Terapia

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Di Christian Hoffmann

Traduzione:
Alberto Desogus

Troverete le figure nel PDF gratuito.

Addendum 22 novembre

Il 21 novembre, la FDA ha rilasciato un’autorizzazione d’emergenza per l’uso di casirivimab (REGN10933) e imdevimab (REGN10987) (vedi pagina 319) da somministrare insieme per il trattamento della COVID-19 da lieve a moderata in pazienti di 12 anni o più (di almeno 40 kg di peso) e che sono ad alto rischio di progredire verso la COVID-19 grave (65 anni o più o alcune condizioni mediche croniche. Entrambi gli anticorpi non sono autorizzati per i pazienti ricoverati in ospedale a causa della COVID-19 o che necessitano di una terapia con ossigeno a causa della COVID-19.

Addendum 20 novembre

L’OMS ha emesso una raccomandazione condizionale contro l’uso del remdesivir (marchio: Veklury) nei pazienti ospedalizzati, indipendentemente dalla gravità della malattia, poiché attualmente non vi sono prove che il remdesivir migliori la sopravvivenza e altri esiti in questi pazienti. Le prove di oltre 7000 pazienti in 4 studi suggeriscono che non ci sono effetti importanti sulla mortalità, sulla necessità di ventilazione meccanica, sul tempo necessario per il miglioramento clinico e su altri esiti importanti per il paziente.

OMS 20201120. L’OMS raccomanda di non utilizzare il remdesivir nei pazienti affetti da COVID-19. OMS 2020, pubblicato il 20 novembre. Testo integrale: https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/who-recommends-against-the-use-of-remdesivir-in-covid-19-patients

Addendum 15 novembre

Il 9 novembre, la FDA ha rilasciato un’autorizzazione all’uso d’emergenza (EUA) per l’anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione bamlanivimab (vedi pagina 320) per il trattamento della COVID-19 da lieve a moderata in pazienti di età pari o superiore a 12 anni che pesano almeno 40 chilogrammi e che sono ad alto rischio di progredire verso la COVID-19 grave e/o di essere ricoverati in ospedale (65 anni o più, o alcune condizioni mediche croniche). Bamlanivimab non è autorizzato per i pazienti ricoverati a causa della COVID-19 o che necessitano di una terapia con ossigeno a causa della COVID-19.

 

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[1 novembre] Guardiamo in faccia la realtà: all’inizio della seconda ondata pandemica, abbiamo alcuni steroidi che hanno dimostrato di ridurre la mortalità nei pazienti con COVID-19 grave (vedi Corticosteroidi, pagina 326); e poi abbiamo un farmaco, il remdesivir (Veklury®), che ha avuto un beneficio marginale in uno studio sponsorizzato dall’azienda (Beigel 2020). Questo è l’armamentario di trattamento COVID-19 a partire da ottobre 2020.

Così, nelle prossime 35 pagine si parlerà di molti farmaci che finora non hanno mostrato alcun effetto. Allora perché leggere questo capitolo? Perché i medici hanno bisogno di conoscere lo stato dell’arte – anche lo “stato-non-arte”. I medici devono sapere perché le sostanze non hanno mostrato alcun effetto e perché ci possono essere ancora idee nuove, innovative e creative; perché il medico anziano è stato meno entusiasta del tocilizumab nelle ultime settimane e perché il diabetico di 89 anni del reparto 1 è ancora affetto da remdesivir e famotidina; e perché la terapia al plasma non ha funzionato nella donna obesa di 51 anni morta nel reparto 2.

Si spera che entro pochi mesi questo capitolo contenga solo dieci pagine. Abbiamo bisogno di un solo farmaco buono (o, per quel che conta, di cinque farmaci). Un solo farmaco che non deve nemmeno essere perfetto, ma che potrebbe cambiare le carte in tavola in questa pandemia (forse anche di più e anche prima di un vaccino) perché è abbastanza buono per evitare che la gente si ammali gravemente. Un farmaco per declassare la SARS-CoV-2 al rango dei loro stupidi fratelli freddi comuni stagionali a cui nessuno era veramente interessato negli ultimi decenni (tranne Christian Drosten).

L’attività di ricerca è immensa. Un breve sguardo a ClinicalTrials.gov illustra gli sforzi in corso: il 18 aprile la piattaforma ha elencato 657 studi, con 284 di reclutamento, di cui 121 in studi clinici randomizzati di Fase III (RCT). Il 14 ottobre questi numeri sono saliti a 3.598, 1.880 e 230. Purtroppo, molti studi escludono i pazienti più bisognosi: gli anziani. Una richiesta di dati di ClinicalTrials.gov dell’8 giugno ha rivelato che 206/674 (31%) gli studi interventistici COVID-19 avevano un criterio di esclusione dell’età superiore. L’esclusione mediana dell’età superiore era di 75 anni. L’esclusione dei pazienti più anziani aumenta drasticamente il rischio di popolazioni di trial non rappresentative rispetto alle loro controparti reali (Abi Jaoude 2020).

Sono in corso di valutazione diversi approcci terapeutici: i composti antivirali che inibiscono i sistemi enzimatici, quelli che inibiscono l’ingresso della SARS-CoV-2 nella cellula e, infine, le terapie immunitarie, tra cui il plasma convalescente e gli anticorpi monoclonali. Alcuni modulatori immunitari possono migliorare il sistema immunitario, altri dovrebbero ridurre la tempesta di citochine e i danni polmonari associati che si vedono nei casi più gravi. In questo capitolo parleremo degli agenti più promettenti (quelli per i quali sono disponibili almeno un po’ di dati clinici). Non menzioneremo tutti i composti che possono funzionare nelle linee cellulari o che sono stati proposti da modelli di screening virtuali. Ne dimenticheremo anche alcuni.

Nelle pagine seguenti saranno discussi i seguenti agenti:

 

1. Inibitori della sintesi di RNA virale    
  Inibitori RdRp Remdesivir, favipiravir, sofosbuvir
  Inibitori della proteasi Lopinavir/r
2. Altri agenti antivirali  
  Varie APN1, Camostat, Umifenovir Idrossico/clorochina
3. Anticorpi  
  Anticorpi monoclonali REGN-CoV-2, altri mAbs
  Plasma convalescente  
4. Modulatori immuni  
  Corticosteroidi

Interferenze

Desametasone, idrocortisone

IFN-α2b, IFN-β

  Inibitori JAK Baricitinib, ruxolitinib
  Bloccanti citochine e terapie anticomplemento Anakinra, canakinumab, infliximab, mavrilimumab, tocilizumab, siltuximab, sarilumab, vilobelimab
5.. Vari trattamenti (con meccanismi d’azione sconosciuti o non provati) Acalabrutinib, ibrutinib, colchicina, famotidina, G-CSF, iloprost

Quindi godetevi la lettura delle pagine seguenti. La maggior parte delle opzioni sono inefficaci (e alla fine, pagina 338, vi daremo alcune brevi raccomandazioni).

1. Inibitori della sintesi dell’RNA virale

SARS-CoV-2 è un betacoronavirus RNA a singolo filamento. I potenziali bersagli sono alcune proteine non strutturali come la proteasi, l’RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) e l’elicasi, così come le proteine accessorie. I coronavirus non utilizzano la trascrittasi inversa. C’è solo un totale di 82% di identità genetica tra la SARS-CoV e la SARS-CoV-2. Tuttavia, l’omologia genetica straordinariamente elevata per uno degli enzimi chiave, l’RdRp che raggiunge circa il 96%, suggerisce che le sostanze efficaci per la SARS possono essere efficaci anche per la COVID-19.

Inibitori RdRp

Remdesivir (Veklury®)

Remdesivir (RDV) è un analogo nucleotide e il prodotto di un nucleoside di adenosina C che incorpora in catene di RNA virali nascenti, con conseguente terminazione prematura. Ha ricevuto una “Emergency Use Authorisation” dalla FDA a maggio e una cosiddetta autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dall’EMA a luglio.

Esperimenti in vitro hanno dimostrato che remdesivir ha un’ampia attività anti-CoV inibendo RdRp nelle colture di cellule epiteliali delle vie aeree, anche a concentrazioni submicromolari. Questa inibizione RdRp funziona in macachi rhesus (Williamson 2020). La sostanza è molto simile al tenofovir alafenamide, un altro analogo nucleotidico utilizzato nella terapia dell’HIV. Remdesivir è stato originariamente sviluppato da Gilead Sciences per il trattamento del virus Ebola, ma è stato successivamente abbandonato, dopo risultati deludenti in un grande studio clinico randomizzato (Mulangu 2019). La resistenza al remdesivir nella SARS è stata generata in coltura cellulare, ma è stata difficile da selezionare e apparentemente compromessa la forma fisica e la virulenza virale. Tuttavia, esiste un case report che descrive il verificarsi di una mutazione nel gene RdRp (D484Y) a seguito del fallimento del remdesivir (Martinot 2020). I modelli animali suggeriscono che un’infusione una volta al giorno di 10 mg/kg di remdesivir può essere sufficiente per il trattamento; mancano ancora dati farmacocinetici per l’uomo.

La sicurezza è stata dimostrata nel processo Ebola. Negli studi di Fase III su COVID-19, una dose iniziale di 200 mg è stata iniziata il primo giorno, simile agli studi di Ebola, seguita da 100 mg per altri 4-9 giorni. Gli studi chiave sono elencati qui:

