Vi rút học

< < < Trang chủ

Phiên bản Tiếng Việt:
Khanh Phan Nguyen Quoc
Ha Xuan Nam
Kim Le Thi Anh

Vui lòng tìm hình minh họa trong bản PDF miễn phí.

 

Nội dung vẫn đang được cập nhật. Tác giả sẽ được tiết lộ sớm.

 

Virus Corona rất phổ biến ở cả người và động vật. Virus có vỏ bọc (enveloped virus) này gồm một sợi RNA dương bản (+). Hầu hết các virus hoàn chỉnh có hình cầu với các protein gai (spike glycoprotein, còn gọi là S protein) gắn trên vỏ ngoài. Ngoài ra, virus còn có các protein cấu trúc khác bao gồm protein Envelope (E), Matrix (M) và Nucleocapsid (N).

Họ Coranaviridae bao gồm 4 chi (genera), alpha-, beta-, delta- và gammacoronavirus, cũng như một vài phân chi (subgenera) và loài (species).  Những phân tích về phát sinh chủng loại học (phylogenetic analysis) trên bộ gen của virus Corona cho thấy SARS-CoV-2 là thành viên mới của chi betacoronavirus. Chi này cũng bao gồm virus Corona gây nên Hội chứng hô hấp cấp tính nặng (Severe Acute Respiratory Syndrome-related coronavirus – SARS-CoV), virus gây Hội chứng hô hấp cấp Trung Đông (Middle East Respiratory Syndrome-related coronavirus – MERS-CoV), Hội chứng hô hấp cấp tính nặng từ dơi (bat SARS-related coronaviruses  – SARSr-CoV), cũng như những loài virus khác đã được tìm thấy ở người và ở nhiều loài động vật đa dạng. Việc lây truyền virus Corona trong cùng loài động vật và giữa các loài khác nhau cùng với sự tái tổ hợp di truyền góp phần vào sự xuất hiện của các chủng virus Corona mới.

SARS-CoV-2 có liên quan về mặt phân loại với phân chi Sarbecovirus cùng với SARS-CoV và virus Corona tương tự SARS có nguồn gốc từ dơi (bat SARS-like-CoV). Kết quả giải trình tự bộ gen cho thấy rằng SAR-CoV-2 có chuỗi gen gần giống với betacoronavirus được phát hiện ở dơi, nhưng khác biệt với SARS-CoV. Các phần sau bao gồm các tài liệu chính về các chủ đề quan trọng.

Phân loại virus

Vui lòng xem qua phần bình luận của những nghiên cứu này.

Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol. 2020 Apr;5(4):536-544. PubMed: https://pubmed.gov/32123347. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41564-020-0695-z

Một tuyên bố đồng thuận xác định phân loại SARS-CoV-2 (từng được gọi tạm thời là 2019-nCoV) vào họ Coronaviridae.

Ceraolo C, Giorgi FM. Genomic variance of the 2019-nCoV coronavirus. J Med Virol. 2020 May;92(5):522-528. PubMed: https://pubmed.gov/32027036. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25700

Phân tích 56 trình tự gen của virus SARS-CoV-2 phân lập từ các bệnh nhân khác nhau cho thấy trình tự gen của chúng có sự tương đồng cao (> 99%). Một vài vùng có biến đổi gen, chủ yếu ở locus ORF8 (mã hóa cho proteins phụ)

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Fulltext: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Trình tự gen hoàn chỉnh của SARS-CoV-2 từ 5 bệnh nhân ở giai đoạn sớm của dịch bệnh chỉ ra rằng 79,6% trình tự giống với SARS-CoV và 96% giống với virus Corona ở dơi.

Biến dị di truyền

MacLean O, Orton RJ, Singer JB, et al. No evidence for distinct types in the evolution of SARS-CoV-2.  Virus Evolution. Full-text: https://doi.org/10.1093/ve/veaa034

Đừng suy luận quá mức từ dữ liệu về bộ gen! Trong nghiên cứu này, tác giả đã thảo luận về những khó khăn trong việc chứng minh sự tồn tại của một đột biến gen nào đó của virus hay ảnh hưởng thực sự của đột biến gen này lên chức năng, và lời khuyên là đừng suy luận quá mức.

Zhang X, Tan Y, Ling Y, et al. Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19. Nature (2020). Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2355-0

Các biến thể virus không ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng. Nghiên cứu quan trọng này (thực hiện trên 326 trường hợp) đã tìm thấy ít nhất hai dòng virus chính có lịch sử lây nhiễm khác biệt trong giai đoạn đầu của dịch bệnh ở Vũ Hán. Bệnh nhân bị nhiễm hai dòng virus khác nhau này không cho thấy có sự khác biệt đáng kể nào về các đặc điểm lâm sàng, tỷ lệ đột biến hoặc khả năng truyền bệnh.

Nguồn gốc và các vật chủ

Andersen KG, Rambaut A, Lipkin WA, Holmes EC, Garry RF. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine. Published: 17 March 2020. Fulltext: https://www.nature.com/articles/s41591-020-0820-9

Bài đánh giá về các đặc điểm đáng chú ý trong bộ gen của SARS-CoV-2, so sánh với chi alpha- và betacoronavirus. Những hiểu biết sâu sắc về nguồn gốc cho thấy virus này không phải là sản phẩm của phòng thí nghiệm hay bị điều chỉnh cố ý bởi bàn tay con người.

