Terapia

< < < Homepage

Di Christian Hoffmann

Traduzione:
Alberto Desogus

Troverete le figure nel PDF gratuito.

Il numero di persone infette da SARS-CoV-2 sta aumentando rapidamente. Poiché fino al 5-10% dei pazienti può avere un decorso grave, potenzialmente pericoloso per la vita, c’è un urgente bisogno di farmaci efficaci. Attualmente non esiste nessuna terapia efficace comprovata per questo virus. I tempi di questa pandemia sono troppo brevi per lo sviluppo di nuovi farmaci specifici; anche per un vaccino ci vorrà molto tempo. Pertanto, gli antivirali esistenti o gli immunomodulatori con profili di sicurezza già noti saranno privilegiati come soluzione più veloce per combattere il COVID-19. Quei composti che sono già stati testati per altre indicazioni terapeutiche ora hanno la priorità, in particolare quelli che si sono dimostrati efficaci per altri beta-coronavirus come SARS e MERS.

Molte proposte attuali sono emerse da modelli animali, linee cellulari o persino modelli di screening virtuali. Mentre alcuni approcci hanno almeno qualche evidenza di beneficio clinico, per altri questo rimane altamente speculativo. Un breve esame di ClinicalTrials.gov può illustrare l’intensità della ricerca in corso: il 18 aprile, la piattaforma ha elencato 657 studi, con 284 in corso di reclutamento di pazienti, tra cui 121 negli studi clinici randomizzati di fase III (RCTs, aggiornato il 19 aprile). Il 31 maggio, questi numeri sono aumentati a 1844, 926 e 126.

Molti approcci terapeutici diversificati sono attualmente in corso per COVID-19: composti antivirali che inibiscono i sistemi enzimatici, quelli che inibiscono l’ingresso di SARS-CoV-2 nella cellula e, infine, immunomodulatori che dovrebbero ridurre la tempesta di citochine e il danno polmonare associato che si riscontra nei casi gravi. In una linea guida provvisoria, l’OMS ha dichiarato il 13 marzo che “non ci sono attualmente prove per raccomandare alcun trattamento specifico anti-COVID-19” e che l’uso di terapie sperimentali “dovrebbe essere effettuato nell’ambito di studi eticamente approvati, randomizzati e controllati” (OMS, 2020). Da notare che questo non è cambiato nelle ultime settimane. Non c’è nessun agente che mostri una diminuzione della mortalità.

Tuttavia, condurre sperimentazioni cliniche rimane difficile durante una crisi di salute pubblica (Roma 2020) e reclutare pazienti in studi clinici non sarà possibile ovunque. In questi casi, questo capitolo può esser di aiuto nel processo decisionale. I seguenti farmaci saranno discussi qui:

 

1. Inibitori della sintesi dell’RNA virale  
  RdRp Inibitori Remdesivir, Favipiravir
(e Ribavirin, Sofosbuvir)
  Inibitori della proteasi Lopinavir/r
2. Inibitori dell’ingresso antivirale  
  Inhibitori della TMPRSS2 Camostat
  Inhibitori della fusione Umifenovir
  Altri Idroxy/clorochina,
Oseltamivir, Baricitinib
3. Immunomodulatori e altre terapie immunitarie  
  Corticosteroidi  
  Terapie con target IL-6

Modulazione immunitaria     Interferone     Anankira

Tocilizumab, Siltuximab
  Immunizzazione passiva Plasma convalescente

Inibitori della sintesi dell’RNA virale

Il SARS-CoV-2 è un betacoronavirus con RNA a filamento singolo. I potenziali obiettivi per un farmaco sono alcune proteine non strutturali come la proteasi, la RNA polimerasi-RNA dipendente  (RdRp) e l’elicasi, ma anche le proteine accessorie. I coronavirus non utilizzano la trascrizione inversa. C’è solo un 82% complessivo di identità genetica tra SARS-CoV e SARS-CoV-2. Tuttavia, l’omologia genetica sorprendentemente elevata per uno degli enzimi chiave, il RdRp, che raggiunge circa il 96% (Morse 2020), suggerisce che le sostanze efficaci per la SARS possono anche essere efficaci per la COVID-19.

Inibitori RdRp

Remdesivir

Remdesivir (RDV) è un analogo nucleotidico e il profarmaco di un nucleoside C adenosinico che si incorpora in catene nascenti di RNA virale, provocandone una interruzione prematura. Il remdesivir è stato classificato dall’OMS come il candidato più promettente per la terapia del COVID-19. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che remdesivir ha un’ampia attività anti-CoV inibendo la RdRp nelle colture di cellule epiteliali delle vie aeree, anche a concentrazioni submicromolari (Sheahan 2017). Questa inibizione della RdRp si applica anche a SARS-CoV-2 (Wang 2020). La sostanza è molto simile a tenofovir alafenamide, un altro analogo nucleotidico utilizzato nella terapia per l’HIV. Remdesivir è stato originariamente sviluppato da Gilead Sciences per il trattamento del virus Ebola, ma è stato successivamente abbandonato, dopo risultati deludenti in un ampio studio clinico randomizzato (Mulangu 2019). I dati sperimentali provenienti da modelli murini hanno mostrato una migliore efficacia profilattica e terapeutica in MERS rispetto a una combinazione di lopinavir/ritonavir (vedi sotto) e interferone beta. Remdesivir ha migliorato la funzione polmonare e ridotto il carico virale e il danno polmonare (Sheahan 2020). Una resistenza al remdesivir in SARS è stata generata nelle colture cellulari, ma era difficile da selezionare e apparentemente comprometteva la fitness e virulenza virale (Agostini 2018). Lo stesso si è visto con il virus MERS (Cockrell 2016). I modelli animali suggeriscono che una iniezione giornaliera di 10 mg/kg remdesivir può essere sufficiente per il trattamento; i dati farmacinetici per gli esseri umani sono ancora carenti. Gilead ha attualmente in “corso di apertura” un programma di accesso esteso al farmaco in Europa (riferimento: gilead.com). Negli Stati Uniti, questo programma è già in atto.

Dati clinici: la sicurezza è stata mostrata nello studio Ebola. Remdesivir è attualmente in fase di test in diversi RCT in > 1.000 pazienti con malattia di COVID-19 sia lieve-moderata che con grave malattia di COVID-19. Remdesivir è anche tra quattro opzioni di trattamento in fase di test nel grande OMS SOLIDARIETÀ RCT (vedi sotto). Negli studi di fase III su COVID-19, una dose iniziale di 200 mg viene avviata il giorno 1, simile agli studi di Ebola, seguita da 100 mg per altri 4-9 giorni. Le prove chiave sono elencate qui:

  • Programma di uso compassionevole: si trattava di una serie frammentaria (Grein 2020) su alcuni pazienti (solo 53/61 pazienti sono stati analizzati) con varia gravità di malattia. Alcuni migliorati, altri no: dato casuale. Crediamo, per una serie di motivi, che questa serie di casi pubblicata sul New England Journal of Medicine sia un ammonimento per “la scienza in fretta”, suscitando false aspettative. Sarebbe stato preferibile rinviare la pubblicazione.
  • NCT04257656: Questo studio multicentro è stato condotto tra il 6 e il 12 marzo presso dieci ospedali di Hubei (Wang 2020). Un totale di 237 pazienti con polmonite, saturazione di ossigeno del 94% o inferiore nell’aria ambiente e entro 12 giorni dall’esordio dei sintomi sono stati randomizzati per ricevere 10 giorni di singole infusioni o placebo. Il miglioramento clinico è stato definito come il numero di giorni fino al punto di un calo di due livelli su una scala clinica a sei punti (da 1 – dimesso a 6 – morte) o dimesso vivo dall’ospedale, a seconda di quale sia venuto prima. I pazienti avevano 65 anni (IQR 56–71), più maschi (56%) e molti sono stati co-trattati con lopinavir (28%) e corticosteroidi. Il processo non ha raggiunto la dimensione predeterminata del campione perché l’epidemia è stata messa sotto controllo in Cina. Tuttavia, la remdesivir non era associata a una differenza di tempo rispetto al miglioramento clinico (rapporto di rischio 1,23, 95% CI 0,87–1,75). I tassi di miglioramento clinico sono stati del 27% contro il 23% al giorno 14 e del 65% contro il 58% al giorno 28. La mortalità del giorno 28 era del 14% contro del 13%. Da notare che il carico virale è diminuito allo stesso modo in entrambi i gruppi. Alcuni pazienti con remdesivir è stato prematuramente interrotto a causa di eventi avversi (12% contro 5%, principalmente sintomi gastrointestinali e aumenti di enzimi epatici). Il messaggio positivo di questo studio è che il tempo di recupero è stato “numericamente” più breve nel gruppo remdesivir rispetto al gruppo di controllo, in particolare in quelli trattati entro 10 giorni dall’esordio dei sintomi.
  • SIMPLE 1: in questo studio randomizzato, open-label, Phase III in 397 pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave e non richiedendo IMV, il miglioramento clinico al giorno 14 era del 64% con 5 giorni di remdesivir e 54% con 10 giorni (Goldman 2020). Dopo l’adeguamento per gli squilibri di base (significativi) nella gravità della malattia, gli esiti erano simili. Gli eventi avversi più comuni sono stati la nausea (9%), l’insufficienza respiratoria (8%), l’elevato livello di ALT (7%) e la stitichezza (7%). Perché lo studio mancava di un controllo del placebo, non era un test di efficacia per remdesivir. Una fase di espansione iscriverà altri 5.600 pazienti (!) in tutto il mondo.
  • ACTT (Adaptive COVID-19 Treatment Trial): La conclusione di questo studio di fase III in doppio cieco che ha randomizzato 1.063 pazienti COVID-19 in tutto il mondo al farmaco o al placebo, è stata notevolmente breve: “Remdesivir era superiore al placebo nel ridurre i tempi di recupero negli adulti ricoverati con Covid-19 e le prove di infezione del tratto respiratorio inferiore” (Beigel 2020). Il tempo di recupero mediano è stato di 11 contro 15 giorni. Il beneficio è stato più evidente nei pazienti con un punteggio ordinale di base di 5 (che richiede ossigeno ma non ossigeno ad alto flusso). Nei pazienti che necessitano di ventilazione meccanica o ECMO, non c’è stato alcun effetto (anche se i numeri erano bassi). Sesso, etnia, età o durata dei sintomi non hanno avuto alcun impatto. Le stime di Kaplan-Meier sulla mortalità di 14 giorni sono state del 7,1% e leggermente (non significativamente) più basse con remdesivir rispetto all’11,9% con placebo (rapporto di rischio per la morte, 0,70; 95% CI, 0,47 a 1,04). Questi risultati sono preliminari. L’analisi completa dell’intera popolazione di prova dovrebbe essere pubblicata a breve.

