Tratamiento

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De  Christian Hoffmann

Traducción:
Anisha Gualani Gualani
Jesús García-Rosales Delgado

Encontrará las figuras en el PDF gratuito.

 

Enfrentemos la realidad: al comienzo de la segunda ola pandémica, tenemos algunos esteroides que han demostrado reducir la mortalidad en pacientes con COVID-19 grave (ver Corticosteroids, page 131); y luego tenemos un medicamento, remdesivir (Veklury®), que tuvo un beneficio escaso en un ensayo patrocinado por una empresa (Beigel 2020). Ese es el arsenal de tratamiento COVID-19 a octubre de 2020.

Por lo tanto, las próximas 30 páginas discutirán muchos fármacos que han demostrado hasta ahora ningún efecto. Entonces, ¿por qué leer este capítulo? Porque los médicos necesitan conocer el estado de la técnica, incluso el “estado del no-arte”. Los médicos deben saber por qué las sustancias no han mostrado ningún efecto y por qué todavía puede haber ideas nuevas, innovadoras y creativas; por qué el médico de alto nivel ha estado menos entusiasmado con tocilizumab en las últimas semanas y por qué el diabético de 89 años en el pabellón 1 todavía recibe remdesivir y famotidina; y por qué la terapia plasmática no funcionó en la mujer obesa de 51 años que murió en el pabellón 2.

Esperemos que, dentro de unos meses, este capítulo contenga sólo diez páginas. Sólo necesitamos un buen fármaco (o, para el caso, cinco fármacos modificados de medicamentos preexistentes). Sólo un fármaco que no debe ser ni siquiera perfecto, pero podría suponer una vuelta de tuerca cambio de juego  en esta pandemia (tal vez aún más e incluso antes que una vacuna) pero sí lo suficientemente bueno como para evitar que las personas enfermen gravemente. Un fármaco capaz de degradar SARS-CoV-2 al rango de sus estúpidos hermanos del resfriado común estacional de los que nadie estaba realmente interesado durante las últimas décadas (excepto  Christian Drosten).

La actividad investigadora es inmensa. Una breve mirada a ClinicalTrials.gov puede ilustrar los intensos esfuerzos de investigación que están en marcha: el 18 de abril, la plataforma enumeró 657 estudios, con 284 seleccionados y de los cuales 121 son ensayos clínicos aleatorizados de Fase III (ECA). El 14 de octubre, estas cifras aumentaron a 3.598, 1.880 y 230. Desafortunadamente, muchos ensayos excluyen a los pacientes más necesitados: los ancianos. Una consulta de datos de ClinicalTrials.gov el 8 de junio reveló que 206/674 (31%) de los ensayos intervencionistas de COVID-19 tenían un criterio de exclusión superior de edad. La mediana de exclusión de edad superior fue de 75 años. La exclusión de pacientes de edad avanzada aumenta drásticamente el riesgo de poblaciones no representativos en los ensayos en comparación con sus homólogos del mundo real (Abi Jaoude 2020).

Diferentes enfoques terapéuticos están bajo evaluación: compuestos antivirales que inhiben los sistemas enzimáticos, aquellos que inhiben la entrada de SARS-CoV-2 en la célula y, finalmente, terapias inmunológicas, incluyendo plasma convaleciente y anticuerpos monoclonales. Algunos moduladores inmunológicos pueden mejorar el sistema inmunitario, otros se supone que reducen la tormenta de citoquinas y el daño pulmonar asociados que se ven en caso severo. En este capítulo, discutiremos los agentes más prometedores (aquellos para los que al menos un poco de datos clínicos están disponibles). No mencionaremos todos los compuestos que pueden funcionar en líneas celulares o que se han propuesto a partir de modelos de cribado virtuales. También olvidaremos algunos.

En las siguientes páginas, se discutirán los siguientes agentes:

 

1. Inhinidores de la síntesis de ARN
Inhibidores de RdRp (ARN polimerasa dependiente de ARN, RNA-dependent RNA polymerase) Remdesivir, favipiravir, sofosbuvir
Inhibidores de Proteasa Lopinavir/r
2. Otros agentes antivirales
Varios APN1, Camostat, Umifenovir Hydroxi/cloroquina
3. Anticuerpos
Anticuerpos monoclonales REGN-CoV-2, otros anticuerpos monoclonales
Plasma convaleciente
4. Inmunomoduladores
Corticosteroids

Interferones

Dexametasona, hidrocortisona

IFN-α2b, IFN-β

Inhibidores de JAK Baricitinib, ruxolitinib
Bloqueadores de citoquinas y terapias anticomplemento Anakinra, canakinumab, infliximab, mavrilimumab, tocilizumab, Siltuximab, sarilumab, vilobelimab
5.. Varios tratamientos (con mecanismos de acción desconocidos o no probados) Acalabrutinib, ibrutinib, colchicina, famotidine, G-CSF, iloprost

 

Así que disfrute leyendo las siguientes páginas. La mayoría de las opciones son ineficaces (y, al final, en la página 142, haremos unas breves recomendaciones).

 

1. Inhibidores de la síntesis viral de ARN

El SARS-CoV-2 es un beta-coronavirus de ARN monocatenario. Las moléculas diana contra las que se dirigen los fármacos son algunas proteínas no estructurales como la proteasa, la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) y la helicasa, así como proteínas accesorias. Los coronavirus no usan transcriptasa inversa. Solo hay un 82% de identidad genética entre SARS-CoV y SARS-CoV-2. Sin embargo, la gran homología genética para una de las enzimas clave, la RdRp que alcanza alrededor del 96%, sugiere que las sustancias efectivas para el SARS también pueden ser efectivas para COVID-19.

Inhibidores de RdRp (RNA-dependent RNA polymerase)

Remdesivir Remdesivir (Veklury®)

Remdesivir (RDV) es un análogo de nucleótido y el profármaco de un nucleósido de adenosina C que se incorpora a las cadenas de ARN virales hijas, lo que conlleva a una finalización prematura de la síntesis de ARN. Recibió una “Autorización para el Uso de Emergencia” de la FDA en mayo y una llamada autorización de “comercialización condicional” de la EMA en julio.

Los experimentos in vitro han demostrado que remdesivir tiene una amplia actividad anti-CoV al inhibir la ARN polimerasa dependiente de ARN en cultivos de células epiteliales de las vías respiratorias, incluso a concentraciones submicromolares. Esta inhibición de RdRp funciona en macacos rhesus (Williamson 2020). El principio activo es muy similar al tenofovir alafenamida, otro análogo de nucleótido utilizado en la terapia contra el VIH. Remdesivir fue desarrollado originalmente por Gilead Sciences para el tratamiento del virus del Ébola, pero posteriormente fue abandonado tras los resultados decepcionantes en un gran ensayo clínico aleatorizado (Mulangu 2019). La resistencia al remdesivir en el SARS se generó en cultivos celulares, pero fue difícil de seleccionar y aparentemente perjudicó la aptitud viral y la virulencia. Sin embargo, hay un reporte de caso que describe la aparición de una mutación en el gen RdRp (D484Y) después del fracaso de remdesivir (Martinot 2020). Los modelos animales sugieren que una perfusión una vez al día de 10 mg/kg de remdesivir puede ser suficiente para el tratamiento; todavía faltan datos farmacocinéticos para los seres humanos.

Se demostró su seguridad en el ensayo de Ébola. En los estudios de Fase III sobre COVID-19, se inicia una dosis inicial de 200 mg el día 1, similar a los estudios de Ébola, seguido de 100 mg durante otros 4-9 días. Los estudios clave se enumeran a continuación:

  • Programa de Uso Compasivo: esta fue una cohorte fragmentaria (Grein 2020) en algunos pacientes (sólo se analizaron 53/61 pacientes) con diversa gravedad de la enfermedad. Algunos mejoraron, otros no. Creemos, por varias razones, que esta serie de casos publicada en el New England Journal of Medicine es un ejemplo admonitorio para “la ciencia apurada” que despierta falsas expectativas. Podría haber sido preferible posponer la publicación (Hoffmann 2020).
  • NCT04257656: Este ECA multicéntrico en diez hospitales de Hubei(Wang 2020) aleatorizó un total de 237 pacientes con neumonía, saturación de oxígeno del 94% o menos y en los 12 días posteriores a la aparición de los síntomas para recibir 10 días de perfusiones individuales o placebo. La mejora clínica se definió como el número de días hasta el punto de una disminución de dos niveles en una escala clínica de seis puntos (desde 1=dado de alta a 6=muerte). Los pacientes tenían 65 años (IQR 56–71) y muchos estaban siendo tratados con lopinavir (28%) y corticoides. El ensayo no alcanzó el tamaño predeterminado de la muestra porque el brote se puso bajo control en China. Sin embargo, remdesivir no se asoció con una diferencia de tiempo en la mejora clínica. La mortalidad del día 28 fue del 14% frente al 13%. Cabe destacar que la carga viral disminuyó de manera similar en ambos grupos. Algunos pacientes con remdesivir tuvieron una dosis que se detuvo prematuramente debido a acontecimientos adversos (12% frente a 5%, principalmente síntomas gastrointestinales y elevación de enzimas hepáticas). El mensaje positivo de este ensayo es que el tiempo de recuperación fue “numéricamente” más corto en el grupo remdesivir, particularmente en aquellos tratados dentro de los 10 días posteriores al inicio de los síntomas.
  • SIMPLE 1: en este ECA aleatorizado, abierto y en fase III en 397 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave y sin necesidad de ventilación mandatoria intermitente, la mejora clínica en el día 14 fue del 64% con 5 días de remdesivir y 54% con 10 días (Goldman 2020). Después del ajuste de los desequilibrios basales (significativos) en la gravedad de la enfermedad, los resultados fueron similares. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron náuseas (9%), empeoramiento de la insuficiencia respiratoria (8%), nivel elevado de ALT (7%) y estreñimiento (7%). Debido a que el ensayo carecía de un control placebo, no fue una prueba de eficacia para remdesivir. Una fase de expansión inscribirá a 5,600 pacientes adicionales (!) en todo el mundo.
  • El segundo ensayo abierto SIMPLE, NCT04292730 (GS-US-540-5774), evaluó la eficacia de dos regímenes de remdesivir en comparación con el estándar de atención (standard of core; SOC) en 584 pacientes hospitalizados con COVID-19 moderado, con respecto al estado clínico evaluado por una escala ordinal de 7 puntos en el día 11. La distribución del estado clínico fue significativamente mejor para aquellos aleatorizados a un curso de 5 días de remdesivir en comparación con los aleatorizados a SOC (Spinner 2020). Según los autores, sin embargo, esta “diferencia era de importancia clínica incierta”. La diferencia para aquellos aleatorizados a un curso de 10 días (mediana de duración del tratamiento, 6 días) en comparación con el estándar de atención no fue significativa. En el día 28, 9 pacientes habían muerto: 2 (1%) y 3 (2%) en los grupos remdesivir de 5 y 10 días, y 4 (2%) en el grupo SOC. Las náuseas (10% vs 3%), hipopotasemia (6% vs 2%), y dolor de cabeza (5% vs 3%) eran más frecuentes entre los pacientes tratados con remdesivir, en comparación con el SOC.
  • ACTT (Adaptive COVID-19 Treatment Trial; Ensayo de Tratamiento Adaptativo COVID-19): La conclusión del informe final de este ECA doble ciego que había aleatorizado a 1.062 pacientes en todo el mundo, fue notablemente corta: remdesivir “fue superior al placebo en la reducción del tiempo de recuperación en adultos que fueron hospitalizados con COVID-19 y tenían evidencia de infección del tracto respiratorio inferior” (Beigel 2020). El tiempo medio de recuperación fue de 10 frente a 15 días. En una escala ordinal de ocho categorías, los pacientes que recibieron remdesivir eran más propensos a mejorar en el día 15. El beneficio en la recuperación persistió cuando se realizó el ajuste para el uso de glucocorticoides. Las estimaciones de mortalidad de Kaplan-Meier fueron del 6,7% con remdesivir y del 11,9% con placebo en el día 15. Se notificaron acontecimientos adversos graves en 131 de los 532 pacientes que recibieron remdesivir (24,6%) y en 163 de los 516 pacientes que recibieron placebo (31,6%).
  • WHO Solidarity Trial Consortium (Consorcio Solidarity de Ensayos de la OMS) 2020: Todavía no revisados por pares, pero importantes: En SOLIDARITY, 11.266 adultos (405 hospitales en 30 países) fueron aleatorizados, con 2750 asignados a remdesivir, 954 HCQ, 1411 lopinavir/r, 651 interferón más lopinavir/r, 1412 sólo interferón, y 4088 no estudio de fármacos. La mortalidad de 28 días de Kaplan-Meier fue del 12%. Ningún fármaco del estudio redujo absolutamente la mortalidad (en pacientes no ventilados o cualquier otro subgrupo de características de entrada), el inicio de la ventilación o la duración de la hospitalización.

