schlüsselenzyme, die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp), sehr viel höher und erreicht 96% (Morse 2020). Dies lässt hoffen, dass Substanzen, die für SARS wirksam sind, auch für COVID-19 wirksam sein können. Alle antiviralen Substanzen müssen wahrscheinlich früh im Krankheitsverlauf eingesetzt werden.

RdRp-Inhibitoren

Remdesivir

Remdesivir (RDV) ist ein Nukleotidanalogon und die Vorstufe eines Adenosin-C-Nukleosids, das in die virale RNA-Kette eingebaut wird und so einen Kettenabbruch induziert. Von der WHO wurde Remdesivir als der vielversprechendste Kandidat für die Behandlung von COVID-19 eingestuft. In vitro-Experimente haben gezeigt, dass Remdesivir eine breite antivirale Aktivität aufweist; die RdRp von SARS-CoV wurde in Atemwegsepithelzellkulturen bereits in submikromolaren Konzentrationen gehemmt (Sheahan 2017). Diese Hemmung der RdRp wurde auch für SARS-CoV-2 gezeigt (Wang 2020). Chemisch ähnelt Remdesivir dem in der HIV-Therapie viel verwendeten Tenofovir Alafenamid, einem Nukleotidanalogon. Remdesivir wurde ursprünglich von Gilead Sciences für die Behandlung des Ebola-Virus entwickelt, jedoch nach enttäuschenden Ergebnissen in einer großen randomisierten Studie (Mulangu 2019) wieder aufgegeben. In Mausexperimenten mit MERS zeigte sich mit Remdesivir eine bessere prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit als eine Kombination aus Lopinavir/r (siehe unten) und Interferon Beta. Remdesivir verbesserte bei MERS-Mäusen die Lungenfunktion und reduzierte die Viruslast und Lungenschäden (Sheahan 2020). Resistenzen gegen Remdesivir wurden in SARS-Zellkulturen selektiert, scheinen jedoch die virale Fitness und Virulenz zu beeinträchtigen (Agostini 2018). Gleiches gilt für MERS-Viren (Cockrell 2016). Tiermodelle legen nahe, dass eine einmal tägliche Infusion von 10 mg/kg Remdesivir für die Behandlung ausreichend sein kann; Es fehlen noch pharmakokinetische Daten für den Menschen.

Klinische Daten: Die Sicherheit von Remdesivir wurde in den Ebola-Studien gezeigt. Remdesivir wird derzeit in mehreren großen randomisierten Phase-III-Studien an weit über 1.000 Patienten mit leichter bis mittelschwerer und schwerer COVID-19-Erkrankung getestet. Mit ersten Daten ist vermutlich bereits Ende des Monats April zu rechnen. Remdesivir ist ausserdem auch einer von vier Ansätzen, die in der großen WHO-Studie SOLIDARITY untersucht werden (siehe unten). In den großen Phase-III-Studien wird mit einer Anfangsdosis von täglich 200 mg begonnen, ähnlich wie in den Ebola-Studien, gefolgt von 100 mg für weitere 9 Tage. Mittlerweile gibt einige Fallberichte zu kritisch kranken Patienten, in denen sich der Zustand nach Remdesivir-Behandlung rasch besserte (Holshue 2020, Hillaker 2020). Am 10. April veröffentlichte das New England Journal of Medicine Daten zu den ersten 53 Patienten, die im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms mit 10 Tagen Remdesivir behandelt worden waren (Grein 2020). Diese Ergebnisse fanden in den Medien große Beachtung, zumal die Autoren zu optimistischen Schlussfolgerungen kamen. Obwohl keine virologischen Daten erhoben wurden, weder eine Kontrollgruppe noch primäre klinische Endpunkte vorhanden waren, war von einer klinischen „Verbesserung in 68%“ (36/53) und einer „bemerkenswert“ niedrigen Mortalität von 13% die Rede, die, trotz scheinbar größerer Zahl an schweren Erkrankungen, niedriger als in einer randomisierten Studie mit Lopinavir/r geblieben war (Cao 2020). Aus zahlreichen Gründen halten wir das den Bericht für ein warnendes Beispiel unseriöser Wissenschaft. Diese fragmentarischen, zum Teil fehlerhaften (oder fehlerhaft interpretierten) Daten sagen leider nichts über Sicherheit und Effektivität der Substanz aus und hätten unseres Erachtens so nicht veröffentlicht werden dürfen (weiter Informationen finden Sie hier).

