COVID Reference

The COVID Textbook

Klinik

*** The following text is out-of-date.***

For the latest news about COVID-19, please open the COVID Reference homepage.

Christian Hoffmann &
Bernd Sebastian Kamps

Die Abbildungen dieses Kapitels
finden Sie in dem kostenlosen PDF.

 

Nach einer durchschnittlichen Inkubationszeit von etwa 5 Tagen beginnt eine typische COVID-19-Infektion mit trockenem Husten und leichtem Fieber (38,1 bis 39°C), oft begleitet von Geruchs- und Geschmackstörungen. In fortgeschritteneren Stadien bestehen Dyspnoe, in schweren Fällen kann eine Beatmung erforderlich werden. Typische Laborergebnisse umfassen eine Lymphozytopenie, erhöhtes CRP, D-Dimere und Serum-LDH. Diese Parameter sind  auch Risikofaktoren für schwere Verläufe. Dazu zählen auch Komorbiditäten und ein höheres Lebensalter. Viele der bislang klinischen Daten basieren auf den in China bw. Asien gemachten Erfahrungen (eine Übersicht über die wichtigsten Studien liefert Tabelle 1). Mit der massiven Verbreitung der Infektion in Europa und USA wird sich zeigen, wie gut sich diese Erfahrungen auf die hiesigen Verhältnisse übertragen lassen.

Inkubationszeit

In einer Studie von 181 bestätigten COVID-19-Fällen, in denen Exposition und Symptombeginn eindeutig ermittelt werden konnten, lag die mittlere Inkubationszeit bei 5,1 Tagen, das 95% Konfidenzintervall bei 4,5 bis 5,8 Tagen (Lauer 2020). Die Autoren schätzten, dass 97,5% derjenigen Menschen, die Symptome entwickeln, dies innerhalb von 11,5 Tagen (8,2 bis 15,6 Tagen) nach der Infektion tun werden. Weniger als 2,5% zeigen innerhalb von 2,2 Tagen Symptome, während bei 97,5% spätestens nach 11,5 Tagen Symptome aufgetreten sind. Diese Schätzungen bedeuten auch, dass mindestens 101 von 10.000 Fällen erst nach 14 Tagen Symptome entwickeln und somit den klassischen Quarantäne-Empfehlungen entgingen.

Eine andere Studie an 158 Fällen außerhalb Wuhans ermittelte eine sehr ähnliche mittlere Inkubationszeit von 5,0 Tagen (95% KI: 4,4 bis 5,6 Tage), mit einem Bereich von 2 bis 14 Tagen (Linton 2020). Unter 36 genau untersuchten Fällen aus den ersten drei Clustern in Singapur betrug die mittlere Inkubationszeit 4 Tage, hier mit einem Bereich von 1 bis 11 Tagen (Pung 2020). Insgesamt entspricht die Inkubationszeit von etwa 4 bis 6 Tagen also derjenigen von MERS und SARS (Virlogeux 2016). Eine wichtige Frage ist die Infektiosität während der Inkubationszeit; bereits früh wurde vermutet, dass eine Übertragung von SARS-CoV-2 während der späten Inkubationszeit möglich ist (Li 2020). In einer longitudinalen Studie war die Viruslast 2-3 Tage vor Beginn der Symptome bereits hoch, der Peak wurde sogar 0,7 Tage vor Beginn der Symptome erreicht. Die Autoren dieses Nature-Medicine-Papers schätzten, dass etwa 44% (95% Konfidenzintervall 25-69%) aller Infektionen durch solche präsymptomatische Patienten verursacht werden (He 2020).

Symptome

Fieber, Husten, Dyspnoe

Wenn Symptome vorliegen (zu den asymptomatischen Patienten siehe weiter unten), so ist es vor allen Fieber. In einer der bislang größten und sorgfältigsten Studien (Guan 2020, siehe Tabelle 1 und 2) war moderates Fieber mit 88,7% das häufigste Symptom. Das mittlere Maximum lag bei 38,3 Grad; nur 12,3% hatten eine Temperatur von über 39 Grad. Allerdings gibt es auch afebrile Patienten, wahrscheinlich etwas mehr als bei SARS oder MERS; Fieber als alleiniges Symptom reicht daher möglicherweise nicht aus, um Fälle sicher zu erkennen (zum Beispiel an Flughäfen o.ä.) – mindestens jeder zehnte Patient würde übersehen. Das nach Fieber zweithäufigste Symptom ist ein meist eher trockener Husten, der bei etwa zwei Dritteln aller Patienten auftritt.

Tabelle 1. Herausragende klinische Studien, wesentliche Charakteristika
Guan         2020 Wu             2020 Mizumoto 2020 Zhou     2020
N 1,099 73,314 634 191
China China Japan Wuhan (China)
Medianes Alter 47
(IQR 35-58)		 k.A. 58 56
(IQR 46-67)
Höheres Alter 15.1%
(> 65 J)		 11.9%             (> 70 J) 75.1%          (> 60 J) k.A.
Weiblich 41.9% NA 49.4% 37.7%
Schwere Verläufe 15.7% 18.6% NA NA
(nach CAP Definition) (mehr als milde Pneumonie)
Mortalität 1.4% (15)* 2.3% (1,023) 1.1% (7) 28.3%
*kurzes FU, Verlauf unbekannt zum Zeitpunkt der Auswertung. **
Die Studie von Guan (N Engl J Med) ist die bislang größte klinische Kohorte mit 1.099 relativ gut dokumentierten Patienten aus 552 Krankenhäusern in 30 chinesischen Provinzen, die ab dem 29. Januar aufgenommen wurden.

Die zweite Studie (Wu 2020) ist ein Bericht des chinesischen CDC, in dem kurz die Geschehnisse in China zusammengefasst wurden.

Die dritte Studie beschreibt einen Ausbruch an Bord des Kreuzfahrtschiffes Diamond Princess (Mizumoto 2020).

Die vierte Studie berichtet von Krankenhauspatienten in Wuhan mit schwerem COVID-19, die ein eindeutiges Ergebnis haben (Zhou 2020).

 

In der Studie aus Wuhan an 191 Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung (Zhou 2020) betrug die mittlere Fieberdauer unter den Überlebenden 12,0 Tage (8-13 Tage), und der Husten hielt insgesamt 19 Tage an (IQR 12-23 Tage). Neben Husten und Fieber ist Kurzatmigkeit ist ein sehr häufiges Symptom, vor allem in schweren Fällen (Tabelle 2). Auch Muskel- und Kopfschmerzen sind häufig.

In einer Metaanalyse von allen bis zum 23. Februar veröffentlichten Artikeln waren Fieber (88,7%), Husten (57,6%) und Atemnot (45,6%) die häufigsten klinischen Symptome (Rodrigues-Morales 2020). In einer anderen Metaanalyse lagen diese Raten bei 88,5%, 68,6% bzw. 21,9% (Li 2020). Atemnot ist ein Indiz für eine schwere Erkrankung und ein schlechtes Zeichen. In der Wuhan-Studie an Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung ergab eine multivariate Analyse, dass eine Atemfrequenz von > 24 Atemzügen pro Minute bei Aufnahme mit einem höheren Mortalitätsrisiko assoziiert war (63% gegenüber 16%). Andere Studien ergaben bei älteren im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere Atemnotraten und häufiger Fieber über 39,0 (Lian 2020).

In den letzten Wochen wurde eine Fülle von Symptomen beschrieben, die zeigt, dass COVID-19 eine durchaus komplexe Erkrankung ist, die keineswegs nur aus einem respiratorischen Infekt besteht. Obwohl die Symptome so unspezifisch sind, dass die Differentialdiagnose eine breite Palette von Infektionen, Atemwegs- und anderer Erkrankungen umfasst, sollte dennoch genau hingeschaut werden, da sich doch klinische Hinweise ergeben können. Die Symptome sollen im Folgenden kurz besprochen werden.

Geruchs- und Geschmacksstörungen

Obwohl Symptome der oberen Atemwege wie Rhinorrhoe, verstopfte Nase, Niesen und Halsschmerzen eher ungewöhnlich sind, haben mehrere Gruppen schon früh über Anosmie und Hyposmie als frühes Zeichen berichtet (Luers 2020, Gane 2020). Diese otolaryngologischen Symptome scheinen interessanterweise in Europa viel häufiger aufzutreten als in Asien. Allerdings ist es auch möglich, dass die Beschwerden in der initialen Phase in China nicht gut genug erfasst wurden.

Mittlerweile gibt es aus Europa sehr gute Daten: Von 417 leichten bis mittelschweren COVID-19-Patienten (aus 12 europäischen Krankenhäusern) berichteten 86% und 88% über olfaktorische bzw. geschmackliche Funktionsstörungen (Lechien 2020). Die überwiegende Mehrheit war anosmisch – Hyposmie, Parosmie und Phantosmie traten allerdings ebenfalls auf. Bei knapp der Hälfte besserten sich die Störungen rasch. Frauen waren stärker betroffen als Männer. Eine olfaktorische Dysfunktion trat vor (12%), gleichzeitig (23%) oder nach (65%) dem Auftreten anderer Symptome auf. Es besteht kein Zweifel mehr, dass vor allem eine plötzliche Anosmie oder Ageusie als sehr wichtige Symptome von COVID-19 gelten müssen. “Grippesymptome plus Geruchsverlust bedeutet COVID-19”: Unter 263 Patienten, die sich im März in einem Zentrum in San Diego mit grippeähnlichen Symptomen vorstellten, wurde bei 68% der COVID-19-Patienten (n=59) ein Geruchsverlust festgestellt, verglichen mit nur 16% der negativen Patienten (n=203). Geruchs- und Geschmacksstörungen waren unabhängig und stark mit COVID-19 assoziiert, die Odds Ratio für Anosmie lag bei 11 (95% Konfidenzintervall 5‐24). Umgekehrt waren Halsschmerzen unabhängig mit einem negativen Befund für COVID-19 assoziiert (Yan 2020). Jeder Patient mit Infektionsverdacht sollte also auf diese Symptome hin befragt werden.

Kardiale Beschwerden

Es gibt auch Hinweise auf direkte und indirekte Nebenwirkungen von SARS-CoV-2 auf das Herz, insbesondere bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen (Bonow 2020). Ob SARS-CoV-2 das Potenzial hat, Kardiomyozyten, Perizyten und Fibroblasten über ACE2-Rezeptoren zu infizieren und so eine direkte Myokardschädigung verursacht, ist noch unbewiesen. Pathophysiologisch kommt auch eine Schädigung über die Zytokindysregulation bei schweren Erkrankungen in Frage (Hendren 2020).

Klinisch kann sich COVID-19 mit einem akuten Koronarsyndrom (als „ACovCS“ bezeichnet) manifestieren (Hendren 2020). Zahlreiche solcher Fälle wurden inzwischen beschrieben, nicht nur mit typischen thorakalen Beschwerden, sondern auch mit sehr mannigfaltigen kardiovaskulären Manifestationen. Troponin ist ein wichtiger Parameter, siehe dazu weiter unten. In einer Fallserie von 18 COVID-19-Patienten mit ST-Erhöhungen war die Klinik sehr variabel. Bei 6/9 Patienten, die sich einer Koronarangiographie unterzogen, fanden sich Stenosen. Bemerkenswerterweise hatten alle 18 Patienten erhöhte D-Dimer-Spiegel (Bangalore 2020).

Auch bei Patienten mit einem scheinbar typischen koronaren Herzsyndrom sollte COVID-19 auch ohne Fieber oder Husten in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden (Fried 2020, Inciardi 2020).

Gastroenterologische Beschwerden

In den ersten chinesischen Studien waren gastrointestinale Beschwerden wie Durchfall eher selten. In einer Metaanalyse von 60 Studien mit 4.243 Patienten betrug die gepoolte Prävalenz gastrointestinaler Symptome 18% (95% Konfidenzintervall 12-25%); in Studien aus China war die Prävalenz niedriger als in anderen Ländern. Unter den ersten 393 Patienten, die in zwei Krankenhäuser in New York City aufgenommen wurden, bestanden Durchfall in 24% sowie Übelkeit und Erbrechen in 19% (Goyal 2020). Bei Patienten mit Diarrhoen ist SARS-CoV-2-RNA häufiger und länger im Stuhl nachweisbar (Cheung 2020). Wie bei den Geruchsstörungen bleibt es unklar, ob sich um einen tatsächlichen Unterschied zwischen China und Europa/USA handelt oder ob diese Symptome in China weniger genau erfasst wurden.

Neurologische Störungen

Neurologische Störungen scheinen nicht so selten zu sein, Coronaviren haben ein neuroinvasives Potential. Gerade Symptome wie Geruchsstörungen legen eine ZNS-Beteiligung nahe. Eine retrospektive Fallserie fand bei 78/214 Patienten (36%) neurologischen Manifestationen, die von ziemlich spezifischen Symptomen (Verlust des Geruchs- oder Geschmackssinns, Myopathie und Schlaganfall) bis zu unspezifischeren Symptomen (Kopfschmerzen, Bewusstlosigkeit, Schwindel, oder Krampfanfälle) reichten (Mao 2020). Ob gerade die unspezifischeren Symptome tatsächlich Manifestationen der Krankheit selbst sind, bleibt abzuwarten. Vor allem bei schwer kranken Patienten ist mit neurologischen Symptomen zu rechnen (Herd 2020). Auch mögliche neurologische Spätkomplikationen bei geheilten COVID-19-Patienten sind möglich, allerdings sind noch keine Daten verfügbar (Baig 2020). Allerdings werfen diese ersten, noch vorläufigen Berichte schon jetzt die Frage auf, ob die Idee einer Herdenimmunität (Infektion breiterer Populationen) wirklich eine gute ist.

Andere und atypische Beschwerden

In einer Fallserie aus China hatten 12/38 Patienten (32%, häufiger in schweren Fällen) Augenmanifestationen im Zusammenhang mit Bindehautentzündung, einschließlich Bindehauthyperämie, Chemose, Epiphora oder erhöhter Sekretion. Zwei Patienten hatten positive PCR-Ergebnisse von Bindehautabstrichen (Wu 2020).

Zuletzt wurden weitere neue und manchmal auch rätselhafte klinische Präsentationen berichtet. So gibt es Fallberichte über sehr unspezifische Symptome, insbesondere bei älteren Menschen. Diese werden aus anderen Gründen, ohne Fieber oder respiratorische Beschwerden stationär aufgenommen, um dann positiv getestet zu werden (Nickel 2020). Zu Hochinzidenz-Zeiten muss bei jedem Patienten an COVID-19 gedacht werden!

Laborbefunde

Die wichtigsten Laborergebnisse in der großen ersten Kohortenstudie aus China (Guan 2020) sind in Tabelle 2 aufgeführt. Bei Aufnahme war bei 83,2% der Patienten eine Lymphozytopenie, bei 36,2% eine Thrombozytopenie und bei 33,7% eine Leukopenie vorhanden. Bei den meisten Patienten war das CRP (C-reaktives Protein) mäßig Werte erhöht; seltener waren erhöhte GPT- und D-Dimer-Spiegel. Die meisten Patienten haben bei Aufnahme normales Procalcitonin.

Patienten mit schwerer Erkrankung hatten deutlichere Laborwertveränderungen (einschließlich Lymphozytopenie und Leukopenie) als andere Patienten. Dies wurde auch in einer großen retrospektiven Studie an Krankenhauspatienten in Wuhan beobachtet, in der die Lymphozyten- und Leukozytenzahl mit einer erhöhten Mortalität assoziiert war. Auch die Spiegel der D-Dimere, Serumferritin, kardialem Troponin I, Serum-LDH und IL-6 waren deutlich erhöht (Zhou 2020). Niedrige Lymphozyten und hohe LDH werden auch in (noch nicht validierten) Risiko-Scores verwendet, um das Progressionsrisiko vorherzusagen (Ji 2020). Niedrige Thrombozyten haben verschiedene Ursachen (Review: Xu 2020). Insbesondere scheinen D-Dimere von prognostischem Wert zu sein. In der Wuhan-Studie hatten alle überlebenden Patienten während des Krankenhausaufenthaltes niedrige D-Dimere, während die Spiegel bei den später verstorbenen Patienten etwa ab dem Tag 10 tendenziell stark anstiegen. In einer multivariaten Analyse blieben D-Dimere von > 1 µg/ml der einzige Laborbefund, der signifikant mit einer erhöhten Mortalität assoziiert war, die Odds Ratio lag bei 18,4 (2,6-129, p = 0,003). D-Dimere sind auch bei Sepsis-Patienten mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Viele Patienten aus der Wuhan-Studie starben an einer Sepsis.

 

Tabelle 2. Symptomhäufigkeit in einer großen Kohorte  (Guan 2020). Schwe-re klassifiziert nach den Leitlinien American Thoracic Society (Metlay 2019)
Klinische Symptome Alle Schwer Nicht
schwer
Fieber,% 88.7 91.9 88.1
Husten,% 67.8 70.5 67.3
Fatigue,% 38.1 39.9 37.8
Auswurf,% 33.7 35.3 33.4
Kurzatmigkeit,% 18.7 37.6 15.1
Myalgie oder Arthralgie,% 14.9 17.3 14.5
Halsentzündung,% 13.9 13.3 14.0
Kopfschmerzen,% 13.6 15.0 13.4
Schüttelfrost,% 11.5 15.0 10.8
Übelkeit oder Erbrechen,% 5.0 6.9 4.6
Verstopfte Nase,% 4.8 3.5 5.1
Diarrhoen,% 3.8 5.8 3.5
Radiologische Befunde
Abnormer Rö-Thorax, % 59.1 76.7 54.2
Abnormes CT-Thorax,% 86.2 94.6 84.4
Laborparameter
Leukos < 4,000 pro mm3,% 33.7 61.1 28.1
Lymphocyten < 1,500 pro mm3,% 83.2 96.1 80.4
Thrombos < 150,000 pro mm3,% 36.2 57.7 31.6
C-reactives Protein ≥ 10 mg/l,% 60.7 81.5 56.4
Lactatdehydrogenase ≥ 250 U/l,% 41.0 58.1 37.1
GOT > 40 U/l,% 22.2 39.4 18.2
D-dimere ≥ 0.5 mg/l,% 46.6 59.6 43.2

 

Zusätzlich zu D-Dimeren ergab eine Metaanalyse von 341 Patienten, dass die Troponin I-Spiegel nur bei Patienten mit schweren Verläufen signifikant erhöht sind (Lippi 2020). Es bleibt allerdings abzuwarten, ob Troponinspiegel als Prognosefaktor verwendet werden können. Mittlerweile gibt es gute Übersichtsarbeiten zur Interpretation erhöhter Troponinspiegel (Chapman 2020).

In einer weiteren retrospektiven Beobachtungsstudie an 69 Patienten mit schwerem Verlauf war die Abnahme der Interleukin-6 (IL-6)-Spiegel eng mit der Wirksamkeit der Behandlung verbunden, während die Zunahme auf eine Verschlimmerung hinwies. Den Autoren zufolge könnten die dynamischen Veränderungen der IL-6-Spiegel bei Patienten mit schwerem Verlauf verwendet werden, um die Krankheit zu monitorieren (Liu 2020).

Mittlerweile gibt es auch einige Daten zu immunologischen Konsequenzen von COVID-19. In zwei retrospektiven Studien mit 21 und 44 HIV-negativen Patienten zeigte sich bei fast allen Patienten eine signifikante Abnahme der CD4+-T-Zellen, wobei diese in schweren Fällen sogar auf unter 200/µl fielen (Chen 2020, Quin 2020). In einer größeren Studie wurde eine solche transiente Immunsuppression auch bei SARS beobachtet. Hier normalisierte sich die prolongierte Lymphopenie etwa nach fünf Wochen, mittleren CD4+T-Zellzahlnadir lag bei 317 Zellen/µl (He 2005). Bisher ist jedoch unklar, ob dieser Abfall klinisch relevant ist.

Die primären Befunde bei Röntgen- und CT-Untersuchungen sind im Diagnostik-Kapitel genauer beschrieben.

Asymptomatische Fälle

Asymptomatische Fälle sind von präsymptomatischen zu unterscheiden. Noch immer ist der Prozentsatz tatsächlich asymptomatischer Patienten nicht sicher. Allerdings ist klar, dass diese Patienten infektiös sind und das Virus übertragen können (Bai 2020, Rothe 2020). In einer Studie aus Norditalien unterschieden sich die Viruslasten in Nasenabstrichen zwischen asymptomatischen und symptomatischen Probanden nicht signifikant, das Potenzial für die Übertragung des Virus dürfte also ähnlich sein (Cereda 2020). Bei einem Ausbruch in einem Pflegeheim waren 13/23 der positiv getesteten Bewohner am Tag des Tests asymptomatisch oder präsymptomatisch (Kimball 2020).

Die wahrscheinlich besten Daten stammen von den ca 3.600 Personen an Bord des Kreuzfahrtschiffes Diamond Princess (Mizumoto 2020), die im Februar an einem „unfreiwilligen Feldversuch“ teilnahmen. Passagiere und Besatzung bildeten eine räumlich homogene, genau umgrenzte bzw. definierte Kohorte, die Rückschlüsse auf die Zahl der asymptomatischen Fälle erlaubt. Aufgrund unzureichender hygienischer Bedingungen auf dem Schiff infizierten sich viele Passagiere, während man mehrere Wochen lang im Hafen von Yokohama, Japan, unter Quarantäne gestellt wurde. Alle Personen an Bord wurden getestet, bei insgesamt gut 700 wurde eine SARS-CoV-2-Infektion festgestellt. Unter den ersten 634 bestätigten Fällen erwiesen sich 328 (51,7%) als asymptomatisch. Unter Annahme unterschiedlicher Inkubationszeiten von 5,5 bis 9,5 Tagen berechneten die Autoren den tatsächlichen asymptomatischen Anteil auf dem Schiff mit 17,9% (Mizumoto 2020). Unter insgesamt 565 aus Wuhan evakuierten japanischen Bürgern wurde die asymptomatische Quote höher und auf 41,6% geschätzt (Nishiura 2020). Welche Patienten sind asymptomatisch? In einer kleineren Studie an 55 asymptomatischen Patenten mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion war die Mehrheit im mittleren Alter und hatte engen Kontakt zu infizierten Familienmitgliedern (Wang 2020). In einer recht umfassenden Screening-Studie in Island, einer ebenfalls umgrenzten Population, lag die Zahl der Patienten ohne Symptome bei 44%, allerdings dürfte hier ein Teil auch präsymptomatisch gewesen sein (Gudbjartsson 2020).

Zusammengenommen zeigen vorläufige Studien, dass etwa 20-40% aller mit SARS-CoV-2 infizierten Personen asymptomatisch sind. Es kann aber durchaus sein, dass wir da noch ziemlich falsch liegen. Den genauen Anteil werden erst die groß angelegten Feldstudien zu Seroprävalenzen klären können.

Klinische Klassifikation

Es gibt keine allgemein akzeptierte oder gültige klinische Klassifikation für COVID-19. Die größte klinische Studie unterschied lediglich zwischen schweren und nicht schweren Fällen (Guan 2020). Die Einteilung wurde analog der Diagnose- und Behandlungsleitlinien für Erwachsene mit ambulant erworbener Pneumonie vorgenommen, die von der American Thoracic Society und der Infectious Diseases Society of America (Metlay 2019) veröffentlicht wurden.

In diesen validierten Definitionen umfassen schwere Fälle entweder ein Hauptkriterium oder drei oder mehr Nebenkriterien. Nebenkriterien sind eine Atemfrequenz über 30 Atemzüge/min, ein PaO2/FIO2-Verhältnis <250, multilobare Infiltrate, Verwirrtheit/Orientierungslosigkeit, Urämie, Leukopenie, niedrige Thrombozytenzahl, Unterkühlung und Hypotonie, die eine aggressive Flüssigkeitssubstitution erfordern. Hauptkriterien sind septischer Schock oder Ateminsuffizienz, die eine mechanische Beatmung erfordert.

Einige Autoren (Wang 2020) haben die folgende, etwas genauere Klassifizierung verwendet, die vier Kategorien beinhaltet:

  1. Leichte Fälle: Die klinischen Symptome sind mild, ohne dass sich eine Pneumonie durch Bildgebung manifestierte
  2. Gewöhnliche Fälle: Fieber und andere respiratorische Symptome mit mittels Bildgebung dargestellter Pneumonie
  3. Schwere Fälle: Erfüllung einer der folgenden Bedingungen: Atemnot, Hypoxie (SpO2 ≤ 93%), abnormale Blutgasanalyse: (PaO2 <60 mmHg, PaCO2> 50 mmHg)
  4. Kritische Fälle: Erfüllung einer der folgenden Bedingungen: Ateminsuffizienz, die mechanische Beatmung erfordert, Schock, begleitet von anderem Organversagen, das auf der Intensivstation überwacht und behandelt werden muss.

In dem Bericht der chinesischen CDC wurden fast die gleichen Kategorien verwendet (Wu 2020), allerdings wurden die Stadien 1 und 2 zusammengefasst. Dem Bericht der Behörde zufolge gab es insgesamt 81% leichte und mittelschwere, 14% schwere und 5% kritische Fälle. In vorläufigen Berichten des italienischen Nationalen Gesundheitsinstituts ist von 25% schweren und 5% kritischen Fällen die Rede (Livingston 2020). Es wird jedoch angenommen, dass diese Zahlen die Krankheitslast stark überschätzen, da zu diesem Zeitpunkt in Italien nur sehr wenige Fälle diagnostiziert wurden.

Unter insgesamt 7,483 an COVID-19 erkrankten Beschäftigten im amerikanischen Gesundheitssystem wurden insgesamt 184 (2.1–4.9 %) auf Intensivstationen aufgenommen. Die Rate war vor allem bei den über 65jährigen hoch und lag dort bei 6,9–16,0% (CDC 2020).

Verlauf

In der aktuellen Pandemie sind wir sind mit einer schnell wachsenden Zahl schwerer und tödlicher Fälle konfrontiert. Die zwei schwierigsten und  am häufigsten gestellten klinischen Fragen sind: 1. Wie viele Patienten erkranken schwer oder sogar tödlich an COVID-19? 2. Wie viele bleiben asymptomatisch, werden aber nicht gemeldet? Durch serologische Untersuchungen werden wir in Kürze mehr darüber erfahren. Allerdings wird es sehr wichtig sein, dass diese Studien sorgfältig konzipiert und durchgeführt werden, vor allem um Verzerrungen zu vermeiden. Schnellschüsse wie in Heinsberg, wo fragmentarische Daten politisiert und in ihrer Wertigkeit maßlos übertrieben wurden, sind zu vermeiden.

Fallsterblichkeit, Mortalität

Die Case Fatality Rate (CFR) oder Infektionssterblichkeit (IFR) sind bei einer solchen dynamischen Pandemie schwer einzuschätzen. Die CFR kann sowohl nach oben als auch nach unten verzerrt werden. Werden zuwenige Fälle erkannt, ist sie zu niedrig. Werden zu wenige Fälle insgesamt diagnostiziert oder nachverfolgt, wird sie überschätzt. Dies passiert vor allem am Anfang eines Ausbruchs, wenn nur die klinisch manifesten und schweren Fälle erfasst werden, dagegen asymptomatische und subklinische Infektionen noch unentdeckt bleiben. Ein Abwärtstrend weist zumeist auf eine bessere epidemiologische Überwachung hin. Weitere verschiedene Verzerrungen sind möglich (Niforatos 2020).

Es reicht auf keinen Fall, die Anzahl der Todesfälle alleine durch die Anzahl der insgesamt bestätigten Fälle zu teilen. Wenn man dies trotzdem tut, so kam man am 17. April für Italien auf eine „Mortalität“ von 13,2%, für Schweden auf 10,6 % und für Spanien auf 10,4%. In den USA lag die Rate bei 5,3%, in Südkorea bei 2,2% und in Deutschland 3,0%. Das Bild ist jedoch viel komplexer, und es müssen mindestens drei weitere Aspekte berücksichtigt werden:

  1. Die Testrichtlinien (und -kapazitäten) in einem Land. Dies ist wahrscheinlich der wichtigste Einflussfaktor. Je weniger Personen getestet werden (zum Beispiel möglichst viele und auch asymptomatische Personen, nur symptomatische Patienten oder nur diejenigen mit schweren Symptomen), desto höher ist die Mortalität. In Deutschland wurden sehr schnell Testsysteme etabliert, die Labordiagnostik ist flächendeckend und nicht zentral (Stafford 2020).
  2. Das Alter der Bevölkerung. Japan oder Italien haben einen höheren Anteil älterer Menschen als andere Länder. Auch die Altersstruktur der am Anfang infizierten Gruppe ist wichtig. In Deutschland waren dies Karnevalisten, Skiurlauber, die deutlich jünger waren und somit eine eher niedrige Mortalität aufwiesen. Dieser Effekt bleibt lange bestehen, da die Infektion zunächst innerhalb der gleichen Altersgruppen verbreitet wird. Noch wichtiger: Wenn Standorte mit hohem Risiko (z. B. Altersheime) betroffen sind, beeinflusst dies die Todesfälle im ganzen Land proportional erheblich, vor allem am Anfang. So führte ein einzelner Ausbruch in Washington zu 34 Todesfällen bei 101 Bewohnern eines Pflegeheims (McMichael 2020) – dies ist genau die gleiche Anzahl von Todesfällen, die Australien am 4. April als ganzes Land gemeldet hatte – bei insgesamt 5.635 bestätigten COVID-19-Fällen. Auch in Deutschland haben Ausbrüche in medizinischen Einrichtungen (Würzburg, Wolfsburg) zu einigen Todesfällen bei älteren Menschen geführt. Wir werden uns in Deutschland nicht darauf verlassen können, dass die Mortalität niedrig bleibt.
  3. Das Stadium der Epidemie. Einige Länder haben ein frühes Wachstum ihrer Epidemie erlebt, andere lagen oder liegen noch immer einige Tage oder Wochen zurück. Die Sterblichkeitsraten spiegeln immer nur die Infektionsrate von 2-4 Wochen zuvor wider. In der großen retrospektiven Studie aus Wuhan betrug die Zeit vom Beginn der Krankheit bis zum Tod 18,5 Tage (IQR 15-22 Tage).

Die „Sterberate“, bezogen auf die Zahl der Tests, für einige ausgewählte Länder zeigt die folgende Abbildung 1. Es werden hier eher Testbereitschaft und -kapazitäten erfasst. Länder wie Spanien und Schweden, die am Anfang unbewusst oder bewusst eher auf „Herdenimmunität“ setzten, unterscheiden sich deutlich von Ländern, in denen von Anfang an viel getestet wurde, wie zum Beispiel Schweiz oder Deutschland. Die USA steht noch immer am Anfang, in Korea wurde der Ausbruch durch intensive Tracking-Maßnahmen relativ rasch gestoppt.

Der zusammenfassende Bericht der chinesischen CDC ergab eine Sterblichkeitsrate von 2,3%, was sich aus 1.023 Todesfällen unter 44.672 bestätigten Fällen berechnete (Wu 2020). Die Mortalität stieg bei älteren Menschen deutlich an. Im Alter von 70 bis 79 Jahren betrug die CFR 8,0% und bei den über 80jährigen sogar 14,8%. Die CFR war auch bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (10,5%), chronischen Atemwegserkrankungen (6,3%), arteriellem Hypertonus (6,0%) und Krebserkrankungen (5,6%) erhöht.

 

Abbildung 1. Positiv getestete Personen, bezogen auf 1 Mio Einwohner (gestrichelt), Todesfälle bezogen auf 10 Mio Einwohner. Die „Sterblichkeit“ erreicht also jeweils 10% an der Stelle, an der sich die Kurven schneiden. Für Spanien, Italien oder Schweden ist dies eingetreten, für andere wie Deutschland, Schweiz oder Dänemark eher unwahrscheinlich.

 

Unter 1.716 Beschäftigten im Gesundheitswesen wurden dagegen 14,8% der bestätigten Fälle als schwerwiegend oder kritisch eingestuft und lediglich 5 Todesfälle beobachtet. In einer neueren Studie sind in China mittlerweile 23/3.387 der infizierten Beschäftigten im Gesundheitswesen gestorben, dies entspricht einem Anteil von 0,68%. Das mediane Alter lag bei 55 Jahren (29 bis 72), 11 der 23 Mitarbeiter waren aus dem Ruhestand reaktiviert worden (Zhang 2020). In den USA haben aktuelle Studien durchaus ähnliche Raten ergeben, aktuelle Schätzungen liegen bei 0,3-0,6 % (CDC 2020). Unter den 27 an COVID-19 verstorbenen Beschäftigten im US-Gesundheitssystem waren 18 über 54 Jahre. Die insgesamt niedrigen Raten können natürlich daran liegen, dass die Beschäftigten im Gesundheitswesen jünger und gesünder waren, aber auch, dass sie eher und häufiger getestet worden waren.

Eine genauere Analyse von 48.557 Fällen und 2.169 Todesfällen aus Wuhan ergab später noch niedrigere Raten (Wu 2020). Die Autoren schätzten das Mortalitätsrisiko unter symptomatischen Infektionen (SCFR, die Wahrscheinlichkeit des Todes nach Auftreten von Symptomen) auf nur noch 1,4% (0,9–2,1%). Im Vergleich zu den 30- bis 59-Jährigen war die Wahrscheinlichkeit, dass Personen unter 30 Jahren und über 59 Jahren starben, insgesamt 0,6 (0,3–1,1) und 5,1 (4,2–6,1) Mal höher (Wu 2020).

Auch hier scheinen immer noch die besten Daten von der Diamond Princess zu stammen. Am 17. April erreichte die Gesamtzahl der Infizierten 712; davon starben bislang 13 Patienten an der Krankheit, was einer CFR von 1,8% entspricht. Diese Rate kann sich jedoch noch erhöhen, da sich an diesem Tag mindestens noch 7 weitere Patienten in einem kritischen Zustand befanden (Moriarty 2020). Wenn alle Patienten, die bei der letzten Nachuntersuchung schwer krank waren, sterben, würde dies zu einer CFR von 2,8% auf dem Schiff führen. Zu beachten ist, dass die Altersstruktur auf der Diamond Princess nicht der Allgemeinbevölkerung entspricht. Etwa 75% der Patienten waren 60 Jahre oder älter, viele von ihnen in den Achtzigern. Einige Experten haben die Rate von 1,8% auf die Allgemeinbevölkerung „herunter gerechnet“ und kommen auf etwa 0,2-0,6 % Gesamtmortalität. Die Mortalitätsraten aus den wahrscheinlich gut überwachten Berufsgruppen des Gesundheitssystems kommen diesen Raten ebenfalls relativ nahe (Zhang 2020). Auch hier werden wir mehr von den aktuellen Ausbrüchen auf den Flugzeugträgern lernen. Zwei große unfreiwillige Feldstudien finden gerade statt: Auf dem US-Flugzeugträger Theodore Roosevelt sind mehr als 600 Seeleute infiziert (ein Soldat ist bereits gestorben), auf dem französischen Flugzeugträger Charles de Gaulle sind sogar es mehr als 1000. Diese Populationen sind vermutlich jung, gesund und entsprechen eher der Allgemeinbevölkerung.

Letztlich wird das Risiko also insgesamt niedriger sein als uns die bisherigen Schätzungen vermitteln. Dennoch bleibt es insgesamt deutlich erhöht gegenüber Influenza-Epidemien und sollte keinesfalls unterschätzt werden. Vergleichbare Szenen wie in der Lombardei, in vielen spanischen Krankenhäusern oder in New York hat es jedenfalls seit Jahrzehnten nicht mehr gegeben. Die 0,2-0,6 % erscheinen auf den ersten Blick wenig. Sie werden mittlerweile oft bemüht, wenn von Lockerung der Quarantänemaßnahmen und „Herdenimmunität“ die Rede ist. Wenn wir eine Durchseuchung von 60 % im Sinne einer Herdenimmunität annehmen würden, kommen wir in Deutschland auf mehrere Hundertausend Tote. Selbst in der Altersgruppe der 20-60jährigen würden wir bei einer Mortalität von 0,25 % bei 70.000 Toten liegen. Die tatsächliche Zahl dürfte allerdings höher liegen, da die Mortalität in der relativ großen Altersgruppe von 40-60 (23,9 Millionen) wahrscheinlich doch etwas höher liegt.

Risikofaktoren für schwere Erkrankungen

Seit Beginn der Epidemie gilt ein höheres Lebensalter als der wahrscheinlich wichtigste Risikofaktor für die Schwere der Erkrankung (Huang 2020, Guan 2020). In Wuhan gab es eine klare und beträchtliche Altersabhängigkeit bei symptomatischen Infektionen (Anfälligkeit) und Mortalität, und zwar jeweils um ein Vielfaches (Wu 2020). Nach Angaben des italienischen Nationalen Gesundheitsinstituts, einer Analyse der ersten 2.003 Todesfälle, betrug das Durchschnittsalter 80,5 Jahre (IQR 74,3-85,9). Nur 17 (0,8%) der Patienten waren 49 Jahre oder jünger, insgesamt 87,7% waren dagegen älter als 70 Jahre (Livingston 2020). In jüngerer Zeit hat eine andere wichtige Studie den Ernst von COVID-19 bei älteren Menschen verdeutlicht (McMichael 2020). Bei einem Ausbruch in King County/Washington in einem Pflegeheim wurden insgesamt 167 Fälle bestätigt, darunter 101 bei den Bewohnern (Durchschnittsalter 83 Jahre), 50 beim Personal (Durchschnittsalter 43 Jahre) und bei 16 Besuchern. Die Sterblichkeitsrate unter den Bewohnern lag bei 33,7% (34 von 101), beim Personal bei 0%.

 

Tabelle 3. Alter, Komorbiditäten in der ersten großen Kohorte (Guan 2020)
Alle Schwere Erkrankung Nicht schwer
Alter > 65 15.1 27.0 12.9
Alter < 50 56.0 41.7 58.7
Nie-Raucher 85.4 77.9 86.9
Aktueller Raucher 14.5 22.1 13.1
COPD,% 1.1 3.5 0.6
Diabetes,% 7.4 16.2 5.7
Hypertonus,% 15.0 23.7 13.4
KHK,% 2.5 5.8 1.8
Cerebrovaskuläre E.,% 1.4 2.3 1.2
Hepatitis B Infektion,% 2.1 0.6 2.4
Krebs,% 0.9 1.7 0.8
Chronische Nieren-E.,% 0.7 1.7 0.5
Immundefizienz,% 0.2 0 0.2

 

Neben dem Alter wurden bereits früh weitere Risikofaktoren ermittelt. In der bislang größten klinischen Studie waren dies einige Komorbiditäten wie Hypertonus, Diabetes mellitus oder kardiovaskuläre Erkrankungen (Tabelle 3). Andere Studien haben dies weitgehend bestätigt (Wang 2020, Zhou 2020). In einer multivariaten Analyse von Krankenhauspatienten mit schwerem COVID-19 blieb jedoch keine Komorbidität signifikant mit dem Ergebnis verbunden, die Zahlen waren allerdings recht klein (Zhou 2020).

In einer weiteren retrospektiven Kohorte von 487 COVID-19-Patienten aus der chinesischen Provinz Zhejiang, in denen detaillierte klinische Daten vorlagen, waren schwere Fälle vor allem alt und männlich. Schwere Fälle hatten eine höhere Inzidenz von Hypertonus, Diabetes mellitus, kardiovaskulären und malignen Erkrankungen. In einer multivariaten Analyse waren höheres Alter (Odds Ratio 1,06, 95% Koinfidenzintervall 1,03–1,08), männliches Geschlecht (OR 3,68, 95% KI 1,75–7,75) und arterieller Hypertonus (OR 2,71, 95%, CI 1,32–5,59) unabhängig mit der Schwere der Erkrankung assoziiert (Shi 2020). Unter 1.590 hospitalisierten Patienten waren nach Adjustierung auf Alter und Raucherstatus vor allem COPD (Hazard Ratio 2,7, 95% KI 1,4-5,0), Diabetes mellitus (HR 1,6, 95% CI 1,03-2,5), arterieller Hypertonus (HR 1,6, 95% KI 1,1-2,3) und maligne Erkrankungen (HR 3.5, 95% CI 1.6-7.7) Risikofaktoren für das Erreichen von Endpunkten (Guan 2020). Möglicherweise ist auch Übergewicht ein wichtiger Risikofaktor: Unter 393 Patienten, die in zwei New Yorker Krankenäuser aufgenommen wurden, benötigten adipöse Patienten häufiger eine invasive Beatmung (Goyal 2020).

Wie in Tabelle 3 gezeigt, gab es bei Patienten mit schwerer Erkrankung eine etwas höhere Rate aktueller Raucher. Bei einer Metaanalyse von 5 Studien mit 1.399 Patienten konnte nur ein Trend, aber kein signifikanter Zusammenhang zwischen aktivem Rauchen und Schweregrad von COVID-19 festgestellt werden (Lippi 2020). Andere Autoren haben jedoch betont, dass die aktuellen Daten noch keine eindeutigen Schlüsse zum Zusammenhang des Schweregrads von COVID-19 mit dem Raucherstatus zulassen (Berlin 2020).

Bislang gibt es keine verlässlichen, validierten Risikoscores. Der bei ambulant erworbenen Pneumonien verwendete CURB-65 scheint wenig aussagekräftig zu sein. In einer Studie an 208 Patienten wurde ein neuer Score entwickelt, um die Progression vorherzusagen. Er basiert auf Alter, Komorbiditäten, Lymphozyten und LDH und scheint ganz gut zu funktionieren, muss aber sicher durch größere Studien noch validiert werden (Ji 2020). Dies gilt auch für andere, zum Teil noch kompliziertere Scores (Gong 2020).

Insbesondere die Bedeutung einzelner Komorbiditäten muss noch sehr viel besser untersucht werden. Nicht jeder schwer komorbide Patient stirbt tatsächlich an COVID-19, sondern an seiner Grunderkrankung.

Arterieller Hypertonus, Renin-Angiotensin-System (RAS)

Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes mellitus sind Erkrankungen, in denen das RAS-System beteiligt ist. Pathophysiologisch ist das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen gestört (Hanff 2020). Da der Eintritt von SARS-CoV-2-Zellen von ACE2 abhängt (Hoffmann 2020), könnten erhöhte ACE2-Spiegel die Virulenz von SARS-CoV-2 in Lunge und Herz erhöhen. In der ersten größeren Studie war Hypertonus ein deutlicher Risikofaktor, allerdings wurde die antihypertensive Medikation nicht erfasst (Guan 2020). Dennoch hat dies zu einer intensiven Diskussion geführt, ob ACE-Hemmer oder auch Sartane in der aktuellen COVID-19-Epidemie schädlich sein könnten. Interdisziplinäre Expertengremien und Leitlinien vertreten weiterhin klar die Auffassung, dass diese Medikamente nicht abgesetzt werden sollten (Bavarishi 2020, ESH 2020, Vaduganathan 2020). Vorläufige erste klinische Studien ergaben keine schädliche Wirkung von RAS-Inhibitoren bei COVID-19. Vielleicht sind sie sogar vorteilhaft. So scheint die Bindung von SARS-CoV-2 an ACE2 zu einem Ungleichgewicht im RAS-System zu führen. Tierstudien haben gezeigt, dass dieses Ungleichgewicht im Verlauf einer Pneumonie sogar günstig durch ACE-Hemmer oder Sartane beeinflusst werden könnte (Gurwitz 2020, Sun 2020). Es sind bereits Studien zu Losartan bei Patienten mit COVID-19 in Planung.

Unter 42 von 417 chinesischen Patienten, die bei Krankenhausaufnahme unter diesen Antihypertensiva standen, hatten jene Patienten, die diese Medikamente erhielten, eine geringere Rate schwerer Krankheiten als Patienten unter anderen Antihypertensiva (5/17 im Vergleich zu 12/25) und einen Trend zu einem niedrigeren IL-6-Spiegel im peripheren Blut (Meng 2020). Auch in einer anderen Studie hatten Patienten unter ACE-Hemmer kein erhöhtes Risiko für schwere Verläufe (Wang 2020).

Prädisposition

COVID-19 zeigt einen extrem variablen Verlauf, von komplett asymptomatisch bis hin zu fulminant fatal. Immer wieder trifft es auch junge und scheinbar gesunde Menschen, bei denen die Schwere der Erkrankung weder durch Alter noch durch irgendwelche Komorbiditäten verursacht werden – man denke nur an den chinesischen Arzt Li Wenliang, der im Alter von nur 34 Jahren an den Folgen von COVID-19 starb (siehe Timeline). Bislang können nur Vermutungen über den unterschiedlichen Verlauf angestellt werden. Gibt es eine genetische Veranlagung, schwer an COVID-19 zu erkranken? Erste vorläufige Berichte legen nahe, dass eine solche Prädisposition geben könnte. So beschreibt ein Bericht aus dem Iran drei Brüder im Alter von 54 bis 66 Jahren, die alle nach weniger als zwei Wochen währenden, fulminanten Verlauf an COVID-19 starben. Alle drei waren zuvor gesund gewesen, es bestanden keine Grunderkrankungen (Yousefzadegan 2020).

Neben der genetischen Prädisposition sind weitere potentielle Gründe für einen schweren Verlauf zu diskutieren: Die Menge der viralen Exposition, die Route, über die das Virus in den Körper gelangt, letztlich auch die Virulenz des Erregers und eine mögliche (Teil-) Immunität durch vorherige Viruserkrankungen. All dies wird in den kommenden Monaten näher untersucht werden müssen.

Überlastete Gesundheitssysteme

Letztlich kann die Mortalität auch dann steigen, wenn Krankenhäuser nicht mehr in der Lage sind, alle Patienten, die sie benötigen, intensiv zu versorgen. Insbesondere der Engpass an Beatmungsgeräten hat in einigen Regionen der Welt zu erhöhten Mortalitätsraten geführt. Für einen Zusammenhang der Mortalität mit der Belastung der Gesundheitsversorgung gibt es vorläufige Daten aus China. In diesen zeigten sich deutliche Unterschiede in der Sterblichkeitsrate zwischen Wuhan (> 3%), verschiedenen Regionen von Hubei (durchschnittlich etwa 2,9%) und den anderen Provinzen Chinas (durchschnittlich etwa 0,7%). Die Autoren haben postuliert, dass dies wahrscheinlich mit der raschen Eskalation der Anzahl von Infektionen um das Epizentrum des Ausbruchs zusammenhängt, was zu einer Unzulänglichkeit der Ressourcen im Gesundheitswesen geführt hat (Ji 2020). In einer anderen Studie wurde das Todesrisiko in Wuhan auf 12% im Epizentrum und auf etwa 1% in anderen am stärksten betroffenen Gebieten geschätzt (Mizumoto 2020).

Der Alptraum unzureichender Ressourcen ist derzeit in einigen Regionen Norditaliens, Spaniens, aber auch in New York Realität. In Italien übertrafen die kumulierten Todeszahlen am 15. März erstmals die der Aufnahme auf Intensivstationen – ein klares Zeichen für einen Kollaps des Gesundheitssystems. Weitere Länder oder Regionen werden bald mit ähnlichen Situation konfrontiert sein.

Reaktivierungen, Reinfektionen

Immer wieder gibt es vereinzelte Berichte zu Patienten, die nach negativen Befunden wieder positiv werden (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Diese sorgen für ergebliches Aufsehen, denn dies könnte sowohl Reaktivierungen als auch Reinfektionen anzeigen. Bei genauer Betrachtung der bisherigen Berichte gibt es dafür aber keine guten Belege, viel wahrscheinlicher sind andere Ursachen. In erster Linie kommen methodische Probleme der PCR in Betracht, die Ergebnisse können durchaus fluktuieren (Li 2020). Insuffiziente Materialgewinnung oder Lagerung sind nur zwei Beispiele von vielen. Selbst, wenn alles richtig gemacht wird, ist gerade bei niedrigen Werten und fallender Viruslast am Ende einer Infektion zu erwarten, dass eine PCR mal positiv und mal negativ ist (Wölfel 2020). Es kommt auch auf den verwendeten Assay an, die Nachweisgrenze liegt zwischen wenigen 100 und mehreren Tausend Viruskopien/ml (Wang 2020).

In der bislang größten Studie fanden sich unter 172 entlassenen COVID-19-Patienten insgesamt 25 (14,5%), die nach zwei negativen PCR-Ergebnissen zuhause wieder einen positiven Tests hatten (Yuan 2020). Im Mittel dauerte die Zeitspanne zwischen dem letzten negativen und ersten erneut positiven Test 7,3 (Standardabweichung 3,9) Tage. Es fanden sich keine Unterschiede zu Patienten, die negativ blieben. Dies und die kurze Zeitspanne sprechen dafür, dass es sich bei diesen Patienten nicht um Reaktivierungen handelt.

Gerade für Coronaviren wären sowohl Reaktivierungen, aber auch so rasche Neuinfektionen sehr ungewöhnlich. Wenn viel getestet wird, findet man eben eine Reihe solcher Patienten, die nach wiederholt negativer PCR und klinischer Rekonvaleszenz wieder positiv werden. Wahrscheinlich wird das Phänomen überbewertet. Die allermeisten Patienten werden trotzdem gesund; überdies ist unklar, ob eine erneute Positivität in der  PCR mit Infektiösität gleichzusetzen ist.

Ausblick

In den kommenden Monaten sind vor allem serologische Studien notwendig, um uns ein klareres Bild der tatsächlichen Anzahl asymptomatischer Patienten und Patienten mit ungewöhnlichen Symptomen zu vermitteln. Noch wichtiger ist freilich, dass wir mehr über Risikofaktoren lernen, natürlich auch um unsere Präventionsstrategien anzupassen. Wer ist wirklich gefährdet, wer nicht? Nur die Alten unter Quarantäne zu stellen, ist zu einfach. Das Alter ist nicht der einzige Risikofaktor, in Großbritannien ist kürzlich eine 106-jährige Patientin von COVID-19 genesen. Die genauen Mechanismen, wie Komorbiditäten (und auch Komedikationen) zu einem erhöhten Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf beitragen können, müssen dringend geklärt werden. Genetische und immunologische Studien müssen zeigen, wer anfällig für schwere Verläufe ist, aber auch, bei wem solche Verläufe unwahrscheinlich sein werden.

Bibliographie

Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. 2020 Feb 21. pii: 2762028. PubMed: https://pubmed.gov/32083643. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565

Baig AM. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNS Neurosci Ther. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32266761. Full-text: https://doi.org/10.1111/cns.13372

Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, et al. ST-Segment Elevation in Patients with Covid-19 – A Case Series. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302081. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009020

Bavishi C, Maddox TM, Messerli FH. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers. JAMA Cardiol. 2020 Apr 3. pii: 2764299. PubMed: https://pubmed.gov/32242890. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1282

Berlin I, Thomas D, Le Faou AL, Cornuz J. COVID-19 and smoking. Nicotine Tob Res. 2020 Apr 3. pii: 5815378. PubMed: https://pubmed.gov/32242236. Full-text: https://doi.org/10.1093/ntr/ntaa059

Bonow RO, Fonarow GC, O´Gara PT, Yancy CW. Association of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763844. PubMed: https://pubmed.gov/32219362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1105

CDC Covid Response Team. Characteristics of Health Care Personnel with COVID-19 – United States, February 12-April 9, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 17;69(15):477-481. PubMed: https://pubmed.gov/32298247. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6915e6

Cereda D, Tirani M, Rovida F, et al. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2003/2003.09320.pdf. Accessed 27 March 2020.

Chapman AR, Bularga A, Mills NL. High-Sensitivity Cardiac Troponin Can Be An Ally in the Fight Against COVID-19. Circulation. 2020 Apr 6. PubMed: https://pubmed.gov/32251612. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047008

Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunologic features in severe and moderate Coronavirus Disease 2019. J Clin Invest. 2020 Mar 27. pii: 137244. PubMed: https://pubmed.gov/32217835. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI137244

Cheung KS, Hung IF, Chan PP, et al. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples from the Hong Kong Cohort and Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2020 Apr 3. pii: S0016-5085(20)30448-0. PubMed: https://pubmed.gov/32251668. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.065

ESH. European Society of Hypertension: www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-on-covid-19/

Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, et al. The Variety of Cardiovascular Presentations of COVID-19. Circulation. 2020 Apr 3. PubMed: https://pubmed.gov/32243205. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164

Gane SB, Kelly C, Hopkins C. Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 infection. A novel syndrome? Rhinology. 2020 Apr 2. pii: 2449. PubMed: https://pubmed.gov/32240279. Full-text: https://doi.org/10.4193/Rhin20.114

Gong J, Ou J, Qiu X, et al. A Tool to Early Predict Severe Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) : A Multicenter Study using the Risk Nomogram in Wuhan and Guangdong, China. Clin Infect Dis. 2020 Apr 16. pii: 5820684. PubMed: https://pubmed.gov/32296824. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa443

Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302078. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010419

Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur Respir J. 2020 Mar 26. pii: 13993003.00547-2020. PubMed: https://pubmed.gov/32217650. Full-text: https://doi.org/10.1183/13993003.00547-2020

Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32109013. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289214. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100

Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32129518. Full-text: https://doi.org/10.1002/ddr.21656

Hanff TC, Harhay MO, Brown TS, Cohen JB, Mohareb AM. Is There an Association Between COVID-19 Mortality and the Renin-Angiotensin System-a Call for Epidemiologic Investigations. Clin Infect Dis. 2020 Mar 26. pii: 5811880. PubMed: https://pubmed.gov/32215613. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa329

He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med. 2020 Apr 15. pii: 10.1038/s41591-020-0869-5. PubMed: https://pubmed.gov/32296168. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5

He Z, Zhao C, Dong Q, et al. Effects of severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus infection on peripheral blood lymphocytes and their subsets. Int J Infect Dis. 2005 Nov;9(6):323-30. PubMed: https://pubmed.gov/16095942. Full-text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7110876/

Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294339. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597

Hendren NS, Drazner MH, Bozkurt B, Cooper LT Jr. Description and Proposed Management of the Acute COVID-19 Cardiovascular Syndrome. Circulation. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32297796. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047349

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. PubMed: https://pubmed.gov/31986264. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763843. PubMed: https://pubmed.gov/32219357. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1096

Ji D, Zhang D, Xu J, et al. Prediction for Progression Risk in Patients with COVID-19 Pneumonia: the CALL Score. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818317. PubMed: https://pubmed.gov/32271369. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa414

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Kim H, Hong H, Yoon SH. Diagnostic Performance of CT and Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction for Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Radiology. 2020 Apr 17:201343. PubMed: https://pubmed.gov/32301646. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020201343

Kimball A, Hatfield KM, Arons M, et al. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nursing Facility – King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 3;69(13):377-381. PubMed: https://pubmed.gov/32240128. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6913e1

Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. 2020 Feb 27. pii: 2762452. Abstract: https://pubmed.gov/32105304. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2783

Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 Mar 10. pii: 2762808. PubMed: https://pubmed.gov/32150748. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-0504

Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020 Apr 6. pii: 10.1007/s00405-020-05965-1. PubMed: https://pubmed.gov/32253535. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00405-020-05965-1

Li P, Fu JB, Li KF, et al. Transmission of COVID-19 in the terminal stage of incubation period: a familial cluster. Int J Infect Dis. 2020 Mar 16. pii: S1201-9712(20)30146-6. PubMed: https://pubmed.gov/32194239. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.027

Li Y, Yao L, Li J, et al. Stability issues of RT-PCR testing of SARS-CoV-2 for hospitalized patients clinically diagnosed with COVID-19. J Med Virol. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32219885. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25786

Lian J, Jin X, Hao S, et al. Analysis of Epidemiological and Clinical features in older patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) out of Wuhan. Clin Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: 5811557. PubMed: https://pubmed.gov/32211844. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa242

Linton NM, Kobayashi T, Yang Y, et al. Incubation Period and Other Epidemiological Characteristics of 2019 Novel Coronavirus Infections with Right Truncation: A Statistical Analysis of Publicly Available Case Data. J Clin Med. 2020 Feb 17;9(2). pii: jcm9020538. PubMed: https://pubmed.gov/32079150. Full-text: https://doi.org/10.3390/jcm9020538

Lippi G, Henry BM. Active smoking is not associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Eur J Intern Med. 2020 Mar 16. pii: S0953-6205(20)30110-2. PubMed: https://pubmed.gov/32192856. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.03.014

Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Mar 10. pii: S0033-0620(20)30055-4. PubMed: https://pubmed.gov/32169400. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.03.001

Liu T, Zhang J, Yang Y, et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. MedRxiv 2020, https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029769

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Luers JC, Klussmann JP, Guntinas-Lichius O. [The Covid-19 pandemic and otolaryngology: What it comes down to?] Laryngorhinootologie. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32215896. Full-text: https://doi.org/10.1055/a-1095-2344

Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020 Apr 10. pii: 2764549. PubMed: https://pubmed.gov/32275288. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127

McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220208. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005412

Meng J, Xiao G, Zhang J, et al. Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):757-760. PubMed: https://pubmed.gov/32228222. Full-text: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1746200

Metlay JP, Waterer GW, Long AC, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. PubMed: https://pubmed.gov/31573350. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1581ST

Mizumoto K, Chowell G. Estimating Risk for Death from 2019 Novel Coronavirus Disease, China, January-February 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 13;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32168464. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2606.200233

Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020 Mar;25(10). PubMed: https://pubmed.gov/32183930. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180

Moriarty LF, Plucinski MM, Marston BJ, et al. Public Health Responses to COVID-19 Outbreaks on Cruise Ships — Worldwide, February–March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 23 March 2020. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6912e3.

Nickel CH, Bingisser R. Mimics and chameleons of COVID-19. Swiss Med Wkly. 2020 Mar 23;150:w20231. PubMed: https://pubmed.gov/32202647. Full-text: https://doi.org/Swiss Med Wkly. 2020;150:w20231

Niforatos JD, Melnick ER, Faust JS. Covid-19 fatality is likely overestimated. BMJ. 2020 Mar 20;368:m1113. PubMed: https://pubmed.gov/32198267. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1113

Nishiura H, Kobayashi T, Suzuki A, et al. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). Int J Infect Dis. 2020 Mar 13. pii: S1201-9712(20)30139-9. PubMed: https://pubmed.gov/32179137. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.020

Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiology. 2020 Feb 13:200370. PubMed: https://pubmed.gov/32053470. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200370

Pung R, Chiew CJ, Young BE, et al. Investigation of three clusters of COVID-19 in Singapore: implications for surveillance and response measures. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30528-6. PubMed: https://pubmed.gov/32192580. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30528-6

Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: 5803306. PubMed: https://pubmed.gov/32161940. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248

Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E, et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020 Mar 13:101623. PubMed: https://pubmed.gov/32179124. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101623

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):970-971. PubMed: https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):425-434. PubMed: https://pubmed.gov/32105637. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4

Shi Y, Yu X, Zhao H, Wang H, Zhao R, Sheng J. Host susceptibility to severe COVID-19 and establishment of a host risk score: findings of 487 cases outside Wuhan. Crit Care. 2020 Mar 18;24(1):108. PubMed: https://pubmed.gov/32188484. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-020-2833-7

Stafford N. Covid-19: Why Germany´s case fatality rate seems so low. BMJ. 2020 Apr 7;369:m1395. PubMed: https://pubmed.gov/32265194. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1395

Sun ML, Yang JM, Sun YP, Su GH. Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Mar 12;43(3):219-222. PubMed: https://pubmed.gov/32164092. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.016

Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 30. PubMed: https://pubmed.gov/32227760. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr2005760

Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 30. pii: S1473-3099(20)30243-7. PubMed: https://pubmed.gov/32240634. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30243-7

Virlogeux V, Fang VJ, Park M, Wu JT, Cowling BJ. Comparison of incubation period distribution of human infections with MERS-CoV in South Korea and Saudi Arabia. Sci Rep. 2016 Oct 24;6:35839. PubMed: https://pubmed.gov/27775012. Full-text: https://doi.org/10.1038/srep35839

Wang X, Yao H, Xu X, et al. Limits of Detection of Six Approved RT-PCR Kits for the Novel SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Clin Chem. 2020 Apr 13. pii: 5819547. PubMed: https://pubmed.gov/32282874.

Wang Y, Liu Y, Liu L, Wang X, Luo N, Ling L. Clinical outcome of 55 asymptomatic cases at the time of hospital admission infected with SARS-Coronavirus-2 in Shenzhen, China. J Infect Dis. 2020 Mar 17. pii: 5807958. PubMed: https://pubmed.gov/32179910. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa119

Wang Y, Lu X, Chen H, et al. Clinical Course and Outcomes of 344 Intensive Care Patients with COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Apr 8. PubMed: https://pubmed.gov/32267160. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0736LE

Wölfel R, Corman VM, Guggemos W. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020, April 1. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu JT, Leung K, Bushman M. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nature Medicine. 2020. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0822-7

Wu P, Duan F, Luo C, et al. Characteristics of Ocular Findings of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol. 2020 Mar 31. pii: 2764083. PubMed: https://pubmed.gov/32232433. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.1291

Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. pii: 2762130. PubMed: https://pubmed.gov/32091533. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648

Xiao AT, Tong YX, Zhang S. False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: Rather than recurrence. J Med Virol. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32270882. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25855

Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020 Apr 15. pii: 10.1007/s00277-020-04019-0. PubMed: https://pubmed.gov/32296910. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00277-020-04019-0

Yan CH, Faraji F, Prajapati DP, Boone CE, DeConde AS. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms. Int Forum Allergy Rhinol. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279441. Full-text: https://doi.org/10.1002/alr.22579

Yousefzadegan S, Rezaei N. Case Report: Death Due to Novel Coronavirus Disease (COVID-19) in Three Brothers. Am J Trop Med Hyg. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32277694. Full-text: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0240

Yuan J, Kou S, Liang Y, Zeng J, Pan Y, Liu L. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 8. pii: 5817588. PubMed: https://pubmed.gov/32266381. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa398

Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 11. pii: S0140-6736(20)30566-3. PubMed: https://pubmed.gov/32171076. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3