Manifestazione Clinica

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Di Christian Hoffmann &
Bernd Sebastian Kamps

Traduzione:
Alberto Desogus

Troverete le figure nel PDF gratuito.

 

Dopo un tempo medio di incubazione di circa 5 giorni (intervallo: 2-14 giorni), una tipica infezione da COVID-19 inizia con tosse secca e febbre di basso grado (38,1–39°C o 100,5–102,1°F), spesso accompagnata da alterazione del gusto ed odorato. In una fase più avanzata, i pazienti possono accusare dispnea e necessitare la ventilazione meccanica.

Gli esami di laboratorio mostrano linfocitopenia. Nei pazienti con esito fatale, i livelli sierici di d-dimero, ferritina, lattato dehydrogenasi e IL-6 erano elevati rispetto ai sopravvissuti.

La prognosi di COVID-19 è spesso imprevedibile, soprattutto nei pazienti più anziani con comorbidità. Il quadro clinico spazia da casi completamente asintomatici a decorsi rapidamente devastanti. Gran parte dei dati clinici disponibili si basano tuttora sulle esperienze in Cina (tabella 1 fornisce una panoramica degli studi più importanti). La massiccia diffusione dell’infezione in Europa e negli Stati Uniti chiarirà se queste esperienze possono essere trasferite in altre situazioni locali.

Periodo di Incubazione

Un’analisi aggregata di 181 casi confermati di COVID-19 con esposizione e periodo di insorgenza dei sintomi identificabili ha stimato che il periodo di incubazione mediano era di 5,1 giorni con un IC al 95% da 4,5 a 5,8 giorni (Lauer 2020). Gli autori hanno stimato che il 97,5% di coloro che sviluppano sintomi lo farà entro 11,5 giorni (da 8,2 a 15,6 giorni) dall’infezione. Meno del 2,5% delle persone infette mostrerà sintomi entro 2,2 giorni, mentre l’insorgenza dei sintomi avverrà entro 11,5 giorni nel 97,5%. Tuttavia, queste stime implicano che, secondo ipotesi conservative, 101 casi su 10.000 svilupperanno sintomi dopo 14 giorni di monitoraggio attivo o quarantena. Un’altra analisi di 158 casi confermati al di fuori di Wuhan ha stimato un periodo mediano di incubazione molto simile di 5,0 giorni (IC al 95%, da 4,4 a 5,6 giorni), con un intervallo da 2 a 14 giorni (Linton 2020). In un’analisi dettagliata di 36 casi collegati ai primi tre gruppi di trasmissione locale circoscritta a Singapore, il periodo di incubazione mediano è stato di 4 giorni con un intervallo di 1-11 giorni (Pung 2020). Nel complesso, il periodo di incubazione di circa 4-6 giorni è in linea con quello di altri coronavirus che causano SARS o MERS (Virlogeux 2016).

Da notare che il tempo che va dall’esposizione all’inizio dell’infettività (periodo latente) può essere più breve. Non c’è dubbio che la trasmissione di SARS-CoV-2 durante il periodo finale di incubazione sia possibile (Li 2020). In uno studio longitudinale, il carico virale era già elevato 2-3 giorni prima dell’insorgenza dei sintomi, potendo raggiungere il picco anche 0,7 giorni prima dell’insorgenza dei sintomi. Gli autori di questo studio pubblicato in Medicine Nature hanno stimato che circa il 44% (95% CI 25-69%) di tutte le infezioni secondarie sono causate da tali pazienti presintomatici (He 2020).

Sintomi

Febbre, tosse, mancanza di respiro

I sintomi si verificano nella maggior parte dei casi diagnosticati (per pazienti asintomatici, vedere di seguito). Nel più grande studio finora pubblicato (Guan 2020, vedi Tabella 1 e 2), la febbre era il sintomo più comune nell’88,7% dei casi, con un massimo mediano di 38,3°C; solo il 12,3% aveva una temperatura> 39°C. L’assenza di febbre sembra essere un po’ più frequente rispetto alla SARS o alla MERS; la sola febbre potrebbe quindi non essere sufficiente per l’identificazione dei casi nella sorveglianza pubblica. Il secondo sintomo più comune è la tosse, che si verifica in circa i due terzi di tutti i pazienti.