Favipiravir

Favipiravir ist wie Remdesivir ein breit antiviral wirksamer RdRp-Hemmer, der in Japan und anderen Ländern für Influenza A und B zugelassen wurde (Shiraki 2020). Favipiravir wird intrazellulär in eine aktive Form umgewandelt und von der viralen RNA-Polymerase als Substrat erkannt, das den Kettenabbruch bewirkt und so die RNA-Polymeraseaktivität hemmt (Delang 2018). In einer in-vitro Studie zeigte Favipiravir allerdings keine starke Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2 (Wang 2020). Am 14. Februar wurde dennoch eine chinesische Pressemitteilung mit vielversprechenden Ergebnissen veröffentlicht (PR Favipiravir 2020). Obwohl keinerei wissenschaftlichen Daten verfügbar waren, erteilten die chinesischen Behörden Favipiravir unter dem Handelsnamen Favilavir® (in Europa: Avigan®) für fünf Jahre eine Zulassung – wahrscheinlich selbst für chinesische Verhältnisse ein ungewöhnlicher Vorgang. Nach einer Anfangsdosis von 2400 mg BID wird eine Erhaltungsdosis von 1200-1800 mg QD empfohlen. Mögliche Arzneimittel-Interaktionen (DDIs) müssen berücksichtigt werden. Da die Prodrug hauptsächlich durch Aldehydoxidasen (AO) in der Leber metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass potente AO-Inhibitoren wie Cimetidin, Amlodipin oder Amitriptylin relevante DDIs verursachen können (Übersicht: Du 2020).

Klinische Daten: Eine Pressemitteilung chinesischer Behörden berichtete über ermutigende Ergebnisse bei 340 COVID-19-Patienten in Wuhan und Shenzhen. Mit Favipiravir zeigten die Patienten kürzere Fieberperioden (2,5 gegenüber 4,2 Tagen), eine schnellere Virusclearance (4 gegenüber 11 Tagen) und eine Verbesserung der radiologischen Befunde (Bryner 2020). Eine erste offene randomisierte Studie wurde am 26. März veröffentlicht (Chen 2020) veröffentlicht. In dieser wurden in drei chinesischen Krankenhäusern jeweils Arbidol (siehe unten) und Favipiravir bei 236 Patienten mit COVID-19-Pneumonie verglichen. Primärer Endpunkt war eine „klinische Genesungsrate“ (u.a. kein Fieber, normale Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung). In der gesamten Population war kein Unterschied feststellbar. Die Raten bei nicht-kritischen Patienten lagen mit 71 % (n=98) versus 56 % (n=111) unter Favipiravir jedoch höher als unter Arbidol. Favipiravir wurde, abgesehen von erhöhten Harnsäurespiegeln, gut vertragen. Die großen methodischen Mängel dieser Studie lassen jedoch große Zweifel aufkommen, ob diese Effekte reproduzierbar sein werden. So wurden nicht alle Patienten mittels PCR als COVID-19-Patienten diagnostiziert. Das nachträgliche Hervorheben von Subgruppen und die dadurch entstehenden Ungleichgewichte zwischen den Armen sind nur zwei gravierende Probleme von vielen.

Andere RdRp-Inhibitoren

Es werden auch andere RdRp-Inhibitoren diskutiert. Ribavirin ist ein Guanosinanalogon und RNA-Synthesehemmer, der viele Jahre bei Hepatitis-C-Infektionen eingesetzt wurde und vermutlich auch RdRp hemmt (Elfiky 2020). Bei SARS und MERS wurde Ribavirin hauptsächlich mit Lopinavir/r oder Interferon kombiniert; ein klinischer Effekt wurde jedoch nie gezeigt (Arabi 2017). Ribivarin ist jetzt generisch erhältlich. Seine Verwendung ist durch erhebliche Nebenwirkungen, insbesondere Anämie, begrenzt.

Sofosbuvir ist ein Polymerasehemmer, der auch als DAA (direct-acting agent) viel bei Hepatitis C eingesetzt wird. Es wird normalerweise sehr gut vertragen. Modellierungs-Experimente haben gezeigt, dass Sofosbuvir auch die RdRp hemmen kann, indem es mit physiologischen Nukleotiden um das aktive Zentrum konkurriert (Elfiky 2020). Sofosbuvir könnte mit HCV-PIs kombiniert werden. Unter diesen könnten die fixierten antiviralen Kombinationen mit Ledipasvir oder Velpatasvir besonders attraktiv sein, da sie sowohl das RdRp als auch das Protease von SARS-CoV-2 hemmen können (Chen 2020). Studien sind geplant, aber noch nicht offiziell registriert (Stand April 2017).