Cui J, Li F, Shi ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2019 Mar;17(3):181-192. PubMed: https://pubmed.gov/30531947. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41579-018-0118-9

SARS-CoV và MERS-CoV có khả năng bắt nguồn từ dơi, cả hai loài này lây nhiễm cho người thông qua các vật chủ trung gian khác nhau.

Lam TT, Shum MH, Zhu HC, et al. Identifying SARS-CoV-2 related coronaviruses in Malayan pangolins. Nature. 2020 Mar 26. pii: 10.1038/s41586-020-2169-0. PubMed: https://pubmed.gov/32218527. Fulltext: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2169-0

Liệu tê tê Malaysia có phải là một vật chủ trung gian? Giải trình tự gen thu thập từ môi trường (metagenomic sequencing) đã phát hiện các virus Corona lây nhiễm trên tê tê, trong đó bao gồm một loài virus có sự tương đồng mạnh mẽ với SARS-CoV-2 trong miền liên kết thụ thể (receptor-binding domain – RBD) trên protein S.

Xiao K, Zhai J, Feng Y, et al. Isolation of SARS-CoV-2-related coronavirus from Malayan pangolins. Nature. 2020 May 7. PubMed: https://pubmed.gov/32380510. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2313-x

Trong một trung tâm cứu hộ động vật hoang dã, các tác giả đã tìm thấy một loại virus corona trong 25 con tê tê Malaysia (một số bị bệnh nặng), cho thấy 90-100% axit amin trùng khớp với SARS-CoV-2 trong các gen khác nhau. So sánh các phân tích về bộ gen cho thấy SARS-CoV-2 có thể có nguồn gốc từ sự tái tổ hợp của một loại virus tương tự virus Corora trong tê tê  với một loại virus giống CoV-RaTG13 từ dơi. Vì RBD của Pangolin-CoV gần giống hệt với SARS-CoV-2, virus trong tê tê thể hiện mối đe dọa tiềm tàng trong tương lai đối với sức khỏe cộng đồng. Tê tê và dơi đều là động vật sống về đêm, ăn côn trùng và sống cùng nhau trong các hang hốc tự nhiên, khiến tê tê trở thành vật chủ trung gian lý tưởng. Hãy dừng buôn bán tê tê bất hợp pháp!

Zhang T, Wu Q, Zhang Z. Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak. Curr Biol. 2020 Mar 13. pii: S0960-9822(20)30360-2. PubMed: https://pubmed.gov/32197085. Fulltext: https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.03.022

Nghiên cứu trên đây gợi ý rằng tê tê là loài chứa mầm bệnh tự nhiên (natural reservoir) của các virus Corona gần với SARS-CoV-2. Virus Corona ở tê tê (Pangolin-CoV) được tìm thấy lần lượt giống SAR-CoV-2 đến 91% và giống Bat-CoV RaTG13 90,6%.

Zhou H, Chen X, Hu T, et al. A Novel Bat Coronavirus Closely Related to SARS-CoV-2 Contains Natural Insertions at the S1/S2 Cleavage Site of the Spike Protein. Curr Biol. 2020 May 11. PubMed: https://pubmed.gov/32416074. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.05.023

Một loại virus corona mới có nguồn gốc từ dơi được xác định từ phân tích di truyền học (metagenomics) các mẫu thu thập từ 227 con dơi ở tỉnh Vân Nam vào năm 2019. Đáng chú ý, RmYN02  có tới 93,3% nucleotide giống với SARS-CoV-2 ở bộ gen hoàn chỉnh và 97,2% trong gen 1ab, và nó là họ hàng gần nhất của SARS-CoV-2 được báo cáo cho đến nay. Tuy nhiên, RmYN02 cho thấy mức độ tương đồng thấp (61,3%) trong vùng liên kết thụ thể và có thể không liên kết với ACE2.

Khả năng tồn tại và độ lây truyền của virus

Chin AW, Chu JT, Perera MR, et al. Stability of SARS-CoV-2 in different environmental conditions.The Lancet Microbe 2020, April 02. DOI:https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30003-3. Full-text: https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(20)30003-3/fulltext

SARS-CoV-2 rất ổn định ở 4°C (lượng virus hầu như không giảm sau 14 ngày) nhưng nhạy cảm với nhiệt (70°C: bất hoạt sau 5 phút, 56°C: 30 phút, 37°C: 2 ngày). Nó cũng phụ thuộc vào bề mặt: không có virus còn khả năng lây nhiễm nào trên giấy in và khăn giấy sau 3 giờ, trên gỗ đã qua xử lý và quần áo sau 2 ngày, thủy tinh và tiền giấy sau 4 ngày, thép không gỉ và nhựa sau 7 ngày. Đáng chú ý, có thể phát hiện virus còn khả năng lây nhiễm (<0,1% lượng virus ban đầu) ở lớp ngoài của khẩu trang phẫu thuật sau 7 ngày.

Kim YI, Kim SG, Kim SM, et al. Infection and Rapid Transmission of SARS-CoV-2 in Ferrets. Cell Host Microbe. 2020 Apr 5. pii: S1931-3128(20)30187-6. PubMed: https://pubmed.gov/32259477. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.03.023.