Che cosa viene dopo? Sono in corso diverse prove aggiuntive. Alcuni sono stati sospesi come NCT04252664, uno studio in adulti con COVID-19 lieve e moderato, in quanto nelle ultime settimane non è stato possibile reclutare pazienti idonei. Il secondo studio SIMPLE, NCT04292730 (GS-US-540-5774) è probabilmente lo studio più interessante, valutando l’efficacia di due regimi remdesivir rispetto allo standard di assistenza in 600 pazienti con COVID-19 moderato, rispetto allo stato clinico a base di una scala ordinale di 7 punti il giorno 11. La data di completamento stimata dello studio è maggio 2020. INSERM in Francia ha avviato uno studio che valuta remdesivir e altri potenziali trattamenti, utilizzando un protocollo master (SOLIDARIAndY) sviluppato dall’OMS. Questo studio (NCT04315948) è una sperimentazione clinica multicentro, adattiva, randomizzata e aperta della sicurezza e dell’efficacia dei trattamenti di COVID-19 negli adulti ricoverati in ospedale. Gli adulti ricoverati in ospedale per gravi COVID-19 saranno randomizzati a uno dei 4 bracci di trattamento, tra cui standard di cura, remdesivir, lopinavir/r più interferone-1a e idrossiclorochina.

Nel frattempo, il comitato dell’EMA per i medicinali umani (CHMP) ha avviato una “revisione continua” dei dati. Ciò velocizza la valutazione di un promettente medicinale sperimentale durante un’emergenza sanitaria pubblica, ma non implica che i suoi benefici superino i suoi rischi. L’EUA consente la distribuzione e l’uso di emergenza di remdesivir solo per il trattamento del COVID-19; remdesivir rimane un farmaco sperimentale e non è stato approvato dalla FDA. La scheda informativa per i fornitori di assistenza sanitaria si trova qui: FDA 2020.

Favipiravir

Favipiravir è un altro inibitore antivirale RdRp che è stato approvato per l’influenza A e B in Giappone (ma non è mai stato portato sul mercato) e in altri paesi (Shiraki 2020). Favipiravir viene convertito in una forma attiva intracellulare e riconosciuto come substrato dalla polimerasi dell’RNA virale, agendo come terminatore delle catene di RNA e inibendo così l’attività di polimerasi dell’RNA (Delang 2018). In uno studio in vitro, questo composto non ha mostrato una forte attività contro un isolato clinico di SARS-CoV-2 (Wang 2020). Il 14 Febbraio, tuttavia, un comunicato stampa con risultati promettenti è stato pubblicato a Shenzhen (PR Favipiravir 2020). In assenza di dati scientifici, favipiravir ha ottenuto l’approvazione quinquennale in Cina sotto il nome commerciale Favilavir® (in Europa: Avigan®). Si raccomanda una dose di carico di 2400 mg BID,  seguito di una dose di mantenimento di 1200-1800 mg QD. È necessario considerare potenziali interazioni tra farmaci (DDI). Poiché il farmaco iniziale viene metabolizzato nel fegato principalmente da aldeide ossidasi (AO), potenti inibitori dell’AO come cimetina, amlodipina o amitriptyline dovrebbero causare importanti DDI (recensione: Du 2020).

Dati clinici: Dati non controllati (Cai 2020) Sono stati riportati risultati preliminari (comunicato stampa) incoraggianti in 340 pazienti affetti da COVID-19 da Wuhan e Shenzhen. Con favipiravir, i pazienti hanno mostrato periodi febbrili più brevi (2,5 contro 4,2 giorni), una clearance virale più rapida (4 contro 11 giorni) e un miglioramento dei reperti radiologici (Bryner 2020). Un primo trial randomizzato open-label (RCT) è stato pubblicato il 26 Marzo (Chen 2020). Questo RCT è stato condotto in 3 ospedali dalla Cina, confrontando arbidol e favipiravir in 236 pazienti con polmonite da COVID-19. Il risultato primario è stato il tasso di miglioramento clinico in 7 giorni (miglioramento della febbre, frequenza respiratoria, saturazione di ossigeno e sollievo dalla tosse). Nei pazienti con COVID-19 “ordinario” (non critico), i tassi di recupero sono stati del 56% con arbidol (n. 111) e del 71% (n. 98) con favipiravir (p-0,02), che era ben tollerato, ad eccezione di alcuni livelli sierici elevati di acido urico. Tuttavia, non è chiaro se questi risultati sorprendenti siano credibili. In tutta la popolazione dello studio, non si evidenzia alcuna differenza. Molti casi non sono stati confermati dalla PCR. C’erano anche squilibri tra i sottogruppi di pazienti “ordinari”. Il 26 maggio, il governo giapponese ha rinviato l’approvazione, dopo un’analisi intermedia che ha riguardato 40 pazienti da parte di un’organizzazione di terze parti ha dichiarato che era “troppo presto per valutare l’efficacia”.

Altri inibitori della RdRp

Alcuni altri composti inibitori della RdRp sono stati discussi. Ribavirin è un analogo alla guanosina e inibitore della sintesi di RNA che è stato utilizzato per molti anni per l’infezione da epatite C ed che is pensa possa anche inibire la RdRp (Elfiky 2020). In SARS e MERS, la ribavirin è stata per lo più utilizzata in combinazione con lopinavir/ritonavir o interferone; tuttavia, un effetto clinico non è mai stato mostrato (Arabi 2017). Ribavirin è ora disponibile come farmaco generico. Il suo uso è limitato dai notevoli effetti collaterali, in particolare l’anemia. La sofosbuvir è un inibitore della polimerasi che viene utilizzato anche come agente ad azione diretta nell’epatite C. Di solito è molto ben tollerato. Studi su modelli hanno dimostrato che sofosbuvir potrebbe anche inibire la RdRp entrando in competizione con nucleotidi fisiologici per il sito attivo RdRp (Elfiky 2020). Sofosbuvir potrebbe essere combinato con HCV PIs. Tra questi, le combinazioni antivirali fisse con ledipasvir o velpatasvir potrebbero essere particolarmente attraenti in quanto possono inibire sia la RdRp che la protreasi di SARS-CoV-2 (Chen 2020). Studi clinici sono pianificati ma non ancora registrati ufficialmente (al 17 Aprile).

Inibitori della proteasi

Lopinavir

Questo inibitore della proteasi DELL’HIV (PI) è Si pensa che alcuni inibitori della proteasi dell’HIV (PI) come lopinavir e darunavir possano inibire la la proteasi simile alla 3-chimotripsina del coronavirus. Entrambi sono somministrati per via orale. Per raggiungere i livelli plasmatici necessari, questi PI devono essere potenziati con un altro HIV PI chiamato ritonavir (di solito indicato da “/r”: lopinavir/r e darunavir/r). Per lopinavir/r, almeno due studi caso-controllo sulla SARS (Chan 2003, Chu 2004) e uno studio profilattico su MERS (Park 2019) hanno mostrato un effetto benefico, ma le prove rimangono insufficienti. Un piccolo sottostudio ha indicato che il carico virale SARS-CoV sembra diminuire più rapidamente con lopinavir che senza (Chu 2004). Tuttavia, tutti gli studi erano limitati e non randomizzati. Non è quindi chiaro se tutti i fattori prognostici fossero adeguatamente abbinati. Come con tutti i PI HIV, si dovrebbe essere sempre consapevoli delle possibili interazioni tra farmaci. Ritonavir è un forte facilitatore. Ad esempio, il dosaggio di tacrolimus deve essere ridotto di 10-100 volte per mantenere la concentrazione all’interno del range terapeutico. In un caso clinico, una donna con trapianto di rene è stata trattata con lopinavir/r per COVID-19 mentre riceveva il tacrolimus a dose completa. I livelli sono andati incredibilmente alti ed erano ancora al di sopra del range terapeutico 9 giorni dopo aver interrotto sia lopinavir/r che il  tacrolimus (Bartiromo 2020).