¿Qué viene después? Varias pruebas adicionales están en curso. Esperemos los resultados, antes de lanzar remdesivir a la basura. Según una revisión reciente, se debe priorizar remdesivir (5 días) para los pacientes hospitalizados que requieren oxígeno suplementario de bajo flujo, ya que parece que estos pacientes obtienen el mayor beneficio (Davis 2020). Los datos también apoyan algún beneficio en pacientes hospitalizados que respiran aire ambiente (si hay un suministro adecuado de medicamentos). Los datos actuales NO sugieren beneficios para aquellos que requieren oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica (no invasiva o invasiva). Ha quedado “claro que el tratamiento con un medicamento antiviral por sí solo no es probable que sea suficiente para todos los pacientes” (Beigel 2020).

Cabe destacar que se han publicado algunas ideas nuevas sobre remdesivir como terapia de inhalación (Contini 2020). La instilación local o aerosol en la primera fase de la infección, tanto en pacientes con hisopo asintomático pero nasofaríngeo positivos, junto con gárgaras orales antisépticas-antivirales y gotas oculares povidona-yodo para la conjuntiva atacarían al virus directamente a través de los receptores a los que se une, disminuyendo significativamente la replicación viral y el riesgo de COVID-19 grave. Gilead está trabajando en esto (sabiendo que las “infusiones intravenosas tempranas” no son factibles).

Favipiravir

Favipiravir es otro amplio inhibidor antiviral de la ARN polimerasa dependiente de ARN que ha sido aprobado para la gripe en Japón (pero nunca fue llevado al comercio) y otros países. El favipiravir se convierte en una forma activa intracelularmente, es decir, se convierte en ribofuranosil-trifosfato, que inhibe de forma selectiva la ARN polimerasa viral (Delang 2018). Aunque no hay datos científicos disponibles hasta la fecha, se ha otorgado la aprobación de cinco años al favipiravir en China con el nombre comercial Favilavir® (en Europa: Avigan®). Se recomienda una dosis de carga de 2400 mg dos veces al día, seguido de una dosis de mantenimiento de 1200-1800 mg una vez al día. Sin embargo, en 7 pacientes con COVID-19 grave, la concentración de favipiravir fue mucho menor que la de sujetos sanos en un ensayo clínico anterior (Irie 2020).Se deben tener en cuenta las posibles interacciones farmacológicas (Drug-Drug Interactions, DDI). A medida que el fármaco original sufre metabolismo en el hígado principalmente por la aldehído oxidasa (AO), se espera que los inhibidores potentes del AO como la cimetidina, amlodipino o amitriptilina causen interacciones medicamentosas relevantes (revisión: Du 2020). Se han informado algunos resultados preliminares alentadores en 340 pacientes COVID-19 de Wuhan y Shenzhen (Bryner 2020).

  • Un primer ECA abierto publicado el 26 de marzo (Chen 2020) se llevó a cabo en 3 hospitales en China, comparando arbidol y favipiravir en 236 pacientes con neumonía. El resultado primario fue la tasa de recuperación clínica de 7 días (recuperación de fiebre, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno y alivio de la tos). En pacientes con COVID-19 “ordinario” (no crítico), las tasas de recuperación fueron del 56% con arbidol (n = 111) y del 71% (n = 98) con favipiravir (p = 0.02), que fue bien tolerado, salvo por algunos niveles séricos de ácido úrico elevados. Sin embargo, no está claro si estos sorprendentes resultados son creíbles. En toda la población de estudio, no hubo diferencia evidente. Muchos casos no fueron confirmados por PCR. También hubo desequilibrios entre subgrupos de pacientes “ordinarios”.
  • No se encontró ningún efecto del aclaramiento viral en el ECA en 69 pacientes con COVID-19 de asintomático a leve que fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con favipiravir temprano o tardío (mismo régimen a partir del día 1 o 6). El aclaramiento viral se produjo en 6 días en el 67% y el 56%. De 30 pacientes que tuvieron fiebre (≥ 37,5ºC) el día 1, el tiempo hasta que dejaron de tenerla fue de 2,1 días y 3,2 días (AHR, 1,88; IC del 95% 0,81–4,35). Durante el tratamiento, el 84% desarrolló hiperuricemia transitoria. No se produjo ni la progresión de la enfermedad ni la muerte en ninguno de los pacientes de ninguno de los dos grupos de tratamiento durante el estudio de 28 días (Doi 2020).
  • En la fase piloto de un ensayo clínico de fase II/III, 60 pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19 fueron aleatorizados en dos grupos de dosificación diferentes o estándar (Ivashchenko 2020). Favipiravir permitió el aclaramiento viral de SARS-CoV-2 en el 62,5% de los pacientes en un plazo de 4 días y fue seguro y bien tolerado. La proporción de pacientes que alcanzaron la PCR negativa el día 5 en ambos regímenes de dosificación fue dos veces más alta que en el grupo de control (p < 0,05).

Otros inhibidores de RdRp: sofosbuvir, galidesivir

También se han discutido algunos otros compuestos inhibidores de RdRp. El sofosbuvir es un inhibidor de la polimerasa que también se usa como agente de acción directa en la hepatitis C. Por lo general, se tolera bien. Los estudios de modelos han demostrado que el sofosbuvir también podría inhibir la ARN polimerasa al competir con los nucleótidos fisiológicos por el sitio activo de esta enzima (Elfiky 2020). Sofosbuvir podría combinarse con IP de VHC. El primer ensayo aleatorizado controlado en pacientes adultos hospitalizado con COVID-19 en Irán para evaluar la eficacia y seguridad de los dos fármacos contra el VHC sofosbuvir y daclatasvir en combinación con ribavirina (SDR) comparó estos medicamentos con el estándar de atención (Abbaspour Kasgari 2020). Aunque había tendencias a favor del brazo de SDR para la recuperación y menores tasas de mortalidad, el ensayo fue demasiado pequeño para sacar conclusiones definitivas. Además, hubo un desequilibrio en las características de referencia entre los brazos.

Galidesivir es un inhibidor de la nucleósido ARN polimerasa con actividad de amplio espectro in vitro contra más de 20 virus de ARN de nueve familias diferentes, incluyendo coronavirus y otras familias virales. Se está llevando a cabo un ensayo clínico financiado por NIAID, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad, el impacto clínico y los efectos antivirales de galidesivir en pacientes con COVID-19. Cabe destacar que el fármaco también actúa contra el zika: en el estudio presentado aquí, la dosificación de galidesivir en macacos rhesus era segura y ofreció protección post-exposición contra la infección por el virus del Zika (Lim 020).

Inhibidores de proteasa

Una diana farmacológica prometedora es la proteasa principal viral Mpro, que desempeña un papel clave en la replicación viral y la transcripción. Algunos PIs del VIH se han estudiado ampliamente en pacientes con COVID-19.

Lopinavir

Se cree que Lopinavir/r inhibe la proteasa 3 similar a quimotripsina del coronavirus. Para alcanzar los niveles plasmáticos apropiados, debe potenciarse con otro IP del VIH llamado ritonavir (generalmente indicado por “/ r”: lopinavir / r). Debido a algunos ensayos no controlados en SRAS y MERS, lopinavir/r fue ampliamente utilizado en los primeros meses, a pesar de la falta de evidencia. En un estudio retrospectivo temprano en 280 casos, el inicio precoz del tratamiento con lopinavir/r y/o ribavirina mostró algunos beneficios (Wu 2020).

  • El primer ensayo controlado aleatorio abierto en 199 adultos hospitalizados con COVID-19 grave no encontró ningún beneficio clínico más allá de la atención estándar en pacientes que recibieron el medicamento 10 a 17 días después de la aparición de la enfermedad (Cao 2020). No hubo ningún efecto perceptible en la expulsión viral.
  • Un ensayo controlado aleatorio de fase II, multicéntrico y abierto de Hong Kong aleatorizó 127 pacientes con COVID-19 de leve a moderado (mediana 5 días desde el inicio de los síntomas) para recibir lopinavir/r solamente o una combinación triple que consiste en lopinavir/r, ribavirina e interferón (Hung 2020). Los resultados indican que la combinación triple puede ser beneficiosa cuando se inicia temprano (ver más abajo, interferón). Como no había ningún grupo de control libre de lopinavir/r, este ensayo no prueba la eficacia de lopinavir/r.
  • After preliminary results were made public on June 29, 2020, we are now facing the full paper on the lopinavir/r arm in the RECOVERY trial: In 1,616 patients admitted to hospital who were randomly allocated to receive lopinavir/r (3,424 patients received usual care), lopinavir/r had no benefit. Overall, 374 (23%) patients allocated to lopinavir/r and 767 (22%) patients allocated to usual care died within 28 days. Results were consistent across all prespecified subgroups. No significant difference in time until discharge alive from hospital (median 11 days in both groups) or the proportion of patients discharged from hospital alive within 28 days was found. Although the lopinavir/r, dexamethasone, and hydroxychloroquine groups have now been stopped, the RECOVERY trial continues to study the effects of azithromycin, tocilizumab, convalescent plasma, and REGN-CoV2.