 

Tabella 1. Studi clinici, caratteristiche principali
  Guan

2020

Wu

2020

Mizumoto 2020 Zhou

2020

N 1,099 73,314 634 191
  Cina Cina Giappone Wuhan (Cina)
Età media 47
(IQR 35-58)
NA 58 56
(IQR 46-67)
Anziani 15.1%
(> 65 yrs)
11.9%       (> 70 yrs) 75.1%     (> 60 yrs) NA
Sesso Femminile 41.9% NA 49.4% 37.7%
Malattia grave 15.7% 18.6% NA NA
Decessi 1.4% (15)* 2.3% (1,023) 1.1% (7**) 28.3%
* Breve Follow-up  **  Follow-up più lungo atteso

Lo studio di Guan (N Engl J Med) è la più grande coorte clinica pubblicata ad oggi con 1.099 pazienti relativamente ben documentati provenienti da 552 ospedali in 30 province cinesi, ricoverati al 29 gennaio (Guan 2020).

Il secondo studio (Wu 2020) è un rapporto del CDC China (Centro cinese per il controllo delle malattie) che riassume gli eventi delle prime settimane di epidemia.

Il terzo studio descrive un focolaio a bordo della nave da crociera Diamond Princess (Mizumoto 2020).

Il quarto studio descrive i pazienti ricoverati a Wuhan con grave patologia da COVID-19  (Zhou 2020).

 

Nello studio di Wuhan su 191 pazienti ricoverati in ospedale con grave COVID-19 (2020), la durata mediana della febbre tra i sopravvissuti era di 12,0 giorni (8-13 giorni) e la tosse persisteva per 19 giorni (IQR 12-23 giorni). Anche la dispnea è comune, soprattutto nei casi più gravi (tabella 2). Possono anche verificarsi mialgia, brividi e cefalea.

In una metanalisi di articoli sul COVID-19 pubblicati fino al 23 febbraio, febbre (88,7%), tosse (57,6%) e dispnea (45,6%) sono state le manifestazioni cliniche più frequenti (Rodrigues-Morales 2020). In un’altra rassegna, le percentuali corrispondenti erano rispettivamente dell’88,5%, del 68,6% e del 21,9% (Li 2020). Come mostrato nella Tabella 1, sono evidenti alcune differenze tra casi gravi e meno gravi. Nello studio di Wuhan su pazienti con COVID-19 grave, l’analisi multivariata ha rivelato che una frequenza respiratoria >24 respiri al minuto al momento del ricovero era più elevata nei pazienti non sopravvissuti (63% contro il 16%). Altri hanno riscontrato tassi più elevati di dispena e temperatura elevata >39,0°C nei pazienti più anziani rispetto ai pazienti più giovani (Lian 2020).

Nelle ultime settimane è stata descritta una pletora di sintomi, mostrando chiaramente quanto il COVID-19 sia una malattia complessa, che non consiste in nessun modo solo di un’infezione respiratoria. Anche se i sintomi sono aspecifici e la diagnosi differenziale comprende una vasta gamma di infezioni, malattie respiratorie e altre malattie, una analisi attenta del paziente resta indispensabile. I sintomi sono brevemente discussi di seguito.

Sintomi otorinolaringoiatrici (compresa l’anosmia)

Anche se i sintomi delle vie respiratorie superiori come rinorrea, congestione nasale, starnuti e mal di gola sono relativamente insoliti, diversi gruppi hanno recentemente segnalato l’anosmia e l’iposmia come segni precoci (Luers 2020, Gane 2020). È interessante notare che questi sintomi otorinolaringei sembrano essere molto più comuni in Europa che in Asia. Tuttavia, non è ancora chiaro se si tratti di una vera differenza o se tali sintomi,  nella fase iniziale dell’epidemia in Cina, non siano stati registrati correttamente. Ora ci sono ottimi dati su questo dall’Europa:

Tra i 417 pazienti con COVID-19 da lieve a moderato (da 12 ospedali europei), l’86% e l’88% hanno segnalato rispettivamente disfunzioni olfattive e gustative (Lechien 2020). La stragrande maggioranza era anosmica (ma si sono riscontrate anche iposmia, parosmia, fantosmia) e il tasso iniziale di recupero olfattivo era del 44%. Le femmine erano più colpite dei maschi. La disfunzione olfattiva è apparsa prima (12%), allo stesso tempo (23%) o dopo (65%) la comparsa di altri sintomi. Non c’è dubbio che l’anosmia improvvisa o l’ageusia (perdita del gusto) devono essere riconosciuti come sintomi importanti di COVID-19.

