Terapia

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Di Christian Hoffmann

Traduzione:
Alberto Desogus

Troverete le figure nel PDF gratuito.

 

Il numero di persone infette da SARS-CoV-2 sta aumentando rapidamente. Poiché fino al 5-10% dei pazienti può avere un decorso grave, potenzialmente pericoloso per la vita, c’è un urgente bisogno di farmaci efficaci. Attualmente non esiste nessuna terapia efficace comprovata per questo virus. I tempi di questa pandemia sono troppo brevi per lo sviluppo di nuovi farmaci specifici; anche per un vaccino ci vorrà molto tempo. Pertanto, gli antivirali esistenti o gli immunomodulatori con profili di sicurezza già noti saranno privilegiati come soluzione più veloce per combattere il COVID-19. Quei composti che sono già stati testati per altre indicazioni terapeutiche ora hanno la priorità, in particolare quelli che si sono dimostrati efficaci per altri beta-coronavirus come SARS e MERS.

Molte proposte attuali sono emerse da modelli animali, linee cellulari o persino modelli di screening virtuali. Mentre alcuni approcci hanno almeno qualche evidenza di beneficio clinico, per altri questo rimane altamente speculativo. Un breve esame di ClinicalTrials.gov può illustrare l’intensità della ricerca in corso: il 18 aprile, la piattaforma ha elencato 657 studi, con 284 in corso di reclutamento di pazienti, tra cui 121 negli studi clinici randomizzati di fase III (RCTs, aggiornato il 19 aprile).

Molti approcci terapeutici diversificati sono attualmente in corso per COVID-19: composti antivirali che inibiscono i sistemi enzimatici, quelli che inibiscono l’ingresso di SARS-CoV-2 nella cellula e, infine, immunomodulatori che dovrebbero ridurre la tempesta di citochine e il danno polmonare associato che si riscontra nei casi gravi. In una linea guida provvisoria, l’OMS ha dichiarato il 13 marzo che “non ci sono attualmente prove per raccomandare alcun trattamento specifico anti-COVID-19” e che l’uso di terapie sperimentali “dovrebbe essere effettuato nell’ambito di studi eticamente approvati, randomizzati e controllati” (OMS, 2020).

Tuttavia, condurre sperimentazioni cliniche rimane difficile durante una crisi di salute pubblica (Roma 2020) e reclutare pazienti in studi clinici non sarà possibile ovunque. In questi casi, questo capitolo può esser di aiuto nel processo decisionale. I seguenti farmaci saranno discussi qui:

 

1. Inibitori della sintesi dell’RNA virale  
  RdRp Inibitori Remdesivir, Favipiravir
(e Ribavirin, Sofosbuvir)
  Inibitori della proteasi Lopinavir/r (e Darunavir)
2. Inibitori dell’ingresso antivirale  
  Inhibitori della TMPRSS2 Camostat
  Inhibitori della fusione Umifenovir
  Altri Idroxy/clorochina,
Oseltamivir, Baricitinib
3. Immunomodulatori e altre terapie immunitarie  
  Corticosteroidi  
  Terapie con target IL-6 Tocilizumab, Siltuximab
  Immunizzazione passiva Plasma convalescente

Inibitori della sintesi dell’RNA virale

Il SARS-CoV-2 è un betacoronavirus con RNA a filamento singolo. I potenziali obiettivi per un farmaco sono alcune proteine non strutturali come la proteasi, la RNA polimerasi-RNA dipendente  (RdRp) e l’elicasi, ma anche le proteine accessorie. I coronavirus non utilizzano la trascrizione inversa. C’è solo un 82% complessivo di identità genetica tra SARS-CoV e SARS-CoV-2. Tuttavia, l’omologia genetica sorprendentemente elevata per uno degli enzimi chiave, il RdRp, che raggiunge circa il 96% (Morse 2020), suggerisce che le sostanze efficaci per la SARS possono anche essere efficaci per la COVID-19.