Al menos dos estudios sugirieron que la farmacocinética de lopinavir en pacientes con COVID-19 puede diferir de las observadas en pacientes infectados por el VIH. En ambos estudios, se observaron concentraciones muy altas, superando las de pacientes infectados por el VIH 2-3 veces más (Schoergenhofer 2020,  Gregoire 2020). Sin embargo, las concentraciones de lopinavir libre (sin unión a proteína) logradas por la dosificación actual seguida en el  VIH probablemente siguen siendo demasiado bajas para inhibir la replicación de SARS-CoV-2. El EC50 para el VIH es mucho menor que para el SARS-CoV-2. Queda por ver si estos niveles serán suficientes para el tratamiento (anterior) de casos leves o como profilaxis post-exposición.

Otros IPs

Para otro IP del VIH, darunavir, no hay evidencia de experimentos celulares u observaciones clínicas de que el fármaco tenga algún efecto profiláctico. (De Meyer 2020).

Se espera que la caracterización farmacocinética recientemente publicada de la estructura cristalina de la proteasa principal SARS-CoV-2 pueda conducir al diseño de inhibidores de proteasa optimizados. El screening virtual (SV) de fármacos para identificar nuevos principios activos farmacológicos dirigidos contra la proteasa que desempeña un papel fundamental en la mediación de la replicación viral y la transcripción, ya ha identificado varios compuestos. Seis compuestos inhibieron M(pro) con valores de IC50  que van desde 0.67 a 21.4 muM, entre ellos dos fármacos aprobados, disulfiram y carmofur (un análogo de pirimidina utilizado como agente antineoplásico) (Jin2020). Otros están en desarrollo pero todavía en fases preclínicas (Dai 2020).

2. Varios agentes antivirales

La mayoría de los coronavirus se unen a los receptores celulares mediante su proteína de espiga (S). En unas pocas semanas tras el descubrimiento del SARS-CoV-2, varios grupos dilucidaron la entrada del virus en la célula objetivo (Hoffmann 2020, Zhou 2020). Similar al SARS-CoV, el SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) como un receptor clave, una proteína de superficie que se encuentra en varios órganos y en las células epiteliales alveolares AT2 del pulmón. La afinidad por este receptor ECA-2 parece ser mayor con el SARS-CoV-2 que con otros coronavirus. La hipótesis de que los inhibidores de la ECA promueven cursos graves de COVID-19 a través de una mayor expresión del receptor de la ECA2 sigue sin demostrarse (véase capítulo clínico).

ECA2 soluble humana recombinante (APN01)

HrsACE2 (Human recombinant soluble ACE2) es un candidato terapéutico que neutraliza la infección actuando como señuelo. Puede actuar uniendo la proteína de espiga viral (neutralizando así el SARS-CoV-2) e interfiriendo con el sistema de renina-angiotensina. APN01 ha demostrado ser seguro y bien tolerado en un total de 89 voluntarios sanos y pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) y SDRA en ensayos clínicos Fase I y Fase II previamente completados. Está desarrollado por APEIRON, una empresa privada europea de biotecnología con sede en Viena, Austria. Hay un informe de un caso austriaco de una mujer de 45 años con COVID-19 grave que fue tratada con hrsACE2. El virus desapareció rápidamente del suero y la paciente se volvió afebril en cuestión de horas (Zoufaly 2020). Se están llevando a cabo varios estudios de fase II/III de hrsACE2.

Camostat (Foipan)

Además de unirse al receptor ACE2, el cebado o la escisión de la proteína espiga también es necesaria para la entrada viral, lo que permite la fusión de las membranas virales y celulares. El SARS-CoV-2 utiliza la proteasa transmembrana de la proteasa celular serina 2 (TMPRSS2). Por lo tanto, los compuestos que inhiben esta proteasa pueden inhibir la entrada viral (Kawase 2012). El camostato inhibidor TMPRSS2, aprobado en Japón para el tratamiento de la pancreatitis crónica (nombre comercial: Foipan®), puede bloquear la entrada celular del virus SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020). Los datos clínicos están pendientes. Se están llevando a cabo al menos cinco ensayos, en su mayoría en enfermedades de leves a moderadas.

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®) es un medicamento antiviral de amplio espectro aprobado como inhibidor de la fusión de membranas en Rusia y China para la profilaxis y el tratamiento de la gripe. Las directrices chinas lo recomiendan para COVID-19. Según un comunicado de prensa chino, puede inhibir la replicación de SARS-CoV-2 en bajas concentraciones de 10-30 μM (PR 2020).

En un pequeño estudio retrospectivo y no controlado en casos leves a moderados de COVID-19, 16 pacientes que fueron tratados con umifenovir 200 mg TID oral y lopinavir / r se compararon con 17 pacientes que habían recibido lopinavir / r como monoterapia durante 5 y 21 días (Deng 2020). En el día 7 (día 14), en el grupo de combinación, las muestras nasofaríngeas de SARS-CoV-2 se negativizaron en el 75% (94%), en comparación con el 35% (53%) con lopinavir / r en monoterapia. Las TAC de tórax mejoraron en un 69% frente al 29%, respectivamente. Sin embargo, no se encontró una explicación clara para este notable beneficio. Se observaron resultados similares en otro análisis retrospectivo (Zhu 2020). Sin embargo, no se proporcionó una explicación clara de este notable beneficio. Otro estudio retrospectivo realizado en 45 pacientes de una unidad de cuidados no intensivos en Jinyintan, China, no mostró ningún beneficio clínico (Lian 2020).Hay un informe preliminar de un estudio aleatorizado que indica un efecto más débil de umifenovir en comparación con favipiravir (Chen 2020).

Oseltamivir

Oseltamivir (Tamiflu®)es un inhibidor de la neuraminidasa aprobado para el tratamiento y la profilaxis de la gripe en muchos países. Al igual que lopinavir, oseltamivir ha sido ampliamente utilizado para el brote actual en China (xxxGuan 2020). La iniciación inmediatamente después de la aparición de los síntomas puede ser crucial. Oseltamivir está mejor indicado para la coinfección con gripe, que se ha visto con bastante frecuencia en pacientes con MERS, en torno al 30% (Bleibtreu 2018). No hay datos válidos para COVID-19. Es más que cuestionable que exista un efecto directo en pacientes sin gripe con neumonía COVID-19. SARS-CoV-2 no requiere neuramidasas para entrar en las células diana.

Hidroxicloroquina (HCQ) y Cloroquina (CQ)

HCQ es un agente antiinflamatorio aprobado para ciertas enfermedades autoinmunes y para la malaria. La historia de HCQ en la pandemia actual es un ejemplo de advertencia de cómo la medicina no debería funcionar. Algunos experimentos de laboratorio, un médico francés loco, malos estudios incontrolados, muchos rumores y esperanzas, informes sin ninguna evidencia y un tweet entusiasta de que esto tenía “una oportunidad real de ser uno de los mayores puntos de inflexión en la historia de la medicina” – cientos de miles de personas recibieron una droga ineficaz (y potencialmente peligrosa). Además, muchos se apartan de los ensayos clínicos de otras terapias que les habrían requerido renunciar a los tratamientos de HCQ. En algunos países, el frenesí del HCQ provocó graves retrasos en la inscripción de ensayos, enturbiaron los esfuerzos para interpretar los datos y amenazaron la investigación clínica (Ledford 2020).Algunos países almacenaron CQ y HCQ, lo que resultó en una escasez de estos medicamentos para aquellos que los necesitan para indicaciones clínicas aprobadas. Sólo unos pocos meses más tarde, ahora nos enfrentamos a una cantidad abrumadora de datos argumentando fuertemente contra cualquier uso de HCQ y CQ. Así que por favor, olvidémoslo. Completamente. Pero aprendamos de la mala historia del HQC, que nunca debería volver a suceder (Kim 2020, Ledford 2020).

 

Ausencia de beneficios clínicos de Hidroxicloroquina (HCQ)

·        En un estudio observacional de la ciudad de Nueva York (Geleris 2020) de 1376 pacientes hospitalizados, 811 recibieron HCQ (60% recibió también azitromicina, A). Después de ajustar para varios confusores, no hubo una asociación significativa entre el uso de HCQ y la intubación o muerte.

·        En otra cohorte retrospectiva de 1438 pacientes de 25 hospitales de la región metropolitana de Nueva York (Rosenberg 2020), no hubo diferencias significativas en la mortalidad en los pacientes que recibieron HCQ + Azitromicina (A), HCQ solo o A solo. El paro cardíaco fue significativamente más probable que se observara con HCQ + A (OR ajustada: 2.13).

·        Un ensayo aleatorizado de Fase IIb en Brasil sobre pacientes graves de COVID-19 se terminó antes de tiempo (Borba 2020). En el día 13 de la inscripción, 6/40 pacientes (15%) en el grupo de CQ en dosis bajas había muerto, en comparación con 16/41 (39%) en el grupo de dosis altas. El ARN viral se detectó en el 78% y el 76%, respectivamente.

·        En un estudio de 251 pacientes que recibieron HCQ más A, se produjo una extrema prolongación nueva de QTc a > 500 ms, un marcador de riesgo de torsades, en el 23% (Chorin 2020).

·        En 150 pacientes con COVID-19 principalmente persistente de leve a moderado, la conversión a PCR negativa para el día 28 fue similar entre HCQ y atención habitual o estándar  (Tang 2020). Los eventos adversos se registraron con mayor frecuencia con HCQ (30% vs 9%, principalmente diarrea).

·        Los adultos sintomáticos no hospitalizados con COVID-19 confirmado por laboratorio o probables y los de exposición de alto riesgo se aleatorizaron dentro de los 4 días posteriores a la aparición de los síntomas en HCQ o placebo. Entre 423 pacientes, el cambio en la gravedad de los síntomas durante 14 días no difería. A los 14 días, el 24% que recibió HCQ tuvo síntomas continuos en comparación con el 30% de recibir placebo (p=0,21). Los acontecimientos adversos ocurrieron en un 43% frente al 22% (Skipper 2020).

·        HCQ no funciona como profilaxis. En 821 participantes asintomáticos aleatorizaron para recibir HCQ o placebo dentro de los 4 días posteriores a la exposición, la incidencia de SARS-CoV-2 confirmado fue del 12% con CQ y del 14% con placebo. Los efectos secundarios fueron más frecuentes (40% frente a 17%) (Boulware 2020).

·        No, HCQ no funciona como profilaxis, incluso en trabajadores de la salud. Este ECA doble ciego controlado con placebo incluía a 132 trabajadores de la salud y terminó antes de tiempo. No hubo diferencia significativa en la incidencia de SARS-CoV-2 confirmada por PCR entre HCQ y placebo (Abella 2020).

·        Y por último, el Grupo Colaborativo RECOVERY descubrió que entre 1561 pacientes hospitalizados, los que recibieron HCQ no tuvieron una menor incidencia de muerte a los 28 días que los 3155 que recibieron atención habitual (27% frente a 25%).

 

3. Anticuerpos monoclonales y plasma convaleciente

El desarrollo de terapias basadas en anticuerpos monoclonales de gran éxito para el cáncer y los trastornos inmunológicos ha creado una gran cantidad de experiencia y capacidades de fabricación. Mientras todas las demás terapias fracasen o tengan sólo efectos modestos, los anticuerpos monoclonales son la esperanza para un futuro cercano. No hay duda de que los anticuerpos con alta y amplia capacidad neutralizante, muchos de ellos dirigidos al dominio de unión al ligando (RBD-receptor binding domain) de SARS-CoV-2, son candidatos prometedores para el tratamiento profiláctico y terapéutico. Por otro lado, estos anticuerpos tendrán que pasar por todas las fases de los programas de pruebas de ensayos clínicos, lo que llevará tiempo. La seguridad y la tolerabilidad, en particular, es un tema importante. También es probable que la producción de cantidades mayores cause problemas. Por último, está el problema de que los anticuerpos monoclonales (mABs) son complejos y caros de producir, dejando a la gente de los países pobres bloqueadas (Ledford 2020).

Hasta la fecha, no se ha probado a fondo ningún anticuerpo en humanos. Sin embargo, algunos son muy prometedores. La “ esfera de anticuerpos COVID-19′ (Amgen, AstraZeneca, Vir, Regeneron, Lilly, Adagio) está creando alianzas. Varios anticuerpos monoclonales entraron en ensayos clínicos en el verano de 2020. Los ensayos incluirán el tratamiento de pacientes con infección por SARS-CoV-2, con diferentes grados de enfermedad, para bloquear la progresión de la enfermedad. Dada la larga vida media de la mayoría de los anticuerpos monoclonales (aproximadamente 3 semanas para IgG1), una sola perfusión debe ser suficiente.

REGN-COV2

Son los anticuerpos dados a Trump. REGN10933 se une en la parte superior del dominio de unión al ligando, superponiendo ampliamente el sitio de unión para ACE2, mientras que el epítopo para REGN10987 se encuentra en el lado del RBD, lejos del epítopo REGN10933, y tiene poca o ninguna superposición con el sitio de unión de ACE2. La prueba de concepto se realizó en un modelo celular, utilizando pseudopartículas del virus de estomatitis vesicular que expresan la proteína de espiga de SARS-CoV-2. El tratamiento simultáneo con REGN10933 y REGN10987 impidió la aparición de mutantes de escape (Baum 2020Hansen 2020). Por lo tanto, este cóctel llamado REGN-COV2 no seleccionó rápidamente para mutantes, presumiblemente porque el escape requeriría la improbable aparición simultánea de mutación viral simultánea en dos sitios genéticos distintos, con el fin de conseguir una unión y neutralización por ambos anticuerpos en el cóctel.

  • Los primeros datos clínicos sobre REGN-COV2 (REGN10933 + REGN10987) se publicaron en línea el 29 de septiembre (no revisado por otros expertos). Regeneron lo llamó “un análisis descriptivo sobre los primeros 275 pacientes”, derivado de un amplio programa de desarrollo clínico en curso. Los pacientes adultos no hospitalizados con COVID-19 con inicio de síntomas ≤ 7 días a partir de la aleatorización fueron aleatorizados para recibir dosis únicas de REGN-COV2 a 2,4 g u 8 g IV o placebo. Antes del tratamiento, la serología se utilizaba para dividir a los pacientes en positivos (n = 123) frente a negativos (n = 113). Como era de esperar, la “carga viral” en hisopos nasofaríngeos (NP) fue mayor en pacientes seronegativos (7,18 frente a 3,49 log10 copias/ml). Los principales resultados mostraron una modesta reducción de la carga viral principalmente en pacientes seronegativos y la falta de una relación dosis-respuesta numérica: REGN-COV2 parecía reducir la carga viral hasta el día 7 principalmente en pacientes seronegativos: la reducción media de la carga viral en los hisopos fue – 1.98 (dosis alta) y -1.89 log10  copias/ml (dosis baja), en comparación con -1.38 con placebo (diferencia versus placebo -0.56 para ambos grupos de dosificación, p a 0,02). Si se incluyeron todos los pacientes (incluidos los seropositivos), la reducción fue de -1,92 y -1,64 log10  copias/ml, en comparación con 1,41 con placebo (significancia solo observada con dosis altas). Los pacientes con niveles virales basales más altos tuvieron reducciones correspondientemente mayores en la carga viral. La mediana de tiempo para aliviar los síntomas de la población general fue de 8, 6 y 9 días para dosis altas y bajas y placebo, respectivamente (solo seronegativa: 8, 6 y 13). En cuanto a las visitas médicas, hubo una reducción numérica frente al placebo, pero con sólo 12 visitas en total no hubo manera de discernir la relevancia. La mayoría de los pacientes no hospitalizados se recuperaron bien en casa. Ambas dosis fueron bien toleradas. Las reacciones a la perfusión y los acontecimientos adversos graves se equilibraron en todos los grupos, sin muertes.

¿Esto salvó la vida de Trump? No hay duda de que se necesita mayor cantidad de datos en pacientes con enfermedades más graves. Veremos qué pasa. La reducción de la carga viral en la escala logarítmica no es impresionante, aunque puede ser clínicamente relevante. Si se aprueba, Regeneron distribuirá REGN-COV2 en los EE. UU. y Roche será responsable de la distribución fuera de los EE. UU.

Otros anticuerpos monoclonales, algunos artículos clave:

  • El primer informe de un anticuerpo monoclonal humano que neutraliza el SARS-CoV-2 (Wang 2020). 47D11 une un epítopo conservado en el dominio de unión al ligando de pico explicando su capacidad para neutralizar el SARS-CoV y SARS-CoV-2, utilizando un mecanismo que es independiente de la inhibición de la unión a los receptores. Este anticuerpo podría ser útil para el desarrollo de pruebas de detección de antígenos y ensayos serológicos dirigidos al SARS-CoV-2.
  • De 60 pacientes convalecientes, 14 potentes anticuerpos neutralizantes fueron identificados por secuenciación de alto rendimiento del ARN de células B (Cao 2020). El más potente, BD-368-2,exhibió un IC50 de 15 ng/mL contra SARS-CoV-2, mostrando una fuerte eficacia terapéutica en ratones. El epítopo se superpone con el sitio de unión ACE2.
  • Varios anticuerpos monoclonales de diez pacientes convalecientes de COVID-19. El anticuerpo monoclonal más interesante, llamado 4A8, exhibió una alta potencia de neutralización, pero no unía el dominio de unión al ligando (como la mayoría de los otros anticuerpos monoclonales). Cryo-EM reveló que el epítopo de 4A8 parece ser el dominio terminal N (NTD) de la proteína S (Chi2020).
  • Aislamiento y caracterización de 206 anticuerpos monoclonales específicos de RBD (dominio de unión al ligando) derivados de células B de ocho individuos infectados por SARS-CoV-2. Algunos anticuerpos mostraron una potente actividad de neutralización anti-SARS-CoV-2 que se correlaciona con su capacidad competitiva con ACE2 para la unión a RBD (Ju 2020).
  • CR3022 une firmemente el RBD y neutraliza SARS-CoV-2 (Huo 2020). El epítopo altamente conservado y estabilizador de la estructura es inaccesible en la perfusión Spike, lo que sugiere que la unión de CR3022 facilita la conversión al estado posterior de fusión incompetente. El mecanismo de neutralización es nuevo y no se observó para los coronavirus.
  • H014 neutraliza los pseudovirus SARS-CoV-2 y SARS-CoV, así como el SARS-CoV-2 auténtico a nivel nanomolar al involucrar el dominio de unión del receptor S. En el modelo de ratón hACE2, H014 previno la patología pulmonar. H014 parece evitar la unión de SARS-CoV-2 a sus receptores de células huésped (Lv 2020).
  • Cuatro anticuerpos monoclonales neutralizantes humanos fueron aislados de un paciente convaleciente. B38H4  bloquearon la unión entre la proteína S del RBD del virus y el receptor celular ACE2. Un ensayo de competición indica sus diferentes epítopos en el RBD. En un modelo de ratón, ambos anticuerpos redujeron los títulos virales en los pulmones infectados. La estructura compleja RBD-B38 reveló que la mayoría de los residuos en el epítopo se superponen con la interfaz de unión RBD-ACE2, lo que explica el efecto de bloqueo y la capacidad neutralizadora (Wu 2020).
  • De un total de 178 anticuerpos monoclonales humanos que unen S1 y RBD de las células B de memoria de 11 pacientes recientemente recuperados, el mejor, 414-1, mostró IC50 neutralizante a 1,75 nM (WanJ 2020). El mapeo de epítopos reveló que los anticuerpos unidos a 3 epítopos de RBD diferentes, y el anticuerpo de epítopo B 553-15 podrían mejorar sustancialmente las capacidades neutralizadoras de la mayoría de los otros anticuerpos neutralizantes.
  • Aislamiento y caracterización de dos anticuerpos neutralizantes humanos SARS-CoV-2 ultrapotentes (S2E12 y S2M11) que se identificaron entre casi 800 anticuerpos cribados y aislados de 12 pacientes con COVID-19 (Tortorici 2020). Ambos anticuerpos neutralizantes protegen a los hámsters contra el desafío SARS-CoV-2. Las estructuras de microscopía crioelectrónica muestran que S2E12 y S2M11 bloquean competitivamente la fijación ACE2 y que S2M11 también bloquea el pico en una conformación cerrada mediante el reconocimiento de un epítopo cuaternario que abarca dos dominios adyacentes de unión a receptores. Los cócteles que incluyen S2M11, S2E12 o el anticuerpo S309 previamente identificado neutralizan ampliamente SARS-CoV-2 circulantes y activan las funciones de efector.
  • Utilizando un sistema rápido de alto rendimiento para el descubrimiento de anticuerpos, más de 1000 anticuerpos monoclonales fueron aislados de 3 donantes convalecientes por la selección de células B de memoria utilizando proteínas recombinantes SARS-CoV-2 S o el dominio de unión al ligando. Cabe destacar que sólo una pequeña fracción era neutralizante, destacando el valor de la tecnología y conocimientos previos de las respuestas celulares para acceder a los anticuerpos. Los os anticuerpos neutralizantes contra el dominio de unión al ligando que compiten directamente con ACE2 son claramente los más preferidos para aplicaciones profilácticas y terapéuticas, y como reactivos para definir los epítopos nAb para la vacuna. Con estos anticuerpos neutralizantes, los hámsters sirios estaban protegidos de la pérdida de peso. Sin embargo, los animales que recibieron dosis más altas también mostraron pérdida de peso corporal, lo que posiblemente indica una enfermedad mejorada mediada por anticuerpos (Rogers 2020).
  • Los anticuerpos de pacientes convalecientes tenían niveles bajos de hipermutación somática. Los estudios de microscopía electrónica ilustran que la proteína SARS-CoV-2 contiene múltiples sitios antigénicos distintos. En total, se identificaron 19 anticuerpos neutralizantes que se dirigen a una amplia gama de sitios antigénicos en la proteína S, de los cuales dos mostraron actividades de neutralización picomolar (¡muy fuertes!) (Brouwer 2020).
  • Aislamiento de 61 anticuerpos monoclonales neutralizantes SARS-CoV-2 de 5 pacientes hospitalizados, entre los que se encuentran 19 anticuerpos monoclonales que neutralizaron potentemente el auténtico SARS-CoV-2 in vitro,9 de los cuales mostraron una potencia exquisita, con concentraciones inhibidoras del 50% de virus de 0,7 a 9 ng/ml/ml (Liu 2020).
  • Los dominios de anticuerpos y fragmentos como VH (dominio variable de cadena pesada, 15 kDa) son formatos de anticuerpos atractivos para las terapias candidatas. Pueden tener una mejor penetración del tejido en comparación con los anticuerpos de tamaño completo. Uno de esos VH, ab8, en un formato de fusión Fc (IgG1 humano, fragmento cristalizado), mostró una potente actividad de neutralización y especificidad contra SARS-CoV-2 tanto in vitro como en ratones y hámsteres, posiblemente potenciado por su tamaño relativamente pequeño(Li 2020).

