Tratamiento

< < < Página inicial

Otros capítulos en línea: Epidemiología | Transmisión | Prevención | Virología | Inmunología | Diagnóstico | Manifestaciones Clínicas | COVID-19 severo | Comorbilidades | Pediatría | Cronología

De  Christian Hoffmann

Traducción:
Anisha Gualani Gualani
Jesús García-Rosales Delgado

Encontrará las figuras en el PDF gratuito.

 

El número de personas infectadas con SARS-CoV-2 está aumentando rápidamente. Debido a que hasta un 5-10% puede tener un curso grave y potencialmente mortal, existe una necesidad urgente de medicamentos eficaces. Actualmente no existe tratamiento eficaz probado para este virus. En la pandemia actual, no hay tiempo para el desarrollo de nuevos agentes específicos; una vacuna también tardará mucho en llegar. Por lo tanto, los antivirales o moduladores inmunes existentes con perfiles de seguridad conocidos cobrarán importancia como la ruta más rápida para combatir COVID-19. Aquellos compuestos que ya han sido probados en otras indicaciones ahora tienen prioridad, en particular aquellos que han demostrado ser efectivos en otros beta-coronavirus como el SARS y el MERS.

Muchas sugerencias actuales han surgido de modelos animales, líneas celulares o incluso modelos de detección virtuales. Mientras que algunos enfoques tienen al menos alguna evidencia de beneficio clínico, para otros esto sigue siendo altamente especulativo. Una breve mirada a ClinicalTrials.gov puede ilustrar los intensos esfuerzos de investigación que están en marcha: el 18 de abril, la plataforma enumeró 657 estudios, con 284 seleccionados y de los cuales 121 son ensayos clínicos aleatorizados de Fase III (ECA, evaluados el 19 de abril). El 31 de mayo, estas cifras aumentaron a 1844, 926 y 126, respectivamente.

Varios enfoques terapéuticos muy diferentes están en la línea de tratamiento para COVID-19: compuestos antivirales que inhiben los sistemas enzimáticos, aquellos que inhiben la entrada de SARS-CoV-2 en la célula y, finalmente, inmunomoduladores que se supone que reducen la tormenta de citoquinas y el daño pulmonar asociado que se ve en caso severo. En una guía provisional, la OMS declaró el 13 de marzo que “no hay evidencia actual para recomendar ningún tratamiento anti-COVID-19 específico” y que el uso de la terapéutica en investigación “debe realizarse bajo ensayos controlados, aleatorizados y controlados éticamente”. Cabe destacar que esto no ha cambiado en las últimas semanas. No hay ningún agente que muestre una disminución de la mortalidad.

Sin embargo, realizar ensayos clínicos sigue siendo un desafío durante una crisis de salud pública (Rome 2020) and la inscripción de pacientes en ensayos clínicos no será posible en todas partes. Para estos, este capítulo puede ayudar en la toma de decisiones. Los siguientes agentes serán analizados aquí:

 

 

1. Inhibidores de la síntesis de ARN viral
Inhibidores de RdRp (RNA-dependent RNA polymerase) Remdesivir, Favipiravir
(and Ribavirin, Sofosbuvir)
Inhibidores de proteasa Lopinavir/r
  1. Antivirales inhibidores de la entrada
Inhibidores de TMPRSS2 Camostat
 Inhibidores de Fusion Umifenovir
Otros Hidroxi/cloroquina,
Oseltamivir, Baricitinib
  1. Inmunomoduladores y otras terapias inmunes.
Corticosteroides
Terapias dirigidas a IL-6

Inmunomodulación

Tocilizumab, Siltuximab

Interferón, Anakinra

Inmunización pasiva Plasma convaleciente, anticuerpos monoclonales

1. Inhibidores de la síntesis viral de ARN

El SARS-CoV-2 es un beta-coronavirus de ARN monocatenario. Las moléculas diana contra las que se dirigen los fármacos son algunas proteínas no estructurales como la proteasa, la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) y la helicasa, pero también las proteínas accesorias. Los coronavirus no usan transcriptasa inversa. Solo hay un 82% de identidad genética entre SARS-CoV y SARS-CoV-2. Sin embargo, la gran homología genética para una de las enzimas clave, la RdRp que alcanza alrededor del 96% (Morse 2020), sugiere que las sustancias efectivas para el SARS también pueden ser efectivas para COVID-19.

Inhibidores de RdRp (RNA-dependent RNA polymerase)

Remdesivir

Remdesivir (RDV) es un análogo de nucleótido y el profármaco de un nucleósido de adenosina C que se incorpora a las cadenas de ARN virales hijas, lo que conlleva a una finalización prematura de la síntesis de ARN. Desde la OMS, remdesivir ha sido calificado como el candidato más prometedor para el tratamiento de COVID-19. Los experimentos in vitro han demostrado que remdesivir tiene una amplia actividad anti-CoV al inhibir la ARN polimerasa dependiente de ARN en cultivos de células epiteliales de las vías respiratorias, incluso a concentraciones submicromolares (Sheahan 2017). Esta inhibición de la ARN polimerasa también se aplica al SARS-CoV-2 (Wang 2020). El principio activo es muy similar al tenofovir alafenamida, otro análogo de nucleótido utilizado en la terapia contra el VIH. Remdesivir fue desarrollado originalmente por Gilead Sciences para el tratamiento del virus del Ébola, pero posteriormente fue abandonado tras los resultados decepcionantes en un gran ensayo clínico aleatorizado (Mulangu 2019).

Los datos experimentales de modelos de ratones mostraron una mejor eficacia profiláctica y terapéutica en MERS que una combinación de lopinavir / ritonavir (ver más abajo) e interferón beta. Remdesivir mejoró la función pulmonar y redujo la carga viral y el daño pulmonar (Sheahan 2020). La resistencia al remdesivir en el SARS se generó en cultivos celulares, pero fue difícil de seleccionar y aparentemente perjudicó la aptitud viral y la virulencia (Agostini 2018). Lo mismo se ve con los virus MERS (Cockrell 2016). Los modelos animales sugieren que una infusión de 10 mg / kg de remdesivir una vez al día puede ser suficiente para el tratamiento, pero todavía faltan datos farmacocinéticos para humanos. Actualmente, Gilead está “en proceso” de abrir programas de acceso ampliado en Europa (consulte gilead.com). En los Estados Unidos, este programa ya está implementado.

Datos clínicos: Se demostró su seguridad en el ensayo de Ébola. Actualmente, Remdesivir se está probando en varios ECA en> 1,000 pacientes con enfermedad COVID-19 leve a moderada y grave. Remdesivir se encuentra también entre las cuatro opciones de tratamiento que se prueban en el gran ECA de SOLIDARIDAD de la OMS (ver más abajo). En los estudios de Fase III sobre COVID-19, se inicia una dosis inicial de 200 mg el día 1, similar a los estudios de Ébola, seguido de 100 mg durante otros 4-9 días. Los estudios clave se enumeran a continuación:

  • Programa de Uso Compasivo: esta fue una serie de casos fragmentarios (Grein 2020) en algunos pacientes (sólo se analizaron 53/61 pacientes) con diversa gravedad de la enfermedad. Algunos mejoraron, otros no. Creemos, por varias razones, que esta serie de casos publicada en el New England Journal of Medicine es un ejemplo admonitorio para “la ciencia apurada” que despierta falsas expectativas. Podría haber sido preferible posponer la publicación.
  1. NCT04257656: Este ensayo multicéntrico se llevó a cabo entre el 6 de febrero y el 12 de marzo en diez hospitales de Hubei (Wang 2020). Un total de 237 pacientes con neumonía, saturación de oxígeno del 94% o menos y en los 12 días posteriores a la aparición de los síntomas fueron aleatorizados para recibir 10 días de perfusiones individuales o placebo. La mejora clínica se definió como el número de días hasta el punto de una disminución de dos niveles en una escala clínica de seis puntos (desde 1=dado de alta a 6=muerte) o dado de alta vivo del hospital. Los pacientes tenían 65 años (IQR 56–71), más hombres (56%) y muchos estaban siendo tratados con lopinavir (28%) y corticoides. El ensayo no alcanzó el tamaño predeterminado de la muestra porque el brote se puso bajo control en China. Sin embargo, remdesivir no se asoció con una diferencia de tiempo en la mejora clínica (hazard ratio 1.23, IC del 95% 0,87–1.75). Las tasas de mejora clínica fueron del 27% frente al 23% en el día 14 y 65% frente al 58% en el día 28. La mortalidad del día 28 fue del 14% frente al 13%. Cabe destacar que la carga viral disminuyó de manera similar en ambos grupos. Algunos pacientes con remdesivir tuvieron una dosis que se detuvo prematuramente debido a acontecimientos adversos (12% frente a 5%, principalmente síntomas gastrointestinales y elevación de enzimas hepáticas). El mensaje positivo de este ensayo es que el tiempo de recuperación fue “numéricamente” más corto en el grupo remdesivir que en el grupo de control, particularmente en aquellos tratados dentro de los 10 días posteriores al inicio de los síntomas.
  2. SIMPLE 1: en este ensayo aleatorizado, abierto y en fase III en 397 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave y sin necesidad de ventilación mandatoria intermitente, la mejora clínica en el día 14 fue del 64% con 5 días de remdesivir y 54% con 10 días (Goldman 2020). Después del ajuste de los desequilibrios basales (significativos) en la gravedad de la enfermedad, los resultados fueron similares. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron náuseas (9%), empeoramiento de la insuficiencia respiratoria (8%), nivel elevado de ALT (7%) y estreñimiento (7%). Debido a que el ensayo carecía de un control placebo, no fue una prueba de eficacia para remdesivir. Una fase de expansión inscribirá a 5,600 pacientes adicionales (!) en todo el mundo.
  3. ACTT (Adaptive COVID-19 Treatment Trial): La conclusión de este estudio de fase III doble ciego, que aleatorizó a 1.063 pacientes COVID-19 en todo el mundo al fármaco o a placebo, fue notablemente corta: “Remdesivir fue superior al placebo en la reducción del tiempo de recuperación en adultos hospitalizados con Covid-19 y evidencia de infección del tracto respiratorio inferior” (Beigel 2020). El tiempo medio de recuperación fue de 11 frente a 15 días. El beneficio fue más evidente en pacientes con una puntuación ordinal basal de 5 (que requieren oxígeno, pero no oxígeno de alto flujo). En pacientes que requerían ventilación mecánica o ECMO, no hubo ningún efecto (aunque el número era bajo). El sexo, la etnia, la edad o la duración de los síntomas no tuvieron ningún impacto. Las estimaciones de Kaplan-Meier de mortalidad en 14 días fueron un 7,1% y algo (no significativamente) menores con remdesivir en comparación con el 11,9% con placebo (hazard ratio para la muerte, 0.70; IC del 95%, 0.47 a 1.04). Estos resultados son preliminares. Se espera que el análisis completo de toda la población de ensayos se publique pronto.

¿Qué viene después? Varias pruebas adicionales están en curso. Algunos han sido suspendidos como NCT04252664, un ensayo en adultos con COVID-19 leve y moderado, ya que durante las últimas semanas no se pudo reclutar a pacientes elegibles. El segundo ensayo SIMPLE, NCT04292730 (GS-US-540-5774) es probablemente el estudio más interesante que evalúa la eficacia de dos regímenes de remdesivir en comparación con el estándar de atención en 600 pacientes con COVID-19 moderado, con respecto al estado clínico evaluado por una escala ordinal de 7 puntos en el día 11. La fecha estimada de finalización del estudio es mayo de 2020. El INSERM en Francia ha iniciado un estudio de evaluación de remdesivir y otros tratamientos potenciales, utilizando un protocolo maestro (SOLIDARITY) desarrollado por la OMS. Este estudio (NCT04315948) es un ensayo clínico multicéntrico, adaptativo, aleatorizado y abierto de la seguridad y eficacia de los tratamientos de COVID-19 en adultos hospitalizados. Los adultos hospitalizados por COVID-19 grave serán aleatorizados a uno de los 4 brazos de tratamiento, incluyendo estándar de atención, remdesivir, lopinavir/r más interferón-1a e hidroxicloroquina.

Mientras tanto, el Comité de Medicamentos Humanos (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha iniciado una “revisión gradual” de los datos. Esto acelera la evaluación de una medicina de investigación prometedora durante una emergencia de salud pública, pero no implica que sus beneficios superen sus riesgos. La EUA (Autorización de Uso en Emergencia) ermite la distribución y el uso de emergencia de remdesivir únicamente para el tratamiento de COVID-19; remdesivir sigue siendo un medicamento en investigación y no ha sido aprobado por la FDA. La hoja informativa para los proveedores de atención médica se encuentra aquí: FDA 2020.

Favipiravir

Favipiravir es otro amplio inhibidor antiviral de la ARN polimerasa dependiente de ARN que ha sido aprobado para la gripe en Japón (pero nunca fue llevado al comercio) y otros países (Shiraki 2020). El favipiravir se convierte en una forma activa intracelularmente, es decir, se convierte en ribofuranosil-trifosfato, que inhibe de forma selectiva la ARN polimerasa viral (Delang 2018). En un estudio in vitro, este compuesto no mostró actividad fuerte contra un aislado clínico de SARS-CoV-2 (Wang 2020). Sin embargo, el 14 de febrero se publicó en Shenzhen un comunicado de prensa con resultados prometedores (PR). Aunque no hay datos científicos disponibles hasta la fecha, se ha otorgado la aprobación de cinco años al favipiravir en China con el nombre comercial Favilavir® (en Europa: Avigan®). Se recomienda una dosis de carga de 2400 mg dos veces al día, después de una dosis de mantenimiento de 1200-1800 mg una vez al día. Se deben tener en cuenta las posibles interacciones farmacológicas (Drug-Drug Interactions, DDI). A medida que el fármaco original sufre metabolismo en el hígado principalmente por la aldehído oxidasa (AO), se espera que los inhibidores potentes del AO como la cimetidina, amlodipino o amitriptilina causen interacciones medicamentosas relevantes (revisión: Du 2020), incluyendo anomalías fetales en mujeres embarazadas.

Datos clínicos: Wuhan y Shenzhen informaron de resultados preliminares y datos no controlados (Cai 2020)(comunicado de prensa) sobre resultados alentadores en 340 pacientes con COVID-19. Con favipiravir, los pacientes mostraron períodos más cortos de fiebre (2.5 versus 4.2 días), eliminación viral más rápida (4 versus 11 días) y mejoría en los hallazgos radiológicos (Bryner 2020). El 26 de marzo (Chen 2020) se publicó un primer ensayo aleatorio abierto (ECA). Este ECA se realizó en 3 hospitales de China, comparando arbidol y favipiravir en 236 pacientes con neumonía por COVID-19. El resultado primario fue la tasa de recuperación clínica de 7 días (recuperación de fiebre, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno y alivio de la tos). En pacientes con COVID-19 “ordinario” (no crítico), las tasas de recuperación fueron del 56% con arbidol (n = 111) y del 71% (n = 98) con favipiravir (p = 0.02), que fue bien tolerado, salvo por algunos niveles séricos de ácido úrico elevados. Sin embargo, no está claro si estos sorprendentes resultados son creíbles. En toda la población de estudio, no hubo diferencia evidente. Muchos casos no fueron confirmados por PCR. También hubo desequilibrios entre subgrupos de pacientes “ordinarios”. El 26 de mayo, el gobierno japonés pospuso la aprobación después de un análisis provisional que abarcaba a 40 pacientes por una organización externa. Declaró que era “demasiado pronto para evaluar la eficacia”.

Otros inhibidores de RdRp

Se han tratado algunos otros compuestos que inhiben RdRp. La ribavirina es un análogo de guanosina y un inhibidor de la síntesis de ARN que se usó durante muchos años para la infección por hepatitis C y también se cree que inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN (Elfiky 2020). En el SARS y MERS, la ribavirina se combinó principalmente con lopinavir / ritonavir o interferón; sin embargo, nunca se ha demostrado un efecto clínico (Arabi 2017). La ribivarina actualmente está disponible genéricamente. Su uso está limitado por efectos secundarios considerables, especialmente anemia. El sofosbuvir es un inhibidor de la polimerasa que también se usa como agente de acción directa en la hepatitis C. Por lo general, se tolera muy bien. Los estudios de modelos han demostrado que el sofosbuvir también podría inhibir la ARN polimerasa al competir con los nucleótidos fisiológicos por el sitio activo de esta enzima (Elfiky 2020). Sofosbuvir podría combinarse con IP de VHC. Entre estos, las combinaciones antivirales fijas con ledipasvir o velpatasvir podrían ser particularmente atractivas, ya que pueden inhibir tanto la ARN polimerasa como la proteasa de SARS-CoV-2 (Chen 2020). Los estudios están planificados, pero aún no están registrados oficialmente (valorado el 31 de mayo).