“Sindrome influenzale più ‘perdita dell’olfatto’ significa COVID-19”. Tra i 263 pazienti che si sono presentati nel mese di marzo con sintomi simil-influenzali in un unico centro di San Diego, la perdita dell’olfatto è stata riscontrata nel 68% dei pazienti con COVID-19 (n.59), rispetto a solo il 16% nei pazienti negativi (n.203). La compromissione del gusto e dell’olfatto hanno mostrato una associazione forte ed indipendente alla positività (anosmia: rapporto di probabilità corretto (odds ratio) 11, 95%CI: 5-24). Al contrario, il mal di gola era associato in modo indipendente alla negatività (Yan 2020).

Sintomi cardiovascolari e problemi

Vi sono sempre più prove di effetti diretti e indiretti della SARS-CoV-2 sul cuore, soprattutto nei pazienti con malattie cardiache preesistenti (Bonow 2020). SARS-CoV-2 ha il potenziale per infettare i cardiomiociti, periciti e fibroblasti attraverso il percorso ACE2 che porta a lesioni miocardiche dirette, ma questa sequenza patofisiologica non è ancora provata (Hendren 2020). Una seconda ipotesi per spiegare le lesioni miocardiche correlate al COVID-19 riguarda un eccesso di citochine e/o meccanismi mediati da anticorpo. Clinicamente, la COVID-19 può manifestarsi con una sindrome cardiovascolare acuta (definita “ACovCS”). Numerosi casi con ACovCS sono stati descritti, non solo con le tipiche sintomatologie toraciche, ma anche con manifestazioni cardiovascolari molto diverse. Le troponine sono un parametro importante (vedi sotto). In una serie di 18 pazienti con COVID-19 che avevano un innalzamento del tratto ST, c’era una grande variabilità di sintomi, un’alta prevalenza di malattie non ostruttive e una prognosi infausta. 6 su 9 pazienti sottoposti ad angiografia coronarica avevano una malattia ostruttiva. Da notare che tutti i 18 pazienti avevano livelli elevati di D-dimero (Bangalore 2020).

Nei pazienti con una sindrome cardiaca coronarica apparentemente tipica, COVID-19 deve essere considerato nella diagnosi differenziale, anche in assenza di febbre o tosse (Fried 2020, Inciardi 2020).

Sintomi gastrointestinali

Negli studi cinesi, i sintomi gastrointestinali sono stati osservati raramente. In una metaanalisi di 60 studi che comprendono 4.243 pazienti, la prevalenza dei sintomi gastrointestinali era del 18% (95% CI, 12%-25%); la prevalenza era inferiore negli studi in Cina rispetto ad altri paesi. Tra i primi 393 pazienti consecutivi che sono stati ricoverati in due ospedali di New York City, diarrea (24%) e nausea e vomito (19%) sono stati più frequenti che negli studi cinesi (Goyal 2020). RNA virale intestinale è stato rilevato con frequenza più alta tra i pazienti con diarrea (Cheung 2020). Come per i sintomi otorinolaringoiatrici, non è chiaro se questa differenza rifletta una variazione geografica o un diverso livello di notifica).

Sintomi neurologici

La propensione neuroinvasiva è stata dimostrata come una caratteristica comune dei coronavirus umani. Questi virus possono invadere il tronco encefalico attraverso un percorso sinapsi-connesso dal polmone e dalle vie respiratorie. Per quanto riguarda il SARS-CoV-2, le manifestazioni precoci come i sintomi olfattivi (vedi sopra) dovrebbero essere ulteriormente valutate per il potenziale coinvolgimento del SNC. Sono possibili potenziali complicanze neurologiche tardive nei pazienti con COVID-19 in remissione (Baig 2020). L’analisi retrospettiva di una serie di casi osservazionali ha rilevato 78/214 pazienti (36%) con manifestazioni neurologiche, che vanno da sintomi abbastanza specifici (perdita di senso dell’olfatto o del gusto, miopatia e ictus) a sintomi più aspecifici (mal di testa, sonnolenza, vertigini o convulsioni). Resta da vedere se questi sintomi aspecifici siano manifestazioni della malattia stessa (Mao 2020).