Dati clinici: Lopinavir/r è stato utilizzato in molti pazienti in Cina all’inizio dell’epidemia (Chen 2020). Un netto calo è stato osservato in singoli casi (Lim 2020, Liu 2020, Wang 2020). Tuttavia, in un piccolo studio a Singapore, lopinavir/r non ha influenzato  non ha mostrato alcun effetto sulla clearance di SARS-CoV-2 nei tamponi nasali (Young 2020).  Due studi randomizzati:

  • Il primo studio randomizzato aperto su 199 adulti ricoverati in ospedale con COVID-19 grave non ha mostrato alcun beneficio clinico con il trattamento con lopinavir/r oltre alle cure standard (Cao 2020) in pazienti che hanno ricevuto il farmaco da 10 a 17 giorni dopo l’insorgenza della malattia. Le percentuali di pazienti con RNA virale rilevabile in vari momenti erano simili, suggerendo che non si riscontrava alcun effetto riconoscibile sulla eliminazione virale.
  • Una Fase 2, multicentro, open-label RCT da Hong Kong randomizzato 127 pazienti con COVID-19 da lieve a moderata (mediana 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi) per ricevere solo lopinavir/r o una tripla combinazione costituita da lopinavir/r, ribavirina e interferone (Hung 2020). I risultati indicano che la tripla combinazione può essere utile quando è iniziata presto (vedi sotto, interferone). Poiché non esisteva un gruppo di controllo lopinavir/r-free, questa prova non dimostra l’efficacia lopinavir/r.

Almeno due studi hanno suggerito che la farmacocinetica di lopinavir nei pazienti con COVID-19 può differire da quella osservata nei pazienti con infezione da HIV. In entrambi gli studi sono state osservate concentrazioni del farmaco molto elevate, superiori di 2-3 volte a quelle dei pazienti con sola infezione da HIV (Schoergenhofer 2020, Gregoire 2020). Tuttavia, le concentrazioni di lopinavir non legato alle proteine raggiunte dall’attuale dosaggio dell’HIV sono probabilmente ancora troppo basse per inibire la replicazione del SARS-CoV-2. L’EC50 per l’HIV è molto più basso rispetto a SARS-CoV-2. Resta da vedere se questi livelli saranno sufficienti per il trattamento (precoce) di casi lievi o come profilassi post-esposizione. Più di 30 studi clinici sono in corso. Lopinavir / r sarà testato grande studio SOLIDARITY dell’OMS.

Almeno due studi hanno suggerito che la farmacocinetica del lopinavir nei pazienti con COVID-19 può differire da quelli osservati nei pazienti affetti da HIV. In entrambi gli studi, sono state osservate concentrazioni molto elevate, superiori a quelle nei pazienti affetti da HIV di 2-3 volte (Schoergenhofer 2020, Gregoire 2020). Tuttavia, le concentrazioni di lopinavir proteina-inbound ottenute dall’attuale dosing dell’HIV sono probabilmente ancora troppo basse per inibire la replicazione della SARS-CoV-2. L’EC50 per l’HIV è molto più basso che per SARS-CoV-2.

Sebbene i dati sulla farmacocinetica (PK) siano carenti, sembra possibile che le concentrazioni di lopinavir non legato alle proteine ​​raggiunte dall’attuale dosaggio dell’HIV siano troppo basse per inibire la replicazione virale. Resta da vedere se i livelli saranno sufficienti per il trattamento (precoce) di casi lievi o come profilassi post-esposizione. Esiste uno studio retrospettivo su 280 casi in cui l’inizio precoce di lopinavir/r e/o ribavirina ha mostrato alcuni benefici (Wu 2020). Lopinavir/r sarà studiato nel grande trial SOLIDARITY dell’OMS.

Altri PI

Per un’altro inibitore delle proteasi dell’HIV PI, il produttore Janssen-Cilag ha pubblicato una lettera all’Agenzia europea per i medicinali (EMEA) il 13 marzo, sottolineando che “sulla base dei risultati preliminari non pubblicati di un esperimento in vitro precedentemente riportato, è improbabile che darunavir abbia un’attività significativa contro SARS-CoV-2 se somministrato alla dose sicura ed efficace approvata per il trattamento dell’infezione da HIV-1”. Non ci sono prove da esperimenti cellulari o osservazioni cliniche che il farmaco abbia alcun effetto profilattico (De Meyer 2020, Härter 2020).

Si spera che la recente pubblicazione della caratterizzazione farmacocinetica della struttura cristallina della proteasi principale SARS-CoV-2 possa portare alla progettazione di inibitori della proteasi ottimizzati (2020). Lo screening virtuale dei farmaci per identificare nuovi agenti che prendano di mira la proteasi, che svolge un ruolo fondamentale nella mediazione della replicazione virale e della trascrizione, hanno già identificato diversi composti. Sei composti hanno inibito M(pro) con valori IC50 che vanno da 0,67 a 21,4 muM, tra cui disulfiram e carmofur (un analogo della pirimidina usato come agente antineoplastico), due farmaci già approvati (Jin 2020).

Inibitori dell’entrata antivirale

La maggior parte dei coronavirus si attaccano ai recettori cellulari con la loro proteina spike (S). Nel giro di poche settimane, diversi gruppi hanno chiarito il meccanismo d’ingresso di SARS-CoV-2 nella cellula bersaglio (Hoffmann 2020, Zhou 2020). Simile a SARS-CoV, SARS-CoV-2 utilizza l’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2) come recettore chiave, una proteina di superficie che si trova in vari organi e sulle cellule epiteliali alveolari polmonari AT2. L’affinità per questo recettore ACE-2 sembra essere maggiore con SARS-CoV-2 rispetto ad altri coronavirus. L’ipotesi che gli inibitori ACE promuovano casi gravi di COVID-19 attraverso una maggiore espressione del recettore ACE2 rimane non provata (vedi capitolo clinico).

Camostat

Oltre al legame con il recettore ACE2, per l’ingresso virale è necessario anche l’innesco (priming) o la scissione della proteina spike, consentendo la fusione delle membrane virali e cellulari. SARS-CoV-2 utilizza la Transmembrana proteasi, serina 2 cellulare (TMPRSS2). I composti che inibiscono questa proteasi possono quindi inibire l’ingresso virale (Kawase 2012). Il camostat, inibitore della TMPRSS2, che è stato approvato in Giappone per il trattamento della pancreatite cronica (nome commerciale: Foipan®), potrebbe bloccare l’ingresso cellulare del virus SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020).

Dati clinici: in sospeso. Sono in corso almeno cinque prove. Uno studio di fase III nel Regno Unito (chiamato SPIKE1) in pazienti che manifestano sintomi ma non richiedono il ricovero è stato annunciato alla fine di maggio. Un altro studio di fase II è in corso in Danimarca. Uno studio tedesco (studio CLOCC) che è stato pianificato per iniziare a giugno, confrontando il camostat e l’idroclorochina, dovrà affrontare i risultati deludenti dell’HCQ (vedi sotto).

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®) è un farmaco antivirale ad ampio spettro che è approvato come inibitore della fusione di membrana in Russia e in Cina per la profilassi e la terapia dell’influenza. Le linee guida cinesi lo raccomandano per il COVID-19; secondo un comunicato stampa cinese è in grado di inibire la replicazione della SARS-CoV-2 in basse concentrazioni di 10-30 µM (PR 2020).

Dati clinici: In un piccolo studio retrospettivo e non controllato in casi di COVID-19 da lieve a moderato, 16 pazienti trattati con umifenovir orale 200 mg TID e lopinavir/r sono stati confrontati con 17 pazienti che avevano ricevuto lopinavir/r come monoterapia per 5-21 giorni (Deng 2020). Al giorno 7 (giorno 14), nel gruppo combinato, i campioni nasofarofingei SARS-CoV-2 sono diventati negativi nel 75% (94%) dei casi, rispetto al 35% (53%) con monoterapia lopinavir/r. Le TAC toraciche erano migliorate rispettivamente del 69% dei casi contro il 29%. Risultati simili sono stati osservati in un’altra analisi retrospettiva (Zhu 2020). Tuttavia, non è stata fornita una chiara spiegazione per questo notevole beneficio. Un altro studio retrospettivo su 45 pazienti di un’unità di terapia non intensiva a Jinyintan, in Cina, non ha mostrato alcun beneficio clinico (Lian 2020). C’è un rapporto preliminare di uno studio randomizzato che indica un effetto più debole di umifenovir rispetto a favipiravir (Chen 2020).

Idrossiclorochina (HCQ) and Clorochina (CQ)

La clorochina è utilizzata per la prevenzione e il trattamento della malaria ed è efficace (ma non approvato) come agente antinfiammatorio per l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico.

L’idrossiclorochina è approvata per la malaria e alcune malattie autoimmuni ed è anche meglio tollerata. Alcuni esperimenti di laboratorio avevano suggerito che HCQ e CQ potrebbero avere alcuni effetti antivirali contro SARS-CoV-2, a causa di un aumento del valore del pH endosomico, che interrompe la fusione delle cellule del virus e alcuni passi post-ingresso (Wang 2020, Yao 2020). Una prima mini-recensione entusiasta ha dichiarato che “risultati da più di 100 pazienti” ha mostrato che il fosfato di clorochina sarebbe stato in grado di alleviare il decorso della malattia (Gao 2020). Altri esperti, tuttavia, hanno sollevato dubbi (Touret 2020). Un vantaggio della clorochina sarebbe il primo segnale positivo, dopo decenni di studi senza successo condotti in un numero enorme di malattie virali acute. Il 17 marzo, un rapporto preliminare da Marsiglia, Francia sembrava mostrare qualche beneficio in un piccolo studio non randomizzato su 36 pazienti (Gautret 2020). Anche se questo lavoro mancava di standard essenziali di generazione e interpretazione dei dati (Kim 2020), il tweet sciccoso di qualcuno il 21 marzo sostenendo che la combinazione di HCQ e azithromycin ha “una reale possibilità di essere uno dei più grandi cambiamenti di gioco nella storia della medicina”, ha attirato l’attenzione di tutto il mondo e ha portato a dieci migliaia di trattamenti incontrollati. Inoltre, molti pazienti si sono allontanati dagli studi clinici di altre terapie che richiederebbero loro di rinunciare ai trattamenti clorochina. Ciò ha già provocato gravi ritardi nell’iscrizione alla sperimentazione, ha confuso gli sforzi per interpretare i dati e la ricerca clinica in via di estinzione (Ledford 2020). Alcuni paesi hanno accumulato CQ e HCQ, con conseguente carenza di questi farmaci per coloro che ne hanno bisogno per le indicazioni cliniche approvate. Solo poche settimane dopo, ora ci troviamo di fronte a una quantità schiacciante di dati che discutono fortemente contro qualsiasi uso sia di HCQ che di CQ.

Dati clinici: Non ci sono grandi RCT, confrontando HCQ o CQ con placebo come trattamento. Tuttavia, l’aumento dei dati indica che c’è solo bassa efficacia. Se ce n’è. Alcuni studi chiave che hanno discusso contro HCQ nelle ultime settimane

  • In uno studio osservazionale da New York City (Geleris 2020) su 1.376 pazienti consecutivi ricoverati in ospedale, 811 hanno ricevuto HCQ (60% ha ricevuto anche azithromycin). Dopo l’adattamento per diversi confondenti (i pazienti HCQ erano più gravemente malati al basale), non c’era alcuna associazione significativa tra l’uso di HCQ e l’intubazione o la morte.
  • Un’altra coorte retrospettiva di 1.438 pazienti provenienti da 25 ospedali della regione metropolitana di New York ha esaminato 1.438 pazienti (Rosenberg 2020). Nei modelli di Cox rettificati, rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto alcun farmaco, non c’erano differenze significative nella mortalità per i pazienti che ricevevano HCQ – azithromycin, HCQ da solo, o azithromycin da solo. Arresto cardiaco è stato significativamente più probabile visto con HCQ – azithromycin (regolato OR 2.13).
  • Uno studio clinico randomizzato di fase IIb in Brasile ha assegnato pazienti coVID-19 gravi per ricevere CQ ad alto dosaggio (600 mg BID per 10 giorni) o CQ a basso dosaggio (450 mg BID il giorno 1, QD per 4 giorni). Il DSMB terminò lo studio dopo che erano stati arruolati 81/440 persone (Borba 2020). Al giorno 13 dell’iscrizione, 6/40 pazienti (15%) nel gruppo a basse dosi era morto, rispetto al 16/41 (39%) nel gruppo ad alta dose. L’RNA virale è stato rilevato rispettivamente nel 78% e nel 76%.
  • In uno studio retrospettivo condotto su 251 pazienti che hanno ricevuto HCQ più azithromycin, il nuovo e estremo prolungamento del QTc a > 500 ms, un marcatore noto ad alto rischio di torsade de pointes, si è sviluppato nel 23% (Chorin 2020).
  • La concentrazione plasmatica  di  HCQ libera ottenuta con dosi di HCQ tollerabili per gli esseri umani è probabilmente troppo bassa per avere effetti antivirali (Fan 2020).
  • L’HCQ non funziona come profilassi. In totale, 821 partecipanti asintomatici sono stati randomizzati per ricevere idrossiclorochina o placebo entro 4 giorni dall’esposizione (88% con un’esposizione ad alto rischio). L’incidenza del SARS-CoV-2 confermato è stata dell’11,8% con CQ e del 14,3% con placebo. Effetti collaterali erano più comuni con idrossichlorochina rispetto al placebo (40.1% contro 16.8%), ma non sono state segnalate gravi reazioni avverse (Boulware 2020).

La conclusione principale di una recente revisione è stata che “ci sono prove insufficienti e spesso contrastanti sui benefici e i danni dell’uso di idrossiclorochina o clorochina per trattare COVID-19. Come tale, è impossibile determinare l’equilibrio dei benefici ai danni”. Non ci sono valutazioni di idrossichlorochina o clorochina per la profilassi contro COVID-19 (Hernandez 2020). No, 45 possono continuare a prenderlo, ma per altri pazienti, non c’è alcuna logica al di fuori degli studi clinici.

Altri

Baricitinib (Olumiant®) è un inibitore della Janus chinasi (JAK) approvato per l’artrite reumatoide. Utilizzando algoritmi di screening virtuale, baricitinib è stata identificata come una sostanza in grado di inibire l’endocitosi mediata da ACE2 (Stebbing 2020). Come altri inibitori JAK come fedratinib o ruxolitinib, l’inibizione della via di segnalazione può anche ridurre gli effetti dei livelli aumentati di citochina che si vedono frequentemente nei pazienti con COVID-19. Ci sono alcune indicazioni che baricitinib potrebbe essere l’agente ottimale in questo gruppo (Richardson 2020). Altri esperti hanno sostenuto che il farmaco non sarebbe un’opzione ideale a causa del fatto che il baricitinib provoca linfocitopenia, neutropenia e riattivazione virale (Praveen 2020). Tuttavia, diversi studi sono in corso in Italia e negli Stati Uniti, tra cui una sperimentazione enorme (ACTT-II), confrontando baricitinib e remdesivir a remdesivir da solo in più di 1.000 pazienti.

Oseltamivir (Tamiflu®) è un inibitore della neuraminidasi che è approvato per il trattamento e la profilassi dell’influenza in molti paesi. Come lopinavir, l’oseltamivir è stato ampiamente utilizzato per l’attuale epidemia in Cina (Guan 2020). L’inizio della terapia immediatamente dopo l’insorgenza dei sintomi è cruciale. Oseltamivir è indicato per il trattamento della coinfezione da influenza, che è stato osservata comunemente nei pazienti con MERS, intorno al 30% (Bleibtreu 2018). Non ci sono dati validi per COVID-19. È molto discutibile la possibilità di un effetto diretto in pazienti non influenzati e con polmonite da COVID-19. SARS-CoV-2 non necessita della neuraminidasi per entrare nelle cellule bersaglio.

Immunomodulatori e altre terapie immunitarie

Mentre i farmaci antivirali hanno maggiori probabilità di prevenire la progressione dei casi lievi di COVID-19 a casi gravi, in casi gravi saranno particolarmente necessarie strategie terapeutiche adiuvanti. Le infezioni da coronavirus possono indurre risposte immunitarie dell’ospite eccessive e aberranti, in definitiva inefficaci, associate a gravi danni polmonari (Channappanavar 2017). Come per la SARS e la MERS, alcuni pazienti con COVID-19 sviluppano una sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), spesso associata a una tempesta di citochine (Mehta 2020). Questa è caratterizzata da un aumento delle concentrazioni plasmatiche di varie interleuchine, chemochine e proteine ​​infiammatorie.

Varie terapie specifiche mirano a limitare l’immenso danno causato dalla disregolazione delle reazioni pro-infiammatorie di citochine e chemochine (Zumla 2020). Le opzioni comprendono gli immunosoppressori, gli agenti bloccanti dell’interleuchina-1 come l’anakinra o gli inibitori JAK-2 (Mehta 2020). Queste terapie possono potenzialmente agire in sinergia se associate ad antivirali. Vengono proposti diversi farmaci commercializzati, compresi quelli per abbassare il colesterolo, per il diabete, l’artrite, l’epilessia e gli antitumorali, ma anche antibiotici. Si pensa che modulino l’autofagia, promuovano altri meccanismi di effettore immunitario e la produzione di peptidi antimicrobici. Tuttavia, i dati clinici sono assenti per la maggior parte di queste strategie.

Interferone

La risposta dell’interferone (IFN) costituisce la prima linea di difesa contro i virus. Questa complessa strategia di difesa dell’ospite può, con una comprensione accurata della sua biologia, essere tradotta in terapie antivirali sicure ed efficaci. In una recente revisione completa, i recenti progressi nella nostra comprensione sia del tipo I che del tipo III IFN-mediato risposte antivirali innate contro coronavirus umani è descritto (Park 2020).

Nei pazienti con MERS, gli studi clinici con interferoni sono stati deludenti. Nonostante gli impressionanti effetti antivirali nelle colture cellulari (Falzarano 2013), nessun beneficio convincente è stato mostrato negli studi clinici in combinazione con ribavirin (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2017).

Tuttavia, l’inalazione di interferone è ancora raccomandata come opzione terapeutica nelle linee guida cinesi.

Altri immunomodulatori e altri approcci nei test clinici includono l’uso di bevacizumab, brilacidina, ciclosporina, fedratinib (Wu 2020), fingolimod, lenadilomide e talidomide, sildenafil, teicoplanina (Baron 2020), anticorpi monoclonali (Shanmugaraj 2020) e molti altri. Si pensa anche ad approcci della terapia cellulare. Tuttavia, non vi è dubbio che queste strategie siano ancora lontane da un ampio uso clinico.

Dati clinici: una fase 2, RCT multicentro e open-label di Hong Kong ha randomizzato 127 pazienti con COVID-19 da lieve a moderata (mediana 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi) per ricevere solo lopinavir/r o una tripla combinazione costituita da lopinavir/r, ribavirina e interferone (Hung 2020). Questo studio indica che la tripla combinazione può essere utile quando è iniziata presto. La terapia combinata è stata somministrata solo in pazienti con meno di 7 giorni dall’insorgenza dei sintomi e consisteva in lopinavir/r, ribavirin (400 mg BID) e interferone beta-1b (1-3 dosi di 8 Mio IE a settimana). La terapia combinata ha portato ad una mediana significativamente più breve, a risultati negativi nel tampone nasofangeale (7 contro 12 giorni, p – 0001) e altri campioni. Il miglioramento clinico è stato significativamente migliore, con un tempo più breve per completare l’alleviamento dei sintomi e una degenza ospedaliera più breve. Da notare che tutte le differenze sono state causate dai 76 pazienti che hanno iniziato il trattamento meno di 7 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi. In questi pazienti, sembra che l’interferone abbia fatto la differenza. Fino ad ora, questo è l’unico RCT più grande che mostra una risposta virologica di un regime di droga specifico.

I corticosteroidi

I corticosteroidi sono usati frequentemente, specialmente nei casi più gravi. Nel più grande studio di coorte non controllato finora condotto su 1.099 pazienti con COVID-19, il 19% è stato trattato con corticosteroidi, e in casi gravi quasi la metà di tutti i pazienti (Guan 2020). Tuttavia, secondo le attuali linee guida dell’OMS, gli steroidi non sono raccomandati al di fuori degli studi clinici.

Una revisione sistematica di numerosi studi osservazionali sulla SARS (Stockman 2006) non ha rilevato alcun beneficio e vari effetti collaterali (necrosi avascolare, psicosi, diabete). Tuttavia, l’uso di corticosteroidi nella COVID-19 è ancora molto controverso (Russell 2020, Shang 2020). In uno studio retrospettivo su 401 pazienti con SARS, è stato scoperto che basse dosi riducono la mortalità e sono in grado di ridurre la durata della degenza in pazienti critici, senza causare infezione secondaria e/o altre complicazioni (Chen 2006).

In un altro studio retrospettivo su un totale di 201 pazienti COVID-19, il metilprednisolone ha ridotto la mortalità nei pazienti con ARDS (Wu 2020). Un gruppo, dopo aver esaminato 213 pazienti, ha postulato che un breve ciclo di metilprednisolone precoce in pazienti con COVID-19 da moderata a grave può ridurre l’escalation delle cure e migliorare gli esiti clinici (Fadel 2020).

D’altra parte, ci sono prove evidenti di una clearance virale ritardata (Ling 2020), che è stata osservata anche con la SARS (Stockman 2006). In un “consensus statement” della Chinese Thoracic Society dell’8 febbraio, si afferma che i corticosteroidi devono essere usati con cautela, dopo attenta considerazione, a basse dosi (≤0,5–1 mg/kg di metilprednisolone o equivalente al giorno) e, ultimo ma non meno importante, per il più breve tempo possibile (≤7 giorni) (Zhao 2020).

Famotidine

La famotidina è un antagonista del recettore dell’istamina-2 che sopprime la produzione di acido gastrico. Ha un eccellente profilo di sicurezza. Inizialmente si pensava che inibisse la proteasi a 3 chemotripsina (3CLpro), ma sembra agire piuttosto come modulatore immunitario, attraverso il suo antagonismo o l’agonismo inverso della segnalazione dell’istamina. Uno studio retrospettivo ha esaminato 1.620 pazienti, di cui 84 (5,1%) che ha ricevuto diverse dosi di famotidina entro 24 ore dal ricovero ospedaliero (Freedberg 2020). Dopo l’adeguamento alle caratteristiche del paziente basale, l’uso della famotidina è rimasto indipendentemente associato al rischio di morte o intubazione (rapporto di rischio regolato 0,42, 95% CI 0,21-0,85) e questo è rimasto invariato dopo un’attenta corrispondenza del punteggio di propensione per bilanciare ulteriormente le covariabili. Da notare che non vi è stato alcun effetto protettivo associato all’uso di IPP. Il valore massimo di ferritina al plasma durante il ricovero era più basso con la famotidina, indicando che il farmaco blocca la replicazione virale e riduce la tempesta di citochine. Sono in corso sperimentazioni clinciali randomizzate.

Cytokine Blockers

L’ipotesi che reprimere la tempesta di citochine con terapie antinfiammatorie dirette a ridurre l’interleuchina-6 (IL-6), IL-1, o anche il fattore di necrosi tumorale TNF alfa, potrebbe essere utile ha portato a diverse prove in corso. È suggestivo che le strategie di blocco dell’interleuchina potrebbero migliorare lo stato iperinfiammatorio visto nel COVID-19 grave. Una recente revisione di questa strategia, tuttavia, è stata meno entusiasta e ha esortato alla cautela (Remy 2020). I tentativi del passato di bloccare la tempesta di citochine associata ad altre infezioni microbiche e alla sepsi non hanno avuto successo e, in alcuni casi, hanno peggiorato i risultati. Inoltre, c’è la preoccupazione che la soppressione del sistema immunitario innato e adattivo per affrontare l’aumento delle concentrazioni di citochine, potrebbe consentire la replica virale illimitata, sopprimere l’immunità adattativa e ritardare i processi di recupero. Vi è un crescente riconoscimento del fatto che potenti meccanismi immunosoppressivi sono prevalenti anche in tali pazienti. In seguito, discuteremo brevemente le prove sui blocchi di citochine.

Anakinra

Anakinra è un trattamento approvato dalla FDA per l’artrite reumatoide e la malattia infiammatoria multisistemi. È un antagonista del recettore IL-1 umano ricombinante che impedisce il legame di IL-1 e blocca la trasduzione del segnale. Anakinra è pensato per abrogare la risposta immunitaria disfunzionale in COVID-19 iperinfiammatorio ed è attualmente in fase di studio negli studi clinici.

Dati clinici: alcune serie di casi hanno riferito di risultati incoraggianti.

  • Uno studio da Parigi, che confronta 52 pazienti “consecutivi” trattati con anakinra con 44 pazienti storici. L’ammissione in terapia intensiva per la ventilazione meccanica invasiva o la morte si è verificata nel 25% dei pazienti del gruppo anakinra e nel 73% dei pazienti del gruppo storico. L’effetto terapeutico dell’anakinra è rimasto significativo nell’analisi multivariata. Sono necessarie prove controllate.
  • Uno studio retrospettivo di coorte presso l’Ospedale San Raffaele di Milano, Italia, tra cui 29 pazienti con ARDS e iperinfiammazione da moderato a grave (proteina siero C-reattiva, CRP 100 mg/L) che sono stati gestiti con ventilazione non invasiva e HCQ e lopinavir/r (Cavalli 2020). A 21 giorni, il trattamento con anakinra ad alta dose è stato associato a riduzioni del CRP e miglioramenti progressivi della funzione respiratoria in 21/29 (72%) Pazienti.
  • Un’altra piccola serie di pazienti gravemente malati con linfohistocitosi emofogocistica secondaria (sHLH) caratterizzata da pancitopenia, iper-coagulazione, lesione renale acuta e disfunzione epatobilare. Alla fine del trattamento, i pazienti in terapia intensiva avevano meno bisogno di vasopressori e miglioravano significativamente la funzione respiratoria. Anche se 3/8 pazienti sono morti, la mortalità è stata inferiore a quella di una serie storica di pazienti con sHLH in sepsi (Dimopoulos 2020).
  • Miglioramento clinico in tre pazienti con leucemia acuta e polmonite da COVID-19 confermata o sospetta con una sindrome iperinfiammatoria pericolosa per la vita (giorno 2020).