Inhibidores de proteasa

Lopinavir

Este inhibidor de la proteasa (IP) del VIH, inhibe la proteasa tipo 3-quimotripsina de los coronavirus. Lopinavir/r se administra por vía oral. Para alcanzar los niveles plasmáticos apropiados, debe potenciarse con otro IP del VIH llamado ritonavir (generalmente indicado por “/ r”: lopinavir / r). Al menos dos estudios de casos y controles en SARS (Chan 2003, Chu 2004) y un estudio profiláctico en MERS (Park 2019) han indicado un efecto beneficioso, pero la evidencia sigue siendo pobre. Sin embargo, un pequeño subestudio indicó que la carga viral de SARS-CoV-2 parece disminuir más rápidamente con lopinavir que sin él (Chu 2004). Sin embargo, todos los estudios fueron pequeños y no aleatorios. Por lo tanto, no quedó claro si todos los factores pronósticos coincidían adecuadamente. Al igual que con todos los IP del VIH, se debe estar siempre al tanto de las interacciones farmacológicas. El ritonavir es un potenciador de la eficacia farmacológica.  Por ejemplo, el tacrolimus debe reducirse entre 10 y 100 veces para mantener la concentración dentro del rango terapéutico. En un reporte de caso, una mujer con trasplante de riñón fue tratada con lopinavir / r para COVID-19 mientras recibía la dosis completa de tacrolimus. Los niveles fueron increíblemente altos y todavía estaban por encima del rango terapéutico 9 días después de suspender tanto el lopinavir / r como el tacrolimus (Bartiromo 2020).

Clinical data: Desde el comienzo de la pandemia, lopinavir/r ha sido ampliamente utilizado en la práctica clínica, a pesar de la falta de evidencia (Chen 2020). Por ejemplo, de todos los pacientes en el ensayo de remdesivir NCT04257656, el 18% estaban siendo tratados con lopinavir/r al inicio (Wang 2020 ). Datos clínicos:  En un estudio retrospectivo temprano en 280 casos, el inicio precoz del tratamiento con lopinavir/r y/o ribavirina mostró algunos beneficios (Wu 2020). Sin embargo, en un pequeño estudio de Singapur, lopinavir/r no afectó al aclaramiento de SARS-CoV-2 en hisopos nasales (Young 2020). Hay dos ensayos clínicos aleatorizados (RCT) publicados hasta la fecha:

  • El primer ensayo controlado aleatorio abierto en 199 adultos hospitalizados con COVID-19 grave no encontró ningún beneficio clínico con el tratamiento con lopinavir/r más allá de la atención estándar en pacientes que recibieron el medicamento 10 a 17 días después de la aparición de la enfermedad (Cao 2020). Los porcentajes de pacientes con ARN viral detectable en varios momentos fueron similares, lo que sugiere que no se pudo apreciar ningún efecto perceptible en la expulsión viral.
  • Un ensayo controlado aleatorio de fase 2, multicéntrico y abierto de Hong Kong aleatorizó 127 pacientes con COVID-19 de leve a moderado (mediana 5 días desde el inicio de los síntomas) para recibir lopinavir/r solamente o una combinación triple que consiste en lopinavir/r, ribavirina e interferón (Hung 2020). Los resultados indican que la combinación triple puede ser beneficiosa cuando se inicia temprano (ver más abajo, interferón). Como no había ningún grupo de control libre de lopinavir/r, este ensayo no prueba la eficacia de lopinavir/r.

Al menos dos estudios sugirieron que la farmacocinética de lopinavir en pacientes con COVID-19 puede diferir de las observadas en pacientes infectados por el VIH. En ambos estudios, se observaron concentraciones muy altas, superando las de pacientes infectados por el VIH 2-3 veces más (Schoergenhofer 2020,  Gregoire 2020). Sin embargo, las concentraciones de lopinavir libre (sin unión a proteína) logradas por la dosificación actual seguida en el  VIH probablemente siguen siendo demasiado bajas para inhibir la replicación de SARS-CoV-2. El EC50 para el VIH es mucho menor que para el SARS-CoV-2. Queda por ver si estos niveles serán suficientes para el tratamiento (anterior) de casos leves o como profilaxis post-exposición. Más de 30 ensayos clínicos están en curso. Lopinavir/r se pondrá a prueba en el enorme ensayo SOLIDARITY de la OMS.

Otros IPs

En cuanto a otro inhibidor de proteasa de VIH, el fabricante Janssen-Cilag publicó una carta a la Agencia Médica Europea el 13 de marzo, señalando que “basado en resultados preliminares no publicados de un experimento in vitro previamente informado, no es probable que el darunavir tenga una actividad significativa contra el SARS-CoV-2 cuando se administra a la dosis segura y eficaz aprobada para el tratamiento de la infección por VIH-1. No hay evidencia de experimentos celulares ni de observaciones clínicas de que el fármaco tenga algún efecto profiláctico (De Meyer 2020,  Hérter 2020).

Se espera que la caracterización farmacocinética recientemente publicada de la estructura cristalina de la proteasa principal SARS-CoV-2 pueda conducir al diseño de inhibidores de proteasa optimizados (Zhang 2020). El screening virtual (SV) de fármacos para identificar nuevos principios activos farmacológicos dirigidos contra la proteasa que desempeña un papel fundamental en la mediación de la replicación viral y la transcripción, ya ha identificado varios compuestos. Seis compuestos inhibieron M(pro) con valores IC50 que van de 0,67 a 21,4 muM, entre ellos, dos fármacos aprobados con disulfiram y carmofur (un análogo de pirimidina utilizado como agente antineoplásico) (Jin 2020).

2. Antivirales inhibidores de la entrada

La mayoría de los coronavirus se unen a los receptores celulares mediante su proteína de espiga (S). En unas pocas semanas, varios grupos han dilucidado la entrada de SARS-CoV-2 en la célula objetivo (Hoffmann 2020, Zhou 2020). Similar al SARS-CoV, el SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) como un receptor clave, una proteína de superficie que se encuentra en varios órganos y en las células epiteliales alveolares AT2 del pulmón. La afinidad por este receptor ECA-2 parece ser mayor con el SARS-CoV-2 que con otros coronavirus. La hipótesis de que los inhibidores de la ECA promueven cursos graves de COVID-19 a través de una mayor expresión del receptor de la ECA2 sigue sin demostrarse (véase capítulo clínico).

Camostat

Además de unirse al receptor ACE2, el cebado o la escisión de la proteína espiga también es necesaria para la entrada viral, lo que permite la fusión de las membranas virales y celulares. El SARS-CoV-2 utiliza la proteasa transmembrana de la proteasa celular serina 2 (TMPRSS2). Por lo tanto, los compuestos que inhiben esta proteasa pueden inhibir la entrada viral (Kawase 2012). El camostato inhibidor TMPRSS2, que fue aprobado en Japón para el tratamiento de la pancreatitis crónica (nombre comercial: Foipan®), puede bloquear la entrada celular del virus SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020).

Datos clínicos: pendientes. Al menos cinco pruebas están en curso. A finales de mayo se anunció un estudio de fase III en el Reino Unido (denominado SPIKE1) en pacientes que presentan síntomas, pero no requieren hospitalización. En Dinamarca se está llevando a cabo otro estudio de fase II. Un estudio alemán (ensayo CLOCC) que se ha planeado comenzar en junio, comparando camostat e hidroxicloroquina, tendrá que lidiar con los resultados decepcionantes de la HCQ (ver más abajo).

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®) es un medicamento antiviral de amplio espectro aprobado como inhibidor de la fusión de membranas en Rusia y China para la profilaxis y el tratamiento de la gripe. Las directrices chinas lo recomiendan para COVID-19. Según un comunicado de prensa chino, puede inhibir la replicación de SARS-CoV-2 en bajas concentraciones de 10-30 μM (PR 2020).

Datos clínicos: En un pequeño estudio retrospectivo y no controlado en casos leves a moderados de COVID-19, 16 pacientes que fueron tratados con umifenovir 200 mg TID oral y lopinavir / r se compararon con 17 pacientes que habían recibido lopinavir / r como monoterapia durante 5 y 21 días (Deng 2020). En el día 7 (día 14), en el grupo de combinación, las muestras nasofaríngeas de SARS-CoV-2 se negativizaron en el 75% (94%), en comparación con el 35% (53%) con lopinavir / r en monoterapia. Las TAC de tórax mejoraron en un 69% frente al 29%, respectivamente. Sin embargo, no se encontró una explicación clara para este notable beneficio. Se observaron resultados similares en otro análisis retrospectivo (Zhu 2020). Sin embargo, no se proporcionó una explicación clara de este notable beneficio. Otro estudio retrospectivo realizado en 45 pacientes de una unidad de cuidados no intensivos en Jinyintan, China, no mostró ningún beneficio clínico (Lian 2020).Hay un informe preliminar de un estudio aleatorizado que indica un efecto más débil de umifenovir en comparación con favipiravir (Chen 2020).