Plasma convaleciente (inmunización pasiva)

El plasma convaleciente humano (PC) podría ser una opción de rápida disponibilidad para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de COVID-19 cuando haya un número suficiente de personas que se han recuperado y pueden donar suero que contiene inmunoglobulina (Casadevall 2020). La terapia inmune pasiva parece ser relativamente segura. Sin embargo, una consecuencia no deseada de recibir PC puede ser que los receptores no desarrollen su propia inmunidad, poniéndolos en riesgo de reinserción. Otras cuestiones que deben abordarse en la práctica clínica (Kupferschmidt 2020) son el suministro de plasma (consideraciones regulatorias; el flujo de trabajo logístico puede convertirse en un desafío) y riesgos raros pero relevantes (lesión pulmonar aguda relacionada con transfusiones, en la que los anticuerpos transferidos dañan los vasos sanguíneos pulmonares, o sobrecarga circulatoria asociada a transfusiones). Afortunadamente, los anticuerpos que se encuentran en el PC son muy estables. La inactivación de patógenos (utilizando psoralen y luz UV) no deterioró la estabilidad y la capacidad neutralizadora de los anticuerpos específicos de SARS-CoV-2 que también se conservó al 100% cuando el plasma se congeló a -30°C después de la inactivación de patógenos o almacenado como plasma líquido durante un máximo de 9 días (Tonn 2020).

La principal advertencia para el PC es la consistencia (la concentración difiere). En el plasma de 149 pacientes recogidos en un promedio de 39 días después de la aparición de los síntomas, los títulos neutralizantes fueron extremadamente variables. La mayoría de los plasmas no contenían altos niveles de actividad neutralizante (Robbiani 2020). La preselección de PC puede ser necesaria para seleccionar donantes con altos niveles de actividad neutralizante para perfusión en pacientes con COVID-19 (Bradfute 2020). Parece haber una correlación entre la capacidad neutralizante sérica y la gravedad de la enfermedad, lo que sugiere que la recolección de PC debe limitarse a aquellos con síntomas moderados a graves (Chen 2020). Otros han sugerido criterios de selección más detallados: 28 días después de la aparición de los síntomas con una presentación de la fiebre por enfermedad que dura más de 3 días o una temperatura corporal superior a 38,5 °C.  La selección basada en estos criterios puede garantizar una alta probabilidad de alcanzar títulos suficientemente altos (Li 2020).

El 26 de marzo, la FDA aprobó el uso de plasma de pacientes recuperados para tratar a personas que están gravemente enfermas de COVID-19 (Tanne 2020). Esta fue una decisión notable, y los datos son todavía escasos. Los resultados son, al menos, modestos:

  • Dos pequeños estudios piloto con 5 y 10 pacientes enfermos graves mostraron una rápida mejora en su estado clínico (Shen 2020, Duan 2020).
  • El primer ECA se publicó en junio (Li 2020). Desafortunadamente, el estudio terminó prematuramente (cuando la epidemia estaba bajo control en China, no se podían reclutar más pacientes) y, en consecuencia, tenía poca potencia. De 103 pacientes que fueron aleatorizados, la mejora clínica (en una escala de gravedad de la enfermedad de 6 puntos) se produjo dentro de los 28 días en 52% vs 43%. No hubo diferencia significativa en la mortalidad de 28 días (16% vs 24%) o el tiempo desde la aleatorización hasta la descarga. Cabe destacar que el tratamiento con PC se asoció con una tasa de conversión negativa de la PCR viral a las 72 horas en el 87% del grupo de PC frente al 38% (OR, 11,39). Principales ideas concluyentes: el PC no es la panacea y la eficacia antiviral no necesariamente conduce a una mejor supervivencia.
  • El segundo ensayo controlado aleatorizado vino de la India (Agarwal 2020). Este ECA abierto investigó la eficacia del PC en adultos con COVID-19 moderado, asignando 235 pacientes a dos dosis de 200 ml de CP y 229 pacientes a un brazo de control. La progresión a una enfermedad grave o a toda causa de mortalidad a los 28 días se produjo en 44 (19%) y 41 (18%) de ellos. Además, el tratamiento con PC no mostró propiedades antiinflamatorias y no hubo diferencia entre los pacientes con y sin anticuerpos neutralizantes al inicio. La principal limitación fue que los títulos de anticuerpos en PC antes de la transfusión no se midieron porque no se disponía de pruebas comerciales validadas y fiables cuando comenzó el ensayo.
  • En un estudio retrospectivo de casos y controles aparejado por puntuaje de propensión y con 39 pacientes, los que recibieron PC requirieron algo menos de oxígeno; datos preliminares podrían sugerir un beneficio de mortalidad (Liu 2020).
  • En comparación con 20 controles con infección COVID-19 grave o potencialmente mortal, mejoraron los parámetros de laboratorio y respiratorios en 20 pacientes tras la perfusión de PC. La tasa de letalidad de 7 y 14 días en pacientes con PC se pudo comparar favorablemente (Hegerova 2020). Sin embargo, este pequeño estudio no fue aleatorizado.
  • No llegue demasiado tarde: De 6 pacientes con insuficiencia respiratoria que recibieron plasma convaleciente a una mediana de 21 días después de la primera detección de desprendimiento viral, todos dieron negativo para el ARN a los 3 días de la perfusión. Sin embargo, 5 finalmente murieron (Zeng 2020).
  • Los datos retrospectivos no controlados sobre 1430 pacientes con COVID-19 grave que recibieron únicamente tratamiento estándar, entre ellos 138 pacientes que también recibieron plasma convaleciente compatible con ABO (Xia 2020). A pesar del nivel de gravedad más alto, solo 3 pacientes con PC (2,2%) murió, en comparación con el 4,1% de los pacientes sin PC. Sin embargo, no se podían descartar factores de confusión (es decir, asignaciones sesgadas de pacientes) en este estudio retrospectivo. Además, no se dispone de datos completos sobre los títulos de anticuerpos neutralizantes.

4. Inmunomoduladores

Si bien los medicamentos antivirales son más propensos a evitar que los casos leves de COVID-19 se vuelvan graves, se necesitarán estrategias adyuvantes, especialmente en casos graves. Las infecciones por coronavirus pueden inducir respuestas inmunitarias del huésped excesivas y aberrantes, en última instancia ineficaces, asociadas con daños pulmonares graves (Channappanavar 2017). Al igual que el SARS y el MERS, algunos pacientes con COVID-19 desarrollan síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), a menudo asociado con una tormenta de citoquinas. Esto se caracteriza por el aumento de las concentraciones plasmáticas de varias interleuquinas, quimioquinas y proteínas inflamatorias.

Varias terapias específicas del huésped tienen como objetivo limitar el inmenso daño causado por la desregulación de las reacciones proinflamatorias de citoquinas y quimiocinas (Zumla 2020). Los inmunosupresores, los agentes bloqueadores de interleucina-1 como la anakinra o los inhibidores de JAK-2 también son una opción (Mehta 2020). Estas terapias pueden actuar potencial y sinérgicamente cuando se combinan con antivirales. Numerosos medicamentos se discuten, incluyendo aquellos para bajar el colesterol, para la diabetes, artritis, epilepsia y cáncer, pero también antibióticos. Se dice que modulan la autofagia, promueven otros mecanismos efectores inmunen y la producción de péptidos antimicrobianos. Otros enfoques inmunomoduladores y de otro tipo en las pruebas clínicas incluyen bevacizumab, brilacidin, ciclosporina, fedratinib, fingolimod, lenadilomide y talidomida, sildenafilo, teicoplanina y muchos más. Sin embargo, la mayoría de las estrategias están pendientes de datos clínicos convincentes.