Inibitori RdRp

Remdesivir

Remdesivir (RDV) è un analogo nucleotidico e il profarmaco di un nucleoside C adenosinico che si incorpora in catene nascenti di RNA virale, provocandone una interruzione prematura. Il remdesivir è stato classificato dall’OMS come il candidato più promettente per la terapia del COVID-19. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che remdesivir ha un’ampia attività anti-CoV inibendo la RdRp nelle colture di cellule epiteliali delle vie aeree, anche a concentrazioni submicromolari (Sheahan 2017). Questa inibizione della RdRp si applica anche a SARS-CoV-2 (Wang 2020). La sostanza è molto simile a tenofovir alafenamide, un altro analogo nucleotidico utilizzato nella terapia per l’HIV. Remdesivir è stato originariamente sviluppato da Gilead Sciences per il trattamento del virus Ebola, ma è stato successivamente abbandonato, dopo risultati deludenti in un ampio studio clinico randomizzato (Mulangu 2019). I dati sperimentali provenienti da modelli murini hanno mostrato una migliore efficacia profilattica e terapeutica in MERS rispetto a una combinazione di lopinavir/ritonavir (vedi sotto) e interferone beta. Remdesivir ha migliorato la funzione polmonare e ridotto il carico virale e il danno polmonare (Sheahan 2020). Una resistenza al remdesivir in SARS è stata generata nelle colture cellulari, ma era difficile da selezionare e apparentemente comprometteva la fitness e virulenza virale (Agostini 2018). Lo stesso si è visto con il virus MERS (Cockrell 2016). I modelli animali suggeriscono che una iniezione giornaliera di 10 mg/kg remdesivir può essere sufficiente per il trattamento; i dati farmacinetici per gli esseri umani sono ancora carenti. Gilead ha attualmente in “corso di apertura” un programma di accesso esteso al farmaco in Europa (riferimento: gilead.com). Negli Stati Uniti, questo programma è già in atto.

Dati clinici: la sicurezza del farmaco è stata dimostrata nello studio Ebola. Remdesivir è attualmente in fase di studio in diversi RCT randomizzati di fase III in >1.000 pazienti con malattia COVID-19 sia lieve-moderata che grave. Questi studi reclutano pazienti sia in Cina che in diversi paesi europei e dovrebbero essere completati entro la fine di Aprile 2020. Remdesivir è tra le quattro opzioni terapeutiche che sono incluse nell’ampio studio clinico randomizzato dell’OMS SOLIDARITY RCT (vedi sotto). Nella fase III di studio su COVID-19, una dose iniziale di 200 mg viene somministrata il giorno 1, simile ai protocolli con Ebola, seguita da 100 mg per altri 9 giorni.

Ci sono alcuni rapporti di casi in pazienti critici che migliorano rapidamente dopo il trattamento endovenoso con remdesivir (Holshue 2020, Hillaker 2020). Il 10 aprile, il New England Journal of Medicine ha pubblicato i dati sui primi 53 pazienti che sono stati trattati per 10 giorni di remdesivir su base compassionevole (Grein 2020). Questi risultati hanno attirato molta attenzione da parte dei media, poiché gli autori hanno offerto una visione ottimistica sulla remdesivir. Anche se i dati virali non erano disponibili, hanno riferito un “miglioramento clinico nel 68%” (36/53) e una bassa mortalità “degna di nota” del 13%, apparentemente inferiore a quella vista in uno studio controllato con lopinavir/r (Cao 2020). Gli autori sottolineano anche ripetutamente la gravità della malattia nei loro pazienti, molti di essi necessitando la ventilazione– più che nella sperimentazione lopinavir/r. Tuttavia, per diversi motivi riteniamo che questo rapporto sia un ammonimento per la scienza “affrettata.” In assenza di end points primari e dati virologici, queste conclusioni frammentarie possono suscitare false aspettative. Per ulteriori dettagli, vedere www.CovidReference.com/remdesivir.

Favipiravir

Favipiravir è un altro inibitore antivirale RdRp che è stato approvato per l’influenza A e B in Giappone e in altri paesi (Shiraki 2020). Favipiravir viene convertito in una forma attiva intracellulare e riconosciuto come substrato dalla polimerasi dell’RNA virale, agendo come terminatore delle catene di RNA e inibendo così l’attività di polimerasi dell’RNA (Delang 2018). In uno studio in vitro, questo composto non ha mostrato una forte attività contro un isolato clinico di SARS-CoV-2 (Wang 2020). Il 14 Febbraio, tuttavia, un comunicato stampa con risultati promettenti è stato pubblicato a Shenzhen (PR Favipiravir 2020). In assenza di dati scientifici, favipiravir ha ottenuto l’approvazione quinquennale in Cina sotto il nome commerciale Favilavir® (in Europa: Avigan®). Si raccomanda una dose di carico di 2400 mg BID,  seguito di una dose di mantenimento di 1200-1800 mg QD. È necessario considerare potenziali interazioni tra farmaci (DDI). Poiché il farmaco iniziale viene metabolizzato nel fegato principalmente da aldeide ossidasi (AO), potenti inibitori dell’AO come cimetina, amlodipina o amitriptyline dovrebbero causare importanti DDI (recensione: Du 2020).