Hidroxicloroquina (HCQ) y Cloroquina (CQ)

La cloroquina se usa para la prevención y el tratamiento de la malaria y es eficaz (pero no ha sido aprobada) como agente antiinflamatorio para la artritis reumatoide y el lupus eritematoso. La hidroxicloroquina está aprobada para la malaria y ciertas enfermedades autoinmunes y además es mejor tolerada. Algunos experimentos de laboratorio han sugerido que HCQ y CQ podrían tener algunos efectos antividales contra SARS-CoV-2, debido a un aumento en el valor del pH endosómico, que interrumpe la fusión de virus y células y algunos pasos tras la entrada (Wang 2020, Yao 2020). Una entusiasta temprana mini revisión declaró que “los resultados de más de 100 pacientes” mostraron que el fosfato de cloroquina podría aliviar el curso de la enfermedad (Gao 2020). Otros expertos plantearon dudas (Touret 2020). Un beneficio de la cloroquina sería la primera señal positiva, después de décadas de estudios realizados sin éxito en una gran cantidad de enfermedades virales agudas. El 17 de marzo, un informe preliminar de Marsella, Francia (Gautret 2020) pareció mostrar algún beneficio en un pequeño estudio no aleatorizado en 36 pacientes. Aunque este trabajo carecía de estándares esenciales de generación e interpretación de datos (Kim 2020),el tuit de alguien el 21 de marzo afirmaba que la combinación de HCQ y azitromicina tiene “una oportunidad real de ser uno de los mayores cambiadores de juego en la historia de la medicina”, atrajo la atención mundial y condujo a decenas de miles de tratamientos incontrolados. Además, muchos pacientes se apartan de los ensayos clínicos de otras terapias que les obligarían a abandonar los tratamientos de cloroquina. Esto ya ha provocado graves retrasos en la matriculación de ensayos, ha enturbiado los esfuerzos para interpretar los datos y ha puesto la investigación clínica en peligro (Ledford 2020). Algunos países almacenaron CQ y HCQ, lo que resultó en una escasez de estos medicamentos para aquellos que los necesitan para indicaciones clínicas aprobadas. Sólo unas semanas más tarde, ahora nos enfrentamos a una cantidad abrumadora de datos argumentando fuertemente contra cualquier uso de HCQ y CQ.

Datos clínicos: No hay ensayos controlados aleatorizados grandes que comparen la HCQ o CQ con placebo como tratamiento. Sin embargo, el aumento de los datos indica que sólo hay baja eficacia, si es que existe alguna siquiera. Algunos estudios clave que argumentan contra la HCQ durante las últimas semanas son los siguientes:

  • En un estudio observacional de la ciudad de Nueva York (Geleris 2020) de 1.376 pacientes hospitalizados consecutivos, 811 recibieron HCQ (el 60% recibió también azitromicina). Después de ajustar varios factores de confusión (los pacientes con HCQ estaban más gravemente enfermos al inicio), no hubo una asociación significativa entre el uso de HCQ y la intubación o la muerte.
  • Otra cohorte retrospectiva de 1.438 pacientes de 25 hospitales de la región metropolitana de Nueva York examinó a 1.438 pacientes (Rosenberg 2020). En los modelos de Cox ajustados, en comparación con los pacientes que no recibieron ninguno de los dos medicamentos, no hubo diferencias significativas en la mortalidad en los pacientes que recibieron HCQ + azitromicina, HCQ solo o azitromicina sola. El paro cardíaco fue significativamente más probable que se observara con HCQ + azitromicina (OR ajustado 2.13).
  • Un ensayo clínico aleatorizado de Fase IIb en Brasil asignó determinados pacientes COVID-19 graves para recibir CQ a altas dosis (600 mg BID para 10 días) o CQ a bajas dosis (450 mg BID en el día 1, QD durante 4 días). El Comité de supervisión de seguridad de los datos (DSMB) puso fin al ensayo después de que 81/440 personas hubieran sido inscritas (Borba 2020). En el día 13 de la inscripción, 6/40 pacientes (15%) en el grupo de dosis baja habían muerto, en comparación con 16/41 (39%) en el grupo de dosis alta. El ARN viral se detectó en el 78% y el 76%, respectivamente.
  • En un estudio retrospectivo de 251 pacientes que recibieron HCQ más azitromicina, la prolongación extrema de QTc a > 500 ms, un marcador conocido de alto riesgo para la torsade de pointes, se había desarrollado en el 23% (Chorin 2020).
  • En 150 pacientes con COVID-19 de leve a moderado, la probabilidad de conversión negativa de PCR en 28 fue del 85,4% con HCQ, similar a la del grupo de atención estándar (81,3%) (Tang W 2020). Los eventos adversos se registraron con mayor frecuencia con HCQ (30% vs 9%, principalmente diarrea).
  • La concentración plasmática libre de HCQ lograda con dosis de HCQ tolerables para los seres humanos es probablemente demasiado baja para tener efectos antivirales (Fan 2020).
  • HCQ no funciona como profilaxis. En total, 821 participantes asintomáticos fueron aleatorizados para recibir hidroxicloroquina o placebo en los 4 días posteriores a la exposición (88% con una exposición de alto riesgo). La incidencia de SARS-CoV-2 confirmado fue del 11,8% con CQ y del 14,3% con placebo. Los efectos adversos fueron más frecuentes con la hidroxicloroquina que con placebo (40,1% frente a 16,8%), pero no se notificaron reacciones adversas graves (Boulware 2020).

La principal conclusión de una revisión reciente fue que “no hay pruebas suficientes y a menudo resultan contradictorias sobre los beneficios y daños del uso de hidroxicloroquina o cloroquina para tratar el COVID-19. Como tal, es imposible determinar el equilibrio de los beneficios frente a los daños”. No hay evaluaciones que demuestren que la hidroxicloroquina o cloroquina sirva como profilaxis contra COVID-19 (Hernández 2020). El presidente nº 45 de los EE.UU. puede seguir tomándolo, pero para otros pacientes, no hay ninguna justificación fuera de los ensayos clínicos.

Otros

Baricitinib (Olumiant®) es un inhibidor de la quinasa asociada a Janus (JAK) que ha sido aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide. Utilizando algoritmos de detección virtuales, se identificó el baricitinib como una sustancia que podría inhibir la endocitosis mediada por ACE2 (Stebbing 2020). Al igual que otros inhibidores de JAK, como fedratinib o ruxolitinib, la inhibición de la señalización también puede reducir los efectos del aumento de los niveles de citocinas que se observan con frecuencia en pacientes con COVID-19. Existe alguna evidencia de que el baricitinib podría ser el agente óptimo en este grupo (Richardson 2020). Otros expertos han argumentado que el medicamento no sería una opción ideal debido al hecho de que baricitinib causa linfocitopenia, neutropenia y reactivación viral (Praveen 2020). Sin embargo, varios estudios están en marcha en Italia y Estados Unidos, entre ellos un gran ensayo (ACTT-II), comparando baricitinib y remdesivir con remdesivir solo en más de 1.000 pacientes.

.Oseltamivir (Tamiflu®) es un inhibidor de la neuraminidasa que también está aprobado para el tratamiento y la profilaxis de la influenza en muchos países. Al igual que el lopinavir, el oseltamivir se ha utilizado ampliamente para el brote actual en China (Guan 2020). La iniciación puede ser crucial inmediatamente después del inicio de los síntomas. El oseltamivir está indicado para la coinfección por influenza, lo cual es bastante común en pacientes con MERS (es el caso del 30% de pacientes aproximadamente) (Bleibtreu 2018). No hay datos válidos para COVID-19. Nos preguntamos si tiene un efecto directo en pacientes sin influenza pero con neumonía por COVID-19. El SARS-CoV-2 no requiere neuramidasas para ingresar a las células diana.

3. Inmunomoduladores

Por un lado, es probable que los medicamentos antivirales eviten que los casos leves de COVID-19 se vuelvan severos. Por otro lado, las estrategias adyuvantes serán especialmente necesarias en los casos severos. Las infecciones por coronavirus pueden inducir respuestas inmunitarias excesivas y aberrantes en el huésped. Se trata de respuestas que resultan ineficaces en ultima instancia y que están asociadas al daño pulmonar severo (Channappanavar 2017). Al igual que el SARS y el MERS, algunos pacientes con COVID-19 desarrollan síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), a menudo asociado con una tormenta de citoquinas (Mehta 2020). Esto se caracteriza por el aumento de las concentraciones plasmáticas de diversas interleucinas, quimiocinas y proteínas inflamatorias.

Diversas terapias específicas contra la respuesta inmune tienen como objetivo limitar el inmenso daño causado por la desregulación de las reacciones proinflamatorias de citocinas y quimiocinas (Zumla 2020). Los inmunosupresores, los agentes bloqueadores de interleucina-1 como la anakinra o los inhibidores de JAK-2 también son una opción (Mehta 2020). Estas terapias pueden actuar sinérgicamente cuando se combinan con antivirales. Se discuten numerosos medicamentos, incluidos los que reducen el colesterol, la diabetes, la artritis, la epilepsia y el cáncer, pero también los antibióticos. Se dice que modulan la autofagia, promueven otros mecanismos efectores inmunes y la producción de péptidos antimicrobianos. Otros inmunomoduladores y otros enfoques incluyen bevacizumab, brilaidin, ciclosporina, fedratinib (Wu 2020), fingolimod, lenadilomide y talidomida, sildenafilo, teicoplanina (Baron 2020), anticuerpos monoclonales (Shanmuga 2020) y muchos más. Sin embargo, aún quedan pendientes datos clínicos convincentes para la mayoría de estas estrategias.