Virus đã được tìm thấy trong dịch rửa mũi, nước bọt, nước tiểu của chồn lên đến 8 ngày sau khi bị nhiễm. Điều này có thể đại diện cho mô hình lây nhiễm của COVID-19 trên động vật và có thể là điều kiện để phát triển các phương pháp điều trị và vaccine cho SARS-CoV-2.

Leung NH, Chu Dk, Shiu EY. Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks. Nature Med 2020, April 3. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0843-2

Nghiên cứu quan trọng từ Hồng Kông (đã thực hiện 2013-2016), định lượng virus trong các giọt bắn và khí dung trong hơi thở ra. Tổng cộng, 111 người tham gia (bị nhiễm virus Corona gây cảm mùa, cúm influenza hoặc rhinovirus – cũng gây cảm mùa) được chọn ngẫu nhiên để đeo hoặc không đeo khẩu trang y tế. Kết quả nghiên cứu gợi ý rằng khẩu trang có thể được sử dụng cho người ốm để giảm thiểu sự truyền bệnh. Virus Corona theo mùa được phát hiện trong 3/10 mẫu giọt bắn và 4/10 mẫu khí dung của những người không đeo khẩu trang, nhưng trong 0/11 mẫu giọt bắn và 0/11 mẫu khí dung của những người đeo khẩu trang. Virus cúm influenza  được phát hiện trong 6/23 mẫu giọt bắn và 8/23 mẫu khí dung của những người không đeo khẩu trang, so với 1/27 mẫu giọt bắn và 6/27 mẫu khí dung của những người đeo khẩu trang. Đối với Rhinovirus, không có sự khác biệt đáng kể nào. Đáng chú ý, ở một số người tham gia nghiên cứu và không ho trong suốt 30 phút thu thập mẫu, các tác giả vẫn xác định được virus trong các mẫu thử nghiệm của những người này. Kết quả trên gợi ý rằng virus có thể lây truyền qua giọt bắn và khí dung từ các cá nhân không có dấu hiệu hoặc triệu chứng rõ ràng.

Shi J, Wen Z, Zhong G, et al. Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and other domesticated animals to SARS-coronavirus 2. Science. 2020 Apr 8. pii: science.abb7015. PubMed: https://pubmed.gov/32269068. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb7015

SARS-CoV-2 phát triển kém trên vật chủ chó, lợn, gà và vịt. Tuy nhiên, sự lây nhiễm ở chồn và mèo có thể xảy ra và mèo dễ bị nhiễm virus qua đường không khí. Nhưng nếu bạn sở hữu một chú mèo thì cũng đừng lo lắng quá. Các thí nghiệm này được thực hiện trên một số lượng nhỏ mèo được cho tiếp xúc với virus liều cao, có lẽ tải lượng cao hơn so với lượng virus được tìm thấy ngoài đời thực. Hiện vẫn chưa rõ liệu mèo có tiết ra đủ virus Corona để truyền sang người hay không.

van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med. 2020 Mar 17. PubMed: https://pubmed.gov/32182409. Fulltext: https://doi.org/10.1056/NEJMc2004973

Khả năng tồn tại của SARS-CoV-2 tương tự như SARS-CoV-1, cho thấy rằng sự khác biệt trong 2 dịch bệnh SAR-CoV-2 và SAR-CoV-1 có thể là do những yếu tố khác và việc SARS-CoV-2 lây truyền thông qua những hạt khí dung và vật trung gian truyền bệnh (fomite) là có thể. Virus có thể vẫn tồn tại trong các hạt khí dung trong nhiều giờ và trên các bề mặt nhiều ngày (phụ thuộc vào việc tiệt trùng).

Tính hướng tế bào (Cell Tropism), Biểu hiện của ACE

Chu H, Chan JF, yuen TT, et al. Comparative tropism replication kinetics, and cell damage profiling of SARS-CoV-2 and SARS-CoV with implications forclinical manifestations, transmissibility, and laboratory studies of COVID-19. An observational study. Lancet Microbe  April 21, 2020  Full-text: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30004-5

Một nghiên cứu được thực hiện khéo léo đã giải thích các đặc điểm lâm sàng khác biệt của COVID-19 và SARS. Khảo sát khả năng nhiễm virus của tế bào, tính hướng loài (species tropism), động lực của vòng đời virus và tổn thương tế bào do virus gây ra từ cả hai loài virus SARS-CoV, sử dụng virus có khả năng lây nhiễm. SARS-CoV-2 sao chép hiệu quả hơn trong các tế bào phổi của người, điều này cho thấy SARS-CoV-2 có khả năng thích nghi tốt hơn với loài người. SARS-CoV-2 sao chép ít hơn đáng kể trong các tế bào ruột (có thể giải thích cho tần suất tiêu chảy ít hơn so với SARS) nhưng tốt hơn trong các tế bào thần kinh, làm nổi bật khả năng gây ra các biểu hiện thần kinh của virus SARS-CoV-2.

Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, et al. SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract. Cell, May 26, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.042

Nghiên cứu này đã định lượng sự khác biệt trong mức độ biểu hiện thụ thể ACE2 và khả năng nhiễm trùng SARS-CoV-2 ở mũi (cao) so với phổi ngoại vi (thấp). Nếu khoang mũi là vị trí ban đầu làm trung gian cho sự lây nhiễm virus đến phổi thông qua việc thở, các nghiên cứu này cung cấp chứng cứ ủng hộ việc sử dụng rộng rãi khẩu trang để ngăn khí dung, giọt bắn lớn và / hoặc tiếp xúc cơ học với đường mũi.