Soprattutto nei pazienti con grave COVID-19, i sintomi neurologici sono comuni. In uno studio osservazionale di 58 pazienti, ARDS da infezione SARS-CoV-2 è stata associata a encefalopatia, intensa agitazione e confusione e segni di interessamento del tratto corticospinale. Non è chiaro quali di queste caratteristiche fossero dovute a encefalopatie correlate a malattie pregresse, a citochine, o all’effetto o alla sospensione dei farmaci, e quali caratteristiche fossero specifiche da infezione con SARS-CoV-2 (Helms 2020).

Altri sintomi e manifestazioni atipiche

In una serie di casi dalla Cina, 12/38 pazienti (32%, più comune nei casi più gravi) hanno avuto manifestazioni oculari compatibili con la congiuntivite, tra cui iperemia congiuntivale, chemosi, epifora o secrezioni aumentate. Due pazienti sono risultati positivi alla PCR di tamponi congiuntivali (Wu 2020).

Altre nuove e talvolta sconcertanti presentazioni cliniche sono emerse nell’attuale pandemia. Ci sono casi di sintomi non specifici, soprattutto nella popolazione anziana, sottolineando la necessità di esami approfonditi nel corso dell’attuale pandemia (Nickel 2020).

Altri sintomi di infezione come congestione della gola, gonfiore delle tonsille, linfonodi ingrossati o eruzioni cutanee erano quasi inesistenti nella casistica. Tutti i sintomi sono aspecifici e quindi la diagnosi differenziale include una vasta gamma di infezioni e disturbi respiratori difficili da distinguere clinicamente.

Risultati di laboratorio

I risultati di laboratorio più importanti riportati nel grande studio di coorte condotto dalla Cina (Guan 2020) sono descritti nella Tabella 2. All’ammissione, la linfocitopenia era presente nell’83,2% dei pazienti, la trombocitopenia nel 36,2% e la leucopenia nel 33,7%. Nella maggior parte dei pazienti, la proteina C-reattiva era moderatamente elevata; meno comuni erano livelli elevati di alanina aminotransferasi e D-dimero. La maggior parte dei pazienti avevano una normale procalcitonina al momento del ricovero.

I pazienti con malattia grave presentavano anomalie di laboratorio più rilevanti (tra cui linfocitopenia e leucopenia) rispetto a quelli con malattia non grave. Questo è stato osservato anche in un ampio studio retrospettivo su pazienti ricoverati a Wuhan in cui la conta dei linfociti e dei leucociti era significativamente più bassa nei pazienti deceduti.  In questi ultimi anche i livelli di D-dimero, ferritina sierica, troponina cardiaca I, lattato deidrogenasi sierica e IL-6 erano chiaramente elevati rispetto ai sopravvissuti (Zhou 2020). In particolare, il D-dimero sembrava avere un valore prognostico.

 

Tabella 2. Percentuale di sintomi nella coorte di pazienti più grande fino ad oggi (Guan 2020). La gravità della malattia è stata classificata secondo le linee guida dell’American Thoracic Society (Metlay 2019)
Sintomi clinici Tutte i casi Gravi Non-gravi
Febbre,% 88.7 91.9 88.1
Tosse,% 67.8 70.5 67.3
Affaticamento,% 38.1 39.9 37.8
Produzione di espettorato,% 33.7 35.3 33.4
Dispnea,% 18.7 37.6 15.1
Mialgia o artralgia,% 14.9 17.3 14.5
Mal di gola,% 13.9 13.3 14.0
Mal di testa,% 13.6 15.0 13.4
Brividi,% 11.5 15.0 10.8
Nausea o vomito,% 5.0 6.9 4.6
Congestione nasale,% 4.8 3.5 5.1
Diarrea,% 3.8 5.8 3.5
Reperti radiologici      
Anomalie ai raggi X,% 59.1 76.7 54.2
Anomalie alla TAC,% 86.2 94.6 84.4
Risultati di laboratorio      
Leucociti < 4,000 per mm3,% 33.7 61.1 28.1
Linfociti < 1,500 per mm3,% 83.2 96.1 80.4
Piastrine < 150,000 per mm3,% 36.2 57.7 31.6
Proteina C reattiva ≥ 10 mg/L,% 60.7 81.5 56.4
Lattato deidrogenasi ≥ 250 U/L,% 41.0 58.1 37.1
AST > 40 U/L,% 22.2 39.4 18.2
D-dimero ≥ 0.5 mg/L,% 46.6 59.6 43.2

 

Nello studio di Wuhan, tutti i pazienti sopravvissuti avevano un D-dimero basso durante il ricovero, mentre nei deceduti i livelli tendevano ad aumentare bruscamente dal giorno 10. In un’analisi multivariata, un D-dimero >1 µg/mL è stato rilevato come l’unico dato di laboratorio significativamente associato al decesso in ospedale, con un odds ratio di 18,4 (2,6-129, p = 0,003). Tuttavia, il D-dimero ha un’associazione documentata con la mortalità nei pazienti con sepsi. Molti pazienti sono morti di sepsi nello studio di Wuhan.

Bassi livelli di linfociti e LDH elevato sono anche utilizzati nella (non ancora validata) categorizzazione di rischio per prevedere la probabilità di progressione della malattia (Ji 2020). Le trombocitopenie hanno diverse cause (recensione: Xu 2020).

Oltre ai linfociti, LDH e d-dimero, una metaanalisi di 341 pazienti ha evidenziato come i livelli di troponina I cardiaca siano significativamente aumentati solo nei pazienti con COVID-19 grave (Lippi 2020). Resta da vedere se i livelli di troponina possono essere utilizzati come fattore prognostico. Una revisione completa sull’interpretazione dei livelli elevati di troponina in COVID-19 è stata recentemente pubblicata (Chapman 2020).

In un altro studio osservazionale retrospettivo su 69 pazienti con COVID-19 grave, la riduzione dei livelli di interleuchina-6 (IL-6) era strettamente correlata all’efficacia del trattamento, mentre l’aumento dell’IL-6 indicava un peggioramento della malattia. Gli autori hanno concluso che il cambiamento dinamico dei livelli di IL-6 può essere utilizzato come marker nel monitoraggio della malattia in pazienti con COVID-19 grave (Liu 2020).

Ci sono alcuni dati sulle conseguenze immunologiche di COVID-19 da due studi retrospettivi su 21 e 44 pazienti HIV-negativi con COVID-19; è stata rilevata una significativa diminuzione delle cellule-T CD4 in quasi tutti i pazienti, con un calo più pronunciato anche a meno di 200 cellule-T CD4 in casi più gravi (Chen 2020, Quin 2020). Ci sono anche prove da uno studio più ampio sulla SARS-CoV, che mostra una prolungata linfopenia prima di tornare alla normalità dopo cinque settimane, con il numero medio di cellule-T inferiore a 317 cellule /l (He 2005). Finora, tuttavia, non è chiaro se questo abbia un valore clinico.

Radiological findings

I risultati principali della radiografia del torace e della TAC sono quelli della polmonite atipica. Le anomalie predominanti alla TAC sono opacità diffuse a vetro smerigliato bilaterali, periferiche o basali, consolidamento, o entrambi.  (Pan 2020). I patterns radiologici radiologici sono descritti in maggior dettaglio nel capitolo Diagnosi.

Casi asintomatici

Quando si considerano i pazienti asintomatici, è importante distinguere quelli nei quali l’infezione è ancora troppo precoce per causare eventuali sintomi e quelli che rimarranno asintomatici per tutto il tempo dell’infezione. I pazienti asintomatici possono trasmettere il virus (Bai 2020, Rothe 2020). In uno studio dal Nord Italia, le cariche virali in tamponi nasali di soggetti asintomatici e sintomatici non differivano in modo significativo, suggerendo lo stesso potenziale per la trasmissione del virus (Cereda 2020). In un focolaio in una struttura assistenziale per lungodegenti, 13/23 residenti che sono risultati positivi erano asintomatici o presintomatici il giorno del test (Kimball 2020).

Mentre i medici devono essere consapevoli dei casi asintomatici, la percentuale reale di coloro che rimangono asintomatici durante il corso dell’infezione è difficile da valutare. I dati migliori probabilmente provengono da 3.600 persone a bordo della nave da crociera Diamond Princess (Mizumoto 2020) che sono diventati attori involontari in un “esperimento ben controllato” in cui i passeggeri e l’equipaggio costituivano una coorte ecologicamente omogenea. A causa di condizioni igieniche insufficienti, >700 persone si sono infettate mentre la nave era in quarantena per diverse settimane nel porto di Yokohama, in Giappone. Dopo test sistematici, 328 (51,7%) dei primi 634 casi confermati sono risultati asintomatici. Considerando la viariabilità del periodo di incubazione tra 5,5 e 9,5 giorni, gli autori hanno stimato la proporzione asintomatica reale al 17,9% (Mizumoto 2020).

Su un totale di 565 cittadini giapponesi evacuati da Wuhan, la percentuale asintomatica è stata stimata al 41,6% (Nishiura 2020). In un altro studio su 55 asintomatici con SARS-CoV-2 confermato, la maggior parte era di mezza età e aveva stretti contatti con familiari infetti (Wang 2020). In uno studio di screening condotto in Islanda, il numero di pazienti risultati positivi al SARS-CoV-2 ma senza sintomi era del 44%, anche se alcuni di questi potrebbero essere stati pre-sintomatici (Gudbjartsson 2020).

Nel loro insieme, questi studi preliminari indicano che circa il 20-40% di tutti i soggetti infetti COVID-19 può rimanere asintomatico durante la loro infezione. Ma può darsi che questo sia un dato errato. Solo studi di sieroprevalenza su larga scala saranno in grado di chiarirne l’esatta proporzione.

Classificazione clinica

Non esiste una classificazione clinica ampiamente accettata o valida per COVID-19. Il più grande studio clinico ha operato una distinzione tra casi gravi e non gravi (Guan 2020), secondo le linee guida per la diagnosi e il trattamento degli adulti con polmonite acquisita in comunità, pubblicate dalla American Thoracic Society e dalla Infectious Diseases Society of America (Metlay 2019). In queste definizioni convalidate, i casi gravi includono o un criterio principale oppure tre o più criteri minori. Criteri minori sono una frequenza respiratoria >30 respiri/min, rapporto PaO2/FIO2 <250, infiltrati multilobari, confusione/disorientamento, uremia, leucopenia, bassa conta piastrinica, ipotermia, ipotensione che richiede la rianimazione con reidratazione forzata. I criteri principali comprendono lo shock settico con necessità di vasopressori o insufficienza respiratoria che richiede ventilazione meccanica.

Alcuni autori (Wang 2020) hanno utilizzato la seguente classificazione che comprende quattro categorie:

  1. Casi lievi: i sintomi clinici sono stati lievi senza manifestazione di polmonite ad esami di diagnostica per immagini
  2. Casi normali: avere febbre e altri sintomi respiratori con manifestazione di polmonite ad esami di diagnostica per immagini
  3. Casi gravi: soddisfare una delle seguenti condizioni: difficoltà respiratoria, ipossia (SpO2 ≤ 93%), analisi anormale dei gas ematici: (PaO2 <60mmHg, PaCO2 >50mmHg)
  4. Casi critici: soddisfare una delle seguenti condizioni: Insufficienza respiratoria che richiede ventilazione meccanica, shock, accompagnati da altra insufficienza d’organo che necessita di monitoraggio e trattamento in terapia intensiva.

Nel rapporto del CDC cinese, la stima della gravità della malattia utilizzava quasi le stesse categorie (Wu 2020) sebbene la prima e la seconda fossero combinate. Secondo lo studio, ci sono stati 81% di casi lievi e moderati, 14% di casi gravi e 5% di casi critici. Ci sono rapporti preliminari dell’Istituto Superiore di Sanità italiano, che riportano 24,9% di casi gravi e 5,0% critici. (Livingston 2020). Tuttavia, si ritiene che questi numeri sopravvalutino fortemente il carico di malattia, dato il numero molto basso di casi diagnosticati in Italia al momento. Tra i 7.483 operatori statunitensi con COVID-19, un totale di 184 (2,1-4,9%) necessitarono di essere ammessi alle ICU. Il tasso è stato notevolmente più elevato negli operatori sanitari con più di 65 anni, raggiungendo il 6,9-16,0% (CDC 2020).

Risultati

Nell’attuale pandemia ci troviamo di fronte a un numero crescente di casi gravi e fatali. Le due domande cliniche più difficili ma più frequenti sono: 1. quanti pazienti hanno un decorso grave o addirittura fatale del COVID-19? 2. Qual è la vera precentuale delle infezioni asintomatiche? Impareremo di più su questo a breve attraverso studi con test sierologici. Tuttavia, sarà importante che questi studi siano attentamente pianificati ed eseguiti, soprattutto per evitare fattori di distorsione e di confusione.

Tassi di letalità

I tassi di letalità per caso diagnosticato (Case Fatality Rate o CFR) o i tassi di letalità per infezione (Infection Fatality Rate o IFR) sono difficili da valutare in una pandemia così dinamica. Il CFR può essere distorto verso l’alto sottostimando i casi e verso il basso da un follow-up insufficiente o da un esito sconosciuto. Una tendenza in diminuzione può anche essere indice di miglioramenti nella sorveglianza epidemiologica. La mortalità per COVID-19 è probabilmente sopravvalutata e le prime stime in particolare sono esser influenzate delll’incertezza sul numero di infezioni asintomatiche o subcliniche e su diversi bias, inclusi i bias di individuazione, di selection o di notifica dei casi.  (Niforatos 2020).

Dividere il numero di decessi per il numero totale di casi confermati (14 aprile per l’Italia: 13,2%, Svezia 10,6%, Spagna 10,4%, Corea del Sud 2,2%, Germania 3,0%) non è appropriato.

Il quadro è molto più complesso e questi semplici calcoli probabilmente non riflettono la vera letalità in ogni paese senza prendere in considerazione tre altre problematiche:

  1. Le politiche di test (e le capacità dei laboratori) in un paese. Questo è il fattore più importante. Minore è il numero di persone testate (tutte le persone, solo pazienti sintomatici, solo quelli con sintomi gravi) maggiore è la mortalità. In Germania, i programmi di test e elevate capacità di laboratorio sono stati stabiliti rapidamente (Stafford 2020).
  2. L’età della popolazione totale e soprattutto della popolazione che è colpita per prima. Ad esempio, in Italia, percentuali più elevate di anziani sono stati infettati durante le prime settimane, rispetto alla Germania (dove molte persone hanno acquisito SARS-CoV durante le vacanze sugli sci o le sessioni di carnevale). Soprattutto se sono colpiti i siti ad alto rischio (come le case di riposo), i casi di decesso nel paese aumenteranno considerevolmente. Ad esempio, un singolo focolaio a Washington ha causato 34 decessi tra 101 residenti di una struttura di assistenza a lungodegenti (McMichael 2020) – questo è esattamente lo stesso numero di decessi che l’Australia ha notificato a livello nazionale il 4 Aprile, su un totale di 5.635 casi confermati di COVID-19.
  3. Stadio dell’epidemia. Alcuni paesi hanno sperimentato una crescita precoce della loro epidemia, altri sono ancora un paio di giorni o settimane in ritardo. I tassi di mortalità riflettono solo il tasso di infezione di 2-3 settimane prima. Nel grande studio retrospettivo di Wuhan, il periodo dall’inizio della malattia al decesso è stato di 18,5 giorni (IQR 15-22 giorni).

I “tassi di letalità” per alcuni paesi selezionati, in base al numero di decessi e test, sono illustrati nella Figura 1. Queste curve riflettono la disponibilità dei test e le capacità dei laboratori. Un paese come la Svezia, che inizialmente si basava sull’“immunità di gregge”, differisce in modo significativo dai paesi in cui si sono fatti molti test fin dall’inizio dell’epidemia, come la Germania. Gli Stati Uniti sono ancora all’inizio, in Corea l’epidemia è stata fermata relativamente rapidamente grazie a intense misure di diagnosi e monitoraggio.

 

Figura 1. Persone che sono risultate positive (tratteggiate, su 1 milione di abitanti) e morti (su 10 milioni di abitanti). La “Letalità” raggiunge il 10% nel punto in cui le curve si intersecano. Ciò è avvenuto per paesi come la Spagna, l’Italia o la Svezia, ma è improbabile che si raggiunga per altