Immünoloji

< < < Home

Thomas Kamradt

Katkıda:
Zekeriya Temircan
Füsun Ferda Erdoğan

 

SARS-CoV-2’ye karşı bağışıklık yanıtlarının deşifresinde hızlı ilerleme kaydedilmektedir. Bununla birlikte, bazı önemli ve en acil sorulardan bazıları hala cevaplanamamıştır:

  • COVID-19’dan iyileşen biri hastalıktan korunuyor mu?
  • Evet ise, bağışıklık koruması ne kadar sürer?
  • Korumanın korelasyonları nelerdir?
  • Hastalık neden yaşlılarda çok daha şiddetli?
  • SARS-CoV-2’ye karşı bağışıklık tepkisi hastalık gelişimine nasıl katkıda bulunur? Patojenik bağışıklık tepkileri var mı?
  • Bir bireyin şiddetli hastalık geliştirme riskini önceden belirlemek için immünolojik parametreler kullanabilir miyiz?
  • SARS-CoV-2’ye karşı bir aşı geliştirebilir miyiz?

Mevcut bilgi durumu son zamanlarda yapılan kapsamlı bir incelemede güzel bir şekilde özetlenmiştir (Vabret 2020).

Koruyucu antikorlar

SARS-CoV-2’nin neden olduğu bağışıklık tepkileri hakkında sağlam deneysel veya klinik verilerin yokluğunda, endemik koronavirüslerle (örn. 229E veya OC43), SARS-CoV ve MERS-CoV virüsleriyle ilgili önceki deneyimlere dayanarak bazı eğitimli tahminler yapabiliriz.  Deneysel, serolojik ve sero-epidemiyolojik çalışmalar, SARS-CoV dahil koronavirüslerin nötralize edici ve koruyucu antikorları indüklediğini kuvvetle göstermektedir.  Bu çalışmalar ayrıca antikor aracılı korumanın kısa ömürlü olduğunu göstermektedir.

Hücresel bağışıklık yanıtı

Hücresel bağışıklık tepkileri, yani koronavirüslere karşı T hücresi tepkileri hakkında daha az şey bilinmektedir. Farelerdeki çalışmalardan elde edilen deneysel kanıtlar, solunum yollarının mukozasında bulunan T hücrelerinin korumanın önemli bir korelasyonu olabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, fareler SARS-CoV dahil koronavirüslerle enfekte olabilse de, SARS ve COVID-19’un karakteristiği olan şiddetli pulmoner semptomlar geliştirmezler. Bu nedenle, bu sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Sorunu açıklığa kavuşturmak için iyileşen hasta insanların solunum mukozasındaki insan T hücreleri gerekli olacaktır, ancak gelmesi zordur. Bu sorular sadece akademik nitelikte değildir. Akılcı aşı tasarımı, koruyucu bağışıklık hakkında sağlam bilgiye dayanmaktadır. Aşı ile hangi koruyucu bağışıklık tepkisini başlatmamız gerektiğini bilmediğimiz sürece, aşının geliştirilmesi tahmin edilmeye devam edecektir.

Sağlıklı donörlerde ve COVID-19 hastalarında SARS-CoV-2’ye karşı T hücresi tepkileri üzerine yapılan iki çalışmadan önemli bilgiler elde edildi. Alessandro Sette ve arkadaşları COVID-19 hastalarının ve 11 sağlıklı donörün kontrolde T hücre yanıtlarını incelediler (Grifoni 2020). SARS-CoV-2 S-, M-, N- ve nsp proteinlerinden bir peptit havuzu kullanarak, hastaların sırasıyla % 100 ve % 80’inde CD4 + ve CD8 + T hücre yanıtları saptadılar. Belki de daha şaşırtıcı bir şekilde, maruz kalmamış sağlıklı donörlerin % 50 ve % 20’sinde reaktif CD4 + ve CD8 + T hücreleri buldular. Benzer bir çalışmada, Andreas Thiel ve arkadaşları, SARS-CoV-2 S proteininin tüm sekansını kapsayan büyük örtüşen peptit havuzları kullandılar ve COVID-19 hastalarının % 83’ünde ve % 34’ünde S-reaktif CD4 + T hücreleri tespit ettiler. Seronegatif Sağlıklı Donörlerden (Braun 2020). SARS-CoV-2 reaktif T hücrelerine sahip olan seronegatif sağlıklı donörlerin yüksek yüzdesi, SARS-CoV-2’dekine oldukça benzer proteinlere sahip diğer koronavirüslere (“soğuk algınlığı” korona virüslerine) daha önce maruz kalmakla açıklanmaktadır. Thiel ve arkadaşları, S proteininin C-ucunu hedefleyen T hücrelerinin hem hastalarda hem de sağlıklı donörlerde sıklıkla meydana geldiğini ve çapraz reaktiviteyi gösterirken N-ucunu hedefleyen T hücrelerinin hastalarda sık olduğunu, ancak sağlıklı donörlerde olmadığını gösterdiler. Bu sonuçların ortaya koyduğu önemli soru, sağlıklı donörlerde sıklıkla çapraz reaktif T hücrelerinin bir dereceye kadar koruma sağlayıp sağlamadığı, önemsiz veya hatta bu hücrelere sahip olanlardan birinin SARS-CoV-2 ile enfekte olması durumunda potansiyel olarak zararlı olup olmadığıdır. Cevabı sağlamak ve enfeksiyondan ne kadar süre sonra SARS-CoV-2’ye özgü T hücrelerinin hastalıktan iyileşen hastaların kanında ne kadar süre saptanabileceğini belirlemek için uzunlamasına çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır.

Bir aşı arayışı

Temel bilgiler:

  • Enfeksiyonlardan iyileşme genellikle nedensel patojene karşı uzun süreli ve bazen ömür boyu bağışıklığa neden olur.
  • İmmünolojik hafıza yeniden enfeksiyona karşı korur ve spesifik antikorlar ve T hücreleri aracılık eder.
  • Aşılar, virülan patojenlere maruz kalmadan bağışıklık kazandırır. Aşı pasif veya aktif olabilir.
  • Pasif aşılamada koruyucu antikorlar bir vericiden bir alıcıya aktarılırken aktif aşılama alıcıda koruyucu bir bağışıklık tepkisine neden olur.

SARS-CoV-2’ye karşı pasif aşılama

COVID-19’a karşı pasif bağışıklık kazandırma plazma, hiperimmün serumlar veya nötralize edici monoklonal antikorlar ile gerçekleştirilebilir.

İyileştirici Plazma

Convalescent plazmalı hastaların tedavisi, bir enfeksiyondan iyileşen birinin kanındaki nedensel patojene karşı antikorlar olacağı fikrine dayanır. Convalescent plazma, “Arjantin kanamalı ateşi” denilen hemorrhagic fever de dahil olmak üzere bazı bulaşıcı hastalıklar için kullanılmaktadır (Casadevall 2004). Önceki deneyimler, antikor transferinin hastalıktan erken veya profilaktik olarak verildiğinde en etkili olduğunu göstermektedir. SARS hastalarına iyileşmeli plazma verilmiştir. Ne yazık ki, kontrollü klinik çalışmalar bağlamında bu yapılmamıştır. Bu nedenle bir meta-analiz ancak tedavinin muhtemelen güvenli ve belki de yararlı olduğu sonucuna varabilir (Mair-Jenkins 2015). COVID-19’a karşı ilaçlar veya aşılar hala aylar veya yıllar uzaktayken, şimdi iyileşen plazma mevcuttur. Bugüne kadar, COVID-19’dan iyileşen tüm hastaların, plazmanın transferi üzerine koruma sağlamak için yeterince yüksek nötralize edici antikor titrelerini barındıracağını bilmiyoruz. Nötralize edici antikorların konsantrasyonunu belirleyen deneyler bile standartlaştırılmamış veya yaygın olarak mevcut değildir. Halen, COVID-19 hastalarına iyileşme plazma verilmektedir (tedavi bölümüne bakınız). Birçok randomize klinik çalışma devam etmektedir. Kanada’da çok merkezli CONCOR-1 denemesi 27 Nisan’da planlanan 1.200 katılımcı ile ve Hollanda’da CONCOVID denemesi 400’den fazla hastayı hedeflemektedir. Bu ve benzeri çalışmalar, iyileşen plazmanın güvenli ve etkili olup olmadığını gösterecektir. Antikora bağımlı hastalık geliştirme (ADE) olasılığı göz önüne alındığında, bu çalışmalarda güvenlik önemli bir husustur. Makaklar üzerinde yapılan bir çalışma, anti-SARS-CoV-S proteininin aşılanmış maymunlardan saf alıcılara pasif olarak aktarılmasının, enfeksiyondan sonra akut akciğer hasarıyla sonuçlandığını bulmuştur. Önerilen mekanizma, yara iyileşmesinden pro-enflamatöre kadar makrofaj aktivasyonunun bir çeşitliliğidir (Liu 2019). MERS’in bir tavşan modelinde antikor transferi üzerine artmış akciğer-patolojisi de gözlenmiştir (Houser 2017). MERS hastalarına iyileşmiş plazma verilmiştir ve bir olgu sunumu, iyileşmeli plazma transfüzyonunu takiben akut akciğer hasarı olasılığını arttırmaktadır (Chun 2016). Birlikte ele alındığında, bu veriler kontrollü çalışmalarda güvenlik ve etkinliği belirleyecek olan iyileşmiş plazmanın uygulanmasının gerekliliğini vurgulamaktadır.

Havuzlanmış immünoglobulin preparatları

Hiperimmün globulin preparatları, ör. birçok farklı donörden toplanan sitomegalovirüs immünoglobulin (CMVIG), şu anda en sık kullanılan pasif antikor transferinin şeklidir.  Bu preparatlar, iyileşme plazmasından daha yüksek konsantrasyonlarda patojene spesifik antikorlar içerir. Bununla birlikte, üretilmesi daha zordur ve şu anda SARS-CoV-2 hiperimmün globulin preparatları mevcut değildir.

Monoklonal antikorlar

Nötralize edici monoklonal antikorlar, bulaşıcı hastalıklara karşı makul bir terapötik seçenektir (Marston 2018).   Örneğin, bir monoklonal antikor, risk altındaki bebeklerde solunum sinsityal virüsüne karşı profilaksi için lisanslanmıştır ve Ebola hastalarını tedavi etmek için mablar kullanılmıştır (Marston 2018).   SARS-CoV’ye karşı monoklonal antikorlar hayvan modellerinde test edilmiş ve bazılarının etkili olduğu bulunmuştur.  Bununla beraber, SARS-CoV-2’ye karşı olan mablar yakında geliştirilerek test edilecektir.  Yukarıda açıklandığı gibi (antikora bağlı olarak hastalıkları güçlendirme bölümüne bakınız), antikora bağlı olarak hastalıkları iyileştirme olasılığının insanlarda bu tür mabları uygulanmadan önce açıklanması gerekir.

SARS-CoV-2’ye karşı aktif aşılama

Bu yazı sırasında, klinik öncesi gelişimin farklı aşamalarında 100’den fazla COVID-19 aşı adayı vardır.  Beş aday aşı, faz I klinik çalışmalardadır (https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5).  Aşı geliştirme hızı nefes kesici. 11 Ocak 2020 Çin araştırmaları internette SARS-CoV-2 genomunun dizisini yayınlanmıştır.  Yaklaşık 2 ay sonra, 16 Mart’ta mRNA bazlı bir aşı, faz I klinik çalışmasına girmiştir. SARS ve MERS’a karşı aşı geliştirme çabalarında kazanılan bilgiler ve yenilikçi teknolojilerin mevcudiyeti sayesinde bu mümkün olmuştur.  Daha önceki çalışmalarda SARS-CoV ve MERS-CoV’nin S proteini uygun bir aşı hedefi olarak tanımlanmıştır. S proteini, insan hücrelerini enfekte etmek için hücresel reseptörü ACE2’ye bağlanmaktadır.  SARS-CoV-2’nin keşfinden sonra üç virüsün S proteinleri arasında yüksek derecede homoloji sağlanmış ve SARS-CoV-2 S proteininin ACE2 ile etkileşimi doğrulanmıştır.  Böylece rekor sürede bir aşı hedefi tespit edilmiştir. Yeni teknolojiler, mRNA bazlı bir aşının hızla gelişmesine yardımcı olmuştur. İlke ilk olarak 2013 yılında kullanılmıştır.  Çin CDC’si yeni bir kuş gribi virüsü suşu olan H7N9’u keşfetmiş ve hemen ilgili antijenlerin dizisini çevrimiçi yayınlamıştır.  Sentetik biyoloji yaklaşımları 8 gün içinde bir aşı adayı oluşturulmasını sağlamış ve bu aşının farelerde antikorları indüklediği gösterilmiştir (https://doi.org/10.1038/emi.2013.54).  Öyleyse neden SARS-CoV-2’ye karşı etkili ve güvenli bir aşı bekliyoruz? Hala aşılması gereken bazı engeller var.

SARS-CoV-2’ye karşı aşı geliştirmek için farklı stratejiler

COVID-19’a karşı bir aşı geliştirmek için günümüzde birçok temel strateji kullanılmaktadır (Amanat ve Krammer 2020).

Aşı üretmenin en geleneksel yolu, zayıflatılmış veya etkisiz hale getirilmiş olan bütün virüslerin kullanılmasıdır.  Şu anda lisanslı örnekler arasında kızamık ve sarı humma (zayıflatılmış virüs) ve grip ve çocuk felci (inaktive virüsler) karşı aşılar bulunmaktadır.

Aşı olarak zayıflatılmış veya inaktive edilmiş SARS-CoV-2 geliştirme çabaları devam etmektedir. Başka bir yaklaşım aşı olarak rekombinant viral proteinlerin kullanılmasıdır; lisanslı örnekler arasında hepatit B ve insan papilloma virüsüne karşı aşılar yer alır.  Bir immünojen olarak rekombinant SARS-CoV-2 S proteini geliştirme çabaları devam etmektedir. Daha yeni bir yaklaşım, içinde patojenik virüsün ilgili bir antijeninin ifade edildiği rekombinant viral vektörlerin kullanılmasıdır.  Şu anda lisanslı olan tek örnek, modifiye edilmiş veziküler stomatit virüsüne dayanan Ebola’ya karşı aşıdır. COVID-19’a karşı adenovirüs bazlı bir rekombinant aşı, Mart 2020’de klinik faz I çalışmasına girmiştir. S proteinini hedefleyen DNA aşıları da klinik öncesi gelişim içindedir.  Şu anda lisanslı DNA aşıları yoktur, bu da lisanslama sürecini ör. protein bazlı aşılar.  COVID-19’a karşı bir DNA aşısı, Nisan 2020’de klinik faz I çalışmasına girmiştir. S proteinini hedefleyen bir mRNA aşısı, 16 Mart’ta başlayan bir klinik faz I çalışmasında kullanılmıştır.  Şu anda lisanslama işlemini ör. protein bazlı aşılar.  Lentiviral olarak kodlanmış SARS-CoV-2 minigenini eksprese eden genetik olarak modifiye edilmiş dendritik hücrelere dayanan bir aşı ve genetik olarak modifiye edilmiş yapay antijen sunan hücreleri kullanan bir çalışma Mart ayında klinik bir faz I çalışmasına girmiştir.  Şu anda, genetik olarak modifiye edilmiş antijen sunan hücrelere dayanan lisanslı aşılar yoktur, lisanslama işlemi devam ederken izinli aşılar örneğin. protein bazlı aşılardır  . Halen geliştirilmekte olan aşıların güvenliği, immünojenisitesi ve etkinliği hakkında herhangi bir öngörüde bulunmak için çok erken olsa da, koronavirüslere karşı aşı geliştirme girişimlerinden neler öğrenilebileceğini görmek yararlıdır.

Koronavirüslere karşı aşılar patolojik bağışıklık tepkilerine neden olabilir.

Nadiren, aşılar hastalıktan korunmak yerine hastalığı artırabilir (Openshaw 2001). Aşılar sağlıklı insanlara uygulanır. SARS-CoV-2, enfekte olanların en az % 80’inde klinik olarak yetersiz değilse bile hafif bir hastalığa neden olur.  Bu nedenle güvenlik hususları son derece önemlidir. Ne yazık ki, COVID-19’a karşı güvenli bir aşı geliştirmenin alışılmadık derecede zor olabileceğini ima eden bazı veriler vardır.

FIPV’ye karşı aşı kaynaklı bağışıklık tepkisi yavru kedilerde zararlıdır Kedi bulaşıcı peritonit (FIP), kedilerde ciddi ve sıklıkla ölümcül bir hastalıktır.  Bir koronavirüs olan FIPV’den kaynaklanır. Farklı aşı geliştirme girişimleri başarısız olmuştur. Erken bir çalışmada, avirulent FIPV ile aşılanan yavru kedi, virülan FIPV ile enfeksiyona aşılanmamış kontrollerden daha yatkındır (Pedersen ve Black 1983).  Daha endişe verici bir şekilde, kedilerin FIPV S proteinini eksprese eden bir rekombinant aşı virüsü ile immünize edildiği daha sonraki bir çalışmanın sonuçlarıdır.  Aşılama, nötrleştirici antikorların düşük titrelerini indüklemiştir. FIPV tehdidi üzerine, daha önce aşılanmış hayvanlar korunmamış ancak kontrollerden daha erken ölmüştür (Vennema 1990).  Antikorların aracılık ettiği makrofaj enfeksiyonunun ve bağışıklık komplekslerinin birikmesinin, aşılanmış hayvanlarda daha ciddi hastalığa neden olduğu düşünülmektedir (Perlman ve Dandekar 2005, Weiss ve Scott, 1981).

SARS’a karşı deneysel aşılarda görülen immünopatoloji

İmmünopatolojik veya hastalığı geliştirici etkiler, SARS’ye karşı bir aşı geliştirmek amacıyla farklı teknolojiler ve farklı hayvan modelleri kullanan birçok farklı araştırma grubu tarafından rapor edilmiştir. SARS-CoV başak (S) proteinini eksprese eden rekombinant modifiye aşı virüsü Ankara (rMVA) ile aşılama gelinciklerde ciddi hepatite neden olmaktadır. Gelincikler SARS-CoV enfeksiyonuna duyarlıdır. Weingartl ve kolejler, gelincikleri SARS-CoV S proteinini eksprese eden rekombinant modifiye aşı virüsü Ankara (rMVA) ile aşılanmıştır (Weingartl 2004). Virüs ile mücadele üzerine, nötralize edici antikorların yüksek titreleri, bağışıklık kazandırılmış hayvanlarda kontrollere göre daha hızlı bir şekilde saptanabilmiştir. Bununla birlikte, rMVA-S ile aşılanan yaban gelinciği, kontrol hayvanlarında görülen ciddi hepatit geliştirmiştir (Weingartl 2004). Gelincikler ayrıca SARS-CoV-2 enfeksiyonuna (Kim 2020) karşı oldukça duyarlıdır ve bu nedenle gelecekteki aşı adaylarının güvenliğinin değerlendirilmesi için uygundur.

Farelerin aşılanması, akciğerlerde tip 2 enflamatuar tepkilere neden olur

Kuzey Carolina / ABD’den bir grup, fareleri SARS-CoV’ye karşı immünize etmek için adjuvanlı veya onsuz inaktive virüs kullandı (Bolles 2011).  Aşı, gençleri ve daha az ölçüde yaşlı hayvanları yüksek doz viral tehditten sonra morbidite ve mortaliteden korudu.  Bununla birlikte, heterolog bir virüsle yapılan mücadele, aşılanmış hayvanlarda daha şiddetli olan enflamatuar infiltratlar ve pulmoner eozinofili ile sonuçlandı.  Dahası, eski farelerde aşı koruma sağlamadı, ancak yine de akciğerde enflamatuar infiltratlarla sonuçlandı.  Bu aşı ile akciğer immünopatolojisinin ortaya çıkışı daha sonra başka bir grup tarafından doğrulandı ve genişletildi (Tseng 2012).  Eozinofilik akciğer infiltratları, fareleri immünize etmek için rekombinant bir bakulovirüs S proteinini ifade eden veya SARS-CoV S proteinini ifade eden koronavirüs benzeri parçacıklar (VLP’ler) kullanıldığında da gözlendi (Lokugamage 2008; Tseng 2012).  Bunların esas olarak histopatolojik bulgular olduğunu ve aşılanmış farelerin meydan okuma üzerine viral titreleri azalttığını belirtmek önemlidir.  Bununla birlikte, bu histopatolojik bulgular, 1960’larda solunum sinsityal virüsüne (RSV) karşı aşı alan çocuklarda aşı kaynaklı patoloji ile ilişkili olanları anımsatmaktadır (Castilow 2007).  Ayrıca, fareler SARS-CoV S ve nükleokapsid (N) proteinleri eksprese eden rekombinant aşı virüsü (VV) ile bağışıklandığında akciğer patolojisi ve hatta pnömoni bildirilmiştir (Yasui 2008).  Akciğer patolojisi, fareleri bağışıklamak için N proteini ifade eden Venezüella at ensefalit virüsü replikon parçacıkları (VRP) kullanıldığında da gözlenmiştir (Deming 2006).

Ne yazık ki, belki de şaşırtıcı değilse, MERS-CoV aşısı adayları için benzer bulgular bildirilmiştir. İnaktive edilmiş bir MERS-CoV aşısı, farelerde nötralize edici antikorları indüklemiş ve ayrıca akciğerde gelişmiş bir tip 2 patolojisine, yani eozinofilik infiltratlara ve artmış IL-5 ve IL-13 konsantrasyonlarına neden olmuştur (Agrawal 2016). Bazı çalışmalar, bu tip 2 patolojinin, inaktive edilmiş tüm virüs veya rekombinant başak protein aşısı adayları için adjuvanlar olarak ücretli benzeri reseptör agonistleri (Iwata-Yoshikawa 2014) veya delta inulin (Honda-Okubo 2015) kullanılarak iyileştirilebileceğini veya önlenebileceğini düşündürmektedir. Bu bulgular birlikte endişe yaratmaktadır. Akciğerlerin dikkatli histopatolojik değerlendirmesi COVID-19 aşılarının klinik öncesi gelişiminin bir parçası olmalıdır.

İnsan dışı primatların aşılanması ciddi akut akciğer hasarına yol açar

Son zamanlarda yapılan bir çalışmada Çin makakları, tam uzunlukta SARS-CoV S glikoproteini (ADS-MVA) kodlayan modifiye bir aşı Ankara (MVA) virüsü ile aşılandı ve 8 hafta sonra SARS-CoV ile mücadele edildi (Liu 2019). Aşılama, yüksek seviyelerde antikorlar ve virüs yüklerinin azalmasına neden oldu. Bununla birlikte, aşılanmış maymunlarda yaygın alveoler hasar (DAD) vardı (Liu 2019). Daha önceki bir çalışmada, dört makak aşılamak için inaktive edilmiş SARS-CoV kullanılmıştı. Üç maymun meydan okuma üzerine korunurken, bir makakta antikora bağımlı hastalık güçlendirme (ADE) ile uyumlu akciğer patolojisi vardı (Wang 2016). Bu yazarlar ayrıca ADE’ye SARS-CoV S’nin bazı epitoplarına karşı antikorlar aracılık ettiğini, ancak başkalarına karşı olmadığını ileri sürmüşlerdir (Wang 2016).

Anti-S antikorları insan bağışıklık hücrelerinin enfeksiyonunu arttırır

SARS-CoV başak proteinine karşı antikorlar, ACE2 bağlama alanındaki konformasyonel epitoplarla etkileşerek insan hücrelerine virüs girişini artırabilir (Yang 2005). Anti-Spike immün serumunun, insan hematopoietik hücre dizilerinin SARS-CoV tarafından enfeksiyonunu arttırdığı bildirilmiştir. Virüs girişine ACE2 aracılık etmemiş ancak Fcy reseptörü II’ye bağlı olmuştur (Jaume 2011). Bu bulguların in vivo ilgisi henüz belirlenmemekle birlikte, COVID-19’a karşı güvenli ve etkili aşıların geliştirilmesinde ele alınması gereken endişeler listesine eklenmektedir.

Görünüm

COVID-19’a karşı bir aşı geliştirmek için devam eden yoğun ve çeşitli çabalar göz önüne alındığında, çok uzak olmayan bir gelecekte güvenli ve etkili bir aşının mevcut olacağı konusunda iyimser olabiliriz.  Ebola’ya karşı bir aşı geliştirilmesi beş yıl sürdü ve COVID-19 aşılarının daha hızlı geliştirileceğine inanmak için bir neden var.  Aşı keşfi ve erken gelişimin, son kullanıcıya bir aşı getirmek için gereken tüm iş ve zamanın sadece % 30’unu gerektirdiğini unutmamalıyız.  COVID-19 aşı (ları) geliştiricileri için bir zorluk, yaşlıların enfeksiyona en duyarlı olmaları ve ciddi veya ölümcül hastalık için özellikle yüksek bir risk taşımasıdır.  İmmünosenesans nedeniyle, yaşlıların immünize edilmesi çok zordur ve koruyucu bir immün tepkisi oluşturmak için daha yüksek dozlar veya özel immünizasyon şemaları gerektirir.  Farelerde yapılan çalışmalar, yaşlı hayvanların aşılamadan sonra immünopatoloji geliştirme olasılıklarının daha yüksek olduğunu göstermektedir. SARS salgını sonrasında zaten öğrenilmesi gereken bir ders, daha fazla enzootik virüsün hayvan rezervuarlarından insanlara atlayacağıdır.  Çok fazla farklı virüsün ciddi ve potansiyel olarak ölümcül solunum yolu enfeksiyonlarına neden olabileceği göz önüne alındığında, SARS-CoV-2’ye özgü bir aşı mevcut olduğunda çabalarımızı durdurmamalıyız.  Bunun yerine, yeni ortaya çıkan koronavirüslere hızla adapte olabilen bir aşı platformu geliştirmek için çaba gösterilmelidir. Bir sonraki salgının tarihini bilmiyoruz, ancak SARS-CoV-2’nin insanlığın karşı karşıya gelmesi gereken son koronavirüs olmadığından emin olabiliriz.

References

Agrawal AS, Tao X, Algaissi A, et al. Immunization with inactivated Middle East Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus. Hum Vaccin Immunother. 2016 Sep;12(9):2351-6. PubMed: https://pubmed.gov/27269431. Full-text: https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1177688

Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report. Immunity. 2020 Apr 14;52(4):583-589. PubMed: https://pubmed.gov/32259480. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.03.007

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. pii: 138745. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/138745

Bolles M, Deming D, Long K, et al. A double-inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response upon challenge. J Virol. 2011 Dec;85(23):12201-15. PubMed: https://pubmed.gov/21937658. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.06048-11

Braun J, Loyal L, Frentsch, M, et al. Presence of SARS-CoV-2-reactive T cells in COVID-19 patients and healthy donors. medRxiv 22 April 2020. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.04.17.20061440 (accessed 2 June 2020)

Casadevall A, Dadachova E, Pirofski LA. Passive antibody therapy for infectious diseases. Nat Rev Microbiol. 2004 Sep;2(9):695-703. PubMed: https://pubmed.gov/15372080. Full-text: https://doi.org/10.1038/nrmicro974

Castilow EM, Olson MR, Varga SM. Understanding respiratory syncytial virus (RSV) vaccine-enhanced disease. Immunol Res. 2007;39(1-3):225-39. PubMed: https://pubmed.gov/17917067. Full-text: https://doi.org/10.1007/s12026-007-0071-6

Chun S, Chung CR, Ha YE, et al. Possible Transfusion-Related Acute Lung Injury Following Convalescent Plasma Transfusion in a Patient With Middle East Respiratory Syndrome. Ann Lab Med. 2016 Jul;36(4):393-5. PubMed: https://pubmed.gov/27139619. Full-text: https://doi.org/10.3343/alm.2016.36.4.393

Deming D, Sheahan T, Heise M, et al. Vaccine efficacy in senescent mice challenged with recombinant SARS-CoV bearing epidemic and zoonotic spike variants. PLoS Med. 2006 Dec;3(12):e525. PubMed: https://pubmed.gov/17194199. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030525

Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI, et al. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell. 2020 May 20:S0092-8674(20)30610-3. PubMed: https://pubmed.gov/32473127. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015

Hekele A, Bertholet S, Archer J, et al. Rapidly produced SAM((R)) vaccine against H7N9 influenza is immunogenic in mice. Emerg Microbes Infect. 2013 Aug;2(8):e52. PubMed: https://pubmed.gov/26038486. Full-text: https://doi.org/10.1038/emi.2013.54

Honda-Okubo Y, Barnard D, Ong CH, Peng BH, Tseng CT, Petrovsky N. Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus vaccines formulated with delta inulin adjuvants provide enhanced protection while ameliorating lung eosinophilic immunopathology. J Virol. 2015 Mar;89(6):2995-3007. PubMed: https://pubmed.gov/25520500. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.02980-14

Houser KV, Broadbent AJ, Gretebeck L, et al. Enhanced inflammation in New Zealand white rabbits when MERS-CoV reinfection occurs in the absence of neutralizing antibody. PLoS Pathog. 2017 Aug 17;13(8):e1006565. PubMed: https://pubmed.gov/28817732. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006565

Iwata-Yoshikawa N, Uda A, Suzuki T, et al. Effects of Toll-like receptor stimulation on eosinophilic infiltration in lungs of BALB/c mice immunized with UV-inactivated severe acute respiratory syndrome-related coronavirus vaccine. J Virol. 2014 Aug;88(15):8597-614. PubMed: https://pubmed.gov/24850731. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00983-14