Hui KPY, Cheung MC, Perera RAPM, et al. Tropism, replication competence, and innate immune responses of the coronavirus SARS-CoV-2 in human respiratory tract and conjunctiva: an analysis in ex-vivo and in-vitro cultures. Lancet Respir Med. 2020 May 7. PubMed: https://pubmed.gov/32386571. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30193-4

Cung cấp những hiểu biết sâu hơn về khả năng lây truyền và sinh bệnh học. Sử dụng phương pháp nuôi cấy ngoài cơ thể sống, các tác giả đã đánh giá tính hướng mô và tế bào của SARS-CoV-2 trong đường hô hấp của con người và kết mạc so với các virus corona khác. Ở phế quản và trong kết mạc, khả năng sao chép của SARS-CoV-2 cao hơn SARS-CoV. Trong phổi, khả năng này tương tự như SARS-CoV nhưng thấp hơn MERS-CoV.

Shang J, Ye G, Shi K. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature 2020, March 30. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2179-y.

SARS-CoV-2 nhận diện hACE2 tốt hơn các virus corona khác như thế nào? So với SARS-CoV và RaTG13 (được phân lập từ dơi), ái lực gắn với ACE2 của SARS-CoV-2 cao hơn. Các epitopes có chức năng quan trọng trong SARS-CoV-2 RBM được mô tả có khả năng bị nhắm trúng đích bằng kháng thể trung hòa.

Sungnak W, Huang N, Bécavin C,et al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nature Medicine, Published: 23 April 2020. Full-text: https://www.nature.com/articles/s41591-020-0868-6

Một bài báo khác xác nhận sự biểu hiện của ACE2 trong nhiều mô từngđược đề cập trong các nghiên cứu trước đây (bổ sung thêm thông tin về các mô chưa được nghiên cứu, bao gồm biểu mô mũi, giác mạc) và sự đồng biểu hiện của nó với TMPRSS2. Tính hướng tiềm năng được phân tích bằng cách khảo sát biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình xâm nhập của virus, sử dụng dữ liệu giải trình tự RNA đơn bào từ nhiều mô của các tình nguyện viên khỏe mạnh. Những bản phiên mã này được tìm thấy trong các tế bào biểu mô đường hô hấp, giác mạc và đặc biệt là ruột, có khả năng giải thích khả năng lây truyền cao của SARS-CoV-2.

Wang X, Xu W, Hu G, et al. SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion. Cell Mol Immunol. 2020 Apr 7. pii: 10.1038/s41423-020-0424-9. PubMed: https://pubmed.gov/32265513. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41423-020-0424-9

Hiện vẫn chưa rõ liệu rằng SARS-CoV-2 cũng có thể lây nhiễm cả các tế bào T, dẫn đến giảm bạch cầu lympho. Sử dụng một mô hình với pseudovirus (giả virus), các tác giả cho thấy SARS-CoV-2 lây nhiễm (nhưng không nhân lên) trong các tế bào T thông qua phản ứng hòa màng điều hòa bởi protein S. Các dòng tế bào T nhạy cảm với SARS-CoV-2 hơn nhiều so với SARS-CoV. Đáng chú ý, hACE2 có mức biểu hiện thấp trên tế bào T, cho thấy rằng có thể một thụ thể khác đóng vai trò trung gian để SARS-CoV-2 nhiễm vào các tế bào T.

Protein gai (protein Spike)

Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E. The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade. Antiviral Res. 2020 Apr;176:104742. PubMed: https://pubmed.gov/32057769. Fulltext: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104742

Phát hiện một vị trí có thể được phân cắt bởi enzyme giống furin trong protein gai của SARS-CoV-2 nhưng không có trong các virus Corona tương tự SARS khác; mang lại tiềm năng trong việc phát triển các thuốc kháng virus.

Watanabe Y, Allen JD, Wrapp D, McLellan JS, Crispin M. Site-specific glycan analysis of the SARS-CoV-2 spike. Science. 2020 May 4. PubMed: https://pubmed.gov/32366695. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb9983

Bề mặt của protein gai trên vỏ bọc của virus bị bao phủ bởi glycans có nguồn gốc từ vật chủ. Những glycans này tạo điều kiện để virus lẩn trốn hệ miễn dịch bằng cách che chắn các epitope khỏi sự nhận diện bởikháng thể. Gen mã hóa protein S của SARS-CoV-2 S mã hóa 22 chuỗi peptide có thể gắn glycan bằng liên kết N trên mỗi vùng gen khởi động. Sử dụng cách tiếp cận bằng khối phổ tại mỗi vùng cụ thể, các tác giả cho thấy các cấu trúc glycan này có trên một loại kháng nguyên tái tổ hợp chứa protein S của virus SARS-CoV-2.

Liên kết với ACE

Lan J, Ge J, Yu J, et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature. Published: 30 March 2020. Full-text: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2180-5

Để làm sáng tỏ sự tương tác giữa RBD của SAR-CoV-2 và ACE2 ở độ phân giải cao hơn, tác giả sử dụng tinh thể học tia X (X-ray crystallography). Cách thức liên kết của SARS-CoV-2 với ACE2 rất giống với SARS-CoV, chứng minh cho sự tiến hóa hội tụ của hai loại virus. Các epitope trên hai kháng thể của SARS-CoV nhắm vào RBD cũng được phân tích với RBD của SARS-CoV-2, cung cấp những hiểu biết sâu sắc về việc xác định các kháng thể phản ứng chéo trong tương lai.