Dati clinici: Sono stati riportati risultati preliminari (comunicato stampa) incoraggianti in 340 pazienti affetti da COVID-19 da Wuhan e Shenzhen. Con favipiravir, i pazienti hanno mostrato periodi febbrili più brevi (2,5 contro 4,2 giorni), una clearance virale più rapida (4 contro 11 giorni) e un miglioramento dei reperti radiologici (Bryner 2020). Un primo trial randomizzato open-label (RCT) è stato pubblicato il 26 Marzo (Chen 2020). Questo RCT è stato condotto in 3 ospedali dalla Cina, confrontando arbidol e favipiravir in 236 pazienti con polmonite da COVID-19. Il risultato primario è stato il tasso di miglioramento clinico in 7 giorni (miglioramento della febbre, frequenza respiratoria, saturazione di ossigeno e sollievo dalla tosse). Nei pazienti con COVID-19 “ordinario” (non critico), i tassi di recupero sono stati del 56% con arbidol (n. 111) e del 71% (n. 98) con favipiravir (p-0,02), che era ben tollerato, ad eccezione di alcuni livelli sierici elevati di acido urico. Tuttavia, non è chiaro se questi risultati sorprendenti siano credibili. In tutta la popolazione dello studio, non si evidenzia alcuna differenza. Molti casi non sono stati confermati dalla PCR. C’erano anche squilibri tra i sottogruppi di pazienti “ordinari”.

Altri inibitori della RdRp

Alcuni altri composti inibitori della RdRp sono stati discussi. Ribavirin è un analogo alla guanosina e inibitore della sintesi di RNA che è stato utilizzato per molti anni per l’infezione da epatite C ed che is pensa possa anche inibire la RdRp (Elfiky 2020). In SARS e MERS, la ribavirin è stata per lo più utilizzata in combinazione con lopinavir/ritonavir o interferone; tuttavia, un effetto clinico non è mai stato mostrato (Arabi 2017). Ribavirin è ora disponibile come farmaco generico. Il suo uso è limitato dai notevoli effetti collaterali, in particolare l’anemia. La sofosbuvir è un inibitore della polimerasi che viene utilizzato anche come agente ad azione diretta nell’epatite C. Di solito è molto ben tollerato. Studi su modelli hanno dimostrato che sofosbuvir potrebbe anche inibire la RdRp entrando in competizione con nucleotidi fisiologici per il sito attivo RdRp (Elfiky 2020). Sofosbuvir potrebbe essere combinato con HCV PIs. Tra questi, le combinazioni antivirali fisse con ledipasvir o velpatasvir potrebbero essere particolarmente attraenti in quanto possono inibire sia la RdRp che la protreasi di SARS-CoV-2 (Chen 2020). Studi clinici sono pianificati ma non ancora registrati ufficialmente (al 17 Aprile).

Inibitori della proteasi

Lopinavir

Si pensa che alcuni inibitori della proteasi dell’HIV (PI) come lopinavir e darunavir possano inibire la la proteasi simile alla 3-chimotripsina del coronavirus. Entrambi sono somministrati per via orale. Per raggiungere i livelli plasmatici necessari, questi PI devono essere potenziati con un altro HIV PI chiamato ritonavir (di solito indicato da “/r”: lopinavir/r e darunavir/r). Per lopinavir/r, almeno due studi caso-controllo sulla SARS (Chan 2003, Chu 2004) e uno studio profilattico su MERS (Park 2019) hanno mostrato un effetto benefico, ma le prove rimangono insufficienti. Un piccolo sottostudio ha indicato che il carico virale SARS-CoV sembra diminuire più rapidamente con lopinavir che senza (Chu 2004). Tuttavia, tutti gli studi erano limitati e non randomizzati. Non è quindi chiaro se tutti i fattori prognostici fossero adeguatamente abbinati. Come con tutti i PI HIV, si dovrebbe essere sempre consapevoli delle possibili interazioni tra farmaci. Ritonavir è un forte facilitatore. Ad esempio, il dosaggio di tacrolimus deve essere ridotto di 10-100 volte per mantenere la concentrazione all’interno del range terapeutico. In un caso clinico, una donna con trapianto di rene è stata trattata con lopinavir/r per COVID-19 mentre riceveva il tacrolimus a dose completa. I livelli sono andati incredibilmente alti ed erano ancora al di sopra del range terapeutico 9 giorni dopo aver interrotto sia lopinavir/r che il  tacrolimus (Bartiromo 2020).

Dati clinici: Lopinavir/r è stato utilizzato in molti pazienti in Cina all’inizio dell’epidemia (Chen 2020). Un netto calo è stato osservato in singoli casi (Lim 2020, Liu 2020, Wang 2020). Tuttavia, in un piccolo studio a Singapore, lopinavir/r non ha mostrato alcun effetto sulla clearance di SARS-CoV-2 nei tamponi nasali (Young 2020). Inoltre, il primo studio randomizzato aperto su 199 adulti ricoverati in ospedale con COVID-19 grave non ha mostrato alcun beneficio clinico con il trattamento con lopinavir/r oltre alle cure standard (Cao 2020) in pazienti che hanno ricevuto il farmaco da 10 a 17 giorni dopo l’insorgenza della malattia. Le percentuali di pazienti con RNA virale rilevabile in vari momenti erano simili, suggerendo che non si riscontrava alcun effetto riconoscibile sulla eliminazione virale. Sebbene i dati sulla farmacocinetica (PK) siano carenti, sembra possibile che le concentrazioni di lopinavir non legato alle proteine ​​raggiunte dall’attuale dosaggio dell’HIV siano troppo basse per inibire la replicazione virale. Resta da vedere se i livelli saranno sufficienti per il trattamento (precoce) di casi lievi o come profilassi post-esposizione. Esiste uno studio retrospettivo su 280 casi in cui l’inizio precoce di lopinavir/r e/o ribavirina ha mostrato alcuni benefici (Wu 2020). Lopinavir/r sarà studiato nel grande trial SOLIDARITY dell’OMS.