Corticoesteroides

Los corticoesteroides son hasta ahora los únicos fármacos que proporcionan un beneficio de supervivencia en pacientes con COVID-19 grave. Durante los primeros meses de la pandemia, de acuerdo con las directrices actuales de la OMS, los esteroides fueron discutidos polémicamente y no se recomendaron más allá de los ensayos clínicos. Con un comunicado de prensa el 16 de junio de 2020 que informa los resultados del ensayo RECOVERY con sede en el Reino Unido, el tratamiento de COVID-19 experimentó un cambio importante. En el grupo de dexametasona, la incidencia de muerte fue menor que la del grupo de atención habitual entre los pacientes que recibieron ventilación mecánica invasiva. Los resultados de RECOVERY tuvieron un gran impacto en otros ECAs en todo el mundo. El valor terapéutico de los corticoesteroides se ha demostrado ahora en numerosos estudios:

  • RECOVERY: En este ensayo abierto (comparando una serie de tratamientos), los pacientes hospitalizados fueron aleatorizados para recibir dexametasona oral o intravenosa (a una dosis de 6 mg una vez al día) durante un máximo de 10 días o para recibir sólo atención estándar. En total, 482 pacientes (22,9%) en el grupo de dexametasona y 1110 pacientes (25,7%) en el grupo de atención estándar murieron en los 28 días siguientes (relación de tasa ajustada por edad, 0,83). La tasa de mortalidad fue menor entre los pacientes que recibieron ventilación mecánica invasiva (29,3% frente a 41,4%) y entre los que reciben oxígeno sin ventilación mecánica invasiva (23,3% frente a 26,2%) pero no entre los que no recibían apoyo respiratorio (17,8% frente a 14,0%).
  • REMAP-CAP (diferentes países): En este ECA bayesiano, 384 pacientes fueron aleatorizados a dosis fijas (n = 137), dosis dependiente del shock (n = 146) y sin hidrocortisona (n = 101). El tratamiento con un curso de dosis fija de 7 días o una dosificación de hidrocortisona dependiente de shock, en comparación con la no hidrocortisona, dio lugar a una probabilidad de superioridad del 93% y 80%, respectivamente, con respecto a las probabilidades de mejora en los días libres de soporte de órganos en un plazo de 21 días. Sin embargo, debido a la detención prematura del ensayo, ninguna estrategia de tratamiento cumplió con criterios especificados para la superioridad estadística, excluyendo conclusiones definitivas.
  • CoDEX (Brasil): Un ECA multicéntrico abierto en 299 pacientes con COVID-19 (350 previstos) con SDRA de moderado a grave (Tomazini 2020). Veinte mg de dexametasona por vía intravenosa diaria durante 5 días, 10 mg de dexametasona al día durante 5 días o hasta el alta de la UCI, más el estándar de atención (n = 151) o el estándar de atención solo (n = 148). Los pacientes aleatorizados al grupo de dexametasona tuvieron una media de 6,6 días libres de ventilación durante los primeros 28 días frente a 4,0 días libres de ventilación en el grupo de atención estándar (diferencia, 2,26; IC del 95%, 0,2-4,38; p a 0,04). No hubo diferencia significativa en los resultados secundarios preespecificados de mortalidad a los 28 días, días libres de UCI durante los primeros 28 días, duración de ventilación mecánica a los 28 días o la escala ordinal de 6 puntos a los 15 días.
  • CAPE COD: ECA a doble ciego multicéntrico en 149 (290 previstos) pacientes en estado crítico ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) por insuficiencia respiratoria aguda relacionada con COVID-19 (Dequin 2020). El resultado primario, fallo del tratamiento el día 21, ocurrió en 32 de 76 pacientes (42,1%) en el grupo de hidrocortisona en comparación con 37 de 73 (50,7%) en el grupo placebo (p = 0,29).
  • Un metanálisis prospectivo de la OMS que agrupó los datos de 7 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron la eficacia de los corticoesteroides en 1703 pacientes en estado crítico con COVID-19. Las odds ratios para la asociación con la mortalidad fueron de 0,64 (IC del 95%, 0,50-0,82; p < 0,011) para la dexametasona en comparación con la atención habitual o placebo, 0,69 (IC del 95%, 0,43-1,12; p a 0,13) para hidrocortisona y 0,91 (IC del 95%, 0,29-2,87; p = 0,87) para metilprednisolona, respectivamente. No se sugirió un mayor riesgo de eventos adversos graves.
  • Otro estudio con 206 pacientes sugirió que el efecto de los corticoesteroides en el desprendimiento viral puede realizarse de manera dosis-respuesta. Una dosis alta (80 mg/d), pero no baja de corticoesteroides (40 mg/d) retrasaron el desprendimiento viral de pacientes con COVID-19 (Li 2020).
  • Los tratamientos para enfermedades respiratorias, concretamente los corticoesteroides inhalados no tienen un efecto protector. En 148.557 personas con EPOC y 818.490 personas con asma a las que se les administraron medicamentos respiratorios pertinentes en los 4 meses anteriores a la fecha del índice (1 de marzo), las personas con EPOC a las que se les recetó corticoides inhalados tenían un mayor riesgo de muerte relacionada con COVID-19 en comparación con las combinaciones LABA-LAMA prescritas (1,39 HR ajustada) (Schultze 2020). En comparación con aquellos a los que se prescribió solo agonistas beta de acción corta, las personas con asma a las que se les recetó costicoesteroides inhalados en dosis altas tenían un mayor riesgo de muerte (1,55, 1,10–2,18]), mientras que las que recibieron una dosis baja o media no lo tenían. Los análisis de sensibilidad mostraron que la aparente asociación dañina podría explicarse por diferencias de salud relativamente pequeñas entre las personas a las que se prescribió corticoides inhalados y las que no los recibieron.

Conclusiones: La OMS sugiere NO utilizar corticoesteroides en el tratamiento de pacientes con COVID-19 no grave. La OMS recomienda corticoesteroides sistémicos para el tratamiento de pacientes con COVID-19 grave y crítico (recomendación fuerte basada en pruebas de certeza moderada). Sin embargo, el comité de la OMS observó que el umbral de saturación de oxígeno del 90% para definir el COVID-19 grave era arbitrario y debía interpretarse con cautela cuando se utilizaba para determinar qué pacientes debían recibir corticoesteroides sistémicos. Por ejemplo, los médicos deben usar su juicio para determinar si una baja saturación de oxígeno es un signo de gravedad o es normal para un paciente determinado que sufre de enfermedad pulmonar crónica. Del mismo modo, una saturación superior al 90-94% en el aire de la habitación puede ser anormal si el médico sospecha que este número está en una tendencia a la baja.

Interferones

La respuesta del interferón (IFN) constituye la primera línea principal de defensa contra los virus. Esta compleja estrategia de defensa del huésped puede, con una comprensión precisa de su biología, traducirse en terapias antivirales seguras y eficaces. En una revisión exhaustiva reciente, se describen los recientes progresos en nuestra comprensión de las respuestas antivirales innatas mediadas por IFN tipo I y tipo III contra los coronavirus humanos (Park 2020).

IFN puede trabajar en COVID-19 cuando se administra temprano. Varios ensayos clínicos están evaluando actualmente los interferones sintéticos administrados antes o poco después de la infección, con el fin de domar el virus antes de que cause enfermedad grave (breve resumen: Wadman 2020). Las observaciones in vitro arrojan luz sobre la actividad antiviral de IFN-β1a contra EL SARS-CoV-2 cuando se administra después de la infección de las células, destacando su posible eficacia en un entorno terapéutico temprano (Clementi 2020). Sin embargo, en pacientes con coronavirus como el MERS, los estudios de interferón fueron decepcionantes. A pesar de los impresionantes efectos antivirales en los cultivos celulares (Falzarano 2013), no se demostró ningún beneficio convincente en estudios clínicos en combinación con ribavirina (Omrani 2014). Sin embargo, todavía se recomienda la inhalación de interferón como opción en las pautas de tratamiento de COVID-19 chinas. Destaca que en el gran ensayo controlado aleatorizado SOLIDARITY (el artículo aún no ha sido revisado por otros compañeros , véase más arriba) no hubo ningún efecto.

  • Un ECA de fase II, multicéntrico y abierto de Hong Kong aleatorizó a 127 pacientes con COVID-19 de leve a moderado (mediana de 5 días a partir del inicio de los síntomas) para recibir lopinavir/r solamente o una combinación triple compuesta por lopinavir/r, ribavirina e interferón (Hung 2020). Este ensayo indica que la combinación triple puede ser beneficiosa cuando se inicia temprano. El tratamiento combinado se realizó únicamente en pacientes con menos de 7 días desde la aparición de los síntomas y consistió en lopinavir/r, ribavirina (400 mg BID) e interferón beta-1b (1-3 dosis de 8 Mio IE por semana). La terapia combinada condujo a una mediana significativamente más corta de tiempo hasta los resultados negativos en hisopo nasofaríngeo (7 frente a 12 días, p a 0,001) y otros especímenes. La mejoría clínica fue significativamente mejor, con un tiempo más corto para completar el alivio de los síntomas y una estancia hospitalaria más corta. Cabe destacar que todas las diferencias fueron impulsadas por los 76 pacientes que iniciaron el tratamiento menos de 7 días después de la aparición de los síntomas. En estos pacientes, parece que el interferón hizo la diferencia. Hasta ahora, este es el único ECA más grande que muestra una respuesta virológica de un régimen de drogas específico.
  • Un estudio retrospectivo de cohorte multicéntrico de 446 pacientes COVID-19, aprovechando las disparidades de las existencias de medicamentos entre dos centros médicos en Hubei. La administración temprana ≤ 5 días después de la admisión de IFN-α2b se asoció con una reducción de la mortalidad en el hospital en comparación con la no admisión de IFN-α2b, mientras que la administración tardía de IFN-α2b se asoció con un aumento de la mortalidad(Wang 2020).

Inhibidores de JAK

Varias citoquinas inflamatorias que se correlacionan con los resultados clínicos adversos en COVID-19 emplean una vía de señalización intracelular distinta mediada por quinasas janus (JAKs). La señalización JAK-STAT puede ser una excelente diana terapéutica (Luo 2020).

Baricitinib (Olumiant®) es un inhibidor de la JAK que ha sido aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide. Utilizando algoritmos de detección virtuales, se identificó el baricitinib como una sustancia que podría inhibir la endocitosis mediada por ACE2 (Stebbing 2020). Al igual que otros inhibidores de JAK, como fedratinib o ruxolitinib, la inhibición de la señalización también puede reducir los efectos del aumento de los niveles de citocinas que se observan con frecuencia en pacientes con COVID-19. Existe alguna evidencia de que el baricitinib podría ser el agente óptimo en este grupo (Richardson 2020). Otros expertos han argumentado que el medicamento no sería una opción ideal debido al hecho de que baricitinib causa linfocitopenia, neutropenia, reactivación viral (Praveen 2020), y, también, pancreatitis (Cerda-Contreras 2020). También hay una asociación dependiente de la dosis con eventos tromboembólicos arteriales y venosos (Jorgensen 2020). Es posible que las tendencias protrombóticas puedan exacerbar un estado hipercoagulable, subrayando la importancia de restringir el uso de baricitinib a los ensayos clínicos. Varios estudios están en marcha en Italia y Estados Unidos, entre ellos un gran ensayo (ACTT-II), comparando baricitinib y remdesivir con remdesivir solo en más de 1.000 pacientes.