Proteaseinhibitoren

Lopinavir

Es wird angenommen, dass die beiden HIV-Proteaseinhibitoren (PI) Lopinavir und Darunavir die 3-Chymotrypsin-ähnliche Protease von Coronaviren hemmen. Beide werden oral verabreicht. Um ausreichende Spiegel zu erreichen, müssen beide PIs mit so genannten Pharmakoenhancern („Boostern“) kombiniert werden, dies geschieht in der Regel mit Ritonavir. Ritonavir ist ebenfalls ein Proteasehemmer, wird jedoch in einer niedrigen Dosis gegeben und ist selbst kaum oder gar nicht antiviral wirksam. Sein einziger Zweck ist die Boosterung, in der Regel wird diese durch „/r“ kenntlich gemacht. Für Lopinavir/r existiert eine Fixkombination. Für Lopinavir/r gibt es mindestens zwei Fall-Kontroll-Studien zu SARS (Chan 2003, Chu 2004) und eine prophylaktische Studie zu MERS (Park 2019). In allen fand sich ein positiver Effekt, die Evidenz bleibt dennoch schlecht. Alle Studien waren klein und nicht randomisiert, es blieb unklar, ob die jeweils verwendeten Kontrollpopulationen vergleichbar waren. In einer kleinen Substudie zeigte sich mit Lopinavir/r ein rascherer Abfall der SARS-CoV-Viruslast (Chu 2004).

Wie bei allen HIV-PIs sollte man sich immer des Interaktionspotentials bewusst sein. Ritonavir ist ein sehr starker Pharmakoenhancer. So muss beispielsweise Tacrolimus um das 10-100-fache reduziert werden, um die Konzentration innerhalb des therapeutischen Bereichs zu halten. In einem Fallbericht wurde eine nierentransplantatierte COVID-19-Patientin mit Lopinavir/r behandelt. Die Tacrolimus-Spiegel stiegen enorm und lagen noch 9 Tage nach Absetzen von Lopinavir/r und Tacrolimus über dem therapeutischen Bereich (Bartiromo 2020).

Klinische Daten: Lopinavir/r wurde zu Beginn des Ausbruchs (Chen 2020) bei vielen Patienten in China angewendet. Ein starker Rückgang der Viruslast wurde in Einzelfällen beobachtet (Lim 2020, Liu 2020, Wang 2020). Diese Fälle sind angesichts der schnellen Kinetik und der schnell abnehmenden Viruslast auch ohne Therapie wenig aussagekräftig. In einer kleinen Studie aus Singapur zeigte Lopinavir keinen Einfluss auf die SARS-CoV-2-Clearance in Nasenabstrichen (Young 2020). Darüber hinaus fand die erste größere, offen randomisierte Studie bei 199 Erwachsenen, die mit schwerem COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, keinen klinischen Nutzen von Lopinavir/r über die Standardversorgung hinaus (Cao 2020). Die Raten der Patienten mit nachweisbarer viraler RNA waren unter Lopinavir/r zu keinem Zeitpunkt niedriger. Verschiedene Gründe dafür wurden diskutiert. So kann es einerseits sein, dass einfach zu spät begonnen wurde. Obwohl PK-Daten fehlen, scheint es andererseits auch möglich zu sein, dass die durch die derzeitige HIV-Dosierung erreichten Konzentrationen an proteingebundenem Lopinavir zu niedrig sind, um die Virusreplikation wirklich zu hemmen. Es bleibt abzuwarten, ob die Spiegel für die (frühere) Behandlung milder Fälle oder als Prophylaxe nach Exposition ausreichen. Es gibt eine retrospektive Studie zu 280 Fällen, in denen eine frühe Einleitung von Lopinavir/r und/oder Ribavirin einige Vorteile zeigte (Wu 2020). Lopinavir/r wird wie auch Remdesivir in dem großen WHO-Trial SOLIDARITY untersucht.

Darunavir

Auch zu Darunavir gibt es Pressemitteilungen zu einer antiviralen Wirksamkeit in Zellkulturen (PR 2020). Bei HIV ist Darunavir etwas wirksamer als Lopinavir. Der Hersteller Janssen-Cilag veröffentlichte jedoch am 13. März ein Schreiben an die EMA, wonach „Darunavir aufgrund vorläufiger, unveröffentlichter Ergebnisse…wahrscheinlich keine signifikante Aktivität gegen SARS-CoV aufweisen wird“. In vitro zeigte sich ganz offensichtlich keine antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2 in klinisch relevanten Konzentrationen, dies wird in Kürze publiziert werden.

Klinische Daten: Keine. Dennoch wurde am 18. März in Spanien eine große Studie (CQ4COV19) mit 3.040 Teilnehmern gestartet. Patienten mit milden Symptomen werden unmittelbar nach einem positiven SARS-CoV-2-Test mit Darunavir/r und Chloroquin behandelt (zuletzt evaluiert am 14. April).

Es ist zu hoffen, dass die kürzlich veröffentlichte Charakterisierung der Kristallstruktur der Hauptprotease von SARS-CoV-2 zum Design optimierter Proteaseinhibitoren führt (Zhang 2020).

2. Antivirale Eintritts-Hemmer

Die meisten Coronaviren binden über ihr Spike (S)-Protein an zelluläre Rezeptoren. Innerhalb weniger Wochen haben mehrere Gruppen den Eintritt von SARS-CoV-2 in die Zielzelle aufgeklärt (Hoffmann 2020, Zhou 2020). Ähnlich wie SARS-CoV verwendet auch SARS-CoV-2 das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) als Schlüsselrezeptor. ACE2 ist ein Oberflächenprotein, das in verschiedenen Organen und auf alveolären Epithelzellen der Lunge vorkommt. Die Affinität für diesen ACE-2-Rezeptor scheint bei SARS-CoV-2 höher zu sein als bei anderen Coronaviren. Die Hypothese, dass ACE-Hemmer schwere COVID-19-Verläufe durch erhöhte Expression des ACE2-Rezeptors fördern, bleibt unbewiesen (siehe klinisches Kapitel).

Camostat

Zusätzlich zur Bindung an den ACE2-Rezeptor ist für den Viruseintritt auch das Priming oder die Spaltung des Spike-Proteins erforderlich. Erst dadurch wird die Fusion von Virus- und Zellmembranen ermöglicht. SARS-CoV-2 verwendet die zelluläre Protease Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2). Verbindungen, die diese Protease hemmen, unterbinden daher auch den Viruseintritt (Kawase 2012). Der in Japan zur Behandlung der chronischen Pankreatitis zugelassene TMPRSS2-Inhibitor Camostat (Handelsname: Foipan®) kann den zellulären Eintritt des SARS-CoV-2-Virus blockieren (Hoffmann 2020).

Klinische Daten: stehen noch aus. Eine Phase II-Studie ist in Dänemark geplant, eine andere größere Studie (CLOCC) ist für Juni in Deutschland vorgesehen, in der Camostat und Hydroxychloroquin miteinander verglichen werden sollen.

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®) ist ein breit antiviral wirksames Medikament, das in Russland und China als Membranfusionshemmer zur Prophylaxe und Behandlung von Influenza zugelassen ist. Chinesische Leitlinien empfehlen es auch für COVID-19. Laut einer chinesischen Pressemitteilung kann es die Replikation von SARS-CoV-2 bereits in niedrigen Konzentrationen von 10-30 μM hemmen (PR 2020).

Klinische Daten: In einer kleinen retrospektiven und unkontrollierten Studie in leichten bis mittelschweren COVID-19-Fällen wurden 16 Patienten, die mit oralem Umifenovir 200 mg TID und Lopinavir/r behandelt wurden, mit 17 Patienten verglichen, die 5–21 Tage lang Lopinavir/r als Monotherapie erhalten hatten (Deng 2020). Am Tag 7 (14) wurden nasopharyngeale Abstriche in der Kombinationsgruppe in 75% (94%) PCR-negativ, verglichen mit 35% (53%) unter Lopinavir/r-Monotherapie. CT-Scans verbesserten sich um 69% gegenüber 29%. Eine klare Erklärung für diesen bemerkenswerten Vorteil wurde jedoch nicht gegeben. Es gibt eine kleine Studie, in der der Effekt von Umifenovir etwas schwächer war als von Favipiravir (Chen 2020, siehe oben).

Hydroxychloroquin (HCQ) und Chloroquin (CQ)

Chloroquin wird zur Vorbeugung und Behandlung von Malaria eingesetzt und auch als entzündungshemmendes Mittel bei rheumatoider Arthritis und Lupus erythematodes wirksam (aber nicht zugelassen). Die potenzielle antivirale Wirkung beruht auf einem Anstieg des endosomalen pH-Werts, der die Virus-Zell-Fusion stört. Die Glykosylierung zellulärer Rezeptoren von SARS-CoV wird ebenfalls gestört (Savarino 2003, Vincent 2005, Yan 2013). Bei SARS-CoV-2 kann Chloroquin möglicherweise auch die Schritte nach dem Eintritt in die Zelle hemmen (Wang 2020). Zusätzlich zur antiviralen Wirkung könnten entzündungshemmende Wirkungen bei COVID-19-Pneumonien von Vorteil sein. In einem chinesischen Konsenspapier vom 12. März wurde Chloroquin für Patienten mit leichter und schwerer Pneumonie empfohlen (EC 2020). Hydroxychloroquin ist möglicherweise wirksamer als Chloroquin (Yao 2020); es ist für Autoimmunerkrankungen zugelassen und wird besser vertragen. In-vitro-Daten zufolge wird Hydrochloroquin in einer Anfangsdosis von 400 mg zweimal täglich empfohlen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie von 200 mg zweimal täglich (Yao 2020).

In einem Mini-Review wurde festgestellt, dass „Ergebnisse von mehr als 100 Patienten“ zeigten, dass Chloroquinphosphat den Krankheitsverlauf lindern und verkürzen kann (Gao 2020). Andere Experten haben diese erheblich in Zweifel gezogen (Touret 2020). Ein Nutzen von Chloroquin wäre das erste positive Signal nach Jahrzehnten und Hunderten erfolgloser Studien, die bei einer großen Anzahl von akuten Viruserkrankungen durchgeführt wurden. Es wurde auch argumentiert, CQ/HCQ nicht nur nutzlos, sondern sogar schädlich sein könnten. So wurde bei Chikungunya-Infektion eine Hemmung bzw. Verzögerung der Immunantwort gesehen (Guastalegname 2020). In Zell- und Tierstudien waren die Wirkungen auf andere Viren wie Vogelgrippe, Epstein-Barr oder Zika sehr unterschiedlich (Ferner 2020). Kontraindikationen müssen beachtet werden, dazu zählen QTc-Zeiten von >500 ms (cave QT-Verlängerungen!) und Krankheiten wie Myasthenia gravis, Epilepsie usw. Seltene, aber möglicherweise tödliche Komplikationen sind möglich, darunter schwerwiegende kutane Nebenwirkungen, fulminantes Leberversagen und ventrikulären Arrhythmien (insbesondere, in Kombination mit Azithromycin).

Klinische Daten: Am 17. März erschien ein vorläufiger Bericht aus Marseille, Frankreich (Gautret 2020), wonach sich in einer kleinen nicht randomisierten Studie an 36 Patienten einen gewisser Nutzen zu zeigen schien. Patienten, die die Behandlung verweigerten oder Ausschlusskriterien hatten, dienten als Kontrollen. Am Tag 6 waren Nasopharynxabstriche in 70% virologisch negativ (100% bei Zugabe von Azithromycin), verglichen mit 13% in der Kontrollgruppe. Auch in dieser Studie bestanden erhebliche methodische Probleme, wesentliche Standards wurden nicht beachtet (Kim 2020). Dennoch schlug der großspurige Tweet eines wichtigen Politikers, die Kombination von HCQ und Azithromycin habe “eine echte Chance, einer der größten ‚Game changer‘ in der Geschichte der Medizin zu sein” (21. März) weltweit hohe Wellen.

Einer sorgfältigen Überprüfung halten die vorliegenden Daten jedenfalls nicht stand, möglicherweise wird mit HCQ nur Schaden angerichtet (Yazdany 2020). Eine kleine randomisierte Studie aus China mit 30 Patienten zeigte keinen klinischen oder virologischen Nutzen (Chen 2020). Hydroxychloroquin wird derzeit jedoch in mehreren Studien getestet, einschließlich der SOLIDARITY-Studie der WHO. Die optimale Dosierung bleibt weiterhin unklar. Laufende klinische Studien verwenden unterschiedliche Dosierungsschemata. In einer PK-Studie an 13 kritisch kranken Patienten reichte ein Dosierungsschema von 200 mg dreimal täglich nicht aus, um ausreichende Spiegel von 1-2 mg/l zu erreichen. Die Autoren schlugen 800 mg einmal täglich am Tag 1 vor, gefolgt von 200 mg zweimal täglich für 7 Tage (Perinel 2020). Es sind jedoch weitere PK-Studien erforderlich. Wie alle antiviralen Substanzen liegt der Wert von HCQ/CQ, wenn es einen gibt, wahrscheinlich nur in der frühen Behandlung der COVID-19-Infektion – in schweren Verläufen, nach Wochen mit Symptomen, ist eine Wirkung sehr unwahrscheinlich.

Andere

Baricitinib (Olumiant®) ist ein Janus-assoziierter Kinase (JAK)-Hemmer, der für rheumatoide Arthritis zugelassen ist. Mittels virtueller Screening-Algorithmen wurde Baricitinib als eine Substanz identifiziert, die die ACE2-vermittelte Endozytose hemmen könnte (Stebbing 2020). Wie andere JAK-Inhibitoren (Fedratinib oder Ruxolitinib) kann die Signalhemmung auch die Auswirkungen erhöhter Zytokinspiegel mindern, die häufig bei Patienten mit COVID-19 beobachtet werden. Einige Autoren haben postuliert, dass Baricitinib der optimale JAK-Inhibitor sein könnte (Richardson 2020). Andere bezweifeln dies, zumal es eine deutliche lymphopene Wirkung gibt, die bei der COVID-19-assoziierten Lymphopenie unvorteilhaft sein könnte (Paveen 2020). Dennoch sind mehrere Studien in Italien und der USA geplant.

Oseltamivir (Tamiflu®) ist ein Neuraminidase-Hemmer, der in vielen Ländern auch zur Behandlung und Prophylaxe von Influenza zugelassen ist. Wie Lopinavir wurde Oseltamivir in den ersten Wochen des Ausbruchs in China sehr viel eingesetzte (Guan 2020). Oseltamivir macht wohl aver nur Sinn bei einer begleitenden Influenza-Koinfektion, die bei MERS-Patienten mit etwa 30% als recht häufig angesehen wurde (Bleibtreu 2018). Für COVID-19 gibt es keine Daten und es ist mehr als fraglich, ob bei Influenza-negativen Patienten mit COVID-19-Pneumonie eine direkte Wirkung besteht. SARS-CoV-2 benötigt keine Neuramidasen, um in Zielzellen einzudringen.

3. Immunmodulatoren und andere Immuntherapien

Während antivirale Medikamente am ehesten verhindern können, dass milde COVID-19-Fälle schwerwiegend werden, sind in schweren Fällen vor allem adjuvante Strategien erforderlich. Coronavirus-Infektionen können übermäßige und aberrante, letztlich aber unwirksame Immunantworten des Wirts hervorrufen, die mit schweren Lungenschäden verbunden sind (Channappanavar 2017). Ähnlich wie bei SARS und MERS entwickeln einige Patienten mit COVID-19 ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS), das häufig mit einem Zytokinsturm assoziiert ist (Mehta 2020). Dies ist gekennzeichnet durch erhöhte Plasmakonzentrationen verschiedener Interleukine, Chemokine und entzündlicher Proteine.

Immunmodulatorische Therapien zielen deshalb darauf ab, den immensen Schaden zu begrenzen, der durch die Dysregulation entzündungsfördernder Zytokin- und Chemokinreaktionen verursacht wird (Zumla 2020). Immunsuppressiva, Interleukin-1-Blocker wie Anakinra oder JAK-2-Hemmer sind ebenfalls eine Option (Mehta 2020). Diese Therapien könnten möglicherweise auch synergistisch wirken, wenn sie mit antiviralen Mitteln kombiniert werden. Es werden verschiedene vermarktete Medikamente diskutiert, darunter solche zur Senkung des Cholesterinspiegels, für Diabetes, Arthritis und Krebs, aber auch Antibiotika. Sie sollen die Autophagie modulieren, andere Immuneffektormechanismen fördern und die Produktion von antimikrobiellen Peptiden fördern. Für die meisten Strategien stehen jedoch noch klinische Daten aus.

Kortikosteroide

Kortikosteroide werden häufig eingesetzt, insbesondere in schweren Fällen. In der bislang größten unkontrollierten Kohortenstudie mit 1.099 Patienten mit COVID-19 wurden insgesamt 19% aller Patienten mit Kortikosteroiden behandelt, in schweren Fällen fast die Hälfte (Guan 2020). Nach den aktuellen WHO-Richtlinien werden Steroide außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen.

Eine systematische Überprüfung mehrerer Beobachtungsstudien zu SARS (Stockman 2006) ergab keinen Nutzen und nur Nebenwirkungen (avaskuläre Nekrosen, Psychosen, Diabetes). Der Einsatz bei COVID-19 bleibt umstritten (Russell 2020, Shang 2020). Möglicherweise gibt es bei kritisch kranken Patienten einen Effekt. Bei SARS senkten niedrige Dosen in einer retrospektiven Studie an 401 Patienten die Mortalität, die Dauer des Krankenhausaufenthalts wurde verkürzt, ohne dass mehr Sekundärinfektion und/oder andere Komplikationen verursacht wurden (Chen 2006).

In einer retrospektiven Studie mit insgesamt 201 COVID-19-Patienten und ARDS reduzierte Methylprednisolon die Mortalität (Wu 2020). Andererseits gibt es Hinweise auf eine verzögerte virale Clearance (Ling 2020), die auch schon bei SARS beobachtet wurde (Stockman 2006). Nach chinesischen Leitlinien sollten Kortikosteroide nur mit Vorsicht in niedrigen Dosen (≤ 0,5–1 mg/kg Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag) und nicht zuletzt so kurz wie möglich verwendet werden, und zwar möglichst weniger als 8 Tage (Zhao 2020).

Tocilizumab

Tocilizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der auf den Interleukin-6-Rezeptor abzielt. Tocilizumab (RoActemra® oder Actemra®) wird bei rheumatischer Arthritis angewendet und hat ein gutes Sicherheitsprofil. Es könnte bei schweren COVID-19-Erkrankungen sinnvoll sein, andererseits aber durch seine antinflammatorischen Effekte auch durchaus schwere Verläufe verhindern (Mihau 2020).

Klinische Daten: Es gibt ein paar Fallberichte. Drei Patienten zeigten mit Tocilizumab eine rasche klinische Besserung und rückläufiges CRP (Di Giambenedetto 2020). Eine unkontrollierte, retrospektive Studie (noch nicht begutachtet) zeigte erste ermutigende Ergebnisse. Bei 91% von 21 Patienten mit schwerem COVID-19 und erhöhten IL-6-Spiegeln besserten sich ebenfalls Atemfunktion und andere klinische Parameter (Xu 2020). Die Anfangsdosis sollte 4-8 mg/kg betragen, wobei die empfohlene Dosierung 400 mg beträgt (Infusion über mehr als 1 Stunde). Kontrollierte Studien laufen, übrigens auch für Sarilumab (Kevzara®), einen weiteren IL-6-Rezeptorantagonisten.

Siltuximab

Siltuximab (Sylvant®) ist ein weiteres Anti-IL-6-Blocker. Dieser chimäre monoklonale Antikörper zielt jedoch direkt auf Interleukin-6 und nicht auf den Rezeptor. Siltuximab wurde für den idiopathischen multizentrischen Morbus Castleman zugelassen und wird in der Regel gut vertragen.

Klinische Daten: Eine italienische Pilotstudie in Bergamo („SISCO“) kam zu ermutigenden Ergebnissen. Nach vorläufigen Daten, die am 2. April vorgelegt wurden, zeigten 7/21 (33%) Patienten eine klinische Verbesserung mit einem verringerten Sauerstoff und 43 % zumindest eine Stabilisierung (McKee 2020).

Passive Immunisierung

In einer Metaanalyse von Beobachtungsstudien zur passiven Immuntherapie bei SARS und schwerer Influenza fand sich eine Abnahme der Mortalität; allerdings waren die Studien häufig von geringer Qualität, und es fehlten Kontrollgruppen (Mair-Jenkins 2015). Auch bei MERS wurden frisch gefrorenes Rekonvaleszenzplasma oder Immunglobuline von geheilten Patienten diskutiert (Zumla 2015, Arabi 2017). Genesene SARS-Patienten entwickeln eine neutralisierende Antikörperantwort gegen das virale Spike-Protein (Liu 2006). Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass sich diese Reaktion auch auf SARS-CoV-2 erstreckt (Hoffmann 2020), sie dort jedoch etwas schwächer war. Auch bei COVID-19 werden menschliches Seren von Rekonvaleszenten als therapeutische Option diskutiert  (Casadevall 2020). Ein Review zu den möglichen Benefits und Risiken, aber auch zu logistischen und regulatorischen Problemen wurde kürzlich veröffentlicht (Bloch 2020).  Der passive Transfer von Antikörpern scheint relativ sicher zu sein. Allerdings bestehen Befürchtungen, dass durch die Gabe die körpereigene Immunantwort gegen SARS-CoV-2 unterdrückt wird und die Patienten damit anfällig für Reinfektionen sind.

Klinische Daten: In einer vorläufigen unkontrollierten Fallserie von 5 kritisch kranken Patienten mit COVID-19 und ARDS besserte sich der klinische Status (Shen 2020). Alle 5 Patienten erhielten zum Zeitpunkt der Behandlung eine mechanische Beatmung und alle hatten antivirale Mittel und Methylprednisolon erhalten. In einer zweiten Pilotstudie wurden 10 Patienten eine Einzeldosis (200 ml) Rekonvaleszenzplasma verabreicht (9 waren mit Umifenovir behandelt, 6 mit Methylprednisolon, 1 mit Remdesivir). Bei allen 7 Patienten mit Virämie sank die SARS-CoV-2-RNA im Serum innerhalb von 2-6 Tagen auf ein nicht nachweisbares Niveau (Duan 2020). In der Zwischenzeit verbesserten sich die klinischen Symptome und Parameter rasch – innerhalb von drei Tagen. Mangels Kontrollgruppe ist damit natürlich der Effekt noch nicht bewiesen. Dennoch genehmigte die FDA am 26. März die Verwendung von Plasma genesener Patienten für die Behandlung schwerkranker Patienten mit COVID-19 genehmigt (Tanne 2020).