Darunavir

Anche per l’altro inibitore delle proteasi dell’HIV PI, darunavir, ci sono comunicati stampa sugli effetti antivirali nelle colture cellulari (PR 2020). Nell’infezione da HIV, il darunavir è più efficace del lopinavir, il che ha portato a ipotizzare un effetto sul COVID-19. Tuttavia, il produttore Janssen-Cilag ha pubblicato una lettera all’Agenzia europea per i medicinali (EMEA) il 13 marzo, sottolineando che “sulla base dei risultati preliminari non pubblicati di un esperimento in vitro precedentemente riportato, è improbabile che darunavir abbia un’attività significativa contro SARS-CoV-2 se somministrato alla dose sicura ed efficace approvata per il trattamento dell’infezione da HIV-1”. In vitro non c’è stata alcuna attività antivirale in un isolato clinico alle concentrazioni clinicamente rilevanti (EC50 >100 M).

Dati clinici: Nessuno. Tuttavia, abbiamo visto almeno 4 pazienti affetti da HIV sviluppare COVID-19 mentre si trovano sotto darunavir. In ogni caso, un ampio studio (CQ4COV19) con 3.040 partecipanti è stato avviato il 18 marzo in Spagna per darunavir ed è ancora in corso (al 14 aprile). I pazienti con sintomi lievi sono trattati con darunavir/ritonavir e clorochina immediatamente dopo un test positivo SARS-CoV-2.

Altri PI

Si spera che la recente pubblicazione della caratterizzazione farmacocinetica della struttura cristallina della proteasi principale SARS-CoV-2 possa portare alla progettazione di inibitori della proteasi ottimizzati (2020). Lo screening virtuale dei farmaci per identificare nuovi agenti che prendano di mira la proteasi, che svolge un ruolo fondamentale nella mediazione della replicazione virale e della trascrizione, hanno già identificato diversi composti. Sei composti hanno inibito M(pro) con valori IC50 che vanno da 0,67 a 21,4 muM, tra cui disulfiram e carmofur (un analogo della pirimidina usato come agente antineoplastico), due farmaci già approvati (Jin 2020).

Inibitori dell’entrata antivirale

La maggior parte dei coronavirus si attaccano ai recettori cellulari con la loro proteina spike (S). Nel giro di poche settimane, diversi gruppi hanno chiarito il meccanismo d’ingresso di SARS-CoV-2 nella cellula bersaglio (Hoffmann 2020, Zhou 2020). Simile a SARS-CoV, SARS-CoV-2 utilizza l’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2) come recettore chiave, una proteina di superficie che si trova in vari organi e sulle cellule epiteliali alveolari polmonari AT2. L’affinità per questo recettore ACE-2 sembra essere maggiore con SARS-CoV-2 rispetto ad altri coronavirus. L’ipotesi che gli inibitori ACE promuovano casi gravi di COVID-19 attraverso una maggiore espressione del recettore ACE2 rimane non provata (vedi capitolo clinico).

Camostat

Oltre al legame con il recettore ACE2, per l’ingresso virale è necessario anche l’innesco (priming) o la scissione della proteina spike, consentendo la fusione delle membrane virali e cellulari. SARS-CoV-2 utilizza la Transmembrana proteasi, serina 2 cellulare (TMPRSS2). I composti che inibiscono questa proteasi possono quindi inibire l’ingresso virale (Kawase 2012). Il camostat, inibitore della TMPRSS2, che è stato approvato in Giappone per il trattamento della pancreatite cronica (nome commerciale: Foipan®), potrebbe bloccare l’ingresso cellulare del virus SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020).

Dati clinici: in sospeso. Sono in corso gli studi di fase II (Danimarca). Un altro studio (studio CLOCC) è previsto per giugno in Germania, confrontando il camostat e l’idrossiclorochina.

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®) è un farmaco antivirale ad ampio spettro che è approvato come inibitore della fusione di membrana in Russia e in Cina per la profilassi e la terapia dell’influenza. Le linee guida cinesi lo raccomandano per il COVID-19; secondo un comunicato stampa cinese è in grado di inibire la replicazione della SARS-CoV-2 in basse concentrazioni di 10-30 µM (PR 2020).