  • Programma di uso compassionevole: si è trattato di una coorte frammentaria (Grein 2020) su alcuni pazienti (sono stati analizzati solo 53/61 pazienti) con gravità variabile della malattia. Alcuni sono migliorati, altri no: rumore casuale. Crediamo, per una serie di ragioni, che questa serie di casi pubblicata sul New England Journal of Medicine sia un racconto ammonitore per “la scienza che va di fretta”, suscitando false aspettative. Sarebbe stato forse preferibile rimandare la pubblicazione (Hoffmann 2020).
  • NCT04257656: Questo RCT multicentrico in dieci ospedali di Hubei (Wang 2020) ha randomizzato un totale di 237 pazienti con polmonite, saturazione di ossigeno del 94% o inferiore sull’aria ambiente ed entro 12 giorni dall’insorgenza dei sintomi per ricevere 10 giorni di singole infusioni o placebo. Il miglioramento clinico è stato definito come il numero di giorni fino al punto di un declino di due livelli su una scala clinica a sei punti (da 1 = dimesso a 6 = morte). I pazienti avevano 65 anni (IQR 56-71) e molti sono stati trattati con lopinavir (28%) e corticosteroidi. La sperimentazione non ha raggiunto la dimensione del campione predeterminato perché l’epidemia è stata portata sotto controllo in Cina. Tuttavia, il remdesivir non è stato associato ad una differenza temporale al miglioramento clinico. Il 28° giorno la mortalità è stata del 14% contro il 13%. Da notare che la carica virale è diminuita in modo simile in entrambi i gruppi. Alcuni pazienti con remdesivir avevano interrotto prematuramente il dosaggio a causa di eventi avversi (12% contro 5%, principalmente sintomi gastrointestinali e aumenti degli enzimi epatici). Il messaggio positivo di questo studio è che il tempo di recupero è stato “numericamente” più breve nel gruppo remdesivir, in particolare nei pazienti trattati entro 10 giorni dall’insorgenza dei sintomi.
  • SEMPLICE 1: in questo RCT randomizzato, a marchio aperto, in 397 pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave e che non richiedono IMV, il miglioramento clinico al 14° giorno era del 64% con 5 giorni e del 54% con 10 giorni di remdesivir (Goldman 2020). Dopo l’aggiustamento per (significativi) squilibri di base nella gravità della malattia, gli esiti sono stati simili. Gli eventi avversi più comuni sono stati nausea (9%), peggioramento dell’insufficienza respiratoria (8%), elevato livello di ALT (7%) e costipazione (7%). Poiché lo studio non disponeva di un controllo placebo, non si è trattato di un test di efficacia per il remdesivir. Una fase di espansione arruolerà altri 5.600 (!) pazienti in tutto il mondo.
  • Il secondo studio open-label SIMPLE, NCT04292730 (GS-US-540-5774), ha valutato l’efficacia di due regimi remdesivir rispetto allo standard di cura (SOC) in 584 pazienti ospedalizzati con COVID-19 moderato, rispetto allo stato clinico valutato da una scala ordinale a 7 punti al giorno 11. La distribuzione dello stato clinico è stata significativamente migliore per coloro che sono stati randomizzati a un corso di remdesivir di 5 giorni rispetto a quelli randomizzati al SOC (Spinner 2020). Secondo gli autori, tuttavia, questa “differenza era di importanza clinica incerta”. La differenza per coloro che sono stati randomizzati a un ciclo di 10 giorni (durata media del trattamento, 6 giorni) rispetto allo standard di cura non era significativa. Al giorno 28, 9 pazienti erano morti: 2 (1%) e 3 (2%) nei gruppi remdesivir a 5 e 10 giorni, e 4 (2%) nel gruppo SOC, rispettivamente. Nausea (10% vs 3%), ipopotassiemia (6% vs 2%) e cefalea (5% vs 3%) erano più frequenti tra i pazienti trattati con remdesivir, rispetto al SOC.
  • ACTT (Prova di trattamento adattativo COVID-19): La conclusione del rapporto finale per questo RCT in doppio cieco che aveva randomizzato 1.062 pazienti in tutto il mondo, è stata notevolmente breve: il remdesivir “è stato superiore al placebo nel ridurre i tempi di recupero negli adulti che sono stati ricoverati con COVID-19 e hanno avuto evidenza di infezione delle vie respiratorie inferiori” (Beigel 2020). Il tempo medio di recupero è stato di 10 contro 15 giorni. Su una scala ordinale di otto categorie, i pazienti che hanno ricevuto remdesivir avevano maggiori probabilità di migliorare al quindicesimo giorno. Il beneficio nel recupero persisteva quando l’aggiustamento è stato fatto per l’uso di glucocorticoidi. Le stime di Kaplan-Meier sulla mortalità erano del 6,7% con remdesivir e dell’11,9% con placebo al quindicesimo giorno. Sono stati riportati eventi avversi gravi in 131 dei 532 pazienti che hanno ricevuto remdesivir (24,6%) e in 163 dei 516 pazienti che hanno ricevuto placebo (31,6%).
  • Consorzio OMS per la sperimentazione solidale 2020: Non ancora peer review, ma importante: In SOLIDARIETÀ, 11.266 adulti (405 ospedali in 30 paesi) sono stati randomizzati, con 2750 assegnati al remdesivir, 954 HCQ, 1411 lopinavir/r, 651 interferone più lopinavir/r, 1412 solo interferone, e 4088 nessun farmaco da studio. La mortalità a 28 giorni di Kaplan-Meier è stata del 12%. Nessun farmaco da studio ha ridotto in modo definitivo la mortalità (in pazienti non ventilati o in qualsiasi altro sottogruppo di caratteristiche di ingresso), l’inizio della ventilazione o la durata del ricovero in ospedale.

Cosa viene dopo? Sono in corso diverse altre prove. Aspettiamo i risultati, prima di gettare remdesivir nella discarica. Secondo una recente revisione, il remdesivir (5 giorni) dovrebbe essere considerato prioritario per i pazienti ospedalizzati che necessitano di ossigeno supplementare a basso flusso poiché sembra che questi pazienti ne traggano il massimo beneficio (Davis 2020). I dati supportano anche un certo beneficio nei pazienti ospedalizzati che respirano aria ambiente (se c’è un’adeguata fornitura di farmaci). I dati attuali NON suggeriscono benefici per coloro che richiedono ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica (non invasiva o invasiva). È diventato “chiaro che il trattamento con un farmaco antivirale da solo non sarà probabilmente sufficiente per tutti i pazienti” (Beigel 2020).

Da notare che sono state pubblicate alcune nuove idee sul remdesivir come terapia inalatoria (Contini 2020). L’instillazione locale o l’aerosol nella prima fase dell’infezione, sia in pazienti asintomatici ma rinofaringei positivi al tampone, insieme a gargarismi orali antisettici-antivirali e collirio povidone-iodico per congiuntiva attaccherebbe il virus direttamente attraverso i recettori a cui si lega, diminuendo significativamente la replicazione virale e il rischio di COVID-19 grave. Gilead sta lavorando su questo (sapendo che “le prime infusioni endovenose” non sono fattibili).

Favipiravir

Favipiravir è un altro ampio inibitore antivirale della RdRp che è stato approvato per l’influenza in Giappone (ma non è mai stato immesso sul mercato) e in altri paesi. Favipiravir è convertito in una forma attiva intracellulare e riconosciuto come substrato dalla RNA polimerasi virale, agendo come un terminatore a catena e quindi inibendo l’attività della RNA polimerasi (Delang 2018). In assenza di dati scientifici, favipiravir ha ottenuto l’approvazione quinquennale in Cina con il nome commerciale Favilavir® (in Europa: Avigan®). Si raccomanda una dose di carico di 2400 mg BID, seguita da una dose di mantenimento di 1200-1800 mg QD. Tuttavia, in 7 pazienti con COVID-19 grave, la concentrazione di favipiravir a trogolo era molto inferiore a quella dei soggetti sani in un precedente studio clinico (Irie 2020). Devono essere prese in considerazione le potenziali interazioni farmaco-farmaci (DDI). Poiché il farmaco genitore subisce il metabolismo nel fegato principalmente da aldeide ossidasi (AO), ci si aspetta che potenti inibitori AO come la cimetidina, l’amlodipina o l’amitriptilina causino DDI rilevanti (revisione: Du 2020). Alcuni incoraggianti risultati preliminari in 340 pazienti con COVID-19 sono stati riportati da Wuhan e Shenzhen (Bryner 2020).

  • Un primo RCT a marchio aperto pubblicato il 26 marzo (Chen 2020) è stato condotto in 3 ospedali in Cina, confrontando arbidol e favipiravir in 236 pazienti con polmonite. L’esito primario è stato il tasso di recupero clinico a 7 giorni (recupero di febbre, frequenza respiratoria, saturazione di ossigeno e tosse). Nei pazienti “ordinari” COVID-19 (non critici), i tassi di recupero sono stati del 56% con arbidol (n = 111) e del 71% (n = 98) con favipiravir (p = 0,02), che è stato ben tollerato, ad eccezione di alcuni livelli elevati di acido urico nel siero. Tuttavia, non è ancora chiaro se questi risultati sorprendenti siano credibili. In tutta la popolazione dello studio non si è vista alcuna differenza. Molti casi non sono stati confermati dalla PCR. Ci sono stati anche squilibri tra sottogruppi di pazienti “ordinari”.
  • Nessun effetto della clearance virale è stato trovato in RCT su 69 pazienti con COVID-19 da asintomatico a lieve, che sono stati assegnati in modo casuale alla terapia del favipiravir precoce o tardiva (stesso regime a partire dal 1° giorno o dal 6° giorno). La clearance virale si è verificata entro 6 giorni nel 67% e nel 56% dei casi. Su 30 pazienti che avevano la febbre (≥ 37,5°C) il primo giorno, il tempo di assenza della febbre è stato di 2,1 giorni e 3,2 giorni (aHR, 1,88; 95% CI 0,81-4,35). Durante la terapia, l’84% ha sviluppato un’iperuricemia transitoria. Durante lo studio di 28 giorni (Doi 2020) non si è verificata né progressione della malattia né morte in nessuno dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento.
  • Nella fase pilota di uno studio clinico di Fase II/III, 60 pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19 sono stati randomizzati in due diversi gruppi di dosaggio o standard di cura (Ivashchenko 2020). Favipiravir ha permesso la clearance virale della SARS-CoV-2 nel 62,5% dei pazienti entro 4 giorni ed è stato sicuro e ben tollerato. La percentuale di pazienti che ha ottenuto una PCR negativa al 5° giorno su entrambi i regimi di dosaggio è stata doppia rispetto al gruppo di controllo (p < 0,05).

Altri inibitori RdRp: sofosbuvir, galidesivir

Sono stati discussi anche altri composti inibitori dell’RdRp. Sofosbuvir è un inibitore della polimerasi che viene utilizzato anche come agente ad azione diretta nell’epatite C. Di solito è ben tollerato. Studi di modellazione hanno dimostrato che sofosbuvir potrebbe anche inibire l’RdRp facendo concorrenza ai nucleotidi fisiologici per il sito attivo dell’RdRp (Elfiky 2020). Sofosbuvir potrebbe essere combinato con HCV PI. Il primo studio randomizzato controllato in pazienti adulti ricoverati con COVID-19 in Iran per valutare l’efficacia e la sicurezza dei due farmaci per l’HCV sofosbuvir e daclatasvir in combinazione con la ribavirina (SDR) ha confrontato questi farmaci con gli standard di cura (Abbaspour Kasgari2020). Anche se ci sono state tendenze a favore del braccio SDR per il recupero e la riduzione dei tassi di mortalità, la sperimentazione è stata troppo piccola per trarre conclusioni definitive. Inoltre, c’era uno squilibrio nelle caratteristiche di base tra i bracci.

Galidesivir è un inibitore della polimerasi dell’RNA nucleosidico con attività ad ampio spettro in vitro contro più di 20 virus RNA in nove diverse famiglie, tra cui coronavirus e altre famiglie virali. E’ in corso uno studio clinico finanziato dal NIAID, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare la sicurezza, l’impatto clinico e gli effetti antivirali del galidesivir nei pazienti con COVID-19. Da notare che il farmaco funziona anche contro la Zika: nello studio qui presentato, il dosaggio del galidesivir nei macachi del Rhesus era sicuro e offriva una protezione post-esposizione contro l’infezione da virus Zika (Lim 2020).

Inibitori della proteasi (PI)

Un promettente bersaglio farmacologico è la proteasi virale principale Mpro, che svolge un ruolo chiave nella replicazione virale e nella trascrizione. Alcuni PI dell’HIV sono stati ampiamente studiati in pazienti affetti da COVID-19.

Lopinavir

Si ritiene che il Lopinavir/r inibisca la proteasi a 3 chimotripsina simile alla proteasi dei coronavirus. Per ottenere livelli plasmatici adeguati, deve essere potenziato con un altro PI HIV chiamato ritonavir (di solito indicato con “/r”: lopinavir/r). A causa di alcuni studi non controllati nella SARS e nella MERS, il lopinavir/r è stato ampiamente utilizzato nei primi mesi, nonostante la mancanza di prove. In uno studio retrospettivo iniziale su 280 casi, l’inizio precoce di lopinavir/r e/o ribavirina ha mostrato alcuni benefici (Wu 2020).

  • Il primo RCT a marchio aperto in 199 adulti ospedalizzati con COVID-19 grave non ha trovato alcun beneficio clinico oltre lo standard di cura nei pazienti che ricevono il farmaco da 10 a 17 giorni dopo l’inizio della malattia (Cao 2020). Non c’è stato alcun effetto percepibile sulla dispersione virale.
  • Un RCT di fase II, multicentrico, a marchio aperto, proveniente da Hong Kong, ha randomizzato 127 pazienti con COVID-19 (mediana a 5 giorni dall’insorgenza del sintomo) per ricevere solo lopinavir/r o una tripla combinazione composta da lopinavir/r, ribavirina e interferone (Hung 2020). I risultati indicano che la combinazione tripla può essere benefica se iniziata precocemente (vedi sotto, interferone). Poiché non esisteva un gruppo di controllo privo di lopinavir/r, questo studio non dimostra l’efficacia del lopinavir/r.
  • Dopo che il 29 giugno 2020 sono stati resi pubblici i risultati preliminari, ci troviamo ora di fronte al documento completo sul braccio lopinavir/r nel processo RECOVERY: In 1.616 pazienti ricoverati in ospedale che sono stati assegnati a caso per ricevere il lopinavir/r (3.424 pazienti hanno ricevuto le cure abituali), il lopinavir/r non ha avuto alcun beneficio. Complessivamente, 374 (23%) pazienti assegnati a lopinavir/r e 767 (22%) pazienti assegnati alle cure abituali sono morti entro 28 giorni. I risultati sono stati coerenti in tutti i sottogruppi predefiniti. Non sono state riscontrate differenze significative nel tempo fino alla dimissione dall’ospedale da vivi (mediana di 11 giorni in entrambi i gruppi) o nella percentuale di pazienti dimessi dall’ospedale da vivi entro 28 giorni. Anche se i gruppi di lopinavir/r, desametasone e idrossiclorochina sono stati interrotti, lo studio RECOVERY continua a studiare gli effetti di azitromicina, tocilizumab, plasma convalescente e REGN-CoV2.

Almeno due studi hanno suggerito che la farmacocinetica di lopinavir nei pazienti affetti da COVID-19 può differire da quella dei pazienti affetti da HIV. In entrambi gli studi sono state osservate concentrazioni molto elevate, che superano di 2-3 volte quelle dei pazienti sieropositivi (Schoergenhofer 2020, Gregoire 2020). Tuttavia, le concentrazioni di lopinavir non legato alla proteina ottenute con l’attuale dosaggio dell’HIV sono probabilmente ancora troppo basse per inibire la replicazione della SARS-CoV-2. L’EC50 per l’HIV è molto più basso rispetto alla SARS-CoV-2. Resta da vedere se questi livelli saranno sufficienti per il trattamento (precedente) di casi lievi o come profilassi post-esposizione.

Altri PI

Per un altro PI HIV, darunavir, non ci sono prove, né da esperimenti cellulari né da osservazioni cliniche, che il farmaco abbia un effetto profilattico (De Meyer 2020).

Si spera che la caratterizzazione farmacocinetica della struttura cristallina della proteasi principale SARS-CoV-2, recentemente pubblicata, possa portare alla progettazione di inibitori della proteasi ottimizzati. Lo screening virtuale dei farmaci per l’identificazione di nuovi farmaci che portano alla proteasi target, che svolge un ruolo fondamentale nel mediare la replicazione virale e la trascrizione, ha già identificato diversi composti. Sei composti hanno inibito M(pro) con valori IC50 che vanno da 0,67 a 21,4 muM, tra cui due farmaci approvati, il disulfiram e il carmofur (un analogo della pirimidina usato come agente antineoplastico) (Jin 2020). Altri sono in fase di sviluppo ma ancora preclinici (Dai 2020).

2. Vari agenti antivirali

La maggior parte dei coronavirus si attaccano ai recettori cellulari attraverso il loro picco (S) proteina. Entro poche settimane dalla scoperta della SARS-CoV-2, diversi gruppi hanno chiarito l’ingresso del virus nella cellula bersaglio (Hoffmann 2020, Zhou 2020). Simile alla SARS-CoV, la SARS-CoV-2 utilizza l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) come recettore chiave, una proteina superficiale che si trova in vari organi e sulle cellule epiteliali alveolari AT2 del polmone. L’affinità per questo recettore ACE2 sembra essere superiore con la SARS-CoV-2 rispetto ad altri coronavirus. L’ipotesi che gli ACE-inibitori promuovano gravi decorsi di COVID-19 attraverso una maggiore espressione del recettore ACE2 rimane non dimostrata (vedi capitolo Presentazione clinica, pagina 247).

ACE2 ricombinante solubile nell’uomo (APN01)

HrsACE2 è un candidato terapeutico che neutralizza l’infezione fungendo da esca. Può agire legando la proteina del picco virale (neutralizzando così la SARS-CoV-2) e interferendo con il sistema renina-angiotensina. APN01 ha dimostrato di essere sicuro e ben tollerato in un totale di 89 volontari sani e pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (IPA) e ARDS in studi clinici di Fase I e Fase II precedentemente completati. È stato sviluppato da APEIRON, un’azienda biotecnologica privata europea con sede a Vienna, Austria. C’è una relazione su un caso austriaco di una donna di 45 anni con COVID-19 gravemente malata, che è stata trattata con hrsACE2. Il virus è scomparso rapidamente dal siero e la paziente è diventata afebrile nel giro di poche ore (Zoufaly 2020). Sono in corso diversi studi di fase II/III di hrsACE2.

Camostato (Foipan®)

Oltre al legame al recettore ACE2, il priming o la scissione della proteina del picco è anche necessario per l’ingresso virale, consentendo la fusione delle membrane virali e cellulari. SARS-CoV-2 utilizza la proteasi cellulare proteasi transmembrana proteasi serina 2 (TMPRSS2). I composti che inibiscono questa proteasi possono quindi inibire l’ingresso virale (Kawase 2012). Il camostato inibitore TMPRSS2, approvato in Giappone per il trattamento della pancreatite cronica (nome commerciale Foipan®), può bloccare l’ingresso cellulare del virus SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020). I dati clinici sono in attesa. Sono in corso almeno cinque sperimentazioni, per lo più nella malattia da lieve a moderata.

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®) è un farmaco antivirale ad ampio spettro approvato come inibitore della fusione a membrana in Russia e in Cina per la profilassi e il trattamento dell’influenza. Le linee guida cinesi lo raccomandano per COVID-19 – secondo un comunicato stampa cinese è in grado di inibire la replicazione della SARS-CoV-2 a basse concentrazioni di 10-30 μM (PR 2020). In un piccolo studio retrospettivo e non controllato in casi COVID-19 da lievi a moderati, 16 pazienti trattati con umifenovir 200 mg TID e lopinavir/r per via orale sono stati confrontati con 17 pazienti che avevano ricevuto lopinavir/r in monoterapia per 5-21 giorni (Deng 2020). Al 7° giorno (14° giorno) nel gruppo di combinazione, i campioni rinofaringei SARS-CoV-2 sono diventati negativi nel 75% (94%), rispetto al 35% (53%) con la monoterapia con lopinavir/r. Le TAC toraciche sono migliorate per il 69% contro il 29%, rispettivamente. Risultati simili sono stati osservati in un’altra analisi retrospettiva (Zhu 2020). Tuttavia, non è stata fornita una chiara spiegazione per questo notevole beneficio. Un altro studio retrospettivo su 45 pazienti di un’unità di cura non intensiva a Jinyintan, in Cina, non ha mostrato alcun beneficio clinico (Lian 2020). Esiste un rapporto preliminare di uno studio randomizzato che indica un effetto più debole dell’umifenovir rispetto al favipiravir (Chen 2020).

Oseltamivir

L’oseltamivir (Tamiflu®) è un inibitore della neuraminidasi approvato per il trattamento e la profilassi dell’influenza in molti paesi. Come il lopinavir, l’oseltamivir è stato ampiamente utilizzato per l’attuale epidemia in Cina (Guan 2020). L’iniziazione subito dopo l’insorgenza dei sintomi può essere cruciale. L’oseltamivir è indicato per accompagnare la coinfezione influenzale, che è stata considerata abbastanza comune nei pazienti MERS a circa il 30% (Bleibtreu 2018). Non ci sono dati validi per COVID-19. E’ più che discutibile se ci sia un effetto diretto nei pazienti influenza-negativi con polmonite COVID-19. La SARS-CoV-2 non richiede che le neuramidasi entrino nelle cellule bersaglio.

Idrossiclorochina (HCQ) e clorochina (CQ)

HCQ è un agente antinfiammatorio approvato per alcune malattie autoimmuni e per la malaria. La storia dell’HCQ nell’attuale pandemia è un esempio di come la medicina non dovrebbe funzionare. Alcuni esperimenti di laboratorio, un folle medico francese, cattivi studi incontrollati, molte voci e speranze, rapporti senza alcuna prova e un tweet entusiasta che questo aveva “una reale possibilità di essere uno dei più grandi cambiatori della storia della medicina” – centinaia di migliaia di persone hanno ricevuto un farmaco inefficace (e potenzialmente pericoloso). Inoltre, molti si sono allontanati dai test clinici di altre terapie che avrebbero richiesto loro di rinunciare ai trattamenti con HCQ. In alcuni Paesi, la frenesia dell’HCQ ha provocato gravi ritardi nell’iscrizione agli studi, sforzi confusi nell’interpretazione dei dati e ha messo in pericolo la ricerca clinica (Ledford 2020). Alcuni Paesi hanno accumulato CQ e HCQ, determinando una carenza di questi farmaci per coloro che ne hanno bisogno per le indicazioni cliniche approvate. Solo pochi mesi più tardi, ci troviamo ora di fronte a un’enorme quantità di dati che si oppongono fortemente a qualsiasi uso sia di HCQ che di CQ. Quindi, per favore, lasciamo perdere. Completamente. Ma impariamo dalla brutta storia dell’HQC che non dovrebbe mai più accadere (Kim 2020, Ledford 2020).

 

Nessun beneficio clinico derivante dall’idrossiclorochina (HCQ)

·        In uno studio osservazionale di New York City (Geleris 2020) su 1376 pazienti ospedalizzati, 811 hanno ricevuto HCQ (il 60% ha ricevuto anche azitromicina, A). Dopo l’aggiustamento per diversi confonditori, non c’è stata alcuna associazione significativa tra l’uso di HCQ e l’intubazione o la morte.

·        Un’altra coorte retrospettiva di 1438 pazienti provenienti da 25 ospedali della regione metropolitana di New York (Rosenberg 2020), non ci sono state differenze significative nella mortalità dei pazienti che hanno ricevuto HCQ + Azitromicina (A), HCQ da solo o A da solo. L’arresto cardiaco è stato osservato in modo significativamente più probabile con HCQ + A (OR 2.13 corretto).

·        Uno studio randomizzato di fase IIb in Brasile su pazienti gravi con COVID-19 è stato terminato anticipatamente (Borba 2020). Al 13° giorno di arruolamento, 6/40 pazienti (15%) del gruppo a bassa dose di CQ erano morti, rispetto ai 16/41 (39%) del gruppo ad alta dose. L’RNA virale è stato rilevato rispettivamente nel 78% e nel 76%.

·        In uno studio su 251 pazienti che hanno ricevuto l’HCQ più A, il nuovo prolungamento estremo del QTc fino a > 500 ms, un marker di rischio per le torsades, si è verificato nel 23% (Chorin 2020).

·        In 150 pazienti con COVID-19 prevalentemente persistente da lieve a moderata, la conversione alla PCR negativa al giorno 28 è stata simile tra HCQ e SOC (Tang 2020). Gli eventi avversi sono stati registrati più frequentemente con l’HCQ (30% vs 9%, principalmente diarrea).

·        Gli adulti sintomatici, non ospedalizzati con COVID-19 confermato in laboratorio o probabile esposizione ad alto rischio sono stati randomizzati entro 4 giorni dall’insorgenza dei sintomi all’HCQ o al placebo. Tra 423 pazienti, la variazione della gravità dei sintomi nell’arco di 14 giorni non è stata diversa. A 14 giorni, il 24% che riceveva l’HCQ aveva sintomi in corso rispetto al 30% che riceveva il placebo (p = 0,21). Gli eventi avversi si sono verificati nel 43% contro il 22% (Skipper 2020).

·        HCQ non funziona come profilassi. In 821 partecipanti asintomatici randomizzati per ricevere HCQ o placebo entro 4 giorni dall’esposizione, l’incidenza della SARS-CoV-2 confermata è stata del 12% con CQ e del 14% con placebo. Gli effetti collaterali sono stati più comuni (40% vs. 17%) (Boulware 2020).

·        No, HCQ non funziona come profilassi, anche in HCW. Questo RCT in doppio cieco, controllato con placebo, comprendeva 132 operatori sanitari ed è stato terminato anticipatamente. Non c’è stata alcuna differenza significativa nell’incidenza della SARS-CoV-2 confermata dalla PCR tra HCQ e placebo (Abella 2020).

·        Infine, il RECOVERY Collaborative Group ha scoperto che tra i 1561 pazienti ospedalizzati, quelli che hanno ricevuto l’HCQ non hanno avuto una minore incidenza di decessi a 28 giorni rispetto ai 3155 che hanno ricevuto le cure abituali (27% contro il 25%).

 

3. Anticorpi monoclonali e plasma convalescente

Lo sviluppo di terapie di grande successo a base di anticorpi monoclonali per il cancro e i disturbi immunitari ha creato una ricchezza di competenze e capacità di produzione. Finché tutte le altre terapie falliscono o hanno solo effetti modesti, gli anticorpi monoclonali sono la speranza per il prossimo futuro. Non c’è dubbio che gli anticorpi ad alta e ampia capacità neutralizzante, molti dei quali diretti al dominio legante del recettore (RBD) della SARS-CoV-2, sono candidati promettenti per il trattamento profilattico e terapeutico. D’altra parte, questi anticorpi dovranno passare attraverso tutte le fasi dei programmi di sperimentazione clinica, il che richiederà del tempo. La sicurezza e la tollerabilità, in particolare, è una questione importante. Anche la produzione di quantità maggiori può causare problemi. Infine, c’è il problema che i mAb sono complessi e costosi da produrre, lasciando fuori la gente dei paesi poveri (Ledford 2020).

Nessun anticorpo è stato testato a fondo nell’uomo fino ad oggi. Tuttavia, alcuni sono molto promettenti. L’anticorpo-sfera COVID-19 (Amgen, AstraZeneca, Vir, Regeneron, Lilly, Adagio) sta costruendo delle partnership. Diversi mAbs sono entrati in sperimentazione clinica nell’estate del 2020. Gli studi comprenderanno il trattamento di pazienti con infezione da SARS-CoV-2, con vari gradi di malattia, per bloccare la progressione della malattia. Data la lunga emivita della maggior parte dei mAb (circa 3 settimane per le IgG1), una singola infusione dovrebbe essere sufficiente.

REGN-COV2

Gli anticorpi dati a Trump. REGN10933 si lega nella parte superiore della RBD, sovrapponendo ampiamente il sito di legame per ACE2, mentre l’epitopo per REGN10987 si trova sul lato della RBD, lontano dall’epitopo REGN10933, e ha poca o nessuna sovrapposizione con il sito di legame ACE2. La prova di principio è stata mostrata in un modello cellulare, utilizzando pseudoparticelle del virus della stomatite vescicolare che esprimono la proteina del picco SARS-CoV-2. Il trattamento simultaneo con REGN10933 e REGN10987 ha impedito la comparsa di mutanti di fuga (Baum 2020, Hansen 2020). Pertanto, questo cocktail chiamato REGN-COV2 non è stato selezionato rapidamente per i mutanti, presumibilmente perché la fuga richiederebbe l’improbabile verificarsi di una mutazione virale simultanea in due siti genetici distinti, in modo da ablatare il legame e la neutralizzazione da parte di entrambi gli anticorpi nel cocktail.

  • I primi dati clinici sul REGN-COV2 (REGN10933 + REGN10987) sono stati pubblicati online il 29 settembre (non sottoposti a peer review). Regeneron l’ha definita “un’analisi descrittiva sui primi ~275 pazienti”, derivata da un ampio programma di sviluppo clinico in corso. I pazienti adulti, non ospedalizzati con COVID-19 con insorgenza dei sintomi ≤ 7 giorni dalla randomizzazione sono stati randomizzati per ricevere singole dosi di REGN-COV2 a 2,4 g o 8 g per via endovenosa o placebo. Prima del trattamento, la sierologia è stata usata per dividere i pazienti in positivi (n = 123) contro negativi (n = 113). Come previsto, la “carica virale” nei tamponi rinofaringei (NP) era più elevata nei pazienti sieronegativi (7,18 contro 3,49 log10 copie/mL). I risultati principali hanno mostrato una modesta riduzione della carica virale soprattutto nei pazienti sieronegativi e la mancanza di un rapporto numerico dose-risposta: REGN-COV2 è sembrato ridurre la carica virale per tutto il settimo giorno principalmente nei pazienti sieronegativi: la riduzione media della carica virale NP è stata di -1,98 (dose alta) e -1,89 log10 copie/mL (dose bassa), rispetto a -1,38 con placebo (differenza rispetto al placebo -0,56 per entrambi i gruppi di dosaggio, p = 0,02). Se si includono tutti i pazienti (compresi i sieropositivi), la riduzione è stata di -1,92 e -1,64 log10 copie/mL, rispetto a 1,41 con il placebo (significatività vista solo con dosi elevate). I pazienti con livelli virali di base più elevati hanno avuto una corrispondente maggiore riduzione della carica virale. Il tempo mediano per l’attenuazione dei sintomi per la popolazione complessiva (mediana) è stato di 8, 6 e 9 giorni per dose alta, bassa e placebo, rispettivamente (solo sieronegativi: 8, 6 e 13). Per quanto riguarda le visite mediche, c’è stata una riduzione numerica rispetto al placebo, ma con appena 12 visite in totale non c’è stato modo di discernere la rilevanza. La maggior parte dei pazienti non ospedalizzati si è ripresa bene a casa. Entrambe le dosi sono state ben tollerate. Le reazioni all’infusione e i gravi eventi avversi sono stati bilanciati in tutti i gruppi, non si sono verificati decessi.

Questo ha salvato la vita di Trump? Non c’è dubbio che sono necessari dati più ampi nei pazienti con malattie più gravi. Vediamo cosa succede. Una riduzione della carica virale di mezzo tronco non è impressionante, anche se può essere clinicamente rilevante. Se approvata, Regeneron distribuirà REGN-COV2 negli Stati Uniti e Roche sarà responsabile della distribuzione al di fuori degli Stati Uniti.

Altri mAbs, alcuni documenti chiave:

  • Bamlanivimab (LY-CoV555) è un anticorpo monoclonale IgG1 neutralizzante (mAb) diretto contro la proteina di picco della SARS-CoV-2. L’analisi provvisoria di uno studio di Fase II in corso su 452 pazienti con COVID-19 da lieve a moderata ha mostrato un certo beneficio clinico (Chen P 2020). Coloro che hanno ricevuto una singola dose di bamlanivimab (tre diversi dosaggi) hanno avuto meno ricoveri (1,6% contro il 6,3%) e un carico di sintomi inferiore rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo, con gli effetti più pronunciati osservati nelle coorti ad alto rischio. Tuttavia, la carica virale al giorno 11 (l’esito primario) era inferiore a quella del gruppo placebo solo tra coloro che hanno ricevuto la dose di 2800 mg.
  • Il primo rapporto di un anticorpo monoclonale umano che neutralizza la SARS-CoV-2 (Wang 2020). 47D11 lega un epitopo conservato sul picco RBD spiegando la sua capacità di neutralizzare la SARS-CoV e la SARS-CoV-2 in modo incrociato, utilizzando un meccanismo indipendente dall’inibizione dei recettori. Questo anticorpo potrebbe essere utile per lo sviluppo di test di rilevamento dell’antigene e saggi sierologici che mirano alla SARS-CoV-2.
  • Da 60 pazienti convalescenti, 14 potenti anticorpi neutralizzanti sono stati identificati da una sequenza di RNA a singola cellula B ad alto rendimento (Cao 2020). Il più potente, BD-368-2, ha mostrato un IC50 di 15 ng/mL contro la SARS-CoV-2, mostrando una forte efficacia terapeutica nei topi. L’epitopo si sovrappone al sito di legame ACE2.
  • Diversi mAbs da dieci pazienti convalescenti COVID-19. Il mAb più interessante, chiamato 4A8, ha mostrato un’elevata potenza di neutralizzazione ma non ha legato l’RBD (come la maggior parte degli altri mAb). Cryo-EM ha rivelato che l’epitopo di 4A8 sembra essere il dominio terminale N (NTD) della proteina S (Chi 2020).
  • Isolamento e caratterizzazione di 206 anticorpi monoclonali specifici per RBD derivati da singole cellule B di otto individui infetti da SARS-CoV-2. Alcuni anticorpi hanno mostrato una potente attività di neutralizzazione anti-SARS-CoV-2 che si correla con la loro capacità competitiva con ACE2 per il legame con la RBD (Ju 2020).
  • CR3022 lega strettamente l’RBD e neutralizza la SARS-CoV-2 (Huo 2020). L’epitopo altamente conservato, che stabilizza la struttura, è inaccessibile nello Spike di prefusione, suggerendo che il legame del CR3022 facilita la conversione allo stato di fusione incompetente post-fusione. Il meccanismo di neutralizzazione è nuovo e non è stato visto per i coronavirus.
  • H014 neutralizza gli pseudovirus SARS-CoV-2 e SARS-CoV e gli pseudovirus SARS-CoV-2 autentici a livello nanomolare impegnando il dominio di legame del recettore S. Nel modello di mouse hACE2, H014 ha impedito la patologia polmonare. H014 sembra impedire l’attaccamento della SARS-CoV-2 ai suoi recettori delle cellule ospiti (Lv 2020).
  • Quattro anticorpi monoclonali neutralizzanti umani sono stati isolati da un paziente convalescente. B38 e H4 hanno bloccato il legame tra la proteina S del virus RBD e il recettore cellulare ACE2. Un test di competizione indica i loro diversi epitopi sulla RBD. In un modello murino, entrambi gli anticorpi hanno ridotto i titoli virali nei polmoni infetti. La struttura complessa RBD-B38 ha rivelato che la maggior parte dei residui sull’epitopo si sovrappone all’interfaccia di legame RBD-ACE2, spiegando l’effetto di blocco e la capacità di neutralizzazione (Wu 2020).
  • Su un totale di 178 S1 e RBD che legano gli anticorpi monoclonali umani dalle cellule B della memoria di 11 pazienti recentemente recuperati, il migliore, 414-1, ha mostrato un IC50 neutralizzante a 1,75 nM (Wan J2020). La mappatura degli epitopi ha rivelato che gli anticorpi legati a 3 diversi epitopi di RBD e l’anticorpo B 553-15 potrebbero migliorare sostanzialmente le capacità di neutralizzazione della maggior parte degli altri anticorpi neutralizzanti.
  • Isolamento e caratterizzazione di due anticorpi neutralizzanti umani ultra-potenti SARS-CoV-2 (S2E12 e S2M11) che sono stati identificati tra quasi 800 Abs isolati su 12 pazienti COVID-19 (Tortorici 2020). Entrambi gli nAbs proteggono i criceti dalla sfida della SARS-CoV-2. Le strutture di microscopia crio-elettronica mostrano che S2E12 e S2M11 bloccano in modo competitivo l’attacco ACE2 e che S2M11 blocca anche il picco in una conformazione chiusa mediante il riconoscimento di un epitopo quaternario che abbraccia due domini recettoriali adiacenti. I cocktail che includono S2M11, S2E12 o l’anticorpo S309 precedentemente identificato neutralizzano ampiamente un pannello di isolanti SARS-CoV-2 circolanti e attivano le funzioni effettori.
  • Utilizzando un sistema rapido ad alta velocità per la scoperta di anticorpi, più di 1000 mAbs sono stati isolati da 3 donatori convalescenti mediante selezione di cellule B della memoria utilizzando le proteine ricombinanti SARS-CoV-2 S o RBD. Da notare che solo una piccola frazione è stata neutralizzata, evidenziando il valore dell’estrazione in profondità delle risposte per accedere agli Abs più potenti. RBD-nAbs che competono direttamente con ACE2 sono chiaramente i più preferiti per applicazioni profilattiche e terapeutiche, e come reagenti per definire gli epitopi nAb per il vaccino. Con questi nAB, i criceti siriani sono stati protetti dalla perdita di peso. Tuttavia, gli animali che hanno ricevuto dosi più elevate hanno anche mostrato una perdita di peso corporeo, indicando eventualmente un miglioramento della malattia mediato da anticorpi (Rogers 2020).
  • Gli anticorpi dei pazienti convalescenti avevano bassi livelli di ipermutazione somatica. Studi di microscopia elettronica illustrano che la proteina di picco SARS-CoV-2 contiene più siti antigenici distinti. In totale, sono stati identificati 19 anticorpi neutralizzanti che colpiscono una gamma diversificata di siti antigenici sulla proteina S, di cui due hanno mostrato attività di neutralizzazione picomolare (molto forte!) (Brouwer 2020).
  • Isolamento di 61 mAb di SARS-CoV-2-neutralizzanti da 5 pazienti ospedalizzati, tra cui 19 mAb che hanno neutralizzato la SARS-CoV-2 autentica in vitro, 9 dei quali hanno mostrato una potenza squisita, con concentrazioni di virus inibitori del 50% da 0,7 a 9 ng/mL (Liu 2020).
  • I domini anticorpali e i frammenti come il VH (dominio variabile a catena pesante, 15 kDa) sono formati di anticorpi attraenti per i candidati terapeutici. Essi possono avere una migliore penetrazione tissutale rispetto agli anticorpi a grandezza naturale. Uno di questi VH, ab8, in un formato di fusione Fc (IgG1 umano, frammento cristallizzabile), ha mostrato una potente attività di neutralizzazione e specificità contro la SARS-CoV-2 sia in vitro che in topi e criceti, possibilmente potenziata dalle sue dimensioni relativamente piccole (Li 2020).

Plasma convalescente (immunizzazione passiva)

Il plasma umano convalescente (CP) potrebbe essere un’opzione rapidamente disponibile per la prevenzione e il trattamento della malattia COVID-19 quando c’è un numero sufficiente di persone che sono guarite e possono donare siero contenente immunoglobuline (Casadevall 2020). La terapia immunitaria passiva sembra essere relativamente sicura. Tuttavia, una conseguenza non intenzionale del ricevere la CP può essere che i riceventi non svilupperanno la propria immunità, mettendo a rischio la possibilità di una reinfezione. Altre questioni che devono essere affrontate nella pratica clinica (Kupferschmidt 2020) sono l’approvvigionamento di plasma (condoni normativi; il flusso di lavoro logistico può diventare una sfida) e i rischi rari ma rilevanti (lesione polmonare acuta correlata alla trasfusione, in cui gli anticorpi trasferiti danneggiano i vasi sanguigni polmonari, o il sovraccarico circolatorio associato alla trasfusione). Fortunatamente, gli anticorpi che si trovano nella CP sono molto stabili. L’inattivazione del patogeno (con l’uso di psoralene e luce UV) non ha compromesso la stabilità e la capacità neutralizzante degli anticorpi specifici per la SARS-CoV-2, che sono stati conservati al 100% anche quando il plasma è stato congelato a -30°C dopo l’inattivazione del patogeno o conservato come plasma liquido per un massimo di 9 giorni (Tonnellata 2020).

L’avvertenza principale del CP è la coerenza (la concentrazione è diversa). Nel plasma di 149 pazienti raccolti in media 39 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi, i titoli neutralizzanti erano estremamente variabili. La maggior parte dei plasma non conteneva alti livelli di attività neutralizzante (Robbiani 2020). Lo screening preliminare della CP può essere necessario per selezionare i donatori con alti livelli di attività neutralizzante per l’infusione nei pazienti con COVID-19 (Bradfute 2020). Sembra esserci una correlazione tra la capacità di neutralizzazione del siero e la gravità della malattia, suggerendo che la raccolta di CP dovrebbe essere limitata a quelli con sintomi da moderati a gravi (Chen 2020). Altri hanno suggerito criteri di selezione più dettagliati: 28 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi con una presentazione della malattia di febbre che dura più di 3 giorni o una temperatura corporea superiore a 38,5°C. Una selezione basata su questi criteri può garantire un’alta probabilità di raggiungere titoli sufficientemente elevati (Li 2020).

Il 26 marzo, la FDA ha approvato l’uso del plasma di pazienti in convalescenza per il trattamento di persone gravemente malate con COVID-19 (Tanne 2020). Si è trattato di una decisione notevole e i dati sono ancora scarsi. I risultati sono almeno modesti:

  • Due piccoli studi pilota con 5 e 10 pazienti gravemente malati, che mostrano un rapido miglioramento del loro stato clinico (Shen 2020, Duan 2020).
  • Il primo RCT è stato pubblicato a giugno (Li 2020). Purtroppo, lo studio è stato interrotto prematuramente (quando l’epidemia era sotto controllo in Cina, non è stato possibile reclutare altri pazienti) e, di conseguenza, non è stato possibile reclutarne altri. Dei 103 pazienti randomizzati, il miglioramento clinico (su una scala di gravità della malattia di 6 punti) si è verificato entro 28 giorni nel 52% contro il 43%. Non c’è stata una differenza significativa nella mortalità a 28 giorni (16% vs 24%) o nel tempo dalla randomizzazione alla dimissione. Da notare che il trattamento della CP è stato associato a un tasso di conversione negativo della PCR virale a 72 ore nell’87% del gruppo CP contro il 38% (OR, 11,39). Principali case d’accoglienza: La CP non è un proiettile d’argento e l’efficacia antivirale non porta necessariamente a una migliore sopravvivenza.
  • Il secondo RCT è arrivato dall’India (Agarwal 2020). Questo RCT a marchio aperto ha studiato l’efficacia della CP negli adulti con COVID-19 moderato, assegnando 235 pazienti a due dosi di 200 ml di CP e 229 pazienti ad un braccio di controllo. La progressione verso la malattia grave o tutti causano mortalità a 28 giorni si è verificata in 44 (19%) e 41 (18%). Inoltre, il trattamento con CP non ha mostrato proprietà antinfiammatorie e non c’erano differenze tra pazienti con e senza anticorpi neutralizzanti al basale. Limitazione principale: i titoli anticorpali nella CP prima della trasfusione non sono stati misurati perché al momento dell’inizio dello studio non erano disponibili test commerciali convalidati e affidabili.
  • In uno studio retrospettivo, con un punteggio di propensione pari a quello di un caso di controllo in 39 pazienti, quelli che hanno ricevuto la CP hanno richiesto un po’ meno ossigeno; i dati preliminari potrebbero suggerire un beneficio in termini di mortalità (Liu 2020).
  • Rispetto ai 20 controlli abbinati con l’infezione COVID-19 grave o pericolosa per la vita, i parametri di laboratorio e respiratori sono stati migliorati in 20 pazienti dopo l’infusione di CP. Il tasso di mortalità a 7 e 14 giorni nei pazienti con CP è stato confrontato favorevolmente (Hegerova 2020). Tuttavia, questo piccolo studio non è stato randomizzato.
  • Non fare troppo tardi: Su 6 pazienti con insufficienza respiratoria che hanno ricevuto plasma convalescente ad una mediana di 21 giorni dopo il primo rilevamento della perdita virale, tutti sono risultati negativi all’RNA di 3 giorni dopo l’infusione. Tuttavia, 5 alla fine sono morti (Zeng 2020).
  • Dati retrospettivi non controllati su 1430 pazienti con COVID-19 grave che hanno ricevuto solo un trattamento standard, tra cui 138 pazienti che hanno ricevuto anche CP compatibile con ABO (Xia 2020). Nonostante il livello di gravità più elevato, solo 3 pazienti con CP (2,2%) sono morti, rispetto al 4,1% dei pazienti senza CP. Tuttavia, in questo studio retrospettivo non si sono potuti escludere fattori di confusione (ad esempio, assegnazioni parziali dei pazienti). Inoltre, non erano disponibili dati completi sui titoli anticorpali neutralizzanti.

4. Immunomodulatori

Mentre è più probabile che i farmaci antivirali impediscano che i casi lievi di COVID-19 diventino gravi, saranno necessarie strategie adiuvanti, soprattutto nei casi gravi. Le infezioni da coronavirus possono indurre risposte immunitarie dell’ospite eccessive e aberranti, in ultima analisi inefficaci, associate a gravi danni ai polmoni (Channappanavar 2017). Analogamente alla SARS e alla MERS, alcuni pazienti affetti da COVID-19 sviluppano la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), spesso associata a una tempesta di citochine. Questo è caratterizzato da un aumento delle concentrazioni plasmatiche di varie interleuchine, chemochine e proteine infiammatorie.

Diverse terapie specifiche per l’ospite mirano a limitare gli immensi danni causati dalla disregolazione delle reazioni pro-infiammatorie alle citochine e alle chemochine (Zumla 2020). Anche gli immunosoppressori, gli agenti bloccanti dell’interleuchina-1 come gli inibitori di anakinra o JAK-2 sono un’opzione (Mehta 2020). Queste terapie possono potenzialmente agire sinergicamente se combinate con antivirali. Si discute di numerosi farmaci, tra cui quelli per l’abbassamento del colesterolo, per il diabete, l’artrite, l’epilessia e il cancro, ma anche di antibiotici. Si dice che essi modulino l’autofagia, promuovano altri meccanismi immuno-effettoriali e la produzione di peptidi antimicrobici. Altri approcci immunomodulatori e altri approcci nei test clinici includono il bevacizumab, la brilacidina, la ciclosporina, il fedratinib, il fingolimod, il lenadilomide e la talidomide, il sildenafil, la teicoplanina e molti altri. Tuttavia, per la maggior parte delle strategie sono in attesa dati clinici convincenti.

Corticosteroidi

I corticosteroidi sono finora gli unici farmaci che forniscono un beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti con COVID-19 grave. Durante i primi mesi della pandemia, secondo le attuali linee guida dell’OMS, gli steroidi sono stati discussi in modo controverso e non sono stati raccomandati al di fuori degli studi clinici. Con un comunicato stampa del 16 giugno 2020 che riportava i risultati della sperimentazione RECOVERY nel Regno Unito, il trattamento della COVID-19 ha subito un importante cambiamento. Nel gruppo dei desametasoni, l’incidenza di decessi era inferiore a quella del gruppo di cura abituale tra i pazienti che ricevevano una ventilazione meccanica invasiva. I risultati di RECOVERY hanno avuto un impatto enorme su altri RCT in tutto il mondo. Il valore terapeutico dei corticosteroidi è stato ora dimostrato in numerosi studi:

  • RECUPERO: In questo studio aperto (confrontando una serie di trattamenti), i pazienti ospedalizzati sono stati randomizzati per ricevere dexa per via orale o endovenosa (alla dose di 6 mg una volta al giorno) per un massimo di 10 giorni o per ricevere le cure abituali da soli. Complessivamente, 482 pazienti (22,9%) del gruppo dexa e 1110 pazienti (25,7%) del gruppo di cura abituale sono deceduti entro 28 giorni (rapporto di tasso aggiustato in base all’età, 0,83). Il tasso di mortalità è stato inferiore tra i pazienti che hanno ricevuto una ventilazione meccanica invasiva (29,3% vs. 41,4%) e tra quelli che hanno ricevuto ossigeno senza ventilazione meccanica invasiva (23,3% vs. 26,2%), ma non tra quelli che non hanno ricevuto supporto respiratorio (17,8% vs. 14,0%).
  • REMAP-CAP (diversi paesi): In questo RCT bayesiano, 384 pazienti sono stati randomizzati a dosi fisse (n = 137), dipendenti dallo shock (n = 146) e senza idrocortisone (n = 101). Il trattamento con un decorso a dose fissa di 7 giorni o con un dosaggio di idrocortisone dipendente dallo shock, rispetto all’assenza di idrocortisone, ha portato rispettivamente al 93% e all’80% di probabilità di superiorità per quanto riguarda le probabilità di miglioramento dei giorni di supporto degli organi liberi entro 21 giorni. Tuttavia, a causa dell’interruzione prematura della sperimentazione, nessuna strategia di trattamento ha soddisfatto i criteri prestabiliti di superiorità statistica, precludendo conclusioni definitive.
  • CoDEX (Brasile). Un RCT multicentrico a marchio aperto in 299 pazienti COVID-19 (350 previsti) con ARDS da moderato a grave (Tomazini 2020). Venti mg di desametasone per via endovenosa al giorno per 5 giorni, 10 mg di desametasone al giorno per 5 giorni o fino alla dimissione in terapia intensiva, più lo standard di cura (n= 151) o il solo standard di cura (n= 148). I pazienti randomizzati al gruppo desametasone hanno avuto una media di 6,6 giorni senza ventilatore durante i primi 28 giorni contro 4,0 giorni senza ventilatore nel gruppo di cura standard (differenza, 2,26; 95% CI, 0,2-4,38; p= 0,04). Non c’è stata alcuna differenza significativa negli esiti secondari predefiniti della mortalità totale a 28 giorni, nei primi 28 giorni senza terapia intensiva, nella durata della ventilazione meccanica a 28 giorni, o nella scala ordinata a 6 punti a 15 giorni.
  • CAPO CODICE: RCT multicentrico in doppio cieco, in 149 (290 previsti) pazienti in terapia intensiva (ICU) per insufficienza respiratoria acuta correlata a COVID-19 (Dequin 2020). L’esito primario, l’insuccesso del trattamento al 21° giorno, si è verificato in 32 dei 76 pazienti (42,1%) del gruppo idrocortisone rispetto a 37 dei 73 (50,7%) del gruppo placebo (p=0,29).
  • Una meta-analisi prospettica dell’OMS che ha messo insieme i dati di 7 studi clinici randomizzati che hanno valutato l’efficacia dei corticosteroidi in 1703 pazienti con COVID-19 gravemente malati. I rapporti di probabilità riassuntive ad effetto fisso per l’associazione con la mortalità erano 0,64 (95% IC, 0,50-0,82; p<0,001) per il desametasone rispetto alle cure abituali o al placebo, 0,69 (95% CI, 0,43-1,12; p=0,13) per l’idrocortisone e 0,91 (95% CI, 0,29-2,87; p=0,87) per il metilprednisolone, rispettivamente. Non vi è stato alcun suggerimento di un aumento del rischio di eventi avversi gravi.
  • Un altro studio con 206 pazienti ha suggerito che l’effetto dei corticosteroidi sulla dispersione virale può essere in un modo dose-risposta. Ad alto dosaggio (80 mg/d) ma non a basso dosaggio di corticosteroidi (40 mg/d) ha ritardato la dispersione virale dei pazienti con COVID-19 (Li 2020).
  • I trattamenti per le malattie respiratorie, in particolare i corticosteroidi inalati (ICS) non hanno un effetto protettivo. In 148.557 persone con BPCO e 818.490 persone con asma a cui sono stati somministrati farmaci respiratori rilevanti nei 4 mesi precedenti la data di riferimento (1 marzo), le persone con BPCO a cui sono stati prescritti ICS erano a maggior rischio di morte per COVID-19 rispetto alle combinazioni LABA-LAMA prescritte (rettificato HR 1,39) (Schultze 2020). Rispetto a quelli prescritti solo beta agonisti ad azione breve, le persone con asma che sono stati prescritti ICS ad alte dosi erano ad un aumentato rischio di morte (1,55, 1,10-2,18]), mentre quelli a bassa o media dose non lo erano. Le analisi di sensibilità hanno mostrato che l’apparente associazione dannosa potrebbe essere spiegata da differenze relativamente piccole tra le persone a cui è stato prescritto l’ICS e quelle a cui non è stato prescritto l’ICS.

Conclusioni: L’OMS suggerisce di NON utilizzare corticosteroidi nel trattamento di pazienti con COVID-19 non grave. L’OMS raccomanda l’uso di corticosteroidi sistemici per il trattamento di pazienti con COVID-19 grave e critico (raccomandazione forte, basata su prove di certezza moderate). Tuttavia, il gruppo di esperti dell’OMS ha notato che la soglia di saturazione dell’ossigeno del 90% per definire la COVID-19 grave era arbitraria e dovrebbe essere interpretata con cautela quando viene usata per determinare quali pazienti devono essere somministrati corticosteroidi sistemici. Ad esempio, i medici devono usare il loro giudizio per determinare se una bassa saturazione di ossigeno è un segno di gravità o è normale per un dato paziente che soffre di malattia polmonare cronica. Analogamente, una saturazione superiore al 90-94% dell’aria della stanza può essere anormale se il medico sospetta che questo numero sia in calo.

Interferenze

La risposta dell’interferone (IFN) costituisce la prima linea di difesa principale contro i virus. Questa complessa strategia di difesa dell’ospite può, con un’accurata comprensione della sua biologia, essere tradotta in terapie antivirali sicure ed efficaci. In una recente revisione completa, vengono descritti i recenti progressi nella nostra comprensione delle risposte antivirali innate di tipo I e III mediate dall’IFN contro i coronavirus umani (Park 2020).

IFN può lavorare su COVID-19 se somministrato in anticipo. Diversi studi clinici stanno attualmente valutando gli interferoni sintetici somministrati prima o subito dopo l’infezione, al fine di domare il virus prima che provochi una grave malattia (breve panoramica: Wadman2020). Le osservazioni in vitro fanno luce sull’attività antivirale di IFN-β1a contro la SARS-CoV-2 quando somministrato dopo l’infezione delle cellule, evidenziando la sua possibile efficacia in un setting terapeutico precoce (Clementi 2020). Nei pazienti con coronavirus come il MERS, tuttavia, gli studi sull’interferone sono stati deludenti. Nonostante gli impressionanti effetti antivirali nelle colture cellulari (Falzarano 2013), negli studi clinici in combinazione con la ribavirina non è stato dimostrato alcun beneficio convincente (Omrani 2014). Ciononostante, l’inalazione di interferone è ancora raccomandata come opzione nelle linee guida di trattamento cinesi COVID-19. Da notare che nel grande RCT di SOLIDARIETÀ (la carta non è ancora stata sottoposta a peer-reviewing, vedi sopra) non vi è stato alcun effetto.

  • Un RCT di fase II, multicentrico, a marchio aperto, proveniente da Hong Kong, ha randomizzato 127 pazienti con COVID-19 (mediana a 5 giorni dall’insorgenza del sintomo) per ricevere solo lopinavir/r o una tripla combinazione composta da lopinavir/r, ribavirina e interferone (Hung 2020). Questo studio indica che la combinazione tripla può essere benefica se iniziata precocemente. La terapia di combinazione è stata somministrata solo in pazienti con meno di 7 giorni dall’insorgenza dei sintomi e consisteva di lopinavir/r, ribavirina (400 mg BID) e interferone beta-1b (1-3 dosi di 8 Mio IE a settimana). La terapia combinata ha portato ad un tempo mediano significativamente più breve per ottenere risultati negativi nel tampone rinofaringeo (7 contro 12 giorni, p = 0,001) e in altri campioni. Il miglioramento clinico è stato significativamente migliore, con un tempo più breve per completare l’attenuazione dei sintomi e una più breve permanenza in ospedale. Da notare che tutte le differenze sono state determinate dai 76 pazienti che hanno iniziato il trattamento meno di 7 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi. In questi pazienti, sembra che l’interferone abbia fatto la differenza. Fino ad ora, questo è l’unico RCT più grande che mostra una risposta virologica di un regime farmacologico specifico.
  • Uno studio di coorte multicentrico retrospettivo su 446 pazienti di COVID-19, sfruttando “le disparità di stock di farmaci” tra due centri medici di Hubei. La somministrazione precoce ≤ 5 giorni dopo l’ammissione di IFN-α2b è stata associata a una riduzione della mortalità in ospedale rispetto all’assenza di IFN-α2b, mentre la somministrazione tardiva di IFN-α2b è stata associata a un aumento della mortalità (Wang 2020).

Inibitori JAK

Diverse citochine infiammatorie che si correlano con esiti clinici avversi in COVID-19 impiegano una distinta via di segnalazione intracellulare mediata da gianochinasi (JAK). La segnalazione JAK-STAT può essere un eccellente obiettivo terapeutico (Luo 2020).

Baricitinib (Olumiant®) è un inibitore JAK approvato per l’artrite reumatoide. Utilizzando algoritmi di screening virtuali, il baricitinib è stato identificato come una sostanza in grado di inibire l’endocitosi mediata dall’ACE2 (Stebbing 2020). Come altri inibitori JAK come il fedratinib o il ruxolitinib, anche l’inibizione di segnalazione può ridurre gli effetti dell’aumento dei livelli di citochine che si vedono spesso nei pazienti con COVID-19. Ci sono alcune prove che il baricitinib potrebbe essere l’agente ottimale in questo gruppo (Richardson 2020). Altri esperti hanno sostenuto che il farmaco non sarebbe un’opzione ideale a causa del fatto che la baricitinib causa linfocitopenia, neutropenia e riattivazione virale (Praveen 2020) così come la pancreatite (Cerda-Contreras 2020). Esiste anche un’associazione dose-dipendente con eventi tromboembolici arteriosi e venosi (Jorgensen 2020). È possibile che le tendenze protrombotiche possano esacerbare uno stato ipercoagulabile, sottolineando l’importanza di limitare l’uso di baricitinib agli studi clinici. Diversi studi sono in corso in Italia e negli Stati Uniti, tra cui un enorme studio (ACTT-II), che mette a confronto baricitinib e remdesivir con il solo remdesivir in più di 1.000 pazienti.

  • Finora, uno studio osservazionale fornisce alcune prove di un effetto sinergico di baricitinib e corticosteroidi (Rodriguez-Garcia 2020). I pazienti con polmonite da moderata a grave SARS-CoV-2 hanno ricevuto lopinavir/r e HCQ più corticosteroidi (controlli, n=50) o corticosteroidi e baricitinib (n=62). Nei controlli, una percentuale più elevata di pazienti ha richiesto ossigeno supplementare sia alla dimissione (62% vs 26%) che un mese dopo (28% vs 13%),

Ruxolitinib (Jakavi®) è un inibitore JAK prodotto da Incyte. Viene utilizzato per mielofibrosi, policitemia vera (PCV) e alcune malattie croniche da innesto contro l’ospite in pazienti che hanno subito un trapianto di midollo osseo. Come molti dei segnali di citochine elevate attraverso Janus kinase (JAK)1/JAK2, l’inibizione di questi percorsi con ruxolitinib ha il potenziale di mitigare la tempesta di citochine associate a COVID-19 e ridurre la mortalità.

  • In uno studio retrospettivo, 12/14 pazienti hanno ottenuto una riduzione significativa del “COVID-19 Inflammation Score” con un miglioramento clinico sostenuto in 11/14 pazienti (La Rosée 2020). Il trattamento è stato sicuro con alcuni segnali di efficacia per prevenire o superare il fallimento multiorgano. È stata avviata una fase II di RCT (NCT04338958).

Bloccanti citochine e terapie anticomplemento

L’ipotesi che l’attenuazione della tempesta di citochine con terapie antinfiammatorie dirette a ridurre l’interleuchina 6 (IL-6), IL-1, o anche il fattore di necrosi tumorale TNF alfa potrebbe essere benefico ha portato a diversi studi in corso. È suggestivo che le strategie di blocco dell’interleuchina possano migliorare lo stato iper-infiammatorio visto in COVID-19 grave. Una recente revisione di questa strategia, tuttavia, è stata meno entusiasta e ha esortato alla cautela (Remy 2020). I tentativi passati di bloccare la tempesta di citochine associata ad altre infezioni microbiche e alla sepsi non hanno avuto successo e, in alcuni casi, hanno peggiorato gli esiti. Inoltre, vi è la preoccupazione che la soppressione del sistema immunitario innato e adattivo per affrontare l’aumento delle concentrazioni di citochine possa consentire una replicazione virale libera, sopprimere l’immunità adattiva e ritardare i processi di recupero. C’è un crescente riconoscimento del fatto che anche i potenti meccanismi immunosoppressivi sono prevalenti in questi pazienti. Di seguito, parleremo brevemente delle prove sui bloccanti delle citochine.

Anakinra (Kineret®) è un trattamento approvato dalla FDA per l’artrite reumatoide e la malattia infiammatoria multisistemica ad insorgenza neonatale. È un antagonista umano ricombinante del recettore IL-1 che impedisce il legame dell’IL-1 e blocca la trasduzione del segnale. Anakinra è pensato per abrogare la risposta immunitaria disfunzionale in COVID-19 iperinfiammatoria ed è attualmente in fase di studio in quasi 20 studi clinici. Alcune serie di casi hanno riportato risultati incoraggianti.

  • Uno studio di Parigi, che mette a confronto 52 pazienti “consecutivi” trattati con anakinra con 44 pazienti storici. Il ricovero in terapia intensiva per ventilazione meccanica invasiva o morte si è verificato nel 25% dei pazienti del gruppo anakinra e nel 73% dei pazienti del gruppo storico. L’effetto terapeutico di anakinra è rimasto significativo nell’analisi multivariata (Hayem 2020). Secondo gli autori, il loro studio non era “perfetto dal punto di vista statistico…”.
  • Uno studio di coorte retrospettivo presso l’Ospedale San Raffaele di Milano, Italia, comprendente 29 pazienti con ARDS da moderata a grave e iperinfiammazione (proteina C reattiva del siero, CRP ≥ 100 mg/L) che sono stati gestiti con ventilazione non invasiva e HCQ e lopinavir/r (Cavalli 2020). A 21 giorni, il trattamento con anakinra ad alte dosi è stato associato a riduzioni della CRP e a miglioramenti progressivi della funzione respiratoria in 21/29 (72%) pazienti.
  • Un’altra piccola serie di casi di pazienti critici con linfocitosi emofagocitica secondaria (sHLH) caratterizzata da pancitopenia, ipercoagulazione, lesione renale acuta e disfunzione epatobiliare. Alla fine del trattamento, i pazienti in terapia intensiva avevano meno bisogno di vasopressori e miglioravano significativamente la funzione respiratoria. Sebbene siano morti 3/8 pazienti, la mortalità è stata inferiore alla serie storica di pazienti con sHLH in sepsi (Dimopoulos 2020).

Canakinumab (Illaris®) è un anticorpo monoclonale umano contro l’IL-1β, approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide giovanile e di altre sindromi autoinfiammatorie croniche. In uno studio pilota, 10 pazienti con iperinfiammazione (definita come CRP ≥ 50 mg/L) e insufficienza respiratoria hanno mostrato un rapido miglioramento dei biomarcatori sierici infiammatori e un miglioramento dell’ossigenazione (Ucciferri 2020).

Infliximab (Remicade®) è un anticorpo monoclonale chimerico anti-TNF, approvato per il trattamento di numerose malattie autoimmuni, tra cui il morbo di Crohn, la colite ulcerosa, l’artrite reumatoide e la psoriasi. Come componente principale del deterioramento della funzione polmonare nei pazienti con COVID-19 è la perdita capillare, risultato di un’infiammazione guidata da citochine infiammatorie chiave come il TNF, rendendo gli agenti bloccanti del TNF una strategia attraente (Robinson 2020). La somministrazione di anti-TNF ai pazienti per il trattamento delle malattie autoimmuni porta alla riduzione di tutte queste citochine infiammatorie chiave. È stata riportata una piccola serie di casi di sette pazienti che sono stati trattati con una singola infusione di IFX (5 mg / kg di peso corporeo) (Stallmach 2020).

Mavrilimumab è un anti-granulocita-macrofago-stimolante fattore di colonia (GM-CSF) recettore-α anticorpo monoclonale. GM-CSF è una citochina immunoregolatoria con un ruolo fondamentale nell’inizio e nella perpetuazione di malattie infiammatorie (Mehta 2020). In un piccolo studio pilota non controllato su 13 pazienti, il trattamento con mavrilimumab è stato associato a risultati clinici migliori rispetto allo standard di cura in pazienti non ventilati meccanicamente con polmonite COVID-19 grave e iperinfiammazione sistemica. Il trattamento è stato ben tollerato (De Luca 2020).

Tocilizumab (TCZ, RoActemra® o Actemra®) è un anticorpo monoclonale che colpisce il recettore dell’interleuchina 6. Viene utilizzato per l’artrite reumatica e ha un buon profilo di sicurezza. La dose iniziale dovrebbe essere di 4-8 mg/kg, con la dose consigliata di 400 mg (infusione per più di 1 ora). Diversi RCT sono in corso. Da notare che l’attuale livello di evidenza a sostegno dell’uso di TCZ è debole.

  • In una coorte retrospettiva di pazienti COVID-19 che avevano bisogno di assistenza in terapia intensiva, si sono verificati decessi in 102/210 (49%) pazienti con TCZ e in 256/420 (61%) che non hanno ricevuto TCZ (Biran 2020). Dopo l’abbinamento di propensione, è stata notata un’associazione tra il ricevere la TCZ e la diminuzione della mortalità (HR 0,64, 95% CI 0,47-0,87).
  • In un’altra coorte italiana (Guaraldi 2020), si sono verificati meno decessi in 179 pazienti trattati con TCZ rispetto ai 365 pazienti senza TCZ (7% vs 20%). Dopo l’aggiustamento per sesso, età, durata dei sintomi e punteggio SOFA, il trattamento con TCZ è stato associato ad un ridotto rischio di ventilazione o di morte (HR corretto 0,61, 95% CI 0,40-0,92).
  • Un’ampia coorte multicentrica comprendeva 3924 pazienti gravemente malati ricoverati in terapia intensiva in 68 ospedali negli Stati Uniti (Gupta 2020). Il rischio di morte in ospedale era più basso con la TCZ (29% contro il 41%). Tuttavia, i pazienti della TCZ erano più giovani e avevano meno comorbilità. Secondo gli autori, i risultati “possono essere suscettibili di confusione non misurata, e sono necessarie ulteriori ricerche da studi clinici randomizzati”.
  • Il 29 luglio Hoffmann-La Roche ha annunciato i risultati deludenti del suo attesissimo processo di Fase III COVACTA. La TCZ non ha migliorato la mortalità dei pazienti, anche se i pazienti hanno trascorso circa una settimana in meno in ospedale rispetto a quelli sottoposti a placebo (i risultati completi dello studio non sono ancora stati pubblicati). Tuttavia, potrebbe essere troppo presto per abbandonare questa strategia (Furlow 2020). È necessaria un’interpretazione prudente di COVACTA, in considerazione degli ampi criteri di selezione dei pazienti dello studio e di altri fattori di progettazione dello studio.
  • Un RCT in doppio cieco, controllato con placebo in 243 pazienti ospedalizzati moderatamente malati, la TCZ non è stata efficace per prevenire l’intubazione o la morte (Stone 2020).
  • Un RCT a etichetta aperta in 126 pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19, il tasso di endpoint clinico primario (peggioramento clinico) non era significativamente diverso tra il gruppo di controllo e il gruppo TCZ (Salvarani 2020). La percentuale di pazienti dimessi entro 14 e 30 giorni è stata la stessa. Secondo gli autori, tuttavia, i loro risultati “non permettono di escludere il possibile ruolo del tocilizumab nel ridurre il rischio di morte o di intubazione nei pazienti che presentano una malattia più avanzata”.

Il Siltuximab (Sylvant®) è un altro agente bloccante anti-IL-6. Tuttavia, questo anticorpo monoclonale chimerico colpisce direttamente l’interleuchina 6 e non il recettore. Il Siltuximab è stato approvato per la malattia idiopatica multicentrica di Castleman (iMCD). In questi pazienti è ben tollerato. I primi risultati di una sperimentazione pilota in Italia (“sperimentazione SISCO”) hanno mostrato risultati incoraggianti. Secondo i dati provvisori, presentati il 2 aprile dai primi 21 pazienti trattati con siltuximab e seguiti per un massimo di sette giorni, un terzo (33%) dei pazienti ha registrato un miglioramento clinico con una ridotta necessità di supporto di ossigeno e il 43% dei pazienti ha visto stabilizzarsi la propria condizione, indicata dall’assenza di cambiamenti clinicamente rilevanti (McKee 2020).

Sarilumab (Kevzara®) è un altro antagonista umano ricombinante del recettore IL-6. Uno studio aperto di sarilumab in polmonite grave COVID-19 con iperinfiammazione. Sarilumab 400 mg è stato somministrato per via endovenosa in aggiunta allo standard di cura a 28 pazienti e i risultati sono stati confrontati con 28 pazienti contemporanei trattati con il solo standard di cura. Al giorno 28, il 61% dei pazienti trattati con sarilumab ha registrato un miglioramento clinico e il 7% è morto. Questi risultati non erano significativamente diversi dal gruppo di confronto. Tuttavia, il sarilumab è stato associato a un recupero più rapido in un sottogruppo di pazienti che mostravano un minore consolidamento polmonare al basale (Della-Torre 2020).

Vilobelimab è un’anafilatossina e integra la proteina C5a che blocca l’anticorpo monoclonale. In uno studio aperto, randomizzato di Fase II (parte dello studio PANAMO), a 30 pazienti con COVID-19 grave sono stati assegnati in modo casuale 1:1 per ricevere il vilobelimab (fino a sette dosi di 800 mg per via endovenosa) o solo le migliori cure di supporto (gruppo di controllo). Al quinto giorno dopo la randomizzazione, l’endpoint primario del cambiamento relativo medio nel rapporto tra la pressione parziale dell’ossigeno arterioso e la concentrazione frazionaria di ossigeno nell’aria ispirata (PaO2/FiO2) non era significativamente diverso da un gruppo all’altro. Le stime di Kaplan-Meier sulla mortalità di 28 giorni erano del 13% (95% CI 0-31) per il gruppo vilobelimab e del 27% (4-49) per il gruppo di controllo. La frequenza di eventi avversi gravi è stata simile tra i gruppi e non sono stati considerati decessi legati all’assegnazione del trattamento. Secondo gli autori, i risultati dell’esito secondario supportano l’indagine del vilobelimab in uno studio di Fase III che utilizza la mortalità a 28 giorni come endpoint primario. I dati farmacocinetici e farmacodinamici, incluso il C5a, non sono ancora stati pubblicati (Campbell 2020). Gli sperimentatori che utilizzano gli altri inibitori della via del complemento C5 eculizumab e ravulizumab hanno aumentato significativamente la loro dose e la frequenza di dosaggio nell’impostazione acuta di COVID-19 rispetto alle dosi approvate per l’uso nella sindrome emolitica uremica atipica.

Altri trattamenti per COVID-19 (con meccanismi d’azione sconosciuti o non provati)

Acalabrutinib e ibrutinib

Acalabrutinib e ibrutinib sono inibitori della bruton tirosina chinasi, usati per il trattamento della LLC e del linfoma. L’analisi ex vivo ha rivelato un’attività BTK significativamente elevata (BTK regola la segnalazione e l’attivazione dei macrofagi), come evidenziato dall’autofosforilazione, e un aumento della produzione di IL-6 nei monociti di sangue di pazienti con COVID-19 grave rispetto ai monociti di sangue di volontari sani. In uno studio pilota, 19 pazienti con COVID-19 grave hanno ricevuto l’inibitore BTK acalabrutinib (Roschewski 2020). Entro 10-14 giorni, l’ossigenazione è migliorata “nella maggior parte dei pazienti”, spesso entro 1-3 giorni, e i marcatori di infiammazione e la linfopenia si sono normalizzati rapidamente nella maggior parte dei pazienti. Alla fine del trattamento con acalabrutinib, 8/11 (72,7%) pazienti della coorte di ossigeno supplementare sono stati dimessi nell’aria ambiente. Questi risultati suggeriscono che puntare all’eccessiva infiammazione dell’ospite con un inibitore della BTK può essere una strategia terapeutica. Un RCT di conferma è in corso. Alcuni rapporti hanno ipotizzato un effetto protettivo di ibrutinib, un altro inibitore della BTK (Thibaud 2020).

Colchicina

La colchicina è una delle più antiche droghe conosciute che è stata usata per oltre 2000 anni come rimedio per i razzi di gotta acuta. Date le sue proprietà antinfiammatorie e antivirali, è anche in fase di test su pazienti affetti da COVID-19. In un potenziale RCT a marchio aperto proveniente dalla Grecia, 105 pazienti ospedalizzati sono stati randomizzati secondo lo standard di cura (SOC) o colchicina più SOC (Deftereos 2020). I partecipanti che hanno ricevuto colchicina avevano statisticamente “migliorato significativamente il tempo di deterioramento clinico”. Tuttavia, non ci sono state differenze significative nei biomarcatori e la differenza osservata si basava su un margine ristretto di significatività clinica; secondo gli autori le loro osservazioni “dovrebbero essere considerate come generatrici di ipotesi” e “essere interpretate con cautela”. In una coorte retrospettiva c’erano alcune evidenze sul beneficio clinico (Brunetti 2020).

Famotidine

La Famotidina è un antagonista del recettore dell’istamina 2 che sopprime la produzione di acido gastrico. Ha un eccellente profilo di sicurezza. Inizialmente si pensava che inibisse la proteasi 3- chimotripsinasimile (3CLpro), ma sembra agire piuttosto come un immunomodulatore, attraverso il suo antagonismo o l’inverso-agonismo della segnalazione dell’istamina. Mentre i risultati dello studio clinico randomizzato sui benefici della famotidina per via endovenosa nel trattamento del COVID-19 (NCT04370262) sono attesi con impazienza, possiamo solo speculare sui potenziali meccanismi d’azione di questo farmaco (Singh 2020).

  • In uno studio retrospettivo su 1620 pazienti, 84 (5,1%) hanno ricevuto diverse dosi di famotidina entro 24 ore dal ricovero in ospedale (Freedberg 2020). Dopo l’aggiustamento per le caratteristiche del paziente di base, l’uso di famotidina è rimasto indipendentemente associato al rischio di morte o di intubazione (rapporto di rischio regolato 0,42, 95% CI 0,21-0,85) e questo è rimasto invariato dopo un’attenta corrispondenza del punteggio di propensione per bilanciare ulteriormente le co-variabili. Da notare che non c’è stato alcun effetto protettivo dei PPI. I valori di ferritina plasmatica durante il ricovero erano più bassi con famotidina, indicando che il farmaco blocca la replicazione virale e riduce la tempesta di citochine.
  • Un secondo studio osservazionale sulla propensione ha incluso 878 pazienti consecutivi positivi al COVID-19 ricoverati all’Hartford Hospital, un ospedale di assistenza terziaria nel Connecticut, USA (Mather 2020). In totale, 83 (9,5%) pazienti hanno ricevuto famotidina. Questi pazienti erano un po’ più giovani (63,5 contro 67,5 anni e mezzo), ma non differivano rispetto alla demografia di base o alle comorbidità preesistenti. L’uso di famotidina è stato associato a una riduzione del rischio di mortalità in ospedale (odds ratio 0,37, 95% IC 0,16-0,86) e di morte o intubazione combinata (odds ratio 0,47, 95% IC 0,23-0,96). I pazienti che hanno ricevuto famotidina hanno mostrato livelli più bassi di marcatori sierici per malattie gravi, compresi i livelli di CRP, procalcitonina e ferritina. L’analisi della regressione logistica ha dimostrato che la famotidina era un predittore indipendente sia di una minore mortalità che di morte/intubazione combinata.

G-CSF

Il G-CSF può essere utile in alcuni pazienti (Cheng 2020). In uno studio aperto in 3 centri cinesi, 200 pazienti con linfopenia e assenza di comorbidità sono stati randomizzati secondo lo standard di cura o a 3 dosi di G-CSF umano ricombinante (5 μg/kg, per via sottocutanea a 0-2 giorni). Il tempo di miglioramento clinico è stato simile tra i gruppi. Tuttavia, la percentuale di pazienti che progrediscono verso l’ARDS, la sepsi o lo shock settico era più bassa nel gruppo del G-CSF-RHG (2% vs 15%). Anche la mortalità era più bassa (2% vs 10%).

Iloprost

L’Iloprost è un agonista del recettore delle prostacicline che promuove la vasodilatazione dei letti circolatori con un impatto minimo sui parametri emodinamici. È autorizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare ed è ampiamente utilizzato per la gestione delle malattie vascolari periferiche e delle vasculopatie digitali, comprese le ulcere digitali e l’ischemia digitale critica nella sclerosi sistemica. Esiste una serie di casi di tre pazienti morbosamente obesi con COVID-19 grave e microvasculopatia sistemica che ovviamente hanno beneficiato del suo utilizzo (Moezinia 2020).

Altri trattamenti senza effetti

Azitromicina

L’azitromicina come antibiotico macrolide non ha probabilmente alcun effetto contro la SARS-CoV-2 (vedi i numerosi studi sopra riportati, testandola in combinazione con HCQ). In un grande RCT condotto in 57 centri in Brasile, 214 pazienti che avevano bisogno di un’integrazione di ossigeno di più di 4 L/min di flusso, cannula nasale ad alto flusso, o ventilazione meccanica (non invasiva o invasiva) sono stati assegnati al gruppo azitromicina e 183 al gruppo di controllo. L’azitromicina non ha avuto alcun effetto (Furtado 2020).

Leflunomide

Leflunomide (Arava®) è un antagonista approvato della diidroorotato deidrogenasi, ha alcuni effetti antivirali e antinfiammatori ed è stato ampiamente utilizzato per il trattamento di pazienti con malattie autoimmuni. In un piccolo RCT di Wuhan su 50 pazienti COVID-19 con PCR positiva prolungata, non è stato osservato alcun beneficio in termini di durata della dispersione virale con il trattamento combinato di leflunomide e IFN α-2a vs IFN α-2a da solo (Wang 2020).

N-acetilcisteina

La N-acetilcisteina non ha avuto alcun effetto, anche a dosi elevate (De Alencar 2020). In un RCT dal Brasile di 135 pazienti con COVID-19 grave, 16 pazienti (24%) del gruppo placebo sono stati sottoposti a intubazione endotracheale e ventilazione meccanica, rispetto a 14 pazienti (21%) del gruppo NAC (p = 0,675). Non è stata osservata alcuna differenza sugli endpoint secondari.

Prospettive e raccomandazioni

Si spera che almeno alcune delle opzioni indicate in questa panoramica mostrino risultati positivi nel tempo. È anche importante, però, che, nonostante l’immensa pressione, non vengano abbandonati i principi fondamentali dello sviluppo e della ricerca farmacologica, compreso il repurposing. È necessario del tempo.

Lo scopo del libro di testo COVID Reference è quello di scansionare la letteratura, non di scrivere linee guida. Tuttavia, dopo aver esaminato gli studi pubblicati fino al 15 ottobre presentati sopra, si consiglia di rivedere le seguenti opzioni di trattamento, considerando la gravità della malattia:

Ambulatorio, da lieve a moderato (nessun fattore di rischio)

  • Non fare nulla, tranne che abbassare la voce del paziente. E assicuratevi che lui o lei (e le loro famiglie) rimangano a casa

Ambulatorio, da lieve a moderato (con fattori di rischio)

  • NON utilizzare desametasone (potrebbe essere dannoso) o remdesivir (non è possibile effettuare infusioni giornaliere)
  • NON utilizzare idrossiclorochina, clorochina, tocilizumab, plasma convalescente o lopinavir (non efficace, più effetti collaterali)
  • Famotidina: perché no? Il danno potenziale sembra essere limitato
  • Considerate REGN-COV2 (se siete il medico personale di una persona famosa)
  • L’interferone può funzionare, se somministrato in anticipo (l’uso e l’amministrazione ottimali non sono chiari)

Ospedale, grave

  • Utilizzare desametasone (solo pochi giorni)
  • Utilizzare il remdesivir (5 giorni) il più presto possibile (nessun beneficio in quelli che richiedono ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica)
  • Considerare tocilizumab o altri agenti bloccanti delle citochine, se disponibili

Referenze

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