Tratamiento

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De  Christian Hoffmann

Traducción:
Anisha Gualani Gualani
Jesús García-Rosales Delgado

Encontrará las figuras en el PDF gratuito.

 

El número de personas infectadas con SARS-CoV-2 está aumentando rápidamente. Debido a que hasta un 5-10% puede tener un curso grave y potencialmente mortal, existe una necesidad urgente de medicamentos eficaces. Actualmente no existe tratamiento eficaz probado para este virus. En la pandemia actual, no hay tiempo para el desarrollo de nuevos agentes específicos; una vacuna también tardará mucho en llegar. Por lo tanto, los antivirales o moduladores inmunes existentes con perfiles de seguridad conocidos cobrarán importancia como la ruta más rápida para combatir COVID-19. Aquellos compuestos que ya han sido probados en otras indicaciones ahora tienen prioridad, en particular aquellos que han demostrado ser efectivos en otros beta-coronavirus como el SARS y el MERS.

Muchas sugerencias actuales han surgido de modelos animales, líneas celulares o incluso modelos de detección virtuales. Mientras que algunos enfoques tienen al menos alguna evidencia de beneficio clínico, para otros esto sigue siendo altamente especulativo. Una breve mirada a ClinicalTrials.gov puede ilustrar los intensos esfuerzos de investigación que están en marcha: el 18 de abril, la plataforma enumeró 657 estudios, con 284 seleccionados y de los cuales 121 son ensayos clínicos aleatorizados de Fase III (ECA, evaluados el 19 de abril).

Varios enfoques terapéuticos muy diferentes están en la línea de tratamiento para COVID-19: compuestos antivirales que inhiben los sistemas enzimáticos, aquellos que inhiben la entrada de SARS-CoV-2 en la célula y, finalmente, inmunomoduladores que se supone que reducen la tormenta de citoquinas y el daño pulmonar asociado que se ve en caso severo. En una guía provisional, la OMS declaró el 13 de marzo que “no hay evidencia actual para recomendar ningún tratamiento anti-COVID-19 específico” y que el uso de la terapéutica en investigación “debe realizarse bajo ensayos controlados, aleatorizados y controlados éticamente” (OMS 2020).

Sin embargo, realizar ensayos clínicos sigue siendo un desafío durante una crisis de salud pública (Roma 2020) and la inscripción de pacientes en ensayos clínicos no será posible en todas partes. Para estos, este capítulo puede ayudar en la toma de decisiones. Los siguientes agentes serán analizados aquí:

 

  1. Inhibidores de la síntesis de ARN viral
Inhibidores de RdRp (RNA-dependent RNA polymerase) Remdesivir, Favipiravir
(and Ribavirin, Sofosbuvir)
Inhibidores de proteasa Lopinavir/r (and Darunavir)
  1. Antivirales inhibidores de la entrada
Inhibidores de TMPRSS2 Camostat
 Inhibidores de Fusion Umifenovir
Otros Hidroxi/cloroquina,
Oseltamivir, Baricitinib
  1. Inmunomoduladores y otras terapias inmunes.
Corticosteroides
Terapias dirigidas a IL-6 Tocilizumab, Siltuximab
Inmunización pasiva Plasma convaleciente

 

1. Inhibidores de la síntesis viral de ARN

El SARS-CoV-2 es un beta-coronavirus de ARN monocatenario. Las moléculas diana contra las que se dirigen los fármacos son algunas proteínas no estructurales como la proteasa, la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) y la helicasa, pero también las proteínas accesorias. Los coronavirus no usan transcriptasa inversa. Solo hay un 82% de identidad genética entre SARS-CoV y SARS-CoV-2. Sin embargo, la gran homología genética para una de las enzimas clave, la RdRp que alcanza alrededor del 96% (Morse 2020), sugiere que las sustancias efectivas para el SARS también pueden ser efectivas para COVID-19.

Inhibidores de RdRp (RNA-dependent RNA polymerase)

Remdesivir

Remdesivir (RDV) es un análogo de nucleótido y el profármaco de un nucleósido de adenosina C que se incorpora a las cadenas de ARN virales hijas, lo que conlleva a una finalización prematura de la síntesis de ARN. Desde la OMS, remdesivir ha sido calificado como el candidato más prometedor para el tratamiento de COVID-19. Los experimentos in vitro han demostrado que remdesivir tiene una amplia actividad anti-CoV al inhibir la ARN polimerasa dependiente de ARN en cultivos de células epiteliales de las vías respiratorias, incluso a concentraciones submicromolares (Sheahan 2017). Esta inhibición de la ARN polimerasa también se aplica al SARS-CoV-2 (Wang 2020). El principio activo es muy similar al tenofovir alafenamida, otro análogo de nucleótido utilizado en la terapia contra el VIH. Remdesivir fue desarrollado originalmente por Gilead Sciences para el tratamiento del virus del Ébola, pero posteriormente fue abandonado tras los resultados decepcionantes en un gran ensayo clínico aleatorizado (Mulangu 2019).