Andere

Interferone: Bei Patienten mit MERS verliefen Interferonstudien enttäuschend. Trotz beeindruckender antiviraler Wirkungen in Zellkulturen (Falzarano 2013) wurde in klinischen Studien in Kombination mit Ribavirin kein überzeugender Nutzen gezeigt (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2019). Dennoch wird die Inhalation von Interferon in chinesischen Leitlinien weiterhin als Option empfohlen.

Andere immunmodulatorische und andere Ansätze in klinischen Tests umfassen Bevacizumab, Brilacidin, Cyclosporin, Fedratinib (Wu 2020), Fingolimod, Lenadilomid und Thalidomid, Sildenafil, Teicoplanin (Baron 2020), monoklonale Antikörper (Shanmugaraj 2020) und viele mehr. Zelluläre Therapieansätze werden ebenfalls diskutiert. Diese Strategien sind sicher noch weit von einer breiten klinischen Anwendung entfernt.

Ausblick

Es ist zu hoffen, dass die lokalen Gesundheitssysteme dem aktuellen Ausbruch standhalten können und dass zumindest einige der in dieser Übersicht aufgeführten Optionen im Laufe der Zeit doch – und trotz aller Zweifel – positive Ergebnisse zeigen werden. Mindestens genau so wichtig bleibt, dass in dieser schwierigen Situation die Grundprinzipien der Arzneimittelentwicklung und -forschung nicht aufgegeben werden. Die Vorabveröffentlichung von nicht gereviewten Manuskripten oder fragmentarischen Daten, dazu Gerüchte, die über soziale Medien verbreitet (und letztlich von einigen Forschern in die Welt gesetzt) werden, sind wenig hilfreich. Sie können nicht nur COVID-19 Patienten schaden, sondern auch solchen, die normalerweise auf diese Medikamente angewiesen sind.

In der SOLIDARITY-Studie, die am 18. März von der WHO gestartet wurde, werden vier verschiedene Optionen getestet, nämlich Lopinavir/r allein und in Kombination mit Interferon, Remdesivir und Hydroxy/chloroquin. Erste diese groß angelegte, pragmatische Studie wird robuste Daten liefern und uns zeigen, ob Behandlungen wirken und welche am effektivsten sind (Sayburn 2020). Es wird sicher Rückschläge geben. Andererseits können schon kleine Effekte reichen, um einen Patienten am Ende doch das Überleben zu sichern.

Was kann man nun Patienten anbieten? Gute kontrollierte Daten gibt es für kein Medikament, alles ist Off-Lable. Antivirale Medikamente könnten früh, im Verlauf einer Infektion einen Effekt habem. Zytokin-Ansätze sind sicherlich erst später sinnvoll. Eine Task Force belgischer Kliniker veröffentlichte am 24. März „vorläufige Leitlinien“, die auch auf andere Leitlinien Bezug nehmen (Tabelle 1, nächste Seite).

 

 

Tabelle 1. Vorläufige Leitlinien für COVID-19 in verschiedenen Ländern, nach Schwere des Krankheitsbildes (https://epidemio.wiv-isp.be)
Schwere Italien
(Lombardia protocol)
Frankreich Nieder-lande Belgien
Mild bis moderat, keine Risikofaktoren Nein Nein Nein Nein
Mild bis moderat, Risikofaktoren LPV/r + (H)CQ für 5-7 Tage Erwägen: LPV/r, Dauer nach Virus-Nachweis Erwägen: CQ für 5 Tage Erwägen: HCQ 400 BID, dann 200 mg BID für 4 Tage
Schwer RDV + (H)CQ für 5-20 Tage RDV, Dauer nach Virus-Nachweis CQ (600 mg, dann 300 mg) für 5 Tage HCQ 400 BID, dann 200 mg BID für 4 Tage
Schwer,
2. Wahl
LPV/r mit CQ Nein LPV/r für 10-14 Tage LPV/r für 14 Tage
Kritisch RDV + (H)CQ für 5-20 Tage RDV, Dauer nach Virus-Nachweis RDV für 10 Tage  + CQ für 5 Tage RDV
Kritisch,
2. Wahl
LPV/r mit CQ LPV/r HCQ (TOC in Studien)

 

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