Jaume M, Yip MS, Cheung CY, et al. Anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus spike antibodies trigger infection of human immune cells via a pH- and cysteine protease-independent FcgammaR pathway. J Virol. 2011 Oct;85(20):10582-97. PubMed: https://pubmed.gov/21775467. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00671-11

Kim YI, Kim SG, Kim SM, et al. Infection and Rapid Transmission of SARS-CoV-2 in Ferrets. Cell Host Microbe. 2020 Apr 5. pii: S1931-3128(20)30187-6. PubMed: https://pubmed.gov/32259477. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.03.023

Liu L, Wei Q, Lin Q, et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight. 2019 Feb 21;4(4). pii: 123158. PubMed: https://pubmed.gov/30830861. Full-text: https://doi.org/123158

Lokugamage KG, Yoshikawa-Iwata N, Ito N, et al. Chimeric coronavirus-like particles carrying severe acute respiratory syndrome coronavirus (SCoV) S protein protect mice against challenge with SCoV. Vaccine. 2008 Feb 6;26(6):797-808. PubMed: https://pubmed.gov/18191004. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2007.11.092

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

Marston HD, Paules CI, Fauci AS. Monoclonal Antibodies for Emerging Infectious Diseases – Borrowing from History. N Engl J Med. 2018 Apr 19;378(16):1469-1472. PubMed: https://pubmed.gov/29513615. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp1802256

Openshaw PJ, Culley FJ, Olszewska W. Immunopathogenesis of vaccine-enhanced RSV disease. Vaccine. 2001 Oct 15;20 Suppl 1:S27-31. PubMed: https://pubmed.gov/11587806. Full-text: https://doi.org/10.1016/s0264-410x(01)00301-2

Pedersen NC, Black JW. Attempted immunization of cats against feline infectious peritonitis, using avirulent live virus or sublethal amounts of virulent virus. Am J Vet Res. 1983 Feb;44(2):229-34 PubMed: https://pubmed.gov/6299143.

Perlman S, Dandekar AA. Immunopathogenesis of coronavirus infections: implications for SARS. Nat Rev Immunol. 2005 Dec;5(12):917-27. PubMed: https://pubmed.gov/16322745. Full-text: https://doi.org/10.1038/nri1732

Thanh Le T, Andreadakis Z, Kumar A, et al. The COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov. 2020 Apr 9. pii: 10.1038/d41573-020-00073-5. PubMed: https://pubmed.gov/32273591. Full-text: https://doi.org/10.1038/d41573-020-00073-5

Tseng CT, Sbrana E, Iwata-Yoshikawa N, et al. Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus. PLoS One. 2012;7(4):e35421. PubMed: https://pubmed.gov/22536382. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035421

Vabret N, Britton GJ, Gruber C, et al. Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002

Vennema H, de Groot RJ, Harbour DA, et al. Immunogenicity of recombinant feline infectious peritonitis virus spike protein in mice and kittens. Adv Exp Med Biol. 1990;276:217-22. PubMed: https://pubmed.gov/1966406. Full-text: https://doi.org/10.1007/978-1-4684-5823-7_30

Wang Q, Zhang L, Kuwahara K, et al. Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates. ACS Infect Dis. 2016 May 13;2(5):361-76. PubMed: https://pubmed.gov/27627203. Full-text: https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.6b00006

Weingartl H, Czub M, Czub S, et al. Immunization with modified vaccinia virus Ankara-based recombinant vaccine against severe acute respiratory syndrome is associated with enhanced hepatitis in ferrets. J Virol. 2004 Nov;78(22):12672-6. PubMed: https://pubmed.gov/15507655. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.78.22.12672-12676.2004

Weiss RC, Scott FW. Antibody-mediated enhancement of disease in feline infectious peritonitis: comparisons with dengue hemorrhagic fever. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 1981;4(2):175-89. PubMed: https://pubmed.gov/6754243. Full-text: https://doi.org/10.1016/0147-9571(81)90003-5

Yang ZY, Werner HC, Kong WP, et al. Evasion of antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coronaviruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jan 18;102(3):797-801. PubMed: https://pubmed.gov/15642942. Full-text: https://doi.org/10.1073/pnas.0409065102

Yasui F, Kai C, Kitabatake M, et al. Prior immunization with severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid protein causes severe pneumonia in mice infected with SARS-CoV. J Immunol. 2008 Nov 1;181(9):6337-48. PubMed: https://pubmed.gov/18941225. Full-text: https://doi.org/10.4049/jimmunol.181.9.6337