Los datos experimentales de modelos de ratones mostraron una mejor eficacia profiláctica y terapéutica en MERS que una combinación de lopinavir / ritonavir (ver más abajo) e interferón beta. Remdesivir mejoró la función pulmonar y redujo la carga viral y el daño pulmonar (Sheahan 2020). La resistencia al remdesivir en el SARS se generó en cultivos celulares, pero fue difícil de seleccionar y aparentemente perjudicó la aptitud viral y la virulencia (Agostini 2018). Lo mismo se ve con los virus MERS (Cockrell 2016). Los modelos animales sugieren que una infusión de 10 mg / kg de remdesivir una vez al día puede ser suficiente para el tratamiento, pero todavía faltan datos farmacocinéticos para humanos. Actualmente, Gilead está “en proceso” de abrir programas de acceso ampliado en Europa (consulte gilead.com). En los Estados Unidos, este programa ya está implementado.

Datos clínicos: Se ha demostrado la seguridad en el ensayo de Ébola. Actualmente, Remdesivir se está probando en varios ECA aleatorizados de fase III en> 1,000 pacientes con enfermedad COVID-19 leve a moderada y grave. Se planea completar estos estudios que reclutan pacientes en China y varios países europeos para finales de abril de 2020. Remdesivir se encuentra entre las cuatro opciones de tratamiento que se prueban en el gran ECA de SOLIDARIDAD de la OMS (ver más abajo). En los estudios de fase III sobre COVID-19, se inicia una dosis inicial de 200 mg el día 1, similar a los estudios de Ébola, seguido de 100 mg durante otros 9 días.

Hay algunos informes de casos sobre pacientes críticos, que mejoran rápidamente después del tratamiento intravenoso con remdesivir (Holshue 2020, Hillaker 2020). El 10 de abril, el New England Journal of Medicine publicó datos sobre los primeros 53 pacientes que fueron tratados con 10 días de remdesivir sobre una base de uso compasivo (Grein 2020). Estos resultados ganaron mucha atracción de los medios, ya que los autores ofrecieron una visión optimista sobre remdesivir. Aunque los datos virales no estaban disponibles, concluyeron con una “mejoría clínica en el 68%” (36/53) y una baja mortalidad “notable” del 13%, aparentemente inferior a la observada en un ECA con lopinavir / r (Cao 2020). Los autores también enfatizan repetidamente la gravedad de la enfermedad en sus pacientes, ya que muchos requirieron ventilación, más que en el ensayo de lopinavir / r. Sin embargo, por varias razones, creemos que este informe es una advertencia para apresurar la ciencia. En ausencia de puntos finales primarios y datos virales, este informe fragmentario puede despertar falsas expectativas. Para más detalles, visite www.COVIDReference.com/remdesivir.

Favipiravir

Favipiravir es otro amplio inhibidor antiviral de la ARN polimerasa dependiente de ARN que ha sido aprobado para la gripe A y B en Japón y otros países (Shiraki 2020). El favipiravir se convierte en una forma activa intracelularmente, es decir, se convierte en ribofuranosil-trifosfato, que inhibe de forma selectiva la ARN polimerasa viral (Delang 2018). En un estudio in vitro, este compuesto no mostró actividad fuerte contra un aislado clínico de SARS-CoV-2 (Wang 2020). Sin embargo, el 14 de febrero se publicó en Shenzhen un comunicado de prensa con resultados prometedores (PR Favipiravir 2020). Aunque no hay datos científicos disponibles hasta la fecha, se ha otorgado la aprobación de cinco años al favipiravir en China con el nombre comercial Favilavir® (en Europa: Avigan®). Se recomienda una dosis de carga de 2400 mg dos veces al día, después de una dosis de mantenimiento de 1200-1800 mg una vez al día. Se deben tener en cuenta las posibles interacciones farmacológicas (Drug-Drug Interactions, DDI). A medida que el fármaco original sufre metabolismo en el hígado principalmente por la aldehído oxidasa (AO), se espera que los inhibidores potentes del AO como la cimetidina, amlodipino o amitriptilina causen interacciones medicamentosas relevantes (revisión: Du 2020).

Datos clínicos: Wuhan y Shenzhen informaron de resultados preliminares (comunicado de prensa) sobre resultados alentadores en 340 pacientes con COVID-19. Con favipiravir, los pacientes mostraron períodos más cortos de fiebre (2.5 versus 4.2 días), eliminación viral más rápida (4 versus 11 días) y mejoría en los hallazgos radiológicos (Bryner 2020). El 26 de marzo (Chen 2020) se publicó un primer ensayo aleatorio abierto (ECA). Este ECA se realizó en 3 hospitales de China, comparando arbidol y favipiravir en 236 pacientes con neumonía por COVID-19. El resultado primario fue la tasa de recuperación clínica de 7 días (recuperación de fiebre, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno y alivio de la tos). En pacientes con COVID-19 “ordinario” (no crítico), las tasas de recuperación fueron del 56% con arbidol (n = 111) y del 71% (n = 98) con favipiravir (p = 0.02), que fue bien tolerado, salvo por algunos niveles séricos de ácido úrico elevados. Sin embargo, no está claro si estos sorprendentes resultados son creíbles. En toda la población de estudio, no hubo diferencia evidente. Muchos casos no fueron confirmados por PCR. También hubo desequilibrios entre subgrupos de pacientes “ordinarios”.

Otros inhibidores de RdRp

Se han tratado algunos otros compuestos que inhiben RdRp. La ribavirina es un análogo de guanosina y un inhibidor de la síntesis de ARN que se usó durante muchos años para la infección por hepatitis C y también se cree que inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN (Elfiky 2020). En el SARS y MERS, la ribavirina se combinó principalmente con lopinavir / ritonavir o interferón; sin embargo, nunca se ha demostrado un efecto clínico (Arabi 2017). La ribivarina actualmente está disponible genéricamente. Su uso está limitado por efectos secundarios considerables, especialmente anemia. El sofosbuvir es un inhibidor de la polimerasa que también se usa como agente de acción directa en la hepatitis C. Por lo general, se tolera muy bien. Los estudios de modelos han demostrado que el sofosbuvir también podría inhibir la ARN polimerasa al competir con los nucleótidos fisiológicos por el sitio activo de esta enzima (Elfiky 2020). Sofosbuvir podría combinarse con IP de VHC. Entre estos, las combinaciones antivirales fijas con ledipasvir o velpatasvir podrían ser particularmente atractivas, ya que pueden inhibir tanto la ARN polimerasa como la proteasa de SARS-CoV-2 (Chen 2020). Los estudios están planificados, pero aún no están registrados oficialmente (valorado el 17 de abril).

Inhibidores de proteasa

Lopinavir

Algunos inhibidores de la proteasa (IP) del VIH, como lopinavir y darunavir, inhiben la proteasa tipo 3-quimotripsina de los coronavirus. Ambos se administran por vía oral. Para alcanzar los niveles plasmáticos apropiados, estos IP deben potenciarse con otro IP del VIH llamado ritonavir (generalmente indicado por “/ r”: lopinavir / r y darunavir / r). Para lopinavir / r, al menos dos estudios de casos y controles en SARS (Chan 2003, Chu 2004) y un estudio profiláctico en MERS (Park 2019) han indicado un efecto beneficioso, pero la evidencia sigue siendo pobre. Sin embargo, un pequeño subestudio indicó que la carga viral de SARS-CoV-2 parece disminuir más rápidamente con lopinavir que sin él (Chu 2004). Sin embargo, todos los estudios fueron pequeños y no aleatorios. Por lo tanto, no quedó claro si todos los factores pronósticos coincidían adecuadamente. Al igual que con todos los IP del VIH, se debe estar siempre al tanto de las interacciones farmacológicas. El ritonavir es un potenciador de la eficacia farmacológica.  Por ejemplo, el tacrolimus debe reducirse entre 10 y 100 veces para mantener la concentración dentro del rango terapéutico. En un reporte de caso, una mujer con trasplante de riñón fue tratada con lopinavir / r para COVID-19 mientras recibía la dosis completa de tacrolimus. Los niveles fueron increíblemente altos y todavía estaban por encima del rango terapéutico 9 días después de suspender tanto el lopinavir / r como el tacrolimus (Bartiromo 2020).

Clinical data: Lopinavir / r se usó en muchos pacientes en China al comienzo del brote (Chen 2020). Se ha observado una fuerte disminución en casos individuales (Lim 2020, Liu 2020, Wang 2020). Sin embargo, en un pequeño estudio de Singapur, el lopinavir no mostró ningún efecto sobre el aclaramiento de SARS-CoV-2 en hisopos nasales (Young 2020). Además, el primer ensayo aleatorio abierto en 199 adultos hospitalizados con COVID-19 grave no encontró ningún beneficio clínico con el tratamiento con lopinavir/r más allá de la atención estándar (Cao 2020) en pacientes que recibieron el medicamento de 10 a 17 días después del inicio de la enfermedad. Los porcentajes de pacientes con ARN viral detectable en momentos diferentes fueron similares, lo que sugiere que no hay un efecto discernible sobre la eliminación del virus. Aunque faltan datos de PK, parece posible que las concentraciones de lopinavir no unido a proteínas logradas por la dosis actual de VIH, sean demasiado bajas para inhibir la replicación viral. Queda por ver si los niveles serán suficientes para el tratamiento precoz de casos leves o como profilaxis posterior a la exposición. Hay un estudio retrospectivo sobre 280 casos en los que la instauración temprana de lopinavir/r y/o ribavirina mostró algunos beneficios (Wu 2020). El lopinavir/r será probado en el gran ensayo clínico de la OMS que se conoce como “SOLIDARITY”.

