Miễn dịch học

< < < Trang chủ

Phiên bản Tiếng Việt:
Khanh Phan Nguyen Quoc
Ha Xuan Nam
Kim Le Thi Anh

Vui lòng tìm hình minh họa trong bản PDF miễn phí.

 

Bởi Thomas Kamradt

Việc giải mã đáp ứng miễn dịch của virus SARS-CoV-2 đã đạt được những bước tiến thần tốc. Dẫu vậy, vẫn còn một vài câu hỏi quan trọng và cấp bách cần được trả lời:

  • Người từng bị nhiễm COVID-19 có được bảo vệ khỏi bị tái nhiễm hay không?
  • Nếu có thì sự bảo vệ nhờ hệ miễn dịch này kéo dài được bao lâu?
  • Mức độ bảo vệ này đến đâu?
  • Tại sao diễn tiến bệnh COVID-19 trầm trọng hơn rất nhiều ở người lớn tuổi?
  • Đáp ứng miễn dịch chống lại SARS-CoV-2 góp phần như thế nào vào diễn tiến bệnh? Có các đáp ứng miễn dịch bệnh lý hay không?
  • Chúng ta có thể dùng các thông số miễn dịch để tiên đoán về nguy cơ diễn tiến bệnh trầm trọng ở từng bệnh nhân không?
  • Chúng ta có thể tạo ra vaccine chống lại SARS-CoV-2 không?

 

Những hiểu biết tốt nhất của chúng ta về dịch bệnh đã được tóm tắt lại một cách tuyệt vời trong một bài tổng quan gần đây (Vabret 2020).

Kháng thể bảo vệ

Do chưa có dữ liệu thực nghiệm hay lâm sàng vững chắc, chúng ta chỉ có thể đưa ra những phỏng đoán có cơ sở dựa trên những kinh nghiệm đã có trước đây với các chủng virus Corona đặc hữu (như 229E hay OC43), virus SARS-CoV và MERS-CoV.  Các nghiên cứu thực nghiệm, huyết thanh học, huyết thanh – dịch tễ học đều nhất trí rằng virus Corona, bao gồm SARS-CoV, kích thích sự tạo thành các kháng thể bảo vệ có khả năng trung hòa virus. Những nghiên cứu này có vẻ cũng cho rằng tác động bảo vệ nhờ kháng thể này chỉ có tác dụng trong thời gian ngắn.

Đáp ứng miễn dịch tế bào

Do chưa có dữ liệu thực nghiệm hay lâm sàng vững chắc, chúng ta chỉ có thể đưa ra những phỏng đoán có cơ sở dựa trên những kinh nghiệm đã có trước đây với các chủng virus Corona đặc hữu (như 229E hay OC43), virus SARS-CoV và MERS-CoV.  Cghiên cứu thực nghiệm, huyết thanh học, huyết thanh – dịch tễ học đều nhất trí rằng virus Corona, bao gồm SARS-CoV, kích thích sự tạo thành các kháng thể bảo vệ có khả năng trung hòa virus. Những nghiên cứu này có vẻ cũng cho rằng tác động bảo vệ nhờ kháng thể này chỉ có tác dụng trong thời gian ngắn.

Hai nghiên cứu gần đây về phản ứng tế bào T chống lại SARS-CoV-2 ở người khỏe mạnh và bệnh nhân COVID-19 đã cung cấp những hiểu biết quan trọng về bệnh dịch này. Alessandro Sette và cộng sự đã đánh giá phản ứng của tế bào T ở các bệnh nhân COVID-19 và nhóm chứng là 11 người khỏe mạnh (Grifoni 2020). Sử dụng một hỗn hợp peptide từ các protein S-, M-, N- và nsp của SARS-CoV-2, họ đã phát hiện có đáp ứng qua trung gian tế bào T CD4 + và CD8 +  lần lượt trong 100% và 80% bệnh nhân. Có lẽ đáng ngạc nhiên hơn, họ cũng tìm thấy đáp ứng của các tế bào T CD4 + và CD8 + trong lần lượt 50% và 20% các đối tượng khoẻ mạnh chưa từng mắc bệnh COVID-19. Trong một nghiên cứu tương tự, Andreas Thiel và cộng sự đã sử dụng một hỗn hợp bao gồm một lượng lớn các peptide chồng lấp  tượng trưng cho toàn bộ chuỗi protein S của SARS-CoV-2. Họ phát hiện tế bào T CD4 + đặc hiệu cho protein S ở 83% bệnh nhân COVID-19 và 34% đối tượng khoẻ mạnh (Braun 2020). Tỷ lệ các đối tượng khoẻ mạnh có đáp ứng với SARS-CoV-2 qua trung gian là tế bào T được giải thích là do  tiếp xúc từ trước với các chủng coronavirus khác (coronavirus gây cảm lạnh thông thường) có protein rất giống với SARS-CoV-2. Thiel và cộng sự tiếp tục chứng minh rằng các đáp ứng tế bào T nhắm vào đầu C của protein S xảy ra thường xuyên ở cả bệnh nhân lẫn các đối tượng khỏe mạnh, một biểu hiện của  phản ứng chéo; trong khi đó, các đáp ứng tế bào T nhắm vào đầu N xảy ra thường xuyên ở các bệnh nhân COVID nhưng không xuất hiện ở các đối tượng khoẻ mạnh. Câu hỏi quan trọng được đặt ra bởi những kết quả này là liệu những tế bào T phản ứng chéo thường bắt gặp ở những người thử nghiệm khỏe mạnh có tác dụng  bảo vệ một phần nào đó hay không, hay có gây hậu quả hoặc thậm chí có thể gây hại nếu những người này bị nhiễm SARS-CoV-2 hay không. Các nghiên cứu theo thời gian (longitudinal study) là cần thiết để trả lời những câu hỏi này và cũng để xác định liệu các tế bào T đặc hiệu với SARS-CoV-2 có thể được phát hiện trong máu của những bệnh nhân đã hồi phục trong thời gian bao lâu.