  • Hasta ahora, un estudio observacional proporciona alguna evidencia de un efecto sinérgico de baricitinib y corticosteroides (Rodriguez-Garcia 2020). Los pacientes con neumonía de moderada a grave SARS-CoV-2 recibieron lopinavir/r y HCQ más corticoesteroides (controles, n=50) o corticoesteroides y baricitinib (n=62). En los controles, una mayor proporción de pacientes requirió oxígeno suplementario tanto en el alta (62% vs 26%) y 1 mes después (28% vs 13%).

Ruxolitinib (Jakavi®)  es un inhibidor de la JAK fabricado por Incyte. Se utiliza para mielofibrosis, policitemia vera (PCV) y ciertas enfermedades crónicas de injerto versus enfermedades de huésped en pacientes después de un trasplante de médula ósea. Como muchas de las citoquinas elevadas señalan a través de Janus quinasa (JAK)1/JAK2, la inhibición de estas vías con ruxolitinib tiene el potencial de mitigar la tormenta de citoquinas asociada a COVID-19 y reducir la mortalidad.

  • En un estudio retrospectivo, 12/14 pacientes lograron una reducción significativa de la “Puntuación de Inflamación COVID-19” con una mejora clínica sostenida en 11/14 pacientes (La Rosée 2020). El tratamiento fue seguro con algunas señales de eficacia para prevenir o superar EL FALLO multiorgánico. Se ha iniciado un ECA de Fase II (NCT04338958).

Bloqueadores de citoquinas y terapias anticomplemento

La hipótesis de que sofocar la tormenta de citoquinas con terapias antiinflamatorias dirigidas a reducir la interleucina-6 (IL-6), IL-1, o incluso el factor de necrosis tumoral TNF alfa, podría ser beneficiosa y ha llevado a varios ensayos en curso. Es sugestivo que las estrategias de bloqueo de interleucina podrían mejorar el estado hiperinflamatorio observado en COVID-19 grave. Una revisión reciente sobre esta estrategia, sin embargo, fue menos entusiasta e instó a la prudencia (Remy 2020). Los intentos anteriores de bloquear la tormenta de citoquinas asociada con otras infecciones microbianas y con sepsis no han tenido éxito y, en algunos casos, han empeorado los resultados. Además, existe la preocupación de que suprimir el sistema inmunitario innato y adaptativo para abordar el aumento de las concentraciones de citoquinas podría permitir la replicación viral sin restricciones, suprimir la inmunidad adaptativa y retrasar los procesos de recuperación. Cada vez se reconoce más que los mecanismos inmunosupresores potentes también son frecuentes en estos pacientes. A continuación, discutiremos brevemente la evidencia sobre los bloqueadores de citoquinas.

Anakinra (Kineret®) es un tratamiento aprobado por la FDA para la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal. Es un antagonista del receptor humano IL-1 recombinante que evita la unión de IL-1 y bloquea la transducción de la señal. Se piensa que anakinra anula la respuesta inmune disfuncional en la fase hiperinflamatoria de COVID-19 y actualmente se está investigando en al menos 20 ensayos clínicos. Algunas series de casos han informado sobre resultados alentadores:

  • Destaca un estudio de París que compara 52 pacientes “consecutivos” tratados con anakinra con 44 pacientes históricos. Los pacientes “consecutivos” son aquellos de nuevo ingreso que forman parte del estudio a medida que son admitidos uno detrás de otro y los históricos son aquellos que llevan ingresados un período de tiempo. El ingreso a la UCI para la ventilación mecánica invasiva o la muerte se produjo en el 25% de los pacientes del grupo de anakinra y en el 73% de los pacientes del grupo histórico. El efecto del tratamiento de la anakinra siguió siendo significativo en el análisis multivariado (Hayem 2020). Según los autores, su estudio “no era perfecto desde el punto de vista estadístico…”.
  • Un estudio retrospectivo de cohortes en el Hospital San Raffaele de Milán, Italia, que incluye 29 pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda desde moderada a grave e hiperinflammación (proteína C reactiva sérica, CRP a 100 mg/L) que fueron tratados con ventilación no invasiva y HCQ y lopinavir/r (Cavalli 2020). A los 21 días, el tratamiento con anakinra a dosis altas se asoció con reducciones en la proteína C reactiva y mejoras progresivas en la función respiratoria en 21/29 (72%) pacientes.
  • Otra pequeña serie de casos de pacientes en estado crítico con linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria caracterizada por pancitopenia, hipercoagulación, lesión renal aguda y disfunción hepatobiliar. Al final del tratamiento, los pacientes de la UCI tenían menos necesidad de vasopresores y experimentaron una mejora significativa de la función respiratoria. Aunque 3/8 pacientes murieron, la mortalidad fue menor que la serie histórica de pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica y sepsis (Dimopoulos 2020).

Canakinumab (Illaris®))  es un anticuerpo monoclonal humano contra la β IL-1,βaprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil y otros síndromes autoinflamatorios crónicos. En un ensayo piloto, 10 pacientes con hiperinflamación (definida como PCR ≥ 50 mg/L) e insuficiencia respiratoria mostraron una rápida mejora en los biomarcadores inflamatorios séricos y una mejora en la oxigenación (Ucciferri 2020).

Infliximab (Remicade®))  es un anticuerpo quimérico monoclonal anti-TNF aprobado para tratar una serie de enfermedades autoinmunes, incluyendo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide y psoriasis. Como un componente importante del deterioro de la función pulmonar en pacientes con COVID-19 es la fuga capilar resultante de la inflamación impulsada por citoquinas inflamatorias clave como el TNF, los agentes bloqueadores del TNF suponen una estrategia atractiva (Robinson 2020). La administración de anti-TNF a pacientes para el tratamiento de la enfermedad autoinmune conduce a reducciones en todas estas citoquinas inflamatorias clave. Se ha notificado una serie de casos pequeños de siete pacientes tratados con una sola perfusión de IFX (5 mg/kg de peso corporal) (Stallmach 2020).

Mavrilimumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe el receptor α  del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). GM-CSF es una citoquina inmunorreguladora con un papel fundamental en la iniciación y perpetuación de enfermedades inflamatorias (Mehta 2020). En un pequeño ensayo piloto no controlado en 13 pacientes, el tratamiento con mavrilimumab se asoció con mejores resultados clínicos en comparación con el estándar de atención en pacientes no ventilados mecánicamente con neumonía grave por COVID-19 e hiperinflamación sistémica.  El tratamiento fue bien tolerado (De Luca 2020).

Tocilizumab (TCZ, RoActemra® or Actemra®) es un anticuerpo monoclonal cuya diana es el receptor de interleucina-6. Se usa para la artritis reumática y tiene un perfil de seguridad bueno. La dosis inicial debe ser de 4-8 mg / kg, con una dosis recomendada de 400 mg (infusión durante más de 1 hora). Varios ECAs están en marcha. Cabe destacar que el nivel actual de pruebas que respaldan el uso de TCZ es débil.

  • En una cohorte retrospectiva de pacientes con COVID-19 que requirió apoyo de la UCI, las muertes ocurrieron en 102/210 (49%) pacientes con TCZ y en 256/420 (61%) que no recibieron TCZ (Biran 2020). Después del pareamiento por puntuaje de propensión, se observó una asociación entre el tratamiento con TCZ y la disminución de la mortalidad (HR 0,64, IC del 95% 0,47–0,87).
  • En otra cohorte de Italia (Guaraldi 2020), se produjeron menos muertes en 179 pacientes tratados con TCZ en comparación con 365 pacientes sin TCZ (7% vs 20%). Después del ajuste por sexo, edad, duración de los síntomas y puntuación SOFA, el tratamiento con TCZ se asoció con un menor riesgo de ventilación o muerte (HR ajustada 0,61, IC del 95% 0,40–0,92).
  • Una gran cohorte multicéntrica incluyó 3924 pacientes en estado crítico ingresados en la UCI en 68 hospitales de todo EE.UU. (Gupta 2020). El riesgo de muerte en el hospital fue menor con TCZ (29% frente a 41%). Sin embargo, los pacientes con TCZ eran más jóvenes y tenían menos comorbilidades. Según los autores, los hallazgos “pueden ser susceptibles a la confusión no medida, y se necesita más investigación de ensayos clínicos aleatorizados”.
  • El 29 de julio, Hoffmann-La Roche anunció resultados decepcionantes de su esperado ensayo COVACTA de Fase III. TCZ no mejoró la mortalidad del paciente, aunque los pacientes pasaron aproximadamente una semana menos en el hospital en comparación con los que recibieron placebo (los resultados completos del ensayo aún no se han publicado). Sin embargo, puede ser demasiado pronto para dejar esta estrategia (Furlow 2020). Se necesita una interpretación cautelosa de COVACTA, en vistas a los amplios criterios de selección de pacientes del estudio y otros factores de diseño del estudio.
  • TCZ, un ECA a doble ciego controlado con placebo en 243 pacientes hospitalizados con mal estado moderado, TCZ no fue eficaz para prevenir la intubación o la muerte (Stone 2020).
  • En un ECA abierto en 126 pacientes hospitalizados con neumonía COVID-19, la tasa de la variable clínica primaria (empeoramiento clínico) no fue significativamente diferente entre el grupo de control y el grupo TCZ (Salvarani 2020). La proporción de pacientes dados de alta en un plazo de 14 y 30 días fue la misma. Según los autores, sin embargo, sus resultados “no permiten descartar el posible papel de tocilizumab en la reducción del riesgo de muerte o intubación en pacientes que presentan una enfermedad más avanzada”.

Siltuximab (Sylvant®) es otro agente bloqueador anti-IL-6. Sin embargo, este anticuerpo monoclonal quimérico se dirige a la interleucina-6 directamente y no al receptor. Siltuximab ha sido aprobado para la enfermedad idiopática multicéntrica de Castleman. En estos pacientes se tolera bien. Los primeros resultados de un ensayo piloto en Italia (“ensayo SISCO”) han mostrado resultados alentadores. Según datos provisionales presentados el 2 de abril de los primeros 21 pacientes tratados con siltuximab y seguidos hasta siete días, un tercio (33%) de los pacientes experimentaron una mejora clínica con una menor necesidad de apoyo con oxígeno y el 43% de los pacientes vieron que se establizaba su condición, lo que indica que no hay cambios clínicamente relevantes (McKee 2020).

Sarilumab (Kevzara®®)  es otro antagonista del receptor humano IL-6 recombinante. Un estudio abierto de sarilumab en neumonía grave por COVID-19 con hiperinflamación. Se administró sarilumab 400 mg por vía intravenosa junto con la atención estándar a 28 pacientes y los resultados se compararon con 28 pacientes tratados solo con una atención estándar. En el día 28, el 61% de los pacientes tratados con sarilumab experimentaron mejoría clínica y el 7% murieron. Estas constataciones no eran significativamente diferentes del grupo de comparación. Sin embargo, sarilumab se asoció con una recuperación más rápida en un subconjunto de pacientes que mostraron una consolidación pulmonar menor al inicio (Della-Torre 2020).