Wang Q, Zhang Y, Wu L, et al. Structural and Functional Basis of SARS-CoV-2 Entry by Using Human ACE2. Cell. 2020 Apr 7. pii: S0092-8674(20)30338-X. PubMed: https://pubmed.gov/32275855. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.045

Cấu trúc tinh thể miền C-terminal của protein S của SARS-CoV-2 trong phức hợp với ACE2 của người được trình bày trong bài báo. Cách thức liên kết hACE2 của SARS-CoV-2 có vẻ tương tự như SARS-CoV, nhưng sự thay thế một vài axit amin quan trọng đã làm tăng nhẹ tương tác và dẫn đến ái lực đối với thụ thể cao hơn. Các thí nghiệm trên kháng thể chỉ ra sự khác biệt đáng chú ý giữa SARS-CoV và SARS-CoV-2 về tính kháng nguyên.

Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020 Mar 27;367(6485):1444-1448. PubMed: https://pubmed.gov/32132184. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb2762

Sử dụng kính hiển vi điện tử nhiệt độ thấp (cryo-electron microscopy) để cho thấy cách thức SARS-CoV-2 gắn vào tế bào của con người. Khi virus xâm nhập, đầu tiên chúng gắn protein S của chúng với thụ thể ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) của người. Tác giả đã trình bày cấu trúc của ACE2 ở người trong một phức hợp với protein màng tế bào mà nó hỗ trợ – B0AT1 – cung cấp cơ sở cho sự phát triển của phương pháp trị liệu nhắm vào sự tương tác quan trọng giữa protein S và thụ thể ACE2 này.

Sự xâm nhập tế bào

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Fulltext: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Nghiên cứu này chỉ ra sự xâm nhập của virus xảy ra như thế nào. SARS-CoV-2 sử dụng thụ thể ACE2 – giống như SARS-CoV – để xâm nhập tế bào và TMPRSS2 protease huyết thanh để mồi protein S. Thêm vào đó, huyết thanh từ bệnh nhân SARS đã khỏi bệnh có thể trung hòa chéo sự xâm nhập vào tế bào bằng con đường protein S của virus SARS-CoV-2.

Letko M, Marzi A, Munster V. Functional assessment of cell entry and recep- tor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat Microbiol. 2020 Apr;5(4):562-569. PubMed: https://pubmed.gov/32094589. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41564-020-0688-y

Nghiên cứu quan trọng về sự xâm nhập của virus, sử dụng một nền tảng nhanh chóng và kinh tế cho phép kiểm tra chức năng một nhóm lớn các virus  từ động vật có tiềm năng gây bệnh cho người. Giai đoạn protein của virus được xử lý bằng protease của tế bào vật chủ trong quá trình xâm nhập là một rào cản đáng kể đối với một số virus dòng B. Tuy nhiên, một số virus corona đã vượt qua được rào cản này và xâm nhập vào tế bào người thông qua một loại thụ thể chưa xác định được.

Ou X, Liu Y, Lei X, et al. Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV. Nat Commun. 2020 Mar 27;11(1):1620. PubMed: https://pubmed.gov/32221306. Fulltext: https://doi.org/10.1038/s41467-020-15562-9

Thông tin thêm về sự xâm nhập của virus và khả năng trung hòa chéo (khá hạn chế) giữa SARS-CoV và SARS-CoV-2.

Yuan M, Wu NC, Zhu X, et al. A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Science. 2020 Apr 3. pii: science.abb7269. PubMed: https://pubmed.gov/32245784. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb7269

Những hiểu biết chi tiết về cách kháng thể nhận dạng virus và cách SARS-CoV-2 có thể bị nhận diện bởi miễn dịch thể dịch, mô tả một epitope ít biến đổi mà cả SARS-CoV và SARS-CoV-2 đều có. Epitope này có thể được tận dụng trong phát triển vaccine và các kháng thể bảo vệ chéo.

Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. PubMed: https://pubmed.gov/32198291. Fulltext: https://doi.org/10.1126/science.abb3405

Cấu trúc tinh thể tia X của Protease chính (Mpro, 3Clpro) của SARS-CoV-2, protease này cần thiết cho quá trình xử lý các polyproteins được dịch mã từ RNA của virus. Một phức hợp của Mpro và một chất ức chế α-ketoamide được tối ưu hóa cũng được mô tả trong nghiên cứu.

RNA-polymerase phụ thuộc RNA (RdRp)

Gao Y, Yan L, Huang Y, et al. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus. Science.  15 May 2020: Vol. 368, Issue 6492, pp. 779-782. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb7498

Sử dụng kính hiển vi điện tử nhiệt độ thấp, tác giả đã mô tả cấu trúc của RdRp – RNA-dependent RNA polymerase, một enzym chủ chốt khác trong quá trình nhân lên của virus. Nghiên cứu cũng chỉ ra được cách remdesivir và sofosbuvir liên kết với polymerase này. Các tác giả đã xác định cấu trúc của RdRp (được biết đến với tên gọi nsp12), với độ phân giảidài 2,9 angstrom, xúc tác cho sự tổng hợp RNA của virus, trong phức hợp với hai đồng yếu tố là nsp7 và nsp8.