Cuộc tìm kiếm vaccine

Về cơ bản:

  • Hồi phục sau nhiễm thường tạo ra các miễn dịch lâu dài, và đôi khi là suốt đời, chống lại tác nhân gây bệnh.
  • Trí nhớ miễn dịch bảo vệ chống lại các lần tái nhiễm thông qua trung gian các kháng thể đặc hiệu và tế bào T.
  • Chủng ngừa tạo miễn dịch mà không cần phải tiếp xúc với mầm bệnh có độc lực. Miễn dịch có thể là thụ động hoặc chủ động.
  • Trong miễn dịch thụ động, các kháng thể có khả năng bảo vệ được truyền từ người hiến sang người nhận, trong khi miễn dịch chủ động tạo ra các đáp ứng miễn dịch bảo vệ ở người được chủng ngừa.

Miễn dịch thụ động chống SARS-CoV-2

Miễn dịch thụ động chống COVID-19 có thể đạt được với huyết tương từ bệnh nhân đã hồi phục, huyết thanh chứa lượng lớn kháng thể miễn dịch, hoặc với kháng thể trung hòa đơn dòng.

Huyết tương từ bệnh nhân đã hồi phục

Điều trị bệnh nhân với huyết tương từ bệnh nhân đã hồi phục dựa trên ý tưởng rằng một người đã khỏi bệnh sau nhiễm sẽ có các kháng thể chống lại tác nhân gây bệnh trong máu của họ. Huyết tương từ người bệnh đã hồi phục được dùng trong một số bệnh nhiễm trùng như sốt xuất huyết Argentina (Casadevall 2004). Kinh nghiệm cho thấy truyền kháng thể có hiệu quả nhất khi dùng để phòng bệnh và trong giai đoạn sớm của bệnh. Huyết tương từ người bệnh đã khỏi đã được thử trên những bệnh nhân nhiễm SARS. Đáng tiếc thay, điều này vẫn chưa được thực hiện trong khuôn khổ một nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát. Do đó, một phân tích tổng hợp chỉ có thể kết luận rằng phương pháp điều trị là an toàn và có lợi (Mair-Jenkins 2015). Trong khi thuốc hay vaccine chống COVID-19 có thể phải đợi đến hàng tháng, hàng năm nữa mới có, thì huyết tương từ bệnh nhân đã hồi phục hiện đã có sẵn.

Đến thời điểm hiện tại, chúng ta vẫn không biết liệu rằng những bệnh nhân đã khỏi sau COVID-19 sẽ có lượng các kháng thể tự nhiên đủ cao để có hiệu quả bảo vệ khi truyền huyết tương hay không. Ngay cả các xét nghiệm để xác định nồng độ kháng thể trung hoà cũng chưa được chuẩn hoá và không được phổ biến rộng rãi.

Hiện tại, huyết tương từ người bệnh đã hồi phục đang được dùng cho những bệnh nhân nhiễm COVID-19 (xem phần Điều trị). Một vài nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên đang được tiến hành. Thử nghiệm đa trung tâm CONCOR-1 bắt đầu vào ngày 27 tháng 04 với 1200 người tham gia theo kế hoạch và thử nghiệm CON-COVID tại Hà Lan với con số mục tiêu là hơn 400 bệnh nhân. Những thử nghiệm này cũng như những nghiên cứu tương tự sẽ cho biết liệu huyết tương từ người bệnh đã hồi phục có thật sự an toàn và hiệu quả.

Do có khả năng xảy ra hiện tượng tăng nặng bệnh lý phụ thuộc kháng thể (ADE), an toàn là một yếu tố quan trọng cần được cân nhắc trong những thử nghiệm này. Một nghiên cứu trên khỉ macaques đã phát hiện rằng: sau khi truyền những protein kháng SARS-CoV-S từ những con khỉ có miễn dịch sang những con chưa tiếp xúc với virus gây bệnh, những con khỉ được truyền protein đã xuất hiện các tổn thương phổi cấp tính sau khi nhiễm. Cơ chế được đề nghị là do sự hoạt hoá đại thực bào bị mất định hướng, chuyển từ chữa lành vết thương sang tăng viêm (Liu 2019).

Tổn thương phổi tiến triển sau khi truyền kháng thể cũng đã được quan sát ở nghiên cứu trên thỏ đối với MERS (Houser 2017). Huyết tương từ bệnh nhân đã khỏi được truyền vào những bệnh nhân đang nhiễm MERS, và có một báo cáo ca bệnh ghi nhận khả năng tổn thương phổi cấp sau khi được truyền huyết tương (Chun 2016).

Tóm lại, những dữ kiện trên nhấn mạnh sự cần thiết của việc dùng huyết tương từ bệnh nhân đã hồi phục trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát nhằm giúp xác định tính an toàn và hiệu quả của phương pháp này.

Globulin siêu miễn dịch

Globulin siêu miễn dịch, ví dụ như globulin miễn dịch với cytomegalovirus (CMVIG), được thu thập từ nhiều người hiến khác nhau, hiện tại là chế phẩm được sử dụng nhiều nhất trong truyền kháng thể thụ động. Các chế phẩm này chứa nồng độ các kháng thể đặc hiệu chống lại những tác nhân gây bệnh cao hơn so với sử dụng trực tiếp huyết tương từ người đã khỏi bệnh. Tuy nhiên, việc sản xuất globulin siêu miễn dịch lại khó khăn hơn và hiện tại không có chế phẩm globulin miễn dịch sẵn có nào cho SARS-CoV-2.

Các kháng thể đơn dòng

Các kháng thể trung hoà đơn dòng là một phương pháp điều trị có thể dùng để chống lại các bệnh truyền nhiễm (Marston 2018). Ví dụ, một kháng thể đơn dòng được cấp phép để điều trị dự phòng chống virus hợp bào hô hấp ở trẻ sơ sinh có nguy cơ. và các kháng thể đơn dòng (mAb – monoclonal Antibodies) đã được sử dụng để điều trị cho những bệnh nhân mắc Ebola (Marston 2018). Kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV đã được thử nghiệm trên mô hình động vật và một số được chứng minh là có hiệu quả. Có khả năng các kháng thể đơn dòng chống lại SARS-CoV-2 sẽ sớm được phát triển và thử nghiệm. Như đã giải thích ở trên (xem phần về tình trạng bệnh tiến triển nặng liên quan kháng thể), cần  phải được loại trừ nguy cơ làm bệnh tiến triển nặng liên quan kháng thể, trước khi lựa chọn sử dụng kháng thể đơn dòng.

Miễn dịch chủ động chống SARS-CoV-2

Tại thời điểm viết bài, có đến hơn 100 loại vaccine COVID-19 đang ở các giai đoạn phát triển tiền lâm sàng khác nhau. 5 mẫu vaccine ở pha 1 của thử nghiệm lâm sàng (Thanh Le 2020).

Tốc độ phát triển vaccine rất thần tốc. Vào ngày 11 tháng 01 năn 2020, các nghiên cứu của Trung Quốc công bố chuỗi trình tự gen của SARS-CoV-2 trên internet. Gần 2 tháng sau, ngày 16 tháng 03, một vaccine gốc mRNA được đưa vào thử nghiệm lâm sàng pha 1. Điều này là khả thi, nhờ vào những hiểu biết có được trong nỗ lực phát triển vaccine chống SARS và MERS và những công nghệ mới.

Những nghiên cứu trước đó đã xác định được protein S của SARS-CoV và MERS-CoV là những mục tiêu thích hợp cho vaccine. Protein S bám vào những thụ thể ACE2, giúp chúng xâm nhập tế bào người. Mức độ tương đồng cao giữa protein S của 3 chủng virus đã nhanh chóng được thiết lập sau khi SARS-CoV-2 được phát hiện và tương tác protein S của nó với ACE2 được xác nhận. Do vậy, đích tác động của vaccine cũng nhanh chóng được tìm ra.

Những công nghệ mới giúp phát triển nhanh chóng những vaccine gốc mRNA. Phương pháp này được áp dụng lần đầu vào năm 2013. Trung tâm Kiểm soát Bệnh dịch CDC Trung Quốc đã phát hiện ra H7N9, một chủng virus cúm gia cầm mới và ngay lập tức công bố trình tự các kháng nguyên liên quan trên mạng. Tiếp cận theo hướng sinh tổng hợp cho phép ra đời một vaccine trong vòng 8 ngày và vaccine đó có khả năng kích thích tạo kháng thể ở chuột (Hekele 2013).

Như vậy thì tại sao chúng ta vẫn đợi một vaccine chống SARS-CoV-2 hiệu quả và an toàn? Có một vài trở ngại mà chúng ta phải giải quyết.

Các chiến lược khác nhau để phát triển vaccine chống lại SARS-CoV-2

Hiện có nhiều chiến lược cơ bản khác nhau đang được sử dụng để phát triển vaccine chống lại COVID-19 (Amanat 2020).

Cách truyền thống nhất để sản xuất vaccine là sử dụng toàn bộ virus khi chúng đã bị làm yếu đi hoặc bất hoạt. Các vaccine được cấp phép hiện tại bao gồm vaccine phòng bệnh sởi và sốt vàng (virus sống giảm độc lực); cúm và bại liệt (virus bất hoạt). Nhiều nhóm nghiên cứu đang tiếp tục nỗ lực để phát triển vaccine SARS-CoV-2 bị làm yếu đi hoặc bất hoạt.

Một cách tiếp cận khác là sử dụng protein virus tái tổ hợp làm vaccine; một số ví dụ vaccine được cấp phép bao gồm vaccine viêm gan B và virus u nhú ở người (HPV). Nhiều nhóm nghiên cứu đang tiếp tục nỗ lực để phát triển protein SARS-CoV-2 S tái tổ hợp có tính sinh kháng thể.

Một cách tiếp cận mới hơn là sử dụng các vector tái tổ hợp virus trong đó một kháng nguyên có liên quan của virut gây bệnh được biểu hiện. Ví dụ duy nhất được cấp phép hiện nay là vaccine Ebola, dựa trên một loại virus viêm miệng mụn nước đã được biến đổi. Vaccine tái tổ hợp dựa trên Adenovirus chống lại COVID-19 đã bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I vào tháng 3 năm 2020.

Vaccine DNA nhắm vào protein S cũng đang trong giai đoạn phát triển tiền lâm sàng. Hiện tại không có vaccine DNA nào được cấp phép, điều này có thể làm cho quá trình cấp phép chậm hơn so với vaccine dựa trên protein. Một loại vaccine DNA chống lại COVID-19 đã bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I vào tháng 4 năm 2020.

Một loại vaccine mRNA nhắm vào protein S đã được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I bắt đầu vào ngày 16 tháng 3. Hiện tại chưa có vaccine mRNA được cấp phép, điều này có thể làm cho quá trình cấp phép chậm hơn so với vaccine dựa trên protein.

Một loại vaccine dựa trên các tế bào tua (dendritic cell) biến đổi gen biểu hiện một minigene của SARS-CoV-2 được mã hóa bằng lentiviral và một nghiên cứu sử dụng các tế bào trình diện kháng nguyên biến đổi gen đã bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I vào tháng 3. Hiện tại không có vaccine được cấp phép nào dựa trên các tế bào trình diện kháng nguyên biến đổi gen, một lần nữa có thể làm cho quá trình cấp phép chậm hơn so với vaccine dựa trên protein.

Mặc dù còn quá sớm để đưa ra bất kỳ dự đoán nào về tính an toàn, khả năng miễn dịch và hiệu quả của nhiều loại vaccine hiện đang được phát triển, nhưng thật tốt khi thấy những gì học được từ những nỗ lực trước đây được áp dụng vào việc phát triển vaccine chống lại coronavirus.

Vaccine chống lại coronavirus có thể gây ra phản ứng miễn dịch bệnh lý

Hiếm khi vaccine làm cho bệnh nặng thêm thay vì giúp bảo vệ khỏi bệnh (Openshaw 2001). Vaccine được tiêm cho người khỏe mạnh. SARS-CoV-2 chỉ gây bệnh nhẹ, hoặc đôi khi không có biểu hiện bệnh, ở tối thiểu 80% người nhiễm virus. Do đó, cân nhắc về tính an toàn của vaccine là điều tối quan trọng. Thật không may, có một số dữ liệu gợi ý rằng việc phát triển một loại vaccine an toàn chống lại COVID-19 có thể khó khăn hơn bình thường.

Phản ứng miễn dịch do vaccine gây ra đối với FIPV là có hại ở mèo con

Viêm phúc mạc truyền nhiễm ở mèo (FIP) là một bệnh nghiêm trọng và thường gây tử vong ở mèo. Nó được gây ra bởi một loại coronavirus được gọi là FIPV. Những nỗ lực khác nhau trong việc phát triển vaccine chống virus này đã thất bại. Trong một nghiên cứu ban đầu, những chú mèo con được tiêm vaccine một chủng FIPV không lây nhiễm lại dễ bị nhiễm FIPV hơn so với nhóm chứng không được tiêm chủng (Pedersen 1983). Đáng lo ngại hơn là kết quả của một nghiên cứu sau đó, trong đó mèo được tiêm chủng bằng vaccine tái tổ hợp virus biểu hiện protein FIPV S. Tiêm vaccine này chỉ tạo ra kháng thể trung hòa với hiệu giá (nồng độ) rất thấp. Sau khi chủ động gây nhiễm các con mèo này với FIPV (challenge study), các động vật được tiêm chủng trước đó không những không được bảo vệ mà còn chết sớm hơn (Vennema 1990). Người ta cho rằng sự xâm nhiễm đại thực bào qua trung gian kháng thể và sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch gây ra bệnh nặng hơn ở động vật được tiêm chủng (Perlman 2005, Weiss 1981).

Bệnh học miễn dịch trong các vaccine thử nghiệm chống SARS

Bệnh học miễn dịch hoặc sự kích phát bệnh đã được báo cáo bởi nhiều nhóm nghiên cứu sử dụng các công nghệ khác nhau và các mô hình động vật khác nhau trong nỗ lực phát triển vaccine chống lại SARS.

Tiêm vaccine bằng virus vaccine tái tổ hợp đã biến đổi (rMVA – recombinant Modified Vaccinia virus Ankara) biểu hiện protein S của SARS-CoV gây viêm gan nặng ở chồn sương (chồn ferret).

Chồn sương dễ bị nhiễm SARS-CoV. Weingartl và cộng sự đã tiêm cho chồn sương vaccine chứa virus tái tổ hợp đã biến đổi gen (rMVA) biểu hiện protein S của SARS-CoV (Weingartl 2004). Khi tiếp xúc với virus, nhóm này tạo hiệu giá kháng thể trung hoà cao sớm hơn so với nhóm chứng. Tuy nhiên, chồn sương được tiêm chủng rMVA-S bị viêm gan nặng, điều không xảy ra ở nhóm chứng (Weingartl 2004). Chồn sương cũng là loài rất dễ bị nhiễm SARS-CoV-2 (Kim 2020) và do đó phù hợp để đánh giá sự an toàn cho các ứng cử viên vaccine trong tương lai.

Chích ngừa chuột dẫn đến phản ứng viêm type 2 tại phổi

Một nhóm nghiên cứu từ Bắc Carolina (Mỹ) đã sử dụng virus SARS-CoV bất hoạt có hoặc không có tá dược để tiêm chủng cho chuột (Bolles 2011). Vaccine bảo vệ những con chuột ít tháng tuổi tốt hơn và bảo vệ một phần những con già hơn khỏi tàn tật (di chứng) và tử vong sau khi cho phơi nhiễm với virus liều cao. Tuy nhiên, khi thử thách (chủ động gây nhiễm) bằng một loại virus dị loại (heterologous virus) lại dẫn đến thâm nhiễm viêm và tăng bạch cầu ái toan ở phổi nặng hơn ở những con vật được tiêm chủng. Hơn nữa, ở những con chuột già, vaccine không tạo ra sự bảo vệ nhưng vẫn dẫn đến thâm nhiễm viêm tại phổi. Sự xuất hiện của bệnh học miễn dịch tại phổi liên quan đến vaccine này sau đó đã được xác nhận và mở rộng thêm bởi một nhóm khác (Tseng 2012). Thâm nhiễm phổi bởi bạch cầu ái toan cũng được quan sát thấy khi baculovirus tái tổ hợp biểu hiện protein S hoặc các hạt giả coronavirus (VLP) biểu hiện protein S của SARS-CoV được sử dụng để tiêm chủng cho chuột (Lokugamage 2008, Tseng 2012). Điều quan trọng cần lưu ý là đây chủ yếu là những phát hiện mô bệnh học và những con chuột được tiêm vaccine đã bị giảm hiệu giá kháng thể khi phơi nhiễm virus. Tuy nhiên, những phát hiện mô bệnh học này gợi nhớ đến những phát hiện liên quan đến bệnh lý-ảnh-hưởng-bởi-tiêm-vaccine ở trẻ em đối với vaccine chống virus hợp bào hô hấp (RSV) vào những năm 1960 (Castilow 2007Hơn nữa, mô bệnh học ở phổi và thậm chí viêm phổi đã được báo cáo khi chuột được tiêm virus vaccinia tái tổ hợp (VV) biểu hiện protein S và protein nucleocapsid (N) của SARS-CoV (Yasui 2008). Mô bệnh học ở phổi cũng được quan sát thấy khi các hạt giả virus, đơn chu kỳ mô phỏng virus gây viêm não ngựa (virus replicon particle, VRP) của Venezuela biểu hiện protein N được sử dụng để tiêm chủng cho chuột (Deming 2006).

Thật không may, những phát hiện tương tự đã được báo cáo đối với các ứng cử viên vaccine cho MERS-CoV. Vaccine MERS-CoV bất hoạt tạo ra kháng thể trung hòa ở chuột và cũng dẫn đến kích hoạt phản ứng viêm type 2 trong phổi, cụ thể là thâm nhiễm bạch cầu ái toan và tăng nồng độ IL-5 và IL-13 (Agrawal 2016).

Một số nghiên cứu cho thấy bệnh học loại 2 này có thể được cải thiện hoặc ngăn ngừa bằng cách sử dụng các chất chủ vận thụ thể (toll-like receptor) (Iwata-Yoshikawa 2014) hoặc delta inulin (Honda-Okubo 2015) làm tá dược bổ sung vào các ứng cử viên vaccine protein tái tổ hợp hoặc bất hoạt.

Tổng kết lại, những phát hiện này làm dấy lên nhiều mối lo ngại. Đánh giá mô bệnh học phổi một cách cẩn thận nên được tiến hành trong giai đoạn phát triển tiền lâm sàng của vaccine COVID-19.

Tiêm vaccine cho các loài linh trưởng không phải người gây ra tổn thương phổi cấp tính nghiêm trọng

Trong một nghiên cứu gần đây, khỉ macaques Trung Quốc được tiêm vaccine chứa virus vaccinia Ankara (MVA) đã được biến đổi để biểu hiện toàn bộ glycoprotein S của SARS-CoV (ADS-MVA) và rồi cho phơi nhiễm với SARS-CoV 8 tuần sau đó (Liu 2019). Tiêm vaccine giúp tạo nồng độ kháng thể cao và giảm tải virus. Tuy nhiên, những con khỉ được tiêm vaccine đã bị tổn thương phế nang lan tỏa (DAD) (Liu 2019). Một nghiên cứu trước đó đã sử dụng SARS-CoV bất hoạt để tiêm vaccine cho bốn con khỉ. Ba con đã được bảo vệ khi phơi nhiễm, trong khi một con có bệnh lý phổi phù hợp với tình trạng tăng nặng bệnh phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent disease enhancement – ADE) (Wang 2016). Các tác giả này cho rằng ADE xảy ra do trung gian là các kháng thể chống lại một số epitope nào đó của protein S chứ không phải các epitopes khác (Wang 2016).

Các kháng thể chống protein S làm tăng nguy cơ nhiễm của các tế bào miễn dịch ở người

Các kháng thể chống lại protein S của SARS-CoV có thể làm tăng sự xâm nhập của virus vào tế bào người bằng cách tương tác với các epitopes trong miền gắn với ACE2 (Yang 2005). Huyết thanh miễn dịch chống protein S đã được báo cáo làm tăng nguy cơ nhiễm SARS-CoV của các dòng tế bào tạo máu ở người (trong thí nghiệm nuôi cấy tế bào). Sự xâm nhập của virus không phải thông qua thụ thể ACE2 mà phụ thuộc vào thụ thể Fcγ II (Jaume 2011). Mặc dù sự liên quan của những phát hiện in vivo này vẫn còn cần được làm rõ, nó cũng đã làm dài thêm danh sách các mối lo ngại cần được giải quyết trong việc phát triển vaccine an toàn và hiệu quả chống lại COVID-19.

Quan điểm của tác giả

Với những nỗ lực liên tục và đa dạng để phát triển vaccine chống lại COVID-19, chúng ta có thể lạc quan rằng một loại vaccine an toàn và hiệu quả sẽ ra đời trong tương lai không xa.

Việc phát triển vaccine chống Ebola mất 5 năm và có lý do để tin rằng vaccine COVID-19 sẽ được phát triển nhanh hơn thế. Chúng ta cần lưu ý rằng việc tạo ra được vaccine và phát triển giai đoạn ban đầu chỉ chiếm 30% tổng công việc và thời gian cần thiết để đem được vaccine ra thị trường.

Một thách thức đối với các nhà phát triển vaccine COVID-19 là người cao tuổi dễ bị nhiễm trùng nhất và có nguy cơ đặc biệt cao diễn tiến bệnh nặng hoặc thậm chí tử vong. Do sự suy giảm miễn dịch theo tuổi tác, việc tiêm chủng ở người cao tuổi rất khó khăn, đòi hỏi liều cao hơn hoặc các chương trình tiêm chủng đặc biệt để có thể tạo ra được phản ứng miễn dịch bảo vệ. Các nghiên cứu trên chuột chỉ ra rằng động vật già cũng có nhiều khả năng phát triển miễn dịch bệnh lý sau khi được tiêm ngừa.

Một bài học đáng lẽ phải được rút ra sau dịch SARS là nhiều virut đặc hữu vốn không gây bệnh ở người sẽ nhảy từ các kí chủ động vật của chúng sang người. Vì thực tế là không có quá nhiều loại virus khác nhau có thể gây nhiễm trùng đường hô hấp nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong, sau khi tìm được vaccine đặc hiệu cho SARS-CoV-2 chúng ta không nên ngừng mọi nỗ lực lại quá sớm. Thay vào đó, những nỗ lực liên tục nên được thực hiện để phát triển một nền tảng vaccine có thể nhanh chóng thích nghi với các chủng coronavirus mới sẽ xuất hiện. Không ai biết được khi nào sẽ lại có đợt bùng phát tiếp theo nhưng có thể chắc chắn rằng SARS-CoV-2 không phải là chủng coronavirus cuối cùng mà chúng ta phải đối đầu.

Tài liệu tham khảo

Agrawal AS, Tao X, Algaissi A, et al. Immunization with inactivated Middle East Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus. Hum Vaccin Immunother. 2016 Sep;12(9):2351-6. PubMed: https://pubmed.gov/27269431. Full-text: https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1177688

Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report. Immunity. 2020 Apr 14;52(4):583-589. PubMed: https://pubmed.gov/32259480. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.03.007

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. pii: 138745. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/138745

Bolles M, Deming D, Long K, et al. A double-inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response upon challenge. J Virol. 2011 Dec;85(23):12201-15. PubMed: https://pubmed.gov/21937658. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.06048-11

Braun J, Loyal L, Frentsch, M, et al. Presence of SARS-CoV-2-reactive T cells in COVID-19 patients and healthy donors. medRxiv 22 April 2020. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.04.17.20061440 (accessed 2 June 2020)

Casadevall A, Dadachova E, Pirofski LA. Passive antibody therapy for infectious diseases. Nat Rev Microbiol. 2004 Sep;2(9):695-703. PubMed: https://pubmed.gov/15372080. Full-text: https://doi.org/10.1038/nrmicro974

Castilow EM, Olson MR, Varga SM. Understanding respiratory syncytial virus (RSV) vaccine-enhanced disease. Immunol Res. 2007;39(1-3):225-39. PubMed: https://pubmed.gov/17917067. Full-text: https://doi.org/10.1007/s12026-007-0071-6

Chun S, Chung CR, Ha YE, et al. Possible Transfusion-Related Acute Lung Injury Following Convalescent Plasma Transfusion in a Patient With Middle East Respiratory Syndrome. Ann Lab Med. 2016 Jul;36(4):393-5. PubMed: https://pubmed.gov/27139619. Full-text: https://doi.org/10.3343/alm.2016.36.4.393

Deming D, Sheahan T, Heise M, et al. Vaccine efficacy in senescent mice challenged with recombinant SARS-CoV bearing epidemic and zoonotic spike variants. PLoS Med. 2006 Dec;3(12):e525. PubMed: https://pubmed.gov/17194199. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030525

Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI, et al. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell. 2020 May 20:S0092-8674(20)30610-3. PubMed: https://pubmed.gov/32473127. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015

Hekele A, Bertholet S, Archer J, et al. Rapidly produced SAM((R)) vaccine against H7N9 influenza is immunogenic in mice. Emerg Microbes Infect. 2013 Aug;2(8):e52. PubMed: https://pubmed.gov/26038486. Full-text: https://doi.org/10.1038/emi.2013.54

Honda-Okubo Y, Barnard D, Ong CH, Peng BH, Tseng CT, Petrovsky N. Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus vaccines formulated with delta inulin adjuvants provide enhanced protection while ameliorating lung eosinophilic immunopathology. J Virol. 2015 Mar;89(6):2995-3007. PubMed: https://pubmed.gov/25520500. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.02980-14

Houser KV, Broadbent AJ, Gretebeck L, et al. Enhanced inflammation in New Zealand white rabbits when MERS-CoV reinfection occurs in the absence of neutralizing antibody. PLoS Pathog. 2017 Aug 17;13(8):e1006565. PubMed: https://pubmed.gov/28817732. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006565

Iwata-Yoshikawa N, Uda A, Suzuki T, et al. Effects of Toll-like receptor stimulation on eosinophilic infiltration in lungs of BALB/c mice immunized with UV-inactivated severe acute respiratory syndrome-related coronavirus vaccine. J Virol. 2014 Aug;88(15):8597-614. PubMed: https://pubmed.gov/24850731. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00983-14

Jaume M, Yip MS, Cheung CY, et al. Anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus spike antibodies trigger infection of human immune cells via a pH- and cysteine protease-independent FcgammaR pathway. J Virol. 2011 Oct;85(20):10582-97. PubMed: https://pubmed.gov/21775467. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00671-11

Kim YI, Kim SG, Kim SM, et al. Infection and Rapid Transmission of SARS-CoV-2 in Ferrets. Cell Host Microbe. 2020 Apr 5. pii: S1931-3128(20)30187-6. PubMed: https://pubmed.gov/32259477. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.03.023

Liu L, Wei Q, Lin Q, et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight. 2019 Feb 21;4(4). pii: 123158. PubMed: https://pubmed.gov/30830861. Full-text: https://doi.org/123158

Lokugamage KG, Yoshikawa-Iwata N, Ito N, et al. Chimeric coronavirus-like particles carrying severe acute respiratory syndrome coronavirus (SCoV) S protein protect mice against challenge with SCoV. Vaccine. 2008 Feb 6;26(6):797-808. PubMed: https://pubmed.gov/18191004. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2007.11.092

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

Marston HD, Paules CI, Fauci AS. Monoclonal Antibodies for Emerging Infectious Diseases – Borrowing from History. N Engl J Med. 2018 Apr 19;378(16):1469-1472. PubMed: https://pubmed.gov/29513615. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp1802256

Openshaw PJ, Culley FJ, Olszewska W. Immunopathogenesis of vaccine-enhanced RSV disease. Vaccine. 2001 Oct 15;20 Suppl 1:S27-31. PubMed: https://pubmed.gov/11587806. Full-text: https://doi.org/10.1016/s0264-410x(01)00301-2

Pedersen NC, Black JW. Attempted immunization of cats against feline infectious peritonitis, using avirulent live virus or sublethal amounts of virulent virus. Am J Vet Res. 1983 Feb;44(2):229-34 PubMed: https://pubmed.gov/6299143.

Perlman S, Dandekar AA. Immunopathogenesis of coronavirus infections: implications for SARS. Nat Rev Immunol. 2005 Dec;5(12):917-27. PubMed: https://pubmed.gov/16322745. Full-text: https://doi.org/10.1038/nri1732

Thanh Le T, Andreadakis Z, Kumar A, et al. The COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov. 2020 Apr 9. pii: 10.1038/d41573-020-00073-5. PubMed: https://pubmed.gov/32273591. Full-text: https://doi.org/10.1038/d41573-020-00073-5

Tseng CT, Sbrana E, Iwata-Yoshikawa N, et al. Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus. PLoS One. 2012;7(4):e35421. PubMed: https://pubmed.gov/22536382. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035421

Vabret N, Britton GJ, Gruber C, et al. Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002

Vennema H, de Groot RJ, Harbour DA, et al. Immunogenicity of recombinant feline infectious peritonitis virus spike protein in mice and kittens. Adv Exp Med Biol. 1990;276:217-22. PubMed: https://pubmed.gov/1966406. Full-text: https://doi.org/10.1007/978-1-4684-5823-7_30

Wang Q, Zhang L, Kuwahara K, et al. Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates. ACS Infect Dis. 2016 May 13;2(5):361-76. PubMed: https://pubmed.gov/27627203. Full-text: https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.6b00006

Weingartl H, Czub M, Czub S, et al. Immunization with modified vaccinia virus Ankara-based recombinant vaccine against severe acute respiratory syndrome is associated with enhanced hepatitis in ferrets. J Virol. 2004 Nov;78(22):12672-6. PubMed: https://pubmed.gov/15507655. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.78.22.12672-12676.2004

Weiss RC, Scott FW. Antibody-mediated enhancement of disease in feline infectious peritonitis: comparisons with dengue hemorrhagic fever. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 1981;4(2):175-89. PubMed: https://pubmed.gov/6754243. Full-text: https://doi.org/10.1016/0147-9571(81)90003-5

Yang ZY, Werner HC, Kong WP, et al. Evasion of antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coronaviruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jan 18;102(3):797-801. PubMed: https://pubmed.gov/15642942. Full-text: https://doi.org/10.1073/pnas.0409065102

Yasui F, Kai C, Kitabatake M, et al. Prior immunization with severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid protein causes severe pneumonia in mice infected with SARS-CoV. J Immunol. 2008 Nov 1;181(9):6337-48. PubMed: https://pubmed.gov/18941225. Full-text: https://doi.org/10.4049/jimmunol.181.9.6337