Darunavir

En cuanto a otro inhibidor de proteasa de VIH, darunavir, también hay comunicados de prensa sobre los efectos antivirales en cultivos celulares (PR 2020). En infección VIH, es más efectivo que el lopinavir, que genera especulación en cuanto a su efecto en COVID-19. Sin embargo, el fabricante Janssen-Cilag publicó una carta a la Agencia Médica Europea el 13 de marzo, señalando que “basado en resultados preliminares no publicados de un experimento in vitro previamente informado, no es probable que el darunavir tenga una actividad significativa contra el SARS-CoV-2 cuando se administra a la dosis segura y eficaz aprobada para el tratamiento de la infección por VIH-1”. In vitro, no hubo actividad antiviral contra un aislado clínico a concentraciones clínicamente relevantes (EC50 >100  μM).

Datos clínicos: Ninguno. Sin embargo, hemos visto al menos 4 pacientes infectados por el VIH que desarrollan COVID-19 mientras están en darunavir. Sin embargo, el 18 de marzo se inició un estudio grande (CQ4COV19) con 3.040 participantes en España para darunavir y aún continúa (valorado el 14 de abril 14). Los pacientes con síntomas leves son tratados con darunavir / ritonavir y cloroquina inmediatamente después de una prueba positiva de SARS-CoV-2.

Otros IPs

Se espera que la caracterización farmacocinética recientemente publicada de la estructura cristalina de la proteasa principal SARS-CoV-2 pueda conducir al diseño de inhibidores de proteasa optimizados (Zhang 2020). El screening virtual (SV) de fármacos para identificar nuevos principios activos farmacológicos dirigidos contra la proteasa que desempeña un papel fundamental en la mediación de la replicación viral y la transcripción, ya ha identificado varios compuestos. Seis compuestos inhibieron M(pro) con valores IC50 que van de 0,67 a 21,4 muM, entre ellos, dos fármacos aprobados (Jin 2020) con disulfiram y carmofur (un análogo de pirimidina utilizado como agente antineoplásico).

2. Antivirales inhibidores de la entrada

La mayoría de los coronavirus se unen a los receptores celulares mediante su proteína de espiga (S). En unas pocas semanas, varios grupos han dilucidado la entrada de SARS-CoV-2 en la célula objetivo (Hoffmann 2020, Zhou 2020). Similar al SARS-CoV, el SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como un receptor clave, una proteína de superficie que se encuentra en varios órganos y en las células epiteliales alveolares AT2 del pulmón. La afinidad por este receptor ACE-2 parece ser mayor con el SARS-CoV-2 que con otros coronavirus. La hipótesis de que los inhibidores de la ECA promueven cursos graves de COVID-19 a través de una mayor expresión del receptor de la ECA2 sigue sin demostrarse (véase capítulo clínico).

Camostat

Además de unirse al receptor ACE2, el cebado o la escisión de la proteína espiga también es necesaria para la entrada viral, lo que permite la fusión de las membranas virales y celulares. El SARS-CoV-2 utiliza la proteasa transmembrana de la proteasa celular serina 2 (TMPRSS2). Por lo tanto, los compuestos que inhiben esta proteasa pueden inhibir la entrada viral (Kawase 2012). El camostato inhibidor TMPRSS2, que fue aprobado en Japón para el tratamiento de la pancreatitis crónica (nombre comercial: Foipan®), puede bloquear la entrada celular del virus SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020).

Datos clínicos: pendientes. Se están realizando estudios de fase II (Dinamarca). Otro estudio (ensayo CLOCC) está previsto para junio en Alemania, comparando camostat e hidroxicloroquina.

Umifenovir

Umifenovir (Arbidol®) es un medicamento antiviral de amplio espectro aprobado como inhibidor de la fusión de membranas en Rusia y China para la profilaxis y el tratamiento de la gripe. Las directrices chinas lo recomiendan para COVID-19. Según un comunicado de prensa chino, puede inhibir la replicación de SARS-CoV-2 en bajas concentraciones de 10-30 μM (PR 2020).