Vilobelimab es una anafilatoxina y complementa la proteína C5a que bloquea el anticuerpo monoclonal. En un ensayo aleatorizado abierto de fase II (parte del ensayo PANAMO), se asignó aleatoriamente 1:1 a 30 pacientes con COVID-19 grave para recibir vilobelimab (hasta siete dosis de 800 mg por vía intravenosa) o solo la mejor atención de soporte (grupo de control). En el día 5 después de la aleatorización, el punto final principal del cambio relativo medio en la relación de presión parcial de oxígeno arterial a concentración fraccionaria de oxígeno en aire inspirado (PaO2/FiO2) no fue significativamente diferente entre los grupos. Las estimaciones de Kaplan-Meier de mortalidad en 28 días fueron del 13% (95% IC 0–31) para el grupo vilobelimab y del 27% (4-49) para el grupo de control. La frecuencia de los acontecimientos adversos graves fue similar entre grupos y no se consideraron muertes relacionadas con la asignación de tratamiento. Según los autores, los resultados secundarios apoyan la investigación de vilobelimab en un ensayo de fase III utilizando la mortalidad de 28 días como punto final principal. Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos, incluido C5a, aún no se han publicado (Campbell 2020). Los investigadores que utilizan los otros inhibidores de la vía del complemento C5 eculizumab y ravulizumab han aumentado significativamente su dosis y frecuencia de dosificación en el ajuste agudo de COVID-19 en comparación con las dosis aprobadas para su uso en el síndrome urémico hemolítico atípico.

Otros tratamientos para COVID-19 (con mecanismos de acción desconocidos o no probados)

Acalabrutinib e ibrutinib

Acalabrutinib e ibrutinib son inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), utilizados para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y el linfoma. El análisis ex vivo reveló una actividad BTK  significativamente elevada (BTK regula la señalización y activación de macrófagos), como lo demuestra la autofosforilación, y el aumento de la producción de IL-6 en monocitos sanguíneos de pacientes con COVID-19 grave en comparación con monocitos sanguíneos de voluntarios sanos. En un estudio piloto, 19 pacientes con COVID-19 grave recibieron el inhibidor de BTK acalabrutinib (Roschewski 2020). Después de 10-14 días, la oxigenación mejoró “en la mayoría de los pacientes”, a menudo dentro de 1-3 días, y los marcadores de inflamación y la linfopenia se normalizaron rápidamente en la mayoría de ellos. Al final del tratamiento con acalabrutinib, 8/11 (72,7%) pacientes en la cohorte con oxígeno suplementario habían sido dados de alta en habitaciones con aire corriente. Estos resultados sugieren que la orientación excesiva de la inflamación del huésped con un inhibidor BTK puede ser una estrategia terapéutica. Se está llevando a cabo un ECA confirmatorio. Algunos informes han especulado sobre un efecto protector de ibrutinib, otro inhibidor de la BTK (Thibaud 2020).

Colchicina

La colchicina es uno de los fármacos más antiguos conocidos que se ha utilizado durante más de 2000 años como remedio para las crisis agudas de gota. Dadas sus propiedades antiinflamatorias y antivirales, también se está probando en pacientes COVID-19. En un ECA prospectivo y abierto de Grecia, 105 pacientes hospitalizados fueron aleatorizados o bien a la atención estándar o bien al tratamiento con colchicina más atención estándar (Deftereos 2020). Los participantes que recibieron colchicina habían mejorado de forma estadísticamente signiticativa el tiempo hasta el deterioro clínico. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en los biomarcadores y la diferencia observada se basó en un estrecho margen de significación clínica; según los autores, sus observaciones “deben considerarse generadoras de hipótesis” y “ser interpretadas con cautela”. En una cohorte retrospectiva había alguna evidencia sobre el beneficio clínico (Brunetti 2020).

Famotidina

La famotidina es un antagonista del receptor de histamina-2 que suprime la producción de ácido gástrico. Tiene un excelente perfil de seguridad. Inicialmente se pensó para inhibir la proteasa 3-quimotripsina-like (3CLpro), pero parece actuar más bien como un modulador inmune, a través de su antagonismo o inversa-agonismo de la señalización de histamina. Si bien los resultados del ensayo clínico aleatorizado sobre los beneficios de la famotidina intravenosa en el tratamiento de COVID-19 (NCT04370262) son esperados con entusiasmo, sólo podemos especular sobre los posibles mecanismos de acción de este fármaco (Singh 2020).

  • En un estudio retrospectivo realizado en 1620 pacientes, 84 (5,1%) recibieron diferentes dosis de famotidina dentro de las 24 horas de ingreso hospitalario (Freedberg 2020). Después de ajustar las características basales del paciente, el uso de famotidina se mantuvo asociado independientemente con el riesgo de muerte o intubación (relación de riesgo ajustada 0,42, IC 95% 0,21-0,85) y esto se mantuvo sin cambios después de un cuidadoso pareamiento por puntuaje de propensión para equilibrar aún más las covariables. Cabe destacar que no hubo efecto protector de los IBP. Los valores de ferritina plasmática durante la hospitalización fueron menores con la famotidina, lo que indica que el fármaco bloquea la replicación viral y reduce la tormenta de citoquinas.
  • Un segundo estudio observacional aparejado por puntuaje de propensión incluyó 878 pacientes consecutivos con COVID-19 positivos ingresados en el hospital de Hartford, un hospital de atención terciaria en Connecticut, EE. UU. (Mather 2020). En total, 83 (9,5%) pacientes recibieron famotidina. Estos pacientes eran algo más jóvenes (63,5 vs 67,5 años), pero no diferían con respecto a la demografía basal o las comorbilidades preexistentes. El uso de famotidina se asoció con un menor riesgo de mortalidad en el hospital (relación de probabilidades 0,37, IC del 95% 0,16-0,86) y muerte o intubación combinadas (relación de probabilidades 0,47, IC del 95% 0,23-0,96). Los pacientes que recibieron famotidina mostraron niveles más bajos de marcadores séricos para enfermedades graves, incluidos los niveles de PCR, procalcitonina y ferritina. El análisis de regresión logística demostró que la famotidina era un predictor independiente tanto de menor mortalidad como de muerte/intubación combinada.

Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)

El G-CSF puede ser útil en algunos pacientes (Cheng 2020). En un ensayo abierto en 3 centros chinos, 200 pacientes con linfopenia y sin comorbilidades fueron aleatorizados a la norma de atención o a 3 dosis de G-CSF humano recombinante (5 μg/kg, por vía subcutánea en los días 0-2). El tiempo de mejora clínica fue similar entre los grupos. Sin embargo, la proporción de pacientes que progresaron a síndrome de dificultad respiratoria aguda, sepsis o shock séptico fue menor en el grupo rhG-CSF (2% vs 15%). La mortalidad también fue menor (2% vs 10%).

Iloprost

Iloprost es un agonista del receptor de prostaciclina que promueve la vasodilatación de lechos circulatorios con un impacto mínimo en los parámetros hemodinámicos. Está licenciado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y es ampliamente utilizado para el manejo de enfermedades vasculares periféricas y vasculopatía digital, incluyendo úlceras digitales e isquemia digital crítica en la esclerosis sistémica. Existe una serie de casos de tres pacientes con obesidad mórbida con COVID-19 grave y microvasculopatía sistémica que obviamente se beneficiaron de su uso (Moezinia 2020).

Otros tratamientos sin efectos

Azitromicina

La azitromicina como antibiótico macrólido probablemente no tiene ningún efecto contra el SARS-CoV-2 (ver los muchos estudios anteriores, probarlo en combinación con HCQ). En un gran ECA realizado en 57 centros en Brasil, 214 pacientes que necesitaban suplementos de oxígeno de más de 4 L/min de flujo, cánula nasal de alto flujo o ventilación mecánica (no invasiva o invasiva) fueron asignados al grupo de azitromicina y 183 al grupo de control. La azitromicina no tuvo ningún efecto (Furtado 2020).

Leflunomida

La leflunomida (Arava®)es un antagonista aprobado de la dihidroorotata deshidrogenasa, tiene algunos efectos antivirales y antiinflamatorios y ha sido ampliamente utilizado para tratar a pacientes con enfermedades autoinmunes. En un pequeño ECA de Wuhan en 50 pacientes con COVID-19 con una positividad prolongada de la PCR, no se observó ningún beneficio en términos de la duración del desprendimiento viral con el tratamiento combinado de leflunomida e IFN  α-2a vs IFN  α-2a solo(Wang 2020).

N-acetilcisteína (ASA)

La N-acetilcisteína no tuvo ningún efecto, incluso en dosis altas (De Alencar 2020). En un ECA de Brasil de 135 pacientes con COVID-19 grave, 16 pacientes (24%) en el grupo placebo se sometieron a intubación endotraqueal y ventilación mecánica, en comparación con 14 pacientes (21%) en el grupo de ASA (p = 0.675). No se observó ninguna diferencia en los puntos finales secundarios.

Perspectivas futuras y recomendaciones

Se espera que al menos algunas de las opciones dadas en esta visión general muestren resultados positivos a lo largo del tiempo. Sin embargo, también es importante que, a pesar de la inmensa presión, no se abandonen los principios básicos del desarrollo de fármacos y la investigación, incluido el reposicionamiento de medicamentos. Se necesita tiempo.

El objetivo del libro de texto COVID Reference es escanear la literatura, no escribir directrices. Sin embargo, después de revisar los estudios publicados hasta el 15 de octubre presentados anteriormente, recomendamos revisar las siguientes opciones de tratamiento, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad:

Paciente extrahospitalario, de leve a moderado (sin factores de riesgo)

  • No hacer NADA, excepto advertir al paciente de que tome precauciones. Y asegúrese de que él o ella (y las peronas con quienes comparten hogar) se quedan en casa.

Paciente extrahospitalario, de leve a moderado (con factores de riesgo)

  • NO utilice dexametasona (podría ser perjudicial) o remdesivir (infusiones diarias no viables).
  • NO utilice hidroxicloroquina, cloroquina, tocilizumab, plasma convaleciente o lopinavir (no eficiente, además de efectos secundarios).
  • Famotidina: ¿por qué no? El daño potencial parece ser limitado.
  • Considere REGN-COV2 (si usted es el médico personal de una persona famosa).
  • El interferón puede funcionar, si se administra a tiempo (el uso óptimo y la administración no están claros).

Paciente hospitalizado y severo

  • Usar dexametasona (solo unos pocos días).
  • Usar remdesivir (5 días) tan pronto como sea posible (sin beneficio en aquellos que requieren oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica).
  • Considere la posibilidad de tocilizumab u otros agentes bloqueadores de citoquinas, si están disponibles.