Tocilizumab

Tocilizumab (TCZ) è un anticorpo monoclonale che prende di mira il recettore dell’interleuchina-6. Tocilizumab (RoActemra® o Actemra®) è usato per l’artrite reumatoide e ha un buon profilo di sicurezza. Non c’è dubbio che TCZ dovrebbe essere riservato ai pazienti con malattia grave dopo il fallimento di altre  terapie. Tuttavia, alcuni casi clinici hanno suggerito che la terapia anti-IL-6 somministrata per le malattie autoimmuni croniche potrebbe addirittura prevenire lo sviluppo di forme gravi di COVID-19 (Mihai 2020). La dose iniziale dovrebbe essere di 4-8 mg / kg, con il dosaggio raccomandato di 400 mg (infusione per più di 1 ora). Sono in corso studi clinici controllati del Tocilizumab (al 31 maggio sono stati elencati 46 studi su clinictrials.gov, tra cui 14 studi di fase III) e per sarilumab (Kevzara®), un altro antagonista del recettore dell’IL-6.

Dati clinici: Esistono alcune serie di casi incontrollati, molti dei quali mostrano un rapido sollievo dei sintomi respiratori in alcuni pazienti, nonché una risoluzione della febbre e della riduzione della CRP dopo la somministrazione di TC.

  • 62 pazienti consecutivi ricoverati all’Ospedale Montichiari (Italia) con polmonite COVID-19 e insufficienza respiratoria (ma non necessitano di ventilazione meccanica) hanno ricevuto tocilizumab quando il farmaco è diventato disponibile il 12 marzo (Capra 2020). I pazienti sono stati confrontati con 23 pazienti “di controllo” ammessi prima del 13 marzo a cui è stata prescritta la terapia standard (HCQ, lopinavir/r). I pazienti che ricevono TC ha mostrato un tasso di sopravvivenza significativamente maggiore, anche dopo la regolazione per le caratteristiche cliniche di base. Solo due dei 62 pazienti del gruppo TC e 11 su 23 del gruppo di controllo sono morti. La funzione respiratoria ha portato a migliorare il 64,8% delle osservazioni nei pazienti affetti da tocilizumab che erano ancora ricoverati in ospedale, mentre il 100% dei controlli è peggiorato e aveva bisogno di ventilazione meccanica.
  • Tra i 58 pazienti che hanno ricevuto la TC in un centro di Barcellona, 8 (14%) morti. Quasi tutti (98%) ricevuto terapia per via endovenosa con steroidi. C’era una tendenza verso una mortalità più bassa quando gli steroidi sono stati dati prima di TC (Campins 2020).
  • In un’analisi di regressione della Cox rettificata per il rischio di 31 pazienti iperglicemici e 47 pazienti normoglycemici con COVID-19 grave, la TC, nei pazienti iperglicemici, non è riuscita ad attenuare il rischio di esiti gravi come nei pazienti normoglilici (Marfella 2020).
  • Uso off-label in 45 pazienti (la maggior parte che richiedono un completamento di ossigeno ad alto flusso o ventilazione invasiva) da Milano (Morena 2020). 14 è morto (27%). Dal basale al 7o giorno, tuttavia, si è osservata una drastica diminuzione della temperatura corporea e del valore crP con un aumento significativo del numero di linfociti (Morena 2020).

Siltuximab

Siltuximab (Sylvant®) è un altro agente che bloccal la IL-6. Tuttavia, questo anticorpo monoclonale chimerico ha come bersaglio direttamente la interleuchina-6 e non il recettore. Siltuximab è stato approvato per la malattia di Castleman idiopatica multicentrica (iMCD). In questi pazienti è ben tollerato.

Dati clinici: i primi risultati di uno studio pilota in Italia (“SISCO trial”) hanno mostrato risultati incoraggianti. Secondo i dati provvisori presentati il 2 Aprile, dei primi 21 pazienti trattati con siltuximab e seguiti per un massimo di sette giorni, un terzo (33%) ha mostrato un miglioramento clinico con una minore necessità di ossigeno di sostegno e il 43% dei pazienti ha visto stabilizzarsi le proprie condizioni, non mostrando alcun cambiamento clinicamente rilevante (McKee 2020).

Immunizzazione passiva (anticorpi)

Una meta-analisi di studi osservazionali sull’immunoterapia passiva per la SARS e per l’influenza grave suggerisce vi sia una diminuzione della mortalità, ma gli studi erano in generale di bassa o bassissima qualità e mancavano di gruppi di controllo (Mair-Jenkins 2015). Nella MERS sono stati presi in considerazione  il plasma di convalescente fresco congelato o immunoglobuline da pazienti guariti (Zumla 2015, Arabi 2017). I pazienti guariti dalla SARS sviluppano una risposta anticorpale neutralizzante contro la proteina virale Spike (Liu 2006). Dati preliminari indicano che questa risposta si estende anche a SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020), ma l’effetto su SARS-CoV-2 è stato leggermente più debole. Altri hanno sostenuto che il siero convalescente umano potrebbe essere un’opzione per la prevenzione e il trattamento della malattia COVID-19 rapidamente disponibile quando ci saranno un numero sufficiente di persone guarite e che quindi possono donare siero contenente immunoglobuline (Casadevall 2020). Recentemente, è stata pubblicata una panoramica sulle evidenze attuali su benefici, considerazioni normative, flusso di lavoro logistico (reclutamento di donatori, ecc.) e sperimentazioni cliniche proposte (Bloch 2020). La terapia immunitaria passiva sembra essere sicura. Tuttavia, una conseguenza involontaria della somministrazione di plasma o globuline di convalescenti può essere che i destinatari non svilupperanno la propria immunità, mettendoli a rischio di reinfezione. Altri problemi che devono essere affrontati nella pratica clinica (Kupferschmidt 2020) sono l’approvvigionamento di plasma (può diventare una sfida), la coerenza (la concentrazione differisce) e i rischi rari ma rilevanti (lesione polmonare correlata alla trasfusione, in cui gli anticorpi trasferiti danneggiano i vasi sanguigni polmonari o il sovraccarico circolatorio associato alla trasfusione).

Dati clinici: Finora non sono stati pubblicati studi clinici controllati più grandi nel COVID-19. Ci sono piccole serie di casi:

  • In 5 pazienti gravemente malati con COVID-19 e ARDS, la somministrazione di plasma convalescente è stata seguita da un miglioramento del loro stato clinico (Shen 2020). Tutti e 5 i pazienti ricevevano ventilazione meccanica al momento del trattamento e tutti avevano ricevuto agenti antivirali e metilprednisolone.
  • In un altro studio pilota, una singola dose (200 mL) di plasma convalescente è stata somministrata a 10 pazienti (9 trattati con umifenovir, 6 con metilprednisolone, 1 con remdesivir). In tutti e 7 i pazienti con viremia, il siero SARS-CoV-2 RNA è diminuito a un livello non rilevabile entro 2-6 giorni (Duan 2020). Nel frattempo, i sintomi clinici e i criteri paraclinici sono rapidamente migliorati – entro tre giorni.
  • In 25 pazienti con malattia grave e/o pericolosa per la vita di COVID-19 arruolata a Houston, il plasma convalescente era sicuro. Al giorno 14 post-trasfusione, 19 (76%) i pazienti hanno avuto almeno un miglioramento di 1 punto dello stato clinico e 11 sono stati dimessi (Salazar 2020).
  • Non arrivare troppo tardi: su 6 pazienti con insufficienza respiratoria che hanno ricevuto plasma convalescente in una mediana di 21 giorni dopo la prima rilevazione di spargimento virale, tutto RNA testato negativo di 3 giorni dopo l’infusione. Tuttavia, 5 alla fine morirono (eg 2020).

Il 26 marzo, la FDA ha approvato l’uso di plasma da pazienti recuperati per il trattamento di persone gravemente malatti con COVID-19 (Tanne 2020). Ora è il momento di studi più grandi e controllati.

Dati clinici: In una serie di casi preliminari non controllati di 5 pazienti critici con COVID-19 e ARDS, la somministrazione di plasma convalescente contenente anticorpi neutralizzanti è stata seguita da un miglioramento del loro stato clinico (Shen 2020). Tutti e 5 i pazienti erano sottoposti a ventilazione meccanica al momento del trattamento e tutti avevano ricevuto agenti antivirali e metilprednisolone. In un altro studio pilota, una singola dose (200 mL) di plasma di convalescente è stata somministrata a 10 pazienti (9 trattati con umifenovir, 6 con metilprednisolone, 1 con remdesivir). In tutti e 7 i pazienti con viremia, il SARS-CoV-2 RNA nel siero è diminuito a un livello non rilevabile entro 2-6 giorni (Duan 2020). Nel frattempo, i sintomi clinici e i criteri paraclinici sono rapidamente migliorati – entro tre giorni. Il 26 Marzo, la FDA ha approvato l’uso di plasma da pazienti guariti per il trattamento di persone gravemente affette da COVID-19 (Tanne 2020). Ora è il momento per studi più ampi.