Dati clinici: In un piccolo studio retrospettivo e non controllato in casi di COVID-19 da lieve a moderato, 16 pazienti trattati con umifenovir orale 200 mg TID e lopinavir/r sono stati confrontati con 17 pazienti che avevano ricevuto lopinavir/r come monoterapia per 5-21 giorni (Deng 2020). Al giorno 7 (giorno 14), nel gruppo combinato, i campioni nasofarofingei SARS-CoV-2 sono diventati negativi nel 75% (94%) dei casi, rispetto al 35% (53%) con monoterapia lopinavir/r. Le TAC toraciche erano migliorate rispettivamente del 69% dei casi contro il 29%. Risultati simili sono stati osservati in un’altra analisi retrospettiva (Zhu 2020). Tuttavia, non è stata fornita una chiara spiegazione per questo notevole beneficio. C’è un rapporto preliminare di uno studio randomizzato che indica un effetto più debole di umifenovir rispetto a favipiravir (Chen 2020).

Idrossiclorochina (HCQ) and Clorochina (CQ)

La clorochina è utilizzata per la prevenzione e il trattamento della malaria ed è efficace (ma non approvato) come agente antinfiammatorio per l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. Il potenziale effetto antivirale generico è dovuto ad un aumento del valore del pH endosomiale, che interrompe la fusione delle cellule virus. Anche la glicosilazione dei recettori cellulari della SARS-CoV è perturbata (Savarino 2003, Vincent 2005, Yan 2013). Nell’infezione SARS-CoV-2, la clorochina può anche inibire le fasi post-ingresso del virus (Wang 2020). Oltre all’effetto antivirale, anche gli effetti antinfiammatori potrebbero essere utili nella polmonite COVID-19. Un documento congiunto cinese del 12 marzo ha raccomandato l’uso della clorochina per i pazienti con polmonite sia lieve che grave (CE 2020).  L’idrossiclorochina può essere più efficace della clorochina (Yao 2020); è approvata per la malaria e alcune malattie autoimmuni ed è anche meglio tollerata. Secondo i dati in vitro, idroclorochina è raccomandato con una dose di carico di 400 mg due volte al giorno, seguita da terapia di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (Yao 2020).

Una mini-analisi ha affermato che “i risultati di oltre 100 pazienti” hanno mostrato che il fosfato di clorochina sarebbe in grado di alleviare e abbreviare il decorso della malattia (Gao 2020). Altri esperti hanno sollevato notevoli dubbi (Touret 2020). Un beneficio della clorochina sarebbe il primo segnale positivo, dopo decenni e centinaia di studi condotti senza successo su un numero enorme di casi di malattie virali acute. Ci sono anche esperti che sostengono che CQ/HCQ potrebbero non solo essere inutili ma anche dannose, come si è visto per l’infezione da virus Chikungunya e attribuito ad un ritardo nella risposta immunitaria adattativa (Guastalegname 2020). Negli studi cellulari e sugli animali, gli effetti su altri virus come l’influenza aviaria, Epstein-Barr, o Zika sono stati variabili (Ferner 2020). Precauzioni da osservare per HCQ includono anche QTc >500 msec e diverse malattie come la miastenia grave, epilessia ecc. L’uso diffuso di questi farmaci esporrà i pazienti a danni rari ma potenzialmente fatali, tra cui gravi reazioni avverse cutanee, insufficienza epatica fulminante e aritmie ventricolari (soprattutto se prescritti con azitromicina).

Dati clinici: Il 17 marzo, un rapporto preliminare proviente da Marsiglia, Francia (Gautret 2020) sembrava mostrare alcuni benefici in un piccolo studio non randomizzato su 36 pazienti. I pazienti che avevano rifiutato il trattamento o avevano un criterio di esclusione, sono serviti da controlli. Al sesto giorno, il 70% si è negativizzato virologicamente (100% quando è stata aggiunta l’azitromicina) valutato dai tamponi rinofaringei, rispetto al 13% nel gruppo di controllo. Dopo aver esaminato questi dati, diverse questioni metodologiche hanno sollevato dubbi sulla validità dei dati. È risultato evidente che mancavano alcuni standard essenziali di raccolta e interpretazione dei dati (Kim 2020). Tuttavia, l’agile tweet di qualcuno che ha sostenuto che la combinazione di HCQ e azithromycin avessero “una reale possibilità di essere uno dei più grandi cambiamenti nella storia della medicina” (21 Marzo), ha attirato l’attenzione mondiale. Il 31 Marzo è stata pubblicata un’attenta riesamina dei rischi da HCQ, che mostra come la diffusione pretenziosa dei dati troppo promettenti possa causare gravi danni (Yazdany 2020). Un piccolo studio randomizzato dalla Cina su 30 pazienti non ha mostrato alcun beneficio clinico o virologico (Chen 2020). Tuttavia, l’idrossiclorochina è attualmente testata in diversi studi, tra cui lo studio SOLIDARIETY dell’OMS. Il dosaggio ottimale rimane ancora poco chiaro. Gli studi clinici in corso utilizzano diversi regimi. In uno studio farmacocinetico (PK) su 13 pazienti gravemente malati con COVID-19, un regime di 200 mg tre volte al giorno era insufficiento per raggiungere il presunto livello ematico target di 1-2 mg/L. Alcuni autori hanno proposto 800 mg in dose singola il giorno 1, seguita da 200 mg due volte al giorno per 7 giorni (Perinel 2020). Tuttavia, sono necessari ulteriori studi sulla PK.

Altri

Baricitinib (Olumiant®) è un inibitore della Janus chinasi (JAK) approvato per l’artrite reumatoide. Utilizzando algoritmi di screening virtuale, baricitinib è stata identificata come una sostanza in grado di inibire l’endocitosi mediata da ACE2 (Stebbing 2020). Come altri inibitori JAK come fedratinib o ruxolitinib, l’inibizione della via di segnalazione può anche ridurre gli effetti dei livelli aumentati di citochina che si vedono frequentemente nei pazienti con COVID-19. Ci sono alcune indicazioni che baricitinib potrebbe essere l’agente ottimale in questo gruppo (Richardson 2020). Altri esperti hanno sostenuto che il farmaco non sarebbe un’opzione ideale a causa del fatto che il baricitinib provoca linfocitopenia, neutropenia e riattivazione virale (Praveen 2020). Tuttavia, diversi studi sono in corso in Italia e negli Stati Uniti.

Oseltamivir (Tamiflu®) è un inibitore della neuraminidasi che è approvato per il trattamento e la profilassi dell’influenza in molti paesi. Come lopinavir, l’oseltamivir è stato ampiamente utilizzato per l’attuale epidemia in Cina (Guan 2020). L’inizio della terapia immediatamente dopo l’insorgenza dei sintomi è cruciale. Oseltamivir è indicato per il trattamento della coinfezione da influenza, che è stato osservata comunemente nei pazienti con MERS, intorno al 30% (Bleibtreu 2018). Non ci sono dati validi per COVID-19. È molto discutibile la possibilità di un effetto diretto in pazienti non influenzati e con polmonite da COVID-19. SARS-CoV-2 non necessita della neuraminidasi per entrare nelle cellule bersaglio.

Immunomodulatori e altre terapie immunitarie

Mentre i farmaci antivirali hanno maggiori probabilità di prevenire la progressione dei casi lievi di COVID-19 a casi gravi, in casi gravi saranno particolarmente necessarie strategie terapeutiche adiuvanti. Le infezioni da coronavirus possono indurre risposte immunitarie dell’ospite eccessive e aberranti, in definitiva inefficaci, associate a gravi danni polmonari (Channappanavar 2017). Come per la SARS e la MERS, alcuni pazienti con COVID-19 sviluppano una sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), spesso associata a una tempesta di citochine (Mehta 2020). Questa è caratterizzata da un aumento delle concentrazioni plasmatiche di varie interleuchine, chemochine e proteine ​​infiammatorie.

Varie terapie specifiche mirano a limitare l’immenso danno causato dalla disregolazione delle reazioni pro-infiammatorie di citochine e chemochine (Zumla 2020). Le opzioni comprendono gli immunosoppressori, gli agenti bloccanti dell’interleuchina-1 come l’anakinra o gli inibitori JAK-2 (Mehta 2020). Queste terapie possono potenzialmente agire in sinergia se associate ad antivirali. Vengono proposti diversi farmaci commercializzati, compresi quelli per abbassare il colesterolo, per il diabete, l’artrite, l’epilessia e gli antitumorali, ma anche antibiotici. Si pensa che modulino l’autofagia, promuovano altri meccanismi di effettore immunitario e la produzione di peptidi antimicrobici. Tuttavia, i dati clinici sono assenti per la maggior parte di queste strategie.

I corticosteroidi

I corticosteroidi sono usati frequentemente, specialmente nei casi più gravi. Nel più grande studio di coorte non controllato finora condotto su 1.099 pazienti con COVID-19, il 19% è stato trattato con corticosteroidi, e in casi gravi quasi la metà di tutti i pazienti (Guan 2020). Tuttavia, secondo le attuali linee guida dell’OMS, gli steroidi non sono raccomandati al di fuori degli studi clinici.

Una revisione sistematica di numerosi studi osservazionali sulla SARS (Stockman 2006) non ha rilevato alcun beneficio e vari effetti collaterali (necrosi avascolare, psicosi, diabete). Tuttavia, l’uso di corticosteroidi nella COVID-19 è ancora molto controverso (Russell 2020, Shang 2020). In uno studio retrospettivo su 401 pazienti con SARS, è stato scoperto che basse dosi riducono la mortalità e sono in grado di ridurre la durata della degenza in pazienti critici, senza causare infezione secondaria e/o altre complicazioni (Chen 2006).

In un altro studio retrospettivo su un totale di 201 pazienti COVID-19, il metilprednisolone ha ridotto la mortalità nei pazienti con ARDS (Wu 2020). D’altra parte, ci sono prove evidenti di una clearance virale ritardata (Ling 2020), che è stata osservata anche con la SARS (Stockman 2006). In un “consensus statement” della Chinese Thoracic Society dell’8 febbraio, si afferma che i corticosteroidi devono essere usati con cautela, dopo attenta considerazione, a basse dosi (≤0,5–1 mg/kg di metilprednisolone o equivalente al giorno) e, ultimo ma non meno importante, per il più breve tempo possibile (≤7 giorni) (Zhao 2020).

Tocilizumab

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale che prende di mira il recettore dell’interleuchina-6. Tocilizumab (RoActemra® o Actemra®) è usato per l’artrite reumatoide e ha un buon profilo di sicurezza. Non c’è dubbio che il tocilizumab dovrebbe essere riservato ai pazienti con malattia grave e dove altre terapie hanno fallito. Tuttavia, alcune segnalazioni di casi hanno suggerito che il trattamento di blocco IL-6 somministrato per le malattie autoimmuni croniche possa persino impedire lo sviluppo di casi gravi di COVID-19 (Mihai 2020).

Dati clinici: sono disponibili alcune segnalazioni di casi singoli. Tre pazienti hanno mostrato un rapido miglioramento dei sintomi respiratori, la caduta della febbre e la riduzione della PCR dopo la somministrazione di tocilizumab (Di Giambenedetto 2020). È stato pubblicato uno studio retrospettivo non controllato (non ancora peer reviewed), che mostra risultati incoraggianti nel 91% di 21 pazienti con COVID-19 grave e livelli elevati di IL-6, manifestati da una migliore funzione respiratoria, da una rapida defervescenza e da un miglioramento complessivo (Xu 2020). La dose iniziale dovrebbe essere 4-8 mg/kg, il dosaggio raccomandato è 400 mg (infusione in più di 1 ora). Sono in corso sperimentazioni controllate anche per il sarilumab (Kevzara®), un altro antagonista del recettore IL-6.

Siltuximab

Siltuximab (Sylvant®) è un altro agente che bloccal la IL-6. Tuttavia, questo anticorpo monoclonale chimerico ha come bersaglio direttamente la interleuchina-6 e non il recettore. Siltuximab è stato approvato per la malattia di Castleman idiopatica multicentrica (iMCD). In questi pazienti è ben tollerato.

Dati clinici: i primi risultati di uno studio pilota in Italia (“SISCO trial”) hanno mostrato risultati incoraggianti. Secondo i dati provvisori presentati il 2 Aprile, dei primi 21 pazienti trattati con siltuximab e seguiti per un massimo di sette giorni, un terzo (33%) ha mostrato un miglioramento clinico con una minore necessità di ossigeno di sostegno e il 43% dei pazienti ha visto stabilizzarsi le proprie condizioni, non mostrando alcun cambiamento clinicamente rilevante (McKee 2020).

Immunizzazione passiva (anticorpi)

Una meta-analisi di studi osservazionali sull’immunoterapia passiva per la SARS e per l’influenza grave suggerisce vi sia una diminuzione della mortalità, ma gli studi erano in generale di bassa o bassissima qualità e mancavano di gruppi di controllo (Mair-Jenkins 2015). Nella MERS sono stati presi in considerazione  il plasma di convalescente fresco congelato o immunoglobuline da pazienti guariti (Zumla 2015, Arabi 2017). I pazienti guariti dalla SARS sviluppano una risposta anticorpale neutralizzante contro la proteina virale Spike (Liu 2006). Dati preliminari indicano che questa risposta si estende anche a SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020), ma l’effetto su SARS-CoV-2 è stato leggermente più debole. Altri hanno sostenuto che il siero convalescente umano potrebbe essere un’opzione per la prevenzione e il trattamento della malattia COVID-19 rapidamente disponibile quando ci saranno un numero sufficiente di persone guarite e che quindi possono donare siero contenente immunoglobuline (Casadevall 2020). Recentemente, è stata pubblicata una panoramica sulle evidenze attuali su benefici, considerazioni normative, flusso di lavoro logistico (reclutamento di donatori, ecc.) e sperimentazioni cliniche proposte (Bloch 2020). La terapia immunitaria passiva sembra essere sicura. Tuttavia, una conseguenza involontaria della somministrazione di plasma o globuline di convalescenti può essere che i destinatari non svilupperanno la propria immunità, mettendoli a rischio di reinfezione.

Dati clinici: In una serie di casi preliminari non controllati di 5 pazienti critici con COVID-19 e ARDS, la somministrazione di plasma convalescente contenente anticorpi neutralizzanti è stata seguita da un miglioramento del loro stato clinico (Shen 2020). Tutti e 5 i pazienti erano sottoposti a ventilazione meccanica al momento del trattamento e tutti avevano ricevuto agenti antivirali e metilprednisolone. In un altro studio pilota, una singola dose (200 mL) di plasma di convalescente è stata somministrata a 10 pazienti (9 trattati con umifenovir, 6 con metilprednisolone, 1 con remdesivir). In tutti e 7 i pazienti con viremia, il SARS-CoV-2 RNA nel siero è diminuito a un livello non rilevabile entro 2-6 giorni (Duan 2020). Nel frattempo, i sintomi clinici e i criteri paraclinici sono rapidamente migliorati – entro tre giorni. Il 26 Marzo, la FDA ha approvato l’uso di plasma da pazienti guariti per il trattamento di persone gravemente affette da COVID-19 (Tanne 2020). Ora è il momento per studi più ampi.

 

Altri

Interferoni: Nei pazienti con MERS, gli studi clinici con interferoni sono stati deludenti. Nonostante gli impressionanti effetti antivirali nelle colture cellulari (Falzarano 2013), nessun beneficio convincente è stato mostrato negli studi clinici in combinazione con ribavirin (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2019). Tuttavia, l’inalazione di interferone è ancora raccomandata come opzione terapeutica nelle linee guida cinesi.

Altri immunomodulatori e altri approcci nei test clinici includono l’uso di bevacizumab, brilacidina, ciclosporina, fedratinib (Wu 2020), fingolimod, lenadilomide e talidomide, sildenafil, teicoplanina (Baron 2020), anticorpi monoclonali (Shanmugaraj 2020) e molti altri. Si pensa anche ad approcci della terapia cellulare. Tuttavia, non vi è dubbio che queste strategie siano ancora lontane da un ampio uso clinico.

Conclusione

Si spera che i sistemi sanitari locali possano resistere all’attuale epidemia e che almeno alcune delle opzioni fornite in questa panoramica mostreranno risultati positivi nel tempo. È anche importante che, in questa difficile situazione e nonostante l’immensa pressione, i principi fondamentali dello sviluppo e della ricerca dei farmaci, compresa  la riproposizione, non vengano abbandonati.

Quattro diverse opzioni, vale a dire lopinavir/r, da solo e in combinazione con interferone, remdesivir e (idrossi) clorochina saranno studiate nello studio clinico SOLIDARITY lanciato il 18 marzo dall’OMS. I risultati di questo studio pragmatico su larga scala genereranno i dati affidabili di cui abbiamo bisogno, per dimostrare quali trattamenti sono i più efficaci (Sayburn 2020).

Quindi, negli attuali tempi bui, quali sono le migliori opzioni da offrire ai pazienti? Al momento non ci sono prove da studi clinici controllati per raccomandare un trattamento specifico per l’infezione da coronavirus SARS-CoV-2. Una task force di diversi gruppi di medici belgi ha sviluppato “Linee guida ad interim per i pazienti sospetti/confermati con COVID-19 in Belgio” che sono state pubblicate il 24 marzo. Fanno inoltre riferimento ad altre Linee guida ad interim, come mostrato nella Tabella 1.

 

Tabella 1. Linee guida preliminari per COVID-19 in diversi paesi, in base alla gravità della malattia (https://epidemio.wiv-isp.be)
Gravità della malattia Italia (protocollo Lombardia) Francia Paesi Bassi Belgio
Da lieve a moderata, nessun fattore di rischio No No No No
Fattori di rischio da lievi a moderati LPV/r + (H)CQ per 5-7 giorni Considerare LPV / r, durata a seconda dalla diffusione virale Considerare CQ per 5 giorni Considerare HCQ 400 BID, quindi 200 mg BID per 4 giorni
Grave RDV + (H)CQ per 5-20 giorni RDV, durata a seconda dalla diffusione virale CQ (600 mg, then 300 mg) for 5 days HCQ 400 BID, quindi 200 mg BID per 4 giorni
Grave,
2a scelta
LPV/r with CQ No LPV/r per 10-14 giorni LPV/r per 14 giorni

 

Critica RDV + (H) CQ per 5-20 giorni RDV, durata a seconda dalla diffusione virale RDV for 10 days + CQ for 5 days RDV
Critica,
2a scelta
LPV/r con CQ LPV/r   HCQ (TOC in studi clinici)

RDV Remdesivir, LPV/r Lopinavir/ritonavir, (H)CQ (idrossi) clorochina, TOC tocilizumab. Fattori di rischio: età >65 anni e/o comorbidità in organi vitali (polmone, cuore, fegato), diabete, CVD, BPCO, ipertensione

 

Prevediamo che entro pochi mesi, scuoteremo la testa increduli a queste raccomandazioni, ma questo non è un motivo per rimanere inattivi oggi. Il compito della medicina è quello di offrire il miglior trattamento conosciuto in un determinato momento. Al momento, il miglior trattamento è la terapia di supporto per l’insufficienza respiratoria e la speranza che alcuni dei suddetti farmaci offrano un minimo beneficio. Anche un minimo beneficio può aiutare i pazienti a superare in extremis la soglia tra la vita e la morte.

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