Interferón

La respuesta del interferón (IFN) constituye la primera línea principal de defensa contra los virus. Esta compleja estrategia de defensa del huésped puede, con una comprensión precisa de su biología, traducirse en terapias antivirales seguras y eficaces. En una revisión exhaustiva reciente, se describe el reciente progreso en nuestra comprensión de las respuestas antivirales innatas mediadas por IFN tipo I y tipo III contra los coronavirus humanos (Parque 2020).

Sin embargo, en pacientes con coronavirus como el MERS, los estudios de interferón fueron decepcionantes. A pesar de los impresionantes efectos antivirales en cultivos celulares (Falzarano 2013), no se mostró ningún beneficio convincente en estudios clínicos en combinación con ribavirina (Omrani 2014Shalhoub 2015Arabi 2017).

Sin embargo, todavía se recomienda la inhalación de interferón como opción en los protocolos de tratamiento chinos de COVID-19.

Datos clínicos: Un ensayo controlado aleatorizado de fase 2, multicéntrico y abierto de Hong Kong aleatorizó a 127 pacientes con COVID-19 de leve a moderado (mediana 5 días desde el inicio de los síntomas) para recibir lopinavir/r solamente o una combinación triple que consiste en lopinavir/r, ribavirina e interferón (Hung 2020). Este ensayo indica que la combinación triple puede ser beneficiosa cuando se inicia temprano. El tratamiento combinado se realizó únicamente en pacientes con menos de 7 días desde la aparición de los síntomas y consistió en lopinavir/r, ribavirina (400 mg BID) e interferón beta-1b (1-3 dosis de 8 Mio IE por semana). La terapia combinada condujo a una mediana de tiempo significativamente más corta a los resultados negativos en hisopo nasofaríngeo (7 frente a 12 días, p=001) y otros especímenes. La mejoría clínica fue significativamente mejor, con un tiempo más corto hasta alcanzar el alivio de los síntomas y una estancia hospitalaria más corta. Cabe destacar que todas las diferencias fueron impulsadas por los 76 pacientes que iniciaron el tratamiento menos de 7 días después de la aparición de los síntomas. En estos pacientes, parece que el interferón marcó la diferencia. Hasta ahora, este es el único ensayo controlado aleatorizado más importante que muestra una respuesta virológica de un régimen de drogas específico.

Corticosteroides

Los corticosteroides se usan con frecuencia, especialmente en casos severos. En el estudio de cohorte no controlado más grande hasta la fecha de 1.099 pacientes con COVID-19, un total del 19% fueron tratados con corticosteroides. En cuanto a los casos graves, casi la mitad de todos los pacientes los recibieron (Guan 2020). Sin embargo, de acuerdo con las directrices actuales de la OMS, los esteroides no se recomiendan en situaciones que no incluyan los ensayos clínicos.

Una revisión sistemática de varios estudios observacionales de SARS (Stockman 2006) no arrojó ningún beneficio, pero sí varios efectos secundarios (necrosis avascular, psicosis, diabetes). Sin embargo, el uso de corticosteroides COVID-19 sigue siendo muy controvertido (Russell 2020Shang 2020). En un estudio retrospectivo de 401 pacientes con SARS, se halló que las dosis bajas reducen la mortalidad y pueden acortar la duración de la estancia en el hospital de pacientes críticos, sin causar infección secundaria u otras complicaciones (Chen 2006).

En otro estudio retrospectivo con un total de 201 pacientes con COVID-19, la metilprednisolona redujo la mortalidad en pacientes con SDRA (Wu C 2020). Un grupo, después de revisar 213 pacientes, postuló que un curso corto y precoz de metilprednisolona en pacientes con COVID-19 moderado a grave puede reducir el nivel de atención y cuidados y mejorar los resultados clínicos (Fadel 2020).

Por otro lado, existe una fuerte evidencia de una eliminación viral retrasada (Ling 2020) que también se ha observado con el SARS (Stockman 2006). En una declaración de consenso de la Sociedad Torácica China el 8 de febrero, los corticosteroides solo deben usarse con precaución, después de una cuidadosa consideración, a dosis bajas (≤ 0.5–1 mg / kg de metilprednisolona o equivalente por día) y, también, en el período más corto posible (≤ 7 días) (Zhao 2020).

Famotidina

La famotidina es un antagonista del receptor de histamina-2 que suprime la producción de ácido gástrico. Tiene un excelente perfil de seguridad. Inicialmente se pensó que inhibía la proteasa parecida a la quimotripsina 3 (3CLpro), pero parece actuar más bien como un modulador inmune a través de su antagonismo o agonismo-inverso de la señalización de la histamina. Un estudio retrospectivo examinó a 1.620 pacientes, entre ellos 84 pacientes (5,1%) que recibieron diferentes dosis de famotidina en las primeras 24 horas de ingreso hospitalario (Freedberg 2020). Después de ajustar las características basales del paciente, el uso de famotidina se mantuvo asociado independientemente al riesgo de muerte o intubación (hazard ratio ajustada 0.42, IC 95% 0,21-0,85) y esto se mantuvo sin cambios después de realizar un detallado pareamiento por puntuaje de propensión para equilibrar aún más las covariables. be destacar que no hubo ningún efecto protector asociado con el uso de IBP. El valor máximo de ferritina plasmática durante la hospitalización fue menor con famotidina, lo que indica que el fármaco bloquea la replicación viral y reduce la tormenta de citoquinas. Los ensayos clínicos aleatorios están en marcha.

Bloqueadores de citoquinas

La hipótesis de que sofocar la tormenta de citoquinas con terapias antiinflamatorias dirigidas a reducir la interleucina-6 (IL-6), IL-1, o incluso el factor de necrosis tumoral TNF alfa, podría ser beneficiosa y ha llevado a varios ensayos en curso. Es sugestivo que las estrategias de bloqueo de interleucina podrían mejorar el estado hiperinflamatorio observado en COVID-19 grave. Una revisión reciente sobre esta estrategia, sin embargo, fue menos entusiasta e instó a la prudencia (Remy 2020). Los intentos anteriores de bloquear la tormenta de citoquinas asociada con otras infecciones microbianas y con sepsis no han tenido éxito y, en algunos casos, han empeorado los resultados. Además, existe la preocupación de que suprimir el sistema inmunitario innato y adaptativo para abordar el aumento de las concentraciones de citoquinas podría permitir la replicación viral sin restricciones, suprimir la inmunidad adaptativa y retrasar los procesos de recuperación. Cada vez se reconoce más que los mecanismos inmunosupresores potentes también son frecuentes en estos pacientes. A continuación, discutiremos brevemente la evidencia sobre los bloqueadores de citoquinas.

Anakinra

Anakinra es un tratamiento aprobado por la FDA para la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal. Es un antagonista del receptor humano IL-1 recombinante que evita la unión de IL-1 y bloquea la transducción de la señal. Se piensa que anakinra anula la respuesta inmune disfuncional en la fase hiperinflamatoria de COVID-19 y actualmente se está investigando en ensayos clínicos.

Datos clínicos: Algunas series de casos como los siguientes han informado sobre los resultados alentadores:

  • Destaca un estudio de París que compara 52 pacientes “consecutivos” tratados con anakinra con 44 pacientes históricos. Los pacientes “consecutivos” son aquellos de nuevo ingreso que forman parte del estudio a medida que son admitidos uno detrás de otro y los históricos son aquellos que llevan ingresados un período de tiempo. El ingreso a la UCI para la ventilación mecánica invasiva o la muerte se produjo en el 25% de los pacientes del grupo de anakinra y en el 73% de los pacientes del grupo histórico. El efecto del tratamiento de la anakinra siguió siendo significativo en el análisis multivariado. Se necesitan pruebas controladas.
  • Un estudio retrospectivo de cohortes en el Hospital San Raffaele de Milán, Italia, que incluye 29 pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda desde moderada a grave e hiperinflammación (proteína C reactiva sérica, CRP a 100 mg/L) que fueron tratados con ventilación no invasiva y HCQ y lopinavir/r (Cavalli 2020). A los 21 días, el tratamiento con anakinra a dosis altas se asoció con reducciones en la proteína C reactiva y mejoras progresivas en la función respiratoria en 21/29 (72%) pacientes.
  • Otra pequeña serie de casos de pacientes en estado crítico con linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria caracterizada por pancitopenia, hipercoagulación, lesión renal aguda y disfunción hepatobiliar. Al final del tratamiento, los pacientes de la UCI tenían menos necesidad de vasopresores y experimentaron una mejora significativa de la función respiratoria. Aunque 3/8 pacientes murieron, la mortalidad fue menor que la serie histórica de pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica y sepsis (Dimopoulos 2020).
  • Mejora clínica en tres pacientes con leucemia aguda y neumonía COVID-19 confirmada o sospechada con un síndrome hiperinflamatorio potencialmente mortal (Día 2020).

Tocilizumab

Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal cuya diana es el receptor de interleucina-6. Tocilizumab (RoActemra® o Actemra®) se usa para la artritis reumática y tiene un perfil de seguridad bueno. No hay duda de que TCZ debe reservarse para pacientes con enfermedad grave en los que han fallado otros tratamientos. Sin embargo, algunos reportes de casos han sugerido que el tratamiento de bloqueo de IL-6 administrado para enfermedades autoinmunes crónicas puede incluso prevenir el desarrollo de COVID-19 grave (Mihai 2020). La dosis inicial debe ser de 4-8 mg / kg, con una dosis recomendada de 400 mg (infusión durante más de 1 hora). Se están realizando ensayos controlados para este fármaco (a 31 de mayo, se enumeraron 46 ensayos en clinicaltrials.gov, entre ellos 14 estudios en fase III) y también para sarilumab (Kevzara®), otro antagonista del receptor de IL-6.

Datos clínicos: Existen algunas series de casos no controlados, muchas de las que muestran un alivio rápido de los síntomas respiratorios en algunos pacientes, así como una resolución de la fiebre y una reducción de la proteína C reactiva tras la administración de TCZ.

  • 62 pacientes consecutivos ingresados en el Hospital Montichiari (Italia) con neumonía e insuficiencia respiratoria relacionadas con COVID-19 (pero sin necesidad de ventilación mecánica) recibieron tocilizumab cuando el medicamento estuvo disponible el 12 de marzo (Capra 2020). Se comparó a los pacientes con 23 pacientes “control” ingresados antes del 13 de marzo a los que se les recetó el tratamiento estándar (HCQ, lopinavir/r). Los pacientes que recibieron TCZ mostraron una tasa de supervivencia significativamente mayor, incluso después de ajustar las características clínicas basales. Sólo dos de los 62 pacientes del grupo TCZ y 11 de 23 en el grupo de control murieron. La función respiratoria dio lugar a una mejora del 64,8% de las observaciones en pacientes con tocilizumab que todavía estaban hospitalizados, mientras que el 100% de los controles empeoraron y necesitaron ventilación mecánica.
  • Entre 58 pacientes que recibieron TCZ en un centro de Barcelona, 8 (14%) murieron. Casi todos (98%) recibieron terapia de pulso intravenosa con esteroides. Hubo una tendencia hacia una menor mortalidad cuando los esteroides se dieron antes de TCZ (Campins 2020).
  • En un análisis de regresión de Cox de 31 pacientes hiperglucémicos y 47 pacientes normoglucémicos con COVID-19 grave, el TCZ en pacientes hiperglucémicos no atenuó el riesgo de resultados graves como lo hizo en pacientes normoglicémicos (Marfella 2020).
  • Se usó fuera de indicación en 45 pacientes (la mayoría de los cuales requerían suplementos de oxígeno de alto flujo o ventilación invasiva) de Milán (Morena 2020). 14 murieron (27%). Desde el inicio hasta el día 7 después de TCZ, sin embargo, se vio una caída dramática de la temperatura corporal y del valor de la proteína C reactiva con un aumento significativo en el recuento de linfocitos (Morena 2020).

Siltuximab

Siltuximab (Sylvant®) es otro agente bloqueador anti-IL-6. Sin embargo, este anticuerpo monoclonal quimérico se dirige a la interleucina-6 directamente y no al receptor. Siltuximab ha sido aprobado para la enfermedad idiopática multicéntrica de Castleman. En estos pacientes se tolera bien.

Datos clínicos: Los primeros resultados de un ensayo piloto en Italia (“ensayo SISCO”) han mostrado resultados alentadores. Según datos provisionales presentados el 2 de abril de los primeros 21 pacientes tratados con siltuximab y seguidos hasta siete días, un tercio (33%) de los pacientes experimentaron una mejora clínica con una menor necesidad de apoyo con oxígeno y el 43% de los pacientes vieron que se establizaba su condición, lo que indica que no hay cambios clínicamente relevantes (McKee 2020).

Inmunización pasiva

Un metaanálisis de estudios observacionales sobre inmunoterapia pasiva para el SARS y la influenza severa indica una disminución en la mortalidad, pero los estudios eran  de baja o muy baja calidad y carecían de grupos de control (Mair-Jenkins 2015). En MERS, se ha discutido el uso de plasma fresco congelado de convalecientes o de inmunoglobulinas de pacientes recuperados (Zumla 2015, Arabi 2017). Los pacientes con SARS recuperados desarrollan una respuesta de anticuerpos neutralizantes contra la proteína de pico viral (Liu 2006). Los datos preliminares indican que esta respuesta también se extiende al SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020), pero el efecto sobre el SARS-CoV-2 fue algo más débil. Otros han argumentado que el suero humano convaleciente podría ser una opción para la prevención y el tratamiento de la enfermedad COVID-19. Podría estar disponible cuando haya un número suficiente de personas que se hayan recuperado y puedan donar suero que contiene inmunoglobulina (Casadevall 2020). Recientemente, se ha publicado una visión general de la evidencia actual de beneficios, consideraciones regulatorias, flujo de trabajo logístico (reclutamiento de donantes, etc.) y ensayos clínicos propuestos (Bloch 2020). La terapia inmune pasiva parece ser relativamente segura. Sin embargo, una consecuencia no intencionada de recibir plasma o globulinas convalecientes puede ser que los receptores no desarrollen su propia inmunidad, poniéndolos en riesgo de reinfección. Otras cuestiones que deben abordarse en la práctica clínica (Kupferschmidt 2020) son el suministro de plasma (puede convertirse en un desafío), la consistencia (diferencias de concentración) y los riesgos raros pero relevantes (lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión en la que los anticuerpos transferidos dañan los vasos sanguíneos pulmonares, o sobrecarga circulatoria asociada a transfusiones).

Datos clínicos: Hasta ahora, no se han publicado ensayos clínicos controlados más grandes en COVID-19. Hay series de casos pequeños:

  • En 5 pacientes críticos con COVID-19 y SDRA, la administración de plasma convaleciente fue acompañada de una mejora en su estado clínico (Shen 2020). Los 5 pacientes estaban recibiendo ventilación mecánica al momento del tratamiento y todos habían recibido agentes antivirales y metilprednisolona.
  • En otro estudio piloto, se administró una dosis única (200 ml) de plasma convaleciente a 10 pacientes (9 tratados con umifenovir, 6 con metilprednisolona, 1 con remdesivir). En los 7 pacientes con viremia, el ARN sérico SARS-CoV-2 disminuyó a un nivel indetectable en un plazo de 2-6 días (Duan 2020). Mientras tanto, los síntomas clínicos y los criterios paraclínicos mejoraron rápidamente en un plazo de tres días.
  • En 25 pacientes con enfermedad COVID-19 grave y/o potencialmente mortal inscritas en Houston, el plasma convaleciente fue seguro. En torno al día 14 después de la transfusión, 19 (76%) pacientes tuvieron al menos una mejora de 1 punto en el estado clínico y 11 fueron dados de alta (Salazar 2020).
  • No llegue demasiado tarde: De 6 pacientes con insuficiencia respiratoria que recibieron plasma convaleciente a una mediana de 21 días después de la primera detección de expulsión viral, todos dieron negativo para el ARN a los 3 días de la perfusión. Sin embargo, finalmente, 5 murieron (Zeng 2020).

El 26 de marzo, la FDA aprobó el uso de plasma de pacientes recuperados para tratar a personas que están críticamente enfermas de COVID-19 (Tanne 2020). Ya es hora de hacer estudios más grandes.

Anticuerpos monoclonales

Mientras todas las demás terapias fracasen o tengan sólo efectos modestos, los anticuerpos neutralizantes monoclonales son la esperanza para un futuro cercano. No hay duda de que los anticuerpos con alta y amplia capacidad neutralizante, muchos de ellos dirigidos al dominio de unión a receptores de SARS-CoV-2, son candidatos prometedores para el tratamiento profiláctico y terapéutico. Por otro lado, estos anticuerpos también tienen que pasar por todas las fases de los programas de pruebas de ensayos clínicos, lo que llevará tiempo. La seguridad y la tolerabilidad en particular es un tema importante. También es probable que la producción de cantidades mayores cause problemas. Hasta la fecha no se ha probado ningún anticuerpo en humanos. Sin embargo, algunos son muy prometedores. Los documentos clave son:

  • El primer informe de un anticuerpo monoclonal humano que neutraliza a SARS-CoV-2 (Wang 2020). 47D11 une un epítopo conservado al dominio de unión del receptor de espiga que explica su capacidad para neutralizar el SARS-CoV y SARS-CoV-2 utilizando un mecanismo que es independiente de la inhibición de la unión a los receptores. Este anticuerpo podría ser útil para el desarrollo de pruebas de detección de antígenos y ensayos serológicos dirigidos al SARS-CoV-2.
  • Fantástico estudio que identifica 14 anticuerpos neutralizantes potentes mediante la secuenciación de ARN de células B individuales de alto rendimiento de 60 pacientes convalecientes (Cao 2020). El más potente, el BD-368-2, presentó un IC50 de 15 ng/mL contra SARS-CoV-2. Este anticuerpo mostró una fuerte eficacia terapéutica y profiláctica en ratones, el epítopo se superpone con el sitio de unión ECA2. ¡Es hora de ir a la clínica!
  • Aislamiento y caracterización de 206 anticuerpos monoclonales específicos de dominios de unión del receptor derivados de células B indivuales de ocho individuos infectados por SARS-CoV-2. Algunos anticuerpos mostraron una potente actividad de neutralización anti-SARS-CoV-2 que se correlaciona con su capacidad competitiva con ECA2 para la unión a dominio de unión del receptor (Ju 2020).
  • Cuatro anticuerpos monoclonales de origen humano fueron aislados de un paciente convaleciente, todos de los cuales muestran capacidades de neutralización. B38 y H4 bloquearon la unión entre la S-proteína viral del dominio de unión del receptor y el receptor celular ECA2. Un ensayo competitivo indica sus diferentes epítopos en el dominio de unión del receptor. En un modelo de ratón, ambos anticuerpos redujeron los títulos de virus en los pulmones infectados. La estructura compleja del dominio de unión del receptor-B38 reveló que la mayoría de los residuos del epítopo se superponen el dominio de unión del receptor ECA2, lo que explica el efecto de bloqueo y la capacidad neutralizadora (Wu 2020).

Perspectiva para el futuro

Se espera que al menos algunas de las opciones dadas en este resumen muestren resultados positivos con el tiempo. También es importante que en esta difícil situación, a pesar de la inmensa presión, no se abandonen los principios básicos del desarrollo de medicamentos y la investigación, incluida la reutilización.

Se probarán cuatro opciones diferentes. Concretamente, el lopinavir/r, solo y en combinación con interferón; el remdesivir y la (hidroxi) cloroquina serán probados en el estudio SOLIDARITY, puesto en marcha por la OMS el 18 de marzo por la OMS. Los resultados de este ensayo pragmático a gran escala generarán los datos sólidos que necesitamos para mostrar qué tratamientos son los más efectivos (Sayburn 2020).

Por tanto, en los tiempos oscuros actuales, ¿cuáles son las mejores opciones para ofrecer a los pacientes? Actualmente no hay evidencia de ensayos clínicos controlados para recomendar un tratamiento específico para la infección por coronavirus SARS-CoV-2. Las directrices no ayudan, especialmente las que concluyen que la evidencia es insuficiente y que “todos los pacientes deben ser tratados en ensayos aleatorios controlados”. Además, el día de su publicación, muchas directrices están obsoletas. Sin embargo, después de revisar todos estos estudios hasta el 31 de mayo, recomendamos revisar las siguientes opciones de tratamiento, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad:

Hospital, COVID-19 grave

  • En la clínica, utilice remdesivir si está disponible y tan pronto como sea posible.
  • En pacientes con COVID-19 grave, considere la posibilidad de tocilizumab, anakinra y corticoides (durante un período de tiempo corto).

Ambulatorio, COVID-19 de leve a moderado

  • Las infusiones diarias de remdesivir no son factibles (y no se aprobarán).
  • La HCQ y la CQ ya no deben utilizarse (demasiados efectos secundarios).
  • Lopinavir sigue siendo una opción (inútil), pero las interacciones y efectos secundarios gastrointestinales tienen que ser considerados.
  • Famotidina: ¿por qué no? El daño potencial parece ser limitado.
  • El interferón puede funcionar si se administra de forma precoz (el uso óptimo no está claro).

References

Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2). PubMed: https://pubmed.gov/29511076. Full-text: https://doi.org/10.1128/mBio.00221-18

Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. PubMed: https://pubmed.gov/28177862. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr1408795

Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clin Infect Dis. 2019 Jun 25. PubMed: https://pubmed.gov/31925415. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciz544

Baron SA, Devaux C, Colson P, Raoult D, Rolain JM. Teicoplanin: an alternative drug for the treatment of coronavirus COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 13:105944. PubMed: https://pubmed.gov/32179150. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105944

Bartiromo M, Borchi B, Botta A, et al. Threatening drug-drug interaction in a kidney transplant patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Transpl Infect Dis. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279418. Full-text: https://doi.org/10.1111/tid.13286

Beigel JH. Tomashek KM, Dodd LE. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. NEJM 2020, May 22. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis. 2018 Jul 16;18(1):331. PubMed: https://pubmed.gov/30012113. Full-text: https://doi.org/10.1186/s12879-018-3223-5

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/1387454

Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Apr 24;3(4.23. PubMed: https://pubmed.gov/32330277 . Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.8857

Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med 2020, June 3. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

Bryner J. Flu drug used in Japan shows promise in treating COVID-19. www.Livescience.com

Campins L, Boixeda R, Perez-Cordon L, Aranega R, Lopera C, Force L. Early tocilizumab treatment could improve survival among COVID-19 patients. PubMed: https://pubmed.gov/32456769 . Full-text: https://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=15835

Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187464. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282

Cao Y, Sui B, Guo X, et al. Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’ B cells. Cell 2020, May 17, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.025

Capra R, De Rossi N, Mattioli F, et al. Impact of low dose tocilizumab on mortality rate in patients with COVID-19 related pneumonia. Eur J Intern Med. 2020 May 13. PubMed: https://pubmed.gov/32405160 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.05.009

Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020 Mar 13. PubMed: https://pubmed.gov/32167489. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI138003

Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyper-inflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020. doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30127-2. Full-text: https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(20)30127-2/fulltext

Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003 Dec;9(6):399-406 PubMed: https://pubmed.gov/14660806. Full-text: https://www.hkmj.org/PubMeds/v9n6/399.htm

Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. PubMed: https://pubmed.gov/28466096. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x

Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Posted March 27, medRxiv. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. PubMed: https://pubmed.gov/32007143. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006 Jun;129(6):1441-52. PubMed: https://pubmed.gov/16778260. Full-text: https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1441

Chen YW, Yiu CB, Wong KY. Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL (pro)) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Res. 2020 Feb 21;9:129. PubMed: https://pubmed.gov/32194944. Full-text: https://doi.org/10.12688/f1000research.22457.1

Chorin E, Wadhwani L, Magnani S, et al. QT Interval Prolongation and Torsade De Pointes in Patients with COVID-19 treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. Heart Rhythm. 2020 May 11:S1547-5271(20)30435-5. PubMed: https://pubmed.gov/32407884 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.05.014

Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004 Mar;59(3):252-6. PubMed: https://pubmed.gov/14985565. Full-text: https://doi.org/10.1136/thorax.2003.012658

Cockrell AS, Yount BL, Scobey T, et al. A mouse model for MERS coronavirus-induced acute respiratory distress syndrome. Nat Microbiol. 2016 Nov 28;2:16226. PubMed: https://pubmed.gov/27892925. Full-text: https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.226

Day JW, Fox TA, Halsey R, Carpenter B, Kottaridis PD. IL-1 blockade with anakinra in acute leukaemia patients with severe COVID-19 pneumonia appears safe and may result in clinical improvement. Br J Haematol. 2020 May 21. PubMed: https://pubmed.gov/32438450 . Full-text: https://doi.org/10.1111/bjh.16873

De Meyer S, Bojkova D, Cinati J, et al. Lack of Antiviral Activity of Darunavir against SARS-CoV-2. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.03.20052548

Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018 May;153:85-94. PubMed: https://pubmed.gov/29524445. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.03.003

Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. PubMed: https://pubmed.gov/32171872. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.002

Dimopoulos G, de Mast Q, Markou N, et al. Favorable anakinra responses in severe COVID-19 patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Cell Host and Microbe 2020, May 14. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.007

Du YX, Chen XP. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 4. PubMed: https://pubmed.gov/32246834. Full-text: https://doi.org/10.1002/cpt.1844

Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. PNAS 2020, April 6. https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117

Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020 May 1;248:117477. PubMed: https://pubmed.gov/32119961. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117477

Fadel R, Morrison AR, Vahia A, et al. Early Short Course Corticosteroids in Hospitalized Patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 May 19:ciaa601. PubMed: https://pubmed.gov/32427279 . Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa601

Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, et al. Treatment with interferon-alpha2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1313-7. PubMed: https://pubmed.gov/24013700. Full-text: https://doi.org/10.1038/nm.3362

Fan J, Zhang X, Liu J, et al. Connecting hydroxychloroquine in vitro antiviral activity to in vivo concentration for prediction of antiviral effect: a critical step in treating COVID-19 patients. Clin Infect Dis. 2020 May 21:ciaa623. PubMed: https://pubmed.gov/32435791 . Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa623