Anticorpi monoclonali

Finché tutte le altre terapie falliscono o hanno solo effetti modesti, gli anticorpi monoclonali neutralizzanti sono la speranza per il prossimo futuro. Non c’è dubbio che gli anticorpi con un’elevata e ampia capacità di neutralizzazione, molti dei quali diretti al dominio di legame recettore (RBD) della SARS-CoV-2, sono candidati promettenti per il trattamento profilattico e terapeutico. D’altra parte, questi anticorpi devono anche passare attraverso tutte le fasi dei programmi di test di sperimentazione clinica, che richiederà tempo. La sicurezza e la tollerabilità, in particolare, sono una questione importante. Anche la produzione di grandi quantità potrebbe causare problemi. Nessun anticorpo è stato testato negli esseri umani fino ad oggi. Tuttavia, alcuni sono molto promettenti. Documenti chiave:

  • Il primo rapporto di un anticorpo monoclonale umano che neutralizza SARS-CoV-2 (Wang 2020). 47D11 lega un epitopo conservato sul picco RBD spiegando la sua capacità di cross-neutralizzare SARS-CoV e SARS-CoV-2, utilizzando un meccanismo che è indipendente dall’inibizione del recettore-legante. Questo anticorpo potrebbe essere utile per lo sviluppo di test di rilevamento degli antigeni e analisi sierologiche rivolte a SARS-CoV-2.
  • Uno studio fantastico che identifica 14 potenti anticorpi neutralizzanti mediante il sequenziamento di RNA cellulare B ad alta velocità da 60 pazienti convalescenti (Cao 2020). Il più potente, BD-368-2, ha esibito un IC50 di 15 ng/mL contro SARS-CoV-2. Questo anticorpo ha mostrato una forte efficacia terapeutica e profilattica nei topi, l’epitopo si sovrappone al sito di legame ACE2. È ora di andare in clinica!
  • Isolamento e caratterizzazione di 206 anticorpi monoclonali specifici della RBD derivati da singole cellule B di otto individui infetti SARS-CoV-2. Alcuni anticorpi hanno mostrato una potente attività di neutralizzazione anti-SARS-CoV-2 che è correlata alla loro capacità competitiva con ACE2 per il legame RBD (Ju 2020).
  • Quattro anticorpi monoclonali di origine umana sono stati isolati da un paziente convalescente, tutti con capacità di neutralizzazione. B38 e H4 hanno bloccato il legame tra il virus S-protein RBD e il recettore cellulare ACE2. Un saggio  indica i loro diversi epitopi sull’RBD. In un modello murino, entrambi gli anticorpi hanno ridotto i virus nei polmoni infetti. La struttura complessa RBD-B38 ha rivelato che la maggior parte dei residui sull’epitopo si sovrappongono all’interfaccia di rilegatura RBD-ACE2, spiegando l’effetto di blocco e la capacità di neutralizzazione (Wu 2020).

Conclusione

Si spera che i sistemi sanitari locali possano resistere all’attuale epidemia e che almeno alcune delle opzioni fornite in questa panoramica mostreranno risultati positivi nel tempo. È anche importante che, in questa difficile situazione e nonostante l’immensa pressione, i principi fondamentali dello sviluppo e della ricerca dei farmaci, compresa  la riproposizione, non vengano abbandonati.

Quattro diverse opzioni, vale a dire lopinavir/r, da solo e in combinazione con interferone, remdesivir e (idrossi) clorochina saranno studiate nello studio clinico SOLIDARITY lanciato il 18 marzo dall’OMS. I risultati di questo studio pragmatico su larga scala genereranno i dati affidabili di cui abbiamo bisogno, per dimostrare quali trattamenti sono i più efficaci (Sayburn 2020).

Quindi, negli attuali tempi bui, quali sono le migliori opzioni da offrire ai pazienti? Attualmente non vi è alcuna prova da studi clinici controllati per raccomandare un trattamento specifico per l’infezione da coronavirus SARS-CoV-2. Le linee guida non aiutano, in particolare coloro che concludono che le prove sono insufficienti e che “tutti i pazienti dovrebbero essere trattati in studi randomizzati controllati”. Inoltre, il giorno della loro pubblicazione, molte linee guida sono obsolete. Tuttavia, dopo aver esaminato tutti questi studi fino al 31 maggio, consigliamo di rivedere le seguenti opzioni di trattamento, considerando la gravità della malattia:

Ospedale, COVID-19 grave

  • In clinica, utilizzare remdesivir se disponibile e il più presto possibile
  • Nei pazienti con COVID-19 grave, considerare tocilizumab, anakinra e corticosteroidi (breve)

Ambulatorio, COVID-18 da lieve a moderato

  • Le infusioni giornaliere di remdesivir non sono fattibili (e non saranno approvate)
  • HCQ e CQ non devono più essere utilizzati (troppi effetti collaterali)
  • Lopinavir è ancora un’opzione (inutile), ma le interazioni e gli effetti collaterali gastrointestinali devono essere considerati
  • Famotidin: perché no? Il danno potenziale sembra essere limitato
  • L’interferone può funzionare, se dato presto (l’uso ottimale non è chiaro)

 

Referenze

Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2). PubMed: https://pubmed.gov/29511076. Full-text: https://doi.org/10.1128/mBio.00221-18

Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. PubMed: https://pubmed.gov/28177862. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr1408795

Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clin Infect Dis. 2019 Jun 25. PubMed: https://pubmed.gov/31925415. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciz544

Baron SA, Devaux C, Colson P, Raoult D, Rolain JM. Teicoplanin: an alternative drug for the treatment of coronavirus COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 13:105944. PubMed: https://pubmed.gov/32179150. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105944

Bartiromo M, Borchi B, Botta A, et al. Threatening drug-drug interaction in a kidney transplant patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Transpl Infect Dis. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279418. Full-text: https://doi.org/10.1111/tid.13286

Beigel JH. Tomashek KM, Dodd LE. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. NEJM 2020, May 22. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis. 2018 Jul 16;18(1):331. PubMed: https://pubmed.gov/30012113. Full-text: https://doi.org/10.1186/s12879-018-3223-5

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/1387454

Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Apr 24;3(4.23. PubMed: https://pubmed.gov/32330277 . Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.8857

Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med 2020, June 3. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

Bryner J. Flu drug used in Japan shows promise in treating COVID-19. www.Livescience.com

Campins L, Boixeda R, Perez-Cordon L, Aranega R, Lopera C, Force L. Early tocilizumab treatment could improve survival among COVID-19 patients. PubMed: https://pubmed.gov/32456769 . Full-text: https://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=15835

Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187464. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282

Cao Y, Sui B, Guo X, et al. Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’ B cells. Cell 2020, May 17, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.025

Capra R, De Rossi N, Mattioli F, et al. Impact of low dose tocilizumab on mortality rate in patients with COVID-19 related pneumonia. Eur J Intern Med. 2020 May 13. PubMed: https://pubmed.gov/32405160 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.05.009

Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020 Mar 13. PubMed: https://pubmed.gov/32167489. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI138003

Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyper-inflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020. doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30127-2. Full-text: https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(20)30127-2/fulltext

Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003 Dec;9(6):399-406 PubMed: https://pubmed.gov/14660806. Full-text: https://www.hkmj.org/PubMeds/v9n6/399.htm

Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. PubMed: https://pubmed.gov/28466096. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x

Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Posted March 27, medRxiv. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. PubMed: https://pubmed.gov/32007143. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006 Jun;129(6):1441-52. PubMed: https://pubmed.gov/16778260. Full-text: https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1441

Chen YW, Yiu CB, Wong KY. Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL (pro)) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Res. 2020 Feb 21;9:129. PubMed: https://pubmed.gov/32194944. Full-text: https://doi.org/10.12688/f1000research.22457.1

Chorin E, Wadhwani L, Magnani S, et al. QT Interval Prolongation and Torsade De Pointes in Patients with COVID-19 treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. Heart Rhythm. 2020 May 11:S1547-5271(20)30435-5. PubMed: https://pubmed.gov/32407884 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.05.014

Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004 Mar;59(3):252-6. PubMed: https://pubmed.gov/14985565. Full-text: https://doi.org/10.1136/thorax.2003.012658

Cockrell AS, Yount BL, Scobey T, et al. A mouse model for MERS coronavirus-induced acute respiratory distress syndrome. Nat Microbiol. 2016 Nov 28;2:16226. PubMed: https://pubmed.gov/27892925. Full-text: https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.226

Day JW, Fox TA, Halsey R, Carpenter B, Kottaridis PD. IL-1 blockade with anakinra in acute leukaemia patients with severe COVID-19 pneumonia appears safe and may result in clinical improvement. Br J Haematol. 2020 May 21. PubMed: https://pubmed.gov/32438450 . Full-text: https://doi.org/10.1111/bjh.16873

De Meyer S, Bojkova D, Cinati J, et al. Lack of Antiviral Activity of Darunavir against SARS-CoV-2. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.03.20052548

Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018 May;153:85-94. PubMed: https://pubmed.gov/29524445. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.03.003

Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. PubMed: https://pubmed.gov/32171872. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.002

Dimopoulos G, de Mast Q, Markou N, et al. Favorable anakinra responses in severe COVID-19 patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Cell Host and Microbe 2020, May 14. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.007

Du YX, Chen XP. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 4. PubMed: https://pubmed.gov/32246834. Full-text: https://doi.org/10.1002/cpt.1844

Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. PNAS 2020, April 6. https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117

Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020 May 1;248:117477. PubMed: https://pubmed.gov/32119961. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117477

Fadel R, Morrison AR, Vahia A, et al. Early Short Course Corticosteroids in Hospitalized Patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 May 19:ciaa601. PubMed: https://pubmed.gov/32427279 . Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa601

Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, et al. Treatment with interferon-alpha2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1313-7. PubMed: https://pubmed.gov/24013700. Full-text: https://doi.org/10.1038/nm.3362