Datos clínicos: En un pequeño estudio retrospectivo y no controlado en casos leves a moderados de COVID-19, 16 pacientes que fueron tratados con umifenovir 200 mg TID oral y lopinavir / r se compararon con 17 pacientes que habían recibido lopinavir / r como monoterapia durante 5 y 21 días ( Deng 2020). En el día 7 (día 14), en el grupo de combinación, las muestras nasofaríngeas de SARS-CoV-2 se negativizaron en el 75% (94%), en comparación con el 35% (53%) con lopinavir / r en monoterapia. Las TAC de tórax mejoraron en un 69% frente al 29%, respectivamente. Sin embargo, no se encontró una explicación clara para este notable beneficio. Se observaron resultados similares en otro análisis retrospectivo (Zhu 2020). Sin embargo, no se proporcionó una explicación clara de este beneficio notable. Hay un informe preliminar de un estudio aleatorizado que indica un efecto más débil de umifenovir en comparación con favipiravir (Chen 2020).

Hidroxicloroquina (HCQ) y Cloroquina (CQ)

La cloroquina se usa para la prevención y el tratamiento de la malaria  y es eficaz (pero no ha sido aprobada) como agente antiinflamatorio para la artritis reumatoide y el lupus eritematoso. El posible efecto antiviral en general se debe a un aumento en el valor del pH endosómico, que interrumpe la fusión de virus y células. La glucosilación de los receptores celulares del SARS-CoV también se ve alterada (Savarino 2003, Vincent 2005, Yan 2013). En la infección por SARS-CoV-2, la cloroquina también puede inhibir los pasos posteriores a la entrada (Wang 2020). Además del efecto antiviral, los efectos antiinflamatorios también podrían ser beneficiosos en la neumonía por COVID-19. Un documento de consenso chino con fecha del 12 de marzo recomendó cloroquina para pacientes con neumonía leve y grave (EC 2020).

La hidroxicloroquina puede ser más efectiva que la cloroquina (Yao 2020); está aprobada para la malaria y determinadas enfermedades autoinmunes y, además, se tolera mejor. Según los datos in vitro, se recomienda la hidrocloroquina en una dosis de carga de 400 mg dos veces al día, seguida de una terapia de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (Yao 2020).

Una temprana mini revisión declaró que “los resultados de más de 100 pacientes” mostraron que el fosfato de cloroquina podría aliviar y acortar el curso de la enfermedad (Gao 2020). Otros expertos han planteado dudas considerables (Touret 2020). Un beneficio de la cloroquina sería la primera señal positiva, después de décadas y cientos de estudios realizados sin éxito en una gran cantidad de enfermedades virales agudas. También hay expertos que argumentan que CQ / HCQ no solo podría ser inútil sino incluso dañino, como se vio en la infección por el virus Chikungunya, que puede explicarse por un retraso en la respuesta inmune adaptativa (Guastalegname 2020). En estudios celulares y en animales, los efectos sobre otros virus como la gripe aviar, Epstein-Barr o zika han sido variables (Ferner 2020). Las precauciones para HCQ también incluyen QTc >500 msec y varias enfermedades como miastenia grave, epilepsia, etc. El uso amplio de estos medicamentos expondrá a los pacientes a daños poco frecuentes, pero potencialmente mortales, incluyendo reacciones adversas cutáneas graves, insuficiencia hepática fulminante y arritmias ventriculares (especialmente cuando se prescribe con azitromicina).

Datos clínicos: El 17 de marzo, un informe preliminar de Marsella, Francia (Gautret 2020) pareció mostrar algún beneficio en un pequeño ensayo no aleatorio en 36 pacientes. Los pacientes que rechazaron el tratamiento o tenían un criterio de exclusión, sirvieron como controles. En el día 6, el 70% se curó desde el punto de vista virológico (100% cuando se añadió azitromicina) de acuerdo a la evaluación con hisopos nasofaríngeos, en comparación con el 13% en el grupo control. Después de revisar estos datos, varias cuestiones metodológicas han planteado dudas sobre la validez de los datos. Se hizo evidente que faltaban normas esenciales de generación e interpretación de datos (Kim 2020). Sin embargo, el pretencioso tuit de alguien afirmando que la combinación de HCQ y azitromicina tiene “una oportunidad real de ser uno de los mayores cambiadores de juego en la historia de la medicina” (21 de marzo), ha atraído la atención mundial. El 31 de marzo se publicó una revisión cuidadosa de los riesgos de HCQ, que muestra cómo la diseminación pretenciosa de datos excesivamente prometedores puede causar graves daños (Yazdany 2020).Un pequeño ensayo aleatorizado de China en 30 pacientes no mostró ningún beneficio clínico o virológico (Chen 2020). Sin embargo, la hidroxicloroquina se prueba actualmente en varios ensayos, incluido el ensayo SOLIDARITY de la OMS. La dosificación óptima sigue sin estar clara. Los ensayos clínicos en curso utilizan diferentes regímenes de dosificación. En un estudio de farmacocinética en 13 pacientes en estado crítico con COVID-19, un régimen de dosificación de 200 mg tres veces al día fue inapropiado para alcanzar un supuesto nivel de sangre objetivo de 1-2 mg/L. Los autores propusieron 800 mg una vez al día el día 1, seguido de 200 mg dos veces al día durante 7 días (Perinel 2020). Sin embargo, se necesitan más estudios de farmacocinética.

Otros

Baricitinib (Olumiant®) es un inhibidor de la quinasa asociada a Janus (JAK) que ha sido aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide. Utilizando algoritmos de detección virtuales, se identificó el baricitinib como una sustancia que podría inhibir la endocitosis mediada por ACE2 (Stebbing 2020). Al igual que otros inhibidores de JAK, como fedratinib o ruxolitinib, la inhibición de la señalización también puede reducir los efectos del aumento de los niveles de citocinas que se observan con frecuencia en pacientes con COVID-19. Existe alguna evidencia de que el baricitinib podría ser el agente óptimo en este grupo (Richardson 2020). Otros expertos han argumentado que el medicamento no sería una opción ideal debido al hecho de que baricitinib causa linfocitopenia, neutropenia y reactivación viral (Praveen 2020). Sin embargo, varios estudios están en marcha en Italia y los Estados Unidos.

Oseltamivir (Tamiflu®) es un inhibidor de la neuraminidasa que también está aprobado para el tratamiento y la profilaxis de la influenza en muchos países. Al igual que el lopinavir, el oseltamivir se ha utilizado ampliamente para el brote actual en China (Guan 2020). La iniciación puede ser crucial inmediatamente después del inicio de los síntomas. El oseltamivir está indicado para la coinfección por influenza, lo cual es bastante común en pacientes con MERS (es el caso del 30% de pacientes aproximadamente) (Bleibtreu 2018). No hay datos válidos para COVID-19. Nos preguntamos si tiene un efecto directo en pacientes sin influenza pero con neumonía por COVID-19. El SARS-CoV-2 no requiere neuramidasas para ingresar a las células diana.

3. Inmunomoduladores y otras terapias inmunes.

Por un lado, es probable que los medicamentos antivirales eviten que los casos leves de COVID-19 se vuelvan severos. Por otro lado, las estrategias adyuvantes serán especialmente necesarias en los casos severos. Las infecciones por coronavirus pueden inducir respuestas inmunitarias excesivas y aberrantes en el huésped. Se trata de respuestas que resultan ineficaces en ultima instancia y que están asociadas al daño pulmonar severo (Channappanavar 2017). Al igual que el SARS y el MERS, algunos pacientes con COVID-19 desarrollan síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), a menudo asociado con una tormenta de citoquinas (Mehta 2020). Esto se caracteriza por el aumento de las concentraciones plasmáticas de diversas interleucinas, quimiocinas y proteínas inflamatorias.

Diversas terapias específicas contra la respuesta inmune tienen como objetivo limitar el inmenso daño causado por la desregulación de las reacciones proinflamatorias de citocinas y quimiocinas (Zumla 2020). Los inmunosupresores, los agentes bloqueadores de interleucina-1 como la anakinra o los inhibidores de JAK-2 también son una opción (Mehta 2020). Estas terapias pueden actuar sinérgicamente cuando se combinan con antivirales. Se discuten varios medicamentos comercializados, incluidos los que reducen el colesterol, la diabetes, la artritis, la epilepsia y el cáncer, pero también los antibióticos. Se dice que modulan la autofagia, promueven otros mecanismos efectores inmunes y la producción de péptidos antimicrobianos. Sin embargo, los datos clínicos para la mayoría de estas estrategias están a la espera.

Corticosteroides

Los corticosteroides se usan con frecuencia, especialmente en casos severos. En el estudio de cohorte no controlado más grande hasta la fecha de 1.099 pacientes con COVID-19, un total del 19% fueron tratados con corticosteroides. En cuanto a los casos graves, casi la mitad de todos los pacientes los recibieron (Guan 2020). Sin embargo, de acuerdo con las directrices actuales de la OMS, los esteroides no se recomiendan en situaciones que no incluyan los ensayos clínicos.

Una revisión sistemática de varios estudios observacionales de SARS (Stockman 2006) no arrojó ningún beneficio, pero sí varios efectos secundarios (necrosis avascular, psicosis, diabetes). Sin embargo, el uso de corticosteroides COVID-19 sigue siendo muy controvertido (Russell 2020, Shang 2020). En un estudio retrospectivo de 401 pacientes con SARS, se halló que las dosis bajas reducen la mortalidad y pueden acortar la duración de la estancia en el hospital de pacientes críticos, sin causar infección secundaria u otras complicaciones (Chen 2006).

En otro estudio retrospectivo con un total de 201 pacientes con COVID-19, la metilprednisolona redujo la mortalidad en pacientes con SDRA (Wu 2020). Por otro lado, existe una fuerte evidencia de una eliminación viral retrasada (Ling 2020) que también se ha observado con el SARS (Stockman 2006). En una declaración de consenso de la Sociedad Torácica China el 8 de febrero, los corticosteroides solo deben usarse con precaución, después de una cuidadosa consideración, a dosis bajas (≤ 0.5–1 mg / kg de metilprednisolona o equivalente por día) y, también, en el período más corto posible (≤ 7 días) (Zhao 2020).

Tocilizumab

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal cuya diana es el receptor de interleucina-6. Tocilizumab (RoActemra® o Actemra®) se usa para la artritis reumática y tiene un perfil de seguridad bueno. No hay duda de que tocilizumab debe reservarse para pacientes con enfermedad grave en los que han fallado otros tratamientos. Sin embargo, algunos reportes de casos han sugerido que el tratamiento de bloqueo de IL-6 administrado para enfermedades autoinmunes crónicas puede incluso prevenir el desarrollo de COVID-19 grave (Mihai 2020).

Datos clínicos: Existen algunos reportes de casos. Tres pacientes mostraron alivio rápido de los síntomas respiratorios, resolución de la fiebre y reducción de la PCR tras la administración de tocilizumab (Di Giambenedetto 2020). Se ha publicado un estudio retrospectivo no controlado (aún no revisado por compañeros), que muestra resultados alentadores en el 91% de 21 pacientes con niveles graves de COVID-19 y niveles elevados de IL-6, medidos por la mejora de la función respiratoria, la defervescencia rápida y la descarga exitosa (Xu 2020). La dosis inicial debe ser de 4-8 mg / kg, con una dosis recomendada de 400 mg (infusión durante más de 1 hora). Se están realizando ensayos controlados para este fármaco y también para sarilumab (Kevzara®), otro antagonista del receptor de IL-6.

Siltuximab

Siltuximab (Sylvant®) es otro agente bloqueador anti-IL-6. Sin embargo, este anticuerpo monoclonal quimérico se dirige a la interleucina-6 directamente y no al receptor. Siltuximab ha sido aprobado para la enfermedad idiopática multicéntrica de Castleman. En estos pacientes se tolera bien.

Datos clínicos: Los primeros resultados de un ensayo piloto en Italia (“ensayo SISCO”) han mostrado resultados alentadores. Según datos provisionales presentados el 2 de abril de los primeros 21 pacientes tratados con siltuximab y seguidos hasta siete días, un tercio (33%) de los pacientes experimentaron una mejora clínica con una menor necesidad de apoyo con oxígeno y el 43% de los pacientes vieron que se establizaba su condición, lo que indica que no hay cambios clínicamente relevantes (McKee 2020).

Inmunización pasiva

Un metaanálisis de estudios observacionales sobre inmunoterapia pasiva para el SARS y la influenza severa indica una disminución en la mortalidad, pero los estudios eran  de baja o muy baja calidad y carecían de grupos de control (Mair-Jenkins 2015). En MERS, se ha discutido el uso de plasma fresco congelado de convalecientes o de inmunoglobulinas de pacientes recuperados (Zumla 2015, Arabi 2017). Los pacientes con SARS recuperados desarrollan una respuesta de anticuerpos neutralizantes contra la proteína de pico viral (Liu 2006). Los datos preliminares indican que esta respuesta también se extiende al SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020), pero el efecto sobre el SARS-CoV-2 fue algo más débil. Otros han argumentado que el suero humano convaleciente podría ser una opción para la prevención y el tratamiento de la enfermedad COVID-19. Podría estar disponible cuando haya un número suficiente de personas que se hayan recuperado y puedan donar suero que contiene inmunoglobulina (Casadevall 2020). Recientemente, se ha publicado una visión general de la evidencia actual de beneficios, consideraciones regulatorias, flujo de trabajo logístico (reclutamiento de donantes, etc.) y ensayos clínicos propuestos (Bloch 2020). La terapia inmune pasiva parece ser segura. Sin embargo, una consecuencia no intencionada de recibir plasma o globulinas convalecientes puede ser que los receptores no desarrollen su propia inmunidad, poniéndolos en riesgo de reinfección.

Datos clínicos: En una serie preliminar de casos no controlados de 5 pacientes críticos con COVID-19 y SDRA, la administración de plasma convaleciente que contenía anticuerpos neutralizantes fue acompañda de una mejora en su estado clínico (Shen 2020). Los 5 pacientes estaban recibiendo ventilación mecánica al momento del tratamiento y todos habían recibido agentes antivirales y metilprednisolona. En otro estudio piloto, se administró una dosis única (200 ml) de plasma convaleciente a 10 pacientes (9 tratados con umifenovir, 6 con metilprednisolona, 1 con remdesivir). En los 7 pacientes con viremia, el ARN sérico SARS-CoV-2 disminuyó a un nivel indetectable en un plazo de 2-6 días (Duan 2020). Mientras tanto, los síntomas clínicos y los criterios paraclínicos mejoraron rápidamente en un plazo de tres días. El 26 de marzo, la FDA aprobó el uso de plasma de pacientes recuperados para tratar a personas que están muy enfermas con COVID-19 (Tanne 2020). Ya es hora de hacer estudios más grandes.

Others

Interferones: En pacientes con MERS, los estudios con interferón fueron decepcionantes. A pesar de los impresionantes efectos antivirales en cultivos celulares (Falzarano 2013), no se demostró ningún beneficio convincente en estudios clínicos en combinación con ribavirina (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2019). Sin embargo, la inhalación de interferón todavía se recomienda como una opción en las pautas de tratamiento chinas.

Otros enfoques inmunomoduladores y otros en las pruebas clínicas incluyen bevacizumab, brilacidina, ciclosporina, fedratinib (Wu 2020), fingolimod, lenadilomida y talidomida, sildenafil, teicoplanina (Baron 2020), anticuerpos monoclonales (Shanmugaraj 2020) y muchos más. Los enfoques de terapia celular también se están discutiendo. Sin embargo, no hay duda de que estas estrategias aún están lejos del uso clínico general.

Pronóstico

Se espera que los sistemas de salud locales puedan a ver frente al brote actual y que al menos algunas de las opciones dadas en este resumen muestren resultados positivos con el tiempo. También es importante que en esta difícil situación, a pesar de la inmensa presión, no se abandonen los principios básicos del desarrollo de medicamentos y la investigación, incluida la reutilización.

Se probarán cuatro opciones diferentes. Concretamente, el lopinavir/r, solo y en combinación con interferón; el remdesivir y la (hidroxi) cloroquina serán probados en el estudio SOLIDARITY, puesto en marcha por la OMS el 18 de marzo por la OMS. Los resultados de este ensayo pragmático a gran escala generarán los datos sólidos que necesitamos para mostrar qué tratamientos son los más efectivos (Sayburn 2020).

 

Tabla 1. Pautas preliminares para COVID-19 en diferentes países, según la gravedad de la enfermedad (https://epidemio.wiv-isp.be)
Gravedad de la enfermedad Italia (protocolo de

Lombardia)

Francia Países Bajos Bélgica
Leve a moderado, sin factores de riesgo No No No No
Factores de riesgo leves-moderados LPV/r + (H)CQ durante 5-7 días Valorar LPV/r, la duración depende de  la eliminación del virus Valorar CQ durante 5 días Valorar HCQ 400 BID, después 200 mg BID durante 4 días
Severo RDV + (H)CQ for 5-20 días RDV, la duración depende de la elimina­ción del virus CQ (600 mg, después 300 mg) durante 5 días HCQ 400 BID, después 200 mg BID durante 4 días
Severo, 2ª opción LPV/r con CQ No LPV/r durante 10-14 días LPV/r durante 14 días
Crítico RDV + (H)CQ durante 5-20 días RDV, la duración depende de la elimina­ción del virus RDV durante 10 días  + CQ durante 5 días RDV
Crítico, 2ª opción LPV/r con CQ LPV/r HCQ (TOC dentro de RCTs)

RDV Remdesivir, LPV / r Lopinavir / ritonavir, (H) CQ (hidroxi) cloroquina, TOC tocilizumab. Factores de riesgo: edad> 65 años y / o disfunción subyacente del órgano terminal (pulmón, corazón, hígado), diabetes, ECV, EPOC, hipertensión.

 

Por tanto, en los tiempos oscuros actuales, ¿cuáles son las mejores opciones para ofrecer a los pacientes? Actualmente no hay evidencia de ensayos clínicos controlados para recomendar un tratamiento específico para la infección por coronavirus SARS-CoV-2. Un grupo de trabajo de diversos grupos de médicos belgas ha desarrollado “Directrices provisionales para pacientes sospechosos / confirmados con COVID-19 en Bélgica” que se publicaron el 24 de marzo. También se refieren a otras Directrices provisionales, como se muestra en la Tabla 1.

Predecimos que, dentro de unos meses, no daremos crédito de estas recomendaciones, pero esta no es razón para permanecer inactivos hoy. La tarea de la medicina es ofrecer el tratamiento más conocido en un momento dado. En la actualidad, el mejor tratamiento es el de soporte para la insuficiencia respiratoria y esperamos que algunos de los medicamentos mencionados anteriormente tengan al menos cierto beneficio. Incluso un beneficio mínimo podría ayudar a los pacientes a superar la línea sutil entre la vida y la muerte.

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