Hillen HS, Kokic G, Farnung L et al. Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase. Nature 2020. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2368-8

Cấu trúc hiển vi điện tử đông lạnh của SARS-CoV-2 RdRp ở dạng hoạt động, băt chước enzyme sao chép. Các đoạn cấu trúc mở rộng hình xoắn ốc dài trong nsp8 nhô ra dọc theo RNA đang thoát ra khỏi phức hợp RNA-RdRp, hình thành các “cực trượt” tích điện dương. Các cực trượt này có thể giải thích cho hoạt động của RdRp đã được biết đến,  rất cần thiết cho sự nhân lên của bộ gen dài của virus corona. Một video cung cấp một hình ảnh động của “bộ máy nhân đôi gen”.

Động vật và mô hình động vật

Bao L, Deng W, Huang B, et al. The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Nature. 2020 May 7. PubMed: https://pubmed.gov/32380511. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2312-y

Khả năng gây bệnh của virus SARS-CoV-2 đã được chứng minh ở chuột biến đổi gen mang ACE2 của người khi bị phơi nhiễm với loại virus này. Mô hình chuột trên sẽ có giá trị để đánh giá liệu pháp kháng virus và vaccine cũng như tìm hiểu cơ chế bệnh sinh của COVID-19.

Chan JF, Zhang AJ, Yuan S, et al. Simulation of the clinical and pathological manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in golden Syrian hamster model: implications for disease pathogenesis and transmissibility. Clin Infect Dis. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32215622. Fulltext: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa325

Mô hình chuột bạch có sẵn được sử dụng như một công cụ quan trọng để nghiên cứu sự truyền bệnh, sinh bệnh học, điều trị và vaccine chống lại SARS-CoV-2.

Chandrashekar A, Liu J, Martinot AJ, et al. SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques. Science. 2020 May. PubMed: https://pubmed.gov/32434946. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abc4776

Không có sự tái nhiễm ở loài khỉ. Sau khi loại bỏ hết virus từ lần nhiễm đầu, 9 con khỉ vàng đã được tái nhiễm lại vào ngày 35 với cùng một liều virus như lần gây nhiễm đầu tiên. Rất ít RNA virus  được tìm thấy ở dịch rửa phế quản (BAL) vào ngày 1 sau khi tái nhiễm lại, và không phát hiện được RNA virus ở các mốc thời gian tiếp theo. Những dữ liệu này cho thấy SARS-CoV-2 tạo ra khả năng miễn dịch bảo vệ chống lại tái nhiễm ở loài linh trưởng không phải người.

Halfman PJ, Hatta M, Chiba S, et al. Transmission of SARS-CoV-2 in Domestic Cats. NEJM May 13, 2020. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2013400

Ba con mèo được thuần hóa đã thua62ncho nhiễm SARS-CoV-2. Một ngày sau đó,  một con mèo không bị bệnh được để sống chung với mỗi con mèo bị nhiễm bệnh. Tất cả sáu con mèo sau đó đều mắc bệnh và đã phát triển các hiệu giá kháng thể nhưng không có bất kỳ triệu chứng nào. Mèo có thể là một vật chủ trung gian không có triệu chứng.

Rockx B, Kuiken T, Herfst S, et al. Comparative pathogenesis of COVID-19, MERS, and SARS in a nonhuman primate model. Science  17 Apr 2020. Full text: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/16/science.abb7314

Khỉ có thể được sử dụng như một mô hình để thử nghiệm các quy trình trị liệu. Virus được bài tiết từ mũi và họng trong những ca không có dấu hiệu lâm sàng và được phát hiện ở các tế bào phổi loại I và II trong các tổn thương phế nang lan tỏa và trong các tế bào biểu mô của mũi, phế quản và niêm mạc phế quản. Các tổn thương ở phổi thường nặng hơn khi nhiễm SARS-CoV, trong khi lại nhẹ hơn khi nhiễm MERS-CoV, nơi virus được phát hiện chủ yếu ở các tế bào phổi loại II.

Munster  VJ, Feldmann F, Williamson BN, et al. Respiratory disease in rhesus macaques inoculated with SARS-CoV-2. Nature 2020. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2324-7

SARS-CoV-2 gây ra bệnh hô hấp ở 8 con khỉ vàng, kéo dài 8-16 ngày. Tải lượng virus cao đã được phát hiện trong tăm bông phết mũi họng cũng như trong dịch rửa phế quản. Mô hình nghiên cứu sử dụng khỉ vàng này đã mô phỏng COVID-19, liên quan đến sự nhân lên và phát tán của virus, sự xuất hiện thâm nhiễm phổi, tổn thương mô học và chuyển đổi huyết thanh.

Sia SF, Yan L, Chin AWH. et al. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters. Nature 2020. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2342-5

Trong hầu hết các trường hợp, bạn không cần khỉ. Chuột hamster Golden Syria cũng có thể có ích. SARS-CoV-2 lây truyền nhanh chóng từ chuột bị bệnh sang chuột lành bằng cách tiếp xúc trực tiếp và qua khí dung. Truyền qua vật trung gian trong lồng bẩn kém hiệu quả hơn. Hamster bị gây nhiễm và nhiễm tự nhiên có triệu chứng giảm cân rõ rệt, và tất cả đã hồi phục cùng với sự xuất hiện của các kháng thể trung hòa.

Sit TH, Brackman CJ, Ip SM et al. Infection of dogs with SARS-CoV-2. Nature 2020. Full-text: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2334-5

Hai trong số mười lăm con chó (một con chó Pomeranian và một con chó chăn cừu Đức) từ các hộ gia đình có người mắc COVID-19 được xác nhận nhiễm bệnh ở Hồng Kông. Cả hai con chó vẫn không có triệu chứng nhưng sau đó đã phát triển đápn ứng kháng thể bằng cách sử dụng các xét nghiệm đo lượng kháng thể trung hòa qua khả năng làm giảm số plaque virus. Phân tích di truyền cho thấy những con chó bị nhiễm virus từ chủ của chúng. Hiện vẫn chưa rõ liệu những con chó bị nhiễm bệnh có thể truyền virus cho các động vật khác hoặc cho con người hay không.

Vaccine (Xem thêm trong phần Miễn dịch học)

Le TT, Andreadakis Z, Kumar A, et al. The COVID-19 vaccine development land- scape. Nature reviews drug discovery. 09 April 2020. Full-text: https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5.

landscape. Nature reviews drug discovery. 09 April 2020. doi: 10.1038/d41573-020-00073-5. Full-text: https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5

Bảng tóm tắt tổng quan từ dữ liệu của bảy chuyên gia đã kết luận: những nỗ lực hiện nay là chưa từng có về cả quy mô và tốc độ; đồng thời đã có dấu hiệu cho thấy vaccine có thể được dùng trong cộng đồng vào đầu năm 2021. Tính đến ngày 8 tháng 4 năm 2020, các chương trình thử nghiệm vaccine trên toàn cầu đã có 115 ứng cử viên vaccine, trong đó 5 vaccine sáng giá nhất đã chuyển sang giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, bao gồm mRNA-1273 từ Moderna, Ad5-nCoV từ CanSino Biologics, INO-4800 từ Inovio, LV-SMENP-DC và mầm bệnh đặc hiệu aAPC từ Viện Y học Di truyền và Miễn dịch Thâm Quyến (Shenzhen Genoimmune Medical Institute). Cuộc đua vẫn đang diễn ra!

Callaway E. The race for coronavirus vaccines: a graphical guide, Eight ways in which scientists hope to provide immunity to SARS-CoV-2. Nature 2020, 28 April 2020. 580, 576-577. Full-text: https://doi.org/10.1038/d41586-020-01221-yla2mBa2i Bài đánh giá tổng hợp với hình ảnh minh hoạ tuyệt vời về sự phát triển vaccine ở thời điểm hiện tại. Thật dễ hiểu, nó giải thích các phương pháp tạo vaccine  khác nhau như sử dụng virus, vector virus, axit nucleic và vaccine dựa trên protein.

Zhu FC, Li YH, Guan XH. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet May 22, 2020. Full-text: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext

Thử nghiệm mở giai đoạn I  của một vaccine COVID-19 sử dụng vectơ Ad5 có mang gen biểu hiện toàn chuỗi glycoprotein gai. Tổng cộng 108 người trưởng thành khỏe mạnh từ 18 đến 60 tuổi ở Vũ Hán, Trung Quốc, đã được tiêm ba liều khác nhau. Kháng thể ELISA và kháng thể trung hòa tăng đáng kể và đạt đỉnh trong vòng 28 ngày sau khi tiêm. Phản ứng tế bào T đạt đỉnh vào ngày 14 sau tiêm chủng. Thời gian thu mẫu trên những người tình nguyện còn khá ngắn, nên các tác giả sẽ theo dõi những người đã tiêm vaccine trong ít nhất 6 tháng tiếp theo, nhờ vậy sẽ thu được nhiều dữ liệu hơn. Đáng chú ý, các tác dụng phụ xảy ra tương đối thường xuyên, bao gồm đau ở các vị trí tiêm (54%), sốt (46%), mệt mỏi (44%) và đau đầu (39%). Nghiên cứu giai đoạn II đang được tiến hành.

Sinh bệnh học (Xem thêm trong phần Miễn dịch học)

Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell May 15, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.026

Phân tích chuyên sâu đáng ngưỡng mộ về  phản ứng của vật chủ với SARS-CoV-2 và các virus đường hô hấp khác của người trong các dòng tế bào, nuôi cấy tế bào chưa biệt hóa, ở chồn sương và bệnh nhân COVID-19. Dữ liệu liên tục cho thấy một phản ứng viêm đặc biệt và bất thường với SARS-CoV-2 khi có sự mất cân bằng giữa việc kiểm soát sự nhân lên của virus với việc kích hoạt phản ứng miễn dịch thích nghi. Điểm đặc trưng của sự mất cân bằng này là nồng độ interferon loại I và III thấp cùng với sự tăng các chemokine và sự biểu hiện cao của IL-6. Các tác giả đề xuất rằng, sự giảm khả năng miễn dịch bẩm sinh chống virus cùng với việc sản xuất cytokine gây viêm quá mức là những đặc điểm đặc trưng và chủ đạo của COVID-19. Với đặc điểm này, các phương pháp điều trị COVID-19 ít liên quan đến phản ứng IFN mà liên quan nhiều hơn đến kiểm soát tình trạng viêm.

Bordoni V, Sacchi A, Cimini E. An inflammatory profile correlates with decreased frequency of cytotoxic cells in COVID-19. Clinical Infectious Diseases 2020, May 15. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa577

Sự gia tăng của các chất trung gian gây viêm có tương quan với việc giảm chức năng kháng virus độc tế bào bẩm sinh và thích nghi. Các tác giả đã tìm thấy số lượng tế bào NK có chứa perforin thấp hơn ở 7 bệnh nhân thuộc đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) so với 41 bệnh nhân không cần chăm sóc đặc biệt , cho thấy sự suy yếu của miễn dịch độc tế bào là một cơ chế gây bệnh.

Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI, et al. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell 2020. Full-text:  https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015

Phản ứng tế bào là một lỗ hổng kiến ​​thức lớn. Nghiên cứu quan trọng này đã xác định các tế bào T CD8 và CD4 tuần hoàn trong máu đặc hiệu với SARS-CoV-2 chiếm 70-100% trong 20 bệnh nhân điều trị COVID-19. Phản ứng của tế bào T CD4 đối với protein gai là rất mạnh mẽ và tương quan với hiệu giá IgG. Đáng chú ý, các tác giả đã phát hiện các tế bào T CD4 nhận diện được SARS-CoV-2 ở 40-60% số người không phơi nhiễm, cho thấy sự tồn tại của tế bào T có thể nhận diện chéo các virus corona lưu hành theo mùa và SARS-CoV-2.

Li H, Liu L, Zhang D, et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet. 2020 May 9;395(10235):1517-1520. PubMed: https://pubmed.gov/32311318. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30920-X

Đánh giá ngắn gọn nhưng rất hay và một số giả thuyết về sinh bệnh học SARS-CoV-2. Điều gì xảy ra trong tuần thứ hai khi các đại thực bào tại phổi bắt đầu các phản ứng viêm để loại bỏ virus sau khi nhiễm SARS-CoV-2 và khi cả hai loại miễn dịch bẩm sinh và thích nghi đều không hiệu quả trong việc hạn chế sự nhân lên của virus nhằm giúp bệnh nhân nhanh chóng hồi phục?

Shen B, Yi X, Sun Y, et al. Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID-19 Patient Sera. Cell May 27, 2020. Full-text: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420306279

Những hiểu biết phân tử về cơ chế bệnh sinh của SARS-CoV-2. Các tác giả đã áp dụng các công nghệ proteomic và metabolomic để phân tích proteome và metabolome từ huyết thanh của bệnh nhân COVID-19 và một số nhóm đối chứng. Phân tích các đường truyền tín hiệuvà sự tăng biểu hiện bất thường của mạng lưới  93 protein cho thấy 50 trong số các protein này thuộc ba con đường chính, đó là kích hoạt hệ thống bổ sung, chức năng đại thực bào và thoái hóa tiểu cầu. Có 80 chất chuyển hóa thay đổi đáng kể cũng tham gia vào ba quá trình sinh học được tiết lộ trong phân tích proteomic này.

Tay MZ, Poh CM, Rénia L et al. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol (2020). Full-text: https://www.nature.com/articles/s41577-020-0311-8

Tổng quan tuyệt hay về sinh lý bệnh của sự lây nhiễm SARS-CoV-2. Làm thế nào SARS-CoV-2 tương tác với hệ thống miễn dịch, làm thế nào các phản ứng miễn dịch bị rối loạn góp phần vào sự tiến triển của bệnh và cách điều trị.

Vabret N, Britton GJ, Gruber C, et al. Immunology of COVID-19: current state of the science.  Immunity 2020, May 05. Full-text: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30183-7

Đánh giá hay về kiến ​​thức hiện tại về các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi gây ra do sự lây nhiễm SARS-CoV-2 và các con đường miễn dịch có khả năng góp phần vào mức độ nghiêm trọng của bệnh và tử vong.

Các tài liệu khác

Monto AS, DeJonge P, Callear AP, et al. Coronavirus occurrence and transmission over 8 years in the HIVE cohort of households in Michigan. J Infect Dis. 2020 Apr 4. pii: 5815743. PubMed: https://pubmed.gov/32246136. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa161

Một điều không rõ ràng rằng liệu SARS-CoV-2 có hoạt động như các virus Corona gây bệnh trên người khác (hCoVs) hay không. Một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên trẻ em và hộ gia đình từ Michigan đã phát hiện ra rằng nhiễm hCoV phụ thuộc rõ rệt vào mùa, cho thấy đỉnh điểm của các loại HCoV khác nhau (229E, HKU1, NL63, OC43) vào tháng Hai hàng năm. Trong hơn 8 năm, hầu như không có trường hợp nhiễm HCoV nào xảy ra sau tháng Ba.

Thao TTN, Labroussaa F, Ebert N, et al. Rapid reconstruction of SARS-CoV-2 using a synthetic genomics platform. Nature. 2020 May 4. PubMed: https://pubmed.gov/32365353. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2294-9

Một tiến bộ kỹ thuật quan trọng, cho phép nhanh chóng tạo ra và xác định các đặc tính chức năng của  các dạng virus RNA không ngừng tiến hóa này. Các tác giả cho thấy khả năng áp dụng tảng gen tổng hợp dựa trên nấm men để tái tạo các virus RNA khác nhau (rất khó để nhân bản và thao tác do kích thước và sự không ổn định). Họ đã có thể thiết kế và hồi sinh các bản sao tổng hợp hóa học của SARS-CoV-2 chỉ một tuần sau khi nhận được các đoạn DNA tổng hợp.