FDA. Fact sheet for health care providers. Emergency use authorization (EUA) of Remdesivir. (GS-5734™). https://www.fda.gov/media/137566/download

Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, et al. Famotidine Use is Associated with Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology. 2020 May 21:S0016-5085(20)34706-5. PubMed: https://pubmed.gov/32446698. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.053

Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. PubMed: https://pubmed.gov/32074550. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047

Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. PubMed: https://pubmed.gov/32205204. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 7. PubMed: https://pubmed.gov/32379955 . Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2012410

Goldman JD, Lye DC, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. May 27, 2020 . https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2015301

Gregoire M, Le Turnier P, Gaborit BJ, et al. Lopinavir pharmacokinetics in COVID-19 patients. J Antimicrob Chemother. 2020 May 22:dkaa195. PubMed: https://pubmed.gov/32443151 . Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa195

Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32275812. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016

Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32109013. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

Härter G, Spinner CD, Roider J, et al. COVID-19 in people living with human immunodeficiency virus: a case series of 33 patients. Infection. 2020 May 11:1-6. PubMed: https://pubmed.gov/32394344 . Full-text: https://doi.org/10.1007/s15010-020-01438-z

Hernandez AV, Roman YM, Pasupuleti V, et al. Hydroxychloroquine or Chloroquine for Treatment or Prophylaxis of COVID-19: A Living Systematic Review. Annals of Internal Medicine 27 May 2020. Full-text:  https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-2496

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.929042v1

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study.Lancet Rheumatol 2020, May 29, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1016/ S2665-9913(20)30164-8

Hung IF, Lung KC, Tso EY, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 8:S0140-6736(20)31042-4. PubMed: https://pubmed.gov/32401715 . Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Jin Z, Du X, Xu Y, et al. Structure of M(pro) from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32272481. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y

Ju B, Zhang Q, Ge J, et al. Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection. Nature. 2020 May 26. PubMed: https://pubmed.gov/32454513 . Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2380-z

Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. J Virol. 2012 Jun;86(12):6537-45. PubMed: https://pubmed.gov/22496216. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00094-12

Kim AH, Sparks JA, Liew JW. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19. Ann Intern Med 2020. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-1223

Kupferschmidt K. Scientists put survivors’ blood plasma to the test. Science  29 May 2020: Vol. 368, Issue 6494, pp. 922-923. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.368.6494.922

Ledford H. Chloroquine hype is derailing the search for coronavirus treatments. Nature Medicine, 24 April 2020. Full-text https://www.nature.com/articles/d41586-020-01165-3

Lian N, Xie H, Lin S, Huang J, Zhao J, Lin Q. Umifenovir treatment is not associated with improved outcomes in patients with coronavirus disease 2019: a retrospective study. Clin Microbiol Infect. 2020 Apr 25:S1198-743X(20)30234-2. PubMed: https://pubmed.gov/32344167 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.04.026

Ling Y, Xu SB, Lin YX, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl). 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32118639. Full-text: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000774

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

Marfella R, Paolisso P, Sardu C, et al. Negative impact of hyperglycaemia on tocilizumab therapy in Covid-19 patients. Diabetes Metab. 2020 May 21:S1262-3636(20)30082-3. PubMed: https://pubmed.gov/32447102 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2020.05.005

McKee S. Positive early data from siltuximab COVID-19 trial. 2nd April 2020. http://www.pharmatimes.com/news/positive_early_data_from_siltuximab_covid-19_trial_1334145

Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. PubMed: https://pubmed.gov/32192578. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Mihai C, Dobrota R, Schroder M, et al. COVID-19 in a patient with systemic sclerosis treated with tocilizumab for SSc-ILD. Ann Rheum Dis. 2020 Apr 2. PubMed: https://pubmed.gov/32241792. Full-text: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217442

Morena V, Milazzo L, Oreni L, et al. Off-label use of tocilizumab for the treatment of SARS-CoV-2 pneumonia in Milan, Italy. Eur J Intern Med. 2020 May 21:S0953-6205(20)30196-5. PubMed: https://pubmed.gov/32448770 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.05.011

Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR. Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV. Chembiochem. 2020 Mar 2;21(5):730-738. PubMed: https://pubmed.gov/32022370. Full-text: https://doi.org/10.1002/cbic.202000047

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

NIH. NIH clinical trial shows Remdesivir accelerates recovery from advanced COVID-19. Press release. https://www.niaid.nih.gov/. Full-text: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014 Nov;14(11):1090-1095. PubMed: https://pubmed.gov/25278221. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70920-X

Park A, Iwasaki A. Type I and Type III Interferons – Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19.  Cell Host Microbe 2020, May 27. Full-text: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1931312820302900

Park SY, Lee JS, Son JS, et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers. J Hosp Infect. 2019 Jan;101(1):42-46. PubMed: https://pubmed.gov/30240813. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jhin.2018.09.005

PR Press release. Favipiravir. https://www.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa3.html

Praveen D, Chowdary PR, Aanandhi MV. Baricitinib – a januase kinase inhibitor – not an ideal option for management of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr 4:105967. PubMed: https://pubmed.gov/32259575. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105967

Remy KE, Brakenridge SC, Francois B, et al. Immunotherapies for COVID-19: lessons learned from sepsis. Lancet Respir Med. 2020 Apr 28:S2213-2600(20)30217-4. PubMed: https://pubmed.gov/32444269. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30217-4

Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):e30-e31. PubMed: https://pubmed.gov/32032529. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

Rome BN, Avorn J. Drug Evaluation during the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289216. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp2009457

Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA. 2020 May 11. PubMed: https://pubmed.gov/32392282 . Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.8630

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Salazar E, Perez KK, Ashraf M, et al. Treatment of COVID-19 Patients with Convalescent Plasma. Am J Pathol. 2020 May 27:S0002-9440(20)30257-1. PubMed: https://pubmed.gov/32473109 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.05.014

Sayburn A. Covid-19: trials of four potential treatments to generate “robust data” of what works. BMJ. 2020 Mar 24;368:m1206. PubMed: https://pubmed.gov/32209549. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1206

Schoergenhofer C, Jilma B, Stimpfl T, Karolyi M, Zoufaly A. Pharmacokinetics of Lopinavir and Ritonavir in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Ann Intern Med. 2020 May 12. PubMed: https://pubmed.gov/32422065 . Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-1550

Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015 Jul;70(7):2129-32. PubMed: https://pubmed.gov/25900158. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkv085

Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):683-684. PubMed: https://pubmed.gov/32122468. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30361-5

Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W. Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):10-18. PubMed: https://pubmed.gov/32134278. Full-text: https://doi.org/10.12932/AP-200220-0773

Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396). PubMed: https://pubmed.gov/28659436. Full-text: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal3653

Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. PubMed: https://pubmed.gov/31924756. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6

Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32219428. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783

Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020 Feb 22:107512. PubMed: https://pubmed.gov/32097670. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512

Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Feb 27. PubMed: https://pubmed.gov/32113509. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8

Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343. PubMed: https://pubmed.gov/16968120. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343

Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020 May 14;369:m1849. PubMed: https://pubmed.gov/32409561. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1849

Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1256. PubMed: https://pubmed.gov/32217555. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1256

Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 Mar 5;177:104762. PubMed: https://pubmed.gov/32147496. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104762

Wang C, Li W, Drabek D, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020 May 4;11(1):2251. PubMed: https://pubmed.gov/32366817 . Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y

Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. PubMed: https://pubmed.gov/32020029. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. April 29, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. March 13 https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Mar 13. PubMed: https://pubmed.gov/32167524. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994

Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020 Mar 11. PubMed: https://pubmed.gov/32205092. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005

Wu J, Li W, Shi X, et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19). J Intern Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220033. Full-text: https://doi.org/10.1111/joim.13063

Wu Y, Wang F, Shen C, et al. A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2. Science 13 May 2020. eabc2241. Full-text:  https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/12/science.abc2241?rss=1

Xu X, Han M, Li T. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. chinaXiv:202003.00026v1

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020 Mar 3. PubMed: https://pubmed.gov/32125362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3204

Zeng QL, Yu ZJ, Gou JJ, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Viral Shedding and Survival in COVID-19 Patients. J Infect Dis. 2020 Apr 29. PubMed: https://pubmed.gov/32348485 . Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa228

Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. PubMed: https://pubmed.gov/32198291. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb3405

Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 Mar 12;43(3):183-184. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.008

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Zhu Z, Lu Z, Xu T, et al. Arbidol Monotherapy is Superior to Lopinavir/ritonavir in Treating COVID-19. J Infect. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32283143. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.060

Zumla A, Azhar EI, Arabi Y, et al. Host-directed therapies for improving poor treatment outcomes associated with the middle east respiratory syndrome coronavirus infections. Int J Infect Dis. 2015 Nov;40:71-4. PubMed: https://pubmed.gov/26365771. Full-text: https://doi.org/S1201-9712(15)00215-5

Zumla A, Hui DS, Azhar EI, Memish ZA, Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):e35-e36. PubMed: https://pubmed.gov/32035018. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6