Fan J, Zhang X, Liu J, et al. Connecting hydroxychloroquine in vitro antiviral activity to in vivo concentration for prediction of antiviral effect: a critical step in treating COVID-19 patients. Clin Infect Dis. 2020 May 21:ciaa623. PubMed: https://pubmed.gov/32435791 . Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa623

FDA. Fact sheet for health care providers. Emergency use authorization (EUA) of Remdesivir. (GS-5734™). https://www.fda.gov/media/137566/download

Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, et al. Famotidine Use is Associated with Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology. 2020 May 21:S0016-5085(20)34706-5. PubMed: https://pubmed.gov/32446698. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.053

Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. PubMed: https://pubmed.gov/32074550. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047

Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. PubMed: https://pubmed.gov/32205204. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 7. PubMed: https://pubmed.gov/32379955 . Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2012410

Goldman JD, Lye DC, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. May 27, 2020 . https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2015301

Gregoire M, Le Turnier P, Gaborit BJ, et al. Lopinavir pharmacokinetics in COVID-19 patients. J Antimicrob Chemother. 2020 May 22:dkaa195. PubMed: https://pubmed.gov/32443151 . Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa195

Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32275812. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016

Härter G, Spinner CD, Roider J, et al. COVID-19 in people living with human immunodeficiency virus: a case series of 33 patients. Infection. 2020 May 11:1-6. PubMed: https://pubmed.gov/32394344 . Full-text: https://doi.org/10.1007/s15010-020-01438-z

Hernandez AV, Roman YM, Pasupuleti V, et al. Hydroxychloroquine or Chloroquine for Treatment or Prophylaxis of COVID-19: A Living Systematic Review. Annals of Internal Medicine 27 May 2020. Full-text:  https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-2496

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.929042v1

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study.Lancet Rheumatol 2020, May 29, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/ S2665-9913(20)30164-8

Hung IF, Lung KC, Tso EY, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 8:S0140-6736(20)31042-4. PubMed: https://pubmed.gov/32401715 . Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Jin Z, Du X, Xu Y, et al. Structure of M(pro) from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32272481. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y

Ju B, Zhang Q, Ge J, et al. Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection. Nature. 2020 May 26. PubMed: https://pubmed.gov/32454513 . Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2380-z

Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. J Virol. 2012 Jun;86(12):6537-45. PubMed: https://pubmed.gov/22496216. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00094-12

Kim AH, Sparks JA, Liew JW. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19. Ann Intern Med 2020. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-1223

Kupferschmidt K. Scientists put survivors’ blood plasma to the test. Science  29 May 2020: Vol. 368, Issue 6494, pp. 922-923. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.368.6494.922

Ledford H. Chloroquine hype is derailing the search for coronavirus treatments. Nature Medicine, 24 April 2020. Full-text https://www.nature.com/articles/d41586-020-01165-3

Lian N, Xie H, Lin S, Huang J, Zhao J, Lin Q. Umifenovir treatment is not associated with improved outcomes in patients with coronavirus disease 2019: a retrospective study. Clin Microbiol Infect. 2020 Apr 25:S1198-743X(20)30234-2. PubMed: https://pubmed.gov/32344167 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.04.026

Ling Y, Xu SB, Lin YX, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl). 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32118639. Full-text: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000774

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

Marfella R, Paolisso P, Sardu C, et al. Negative impact of hyperglycaemia on tocilizumab therapy in Covid-19 patients. Diabetes Metab. 2020 May 21:S1262-3636(20)30082-3. PubMed: https://pubmed.gov/32447102 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2020.05.005

McKee S. Positive early data from siltuximab COVID-19 trial. 2nd April 2020. http://www.pharmatimes.com/news/positive_early_data_from_siltuximab_covid-19_trial_1334145

Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. PubMed: https://pubmed.gov/32192578. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Mihai C, Dobrota R, Schroder M, et al. COVID-19 in a patient with systemic sclerosis treated with tocilizumab for SSc-ILD. Ann Rheum Dis. 2020 Apr 2. PubMed: https://pubmed.gov/32241792. Full-text: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217442

Morena V, Milazzo L, Oreni L, et al. Off-label use of tocilizumab for the treatment of SARS-CoV-2 pneumonia in Milan, Italy. Eur J Intern Med. 2020 May 21:S0953-6205(20)30196-5. PubMed: https://pubmed.gov/32448770 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.05.011

Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR. Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV. Chembiochem. 2020 Mar 2;21(5):730-738. PubMed: https://pubmed.gov/32022370. Full-text: https://doi.org/10.1002/cbic.202000047

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

NIH. NIH clinical trial shows Remdesivir accelerates recovery from advanced COVID-19. Press release. https://www.niaid.nih.gov/. Full-text: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014 Nov;14(11):1090-1095. PubMed: https://pubmed.gov/25278221. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70920-X

Park A, Iwasaki A. Type I and Type III Interferons – Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19.  Cell Host Microbe 2020, May 27. Full-text: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1931312820302900

Park SY, Lee JS, Son JS, et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers. J Hosp Infect. 2019 Jan;101(1):42-46. PubMed: https://pubmed.gov/30240813. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jhin.2018.09.005

PR Press release. Favipiravir. https://www.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa3.html

Praveen D, Chowdary PR, Aanandhi MV. Baricitinib – a januase kinase inhibitor – not an ideal option for management of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr 4:105967. PubMed: https://pubmed.gov/32259575. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105967

Remy KE, Brakenridge SC, Francois B, et al. Immunotherapies for COVID-19: lessons learned from sepsis. Lancet Respir Med. 2020 Apr 28:S2213-2600(20)30217-4. PubMed: https://pubmed.gov/32444269. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30217-4

Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):e30-e31. PubMed: https://pubmed.gov/32032529. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

Rome BN, Avorn J. Drug Evaluation during the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289216. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp2009457

Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA. 2020 May 11. PubMed: https://pubmed.gov/32392282 . Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.8630

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Salazar E, Perez KK, Ashraf M, et al. Treatment of COVID-19 Patients with Convalescent Plasma. Am J Pathol. 2020 May 27:S0002-9440(20)30257-1. PubMed: https://pubmed.gov/32473109 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.05.014

Sayburn A. Covid-19: trials of four potential treatments to generate “robust data” of what works. BMJ. 2020 Mar 24;368:m1206. PubMed: https://pubmed.gov/32209549. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1206

Schoergenhofer C, Jilma B, Stimpfl T, Karolyi M, Zoufaly A. Pharmacokinetics of Lopinavir and Ritonavir in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Ann Intern Med. 2020 May 12. PubMed: https://pubmed.gov/32422065 . Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-1550

Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015 Jul;70(7):2129-32. PubMed: https://pubmed.gov/25900158. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkv085

Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):683-684. PubMed: https://pubmed.gov/32122468. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30361-5

Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W. Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):10-18. PubMed: https://pubmed.gov/32134278. Full-text: https://doi.org/10.12932/AP-200220-0773

Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396). PubMed: https://pubmed.gov/28659436. Full-text: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal3653

Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. PubMed: https://pubmed.gov/31924756. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6

Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32219428. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783

Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020 Feb 22:107512. PubMed: https://pubmed.gov/32097670. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512

Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Feb 27. PubMed: https://pubmed.gov/32113509. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8

Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343. PubMed: https://pubmed.gov/16968120. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343

Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020 May 14;369:m1849. PubMed: https://pubmed.gov/32409561. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1849

Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1256. PubMed: https://pubmed.gov/32217555. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1256

Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 Mar 5;177:104762. PubMed: https://pubmed.gov/32147496. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104762

Wang C, Li W, Drabek D, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020 May 4;11(1):2251. PubMed: https://pubmed.gov/32366817 . Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y

Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. PubMed: https://pubmed.gov/32020029. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. April 29, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. March 13 https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Mar 13. PubMed: https://pubmed.gov/32167524. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994

Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020 Mar 11. PubMed: https://pubmed.gov/32205092. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005

Wu J, Li W, Shi X, et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19). J Intern Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220033. Full-text: https://doi.org/10.1111/joim.13063

Wu Y, Wang F, Shen C, et al. A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2. Science 13 May 2020. eabc2241. Full-text:  https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/12/science.abc2241?rss=1

Xu X, Han M, Li T. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. chinaXiv:202003.00026v1

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020 Mar 3. PubMed: https://pubmed.gov/32125362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3204

Zeng QL, Yu ZJ, Gou JJ, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Viral Shedding and Survival in COVID-19 Patients. J Infect Dis. 2020 Apr 29. PubMed: https://pubmed.gov/32348485 . Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa228

Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. PubMed: https://pubmed.gov/32198291. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb3405

Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 Mar 12;43(3):183-184. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.008

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Zhu Z, Lu Z, Xu T, et al. Arbidol Monotherapy is Superior to Lopinavir/ritonavir in Treating COVID-19. J Infect. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32283143. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.060

Zumla A, Azhar EI, Arabi Y, et al. Host-directed therapies for improving poor treatment outcomes associated with the middle east respiratory syndrome coronavirus infections. Int J Infect Dis. 2015 Nov;40:71-4. PubMed: https://pubmed.gov/26365771. Full-text: https://doi.org/S1201-9712(15)00215-5

Zumla A, Hui DS, Azhar EI, Memish ZA, Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):e35-e36. PubMed: https://pubmed.gov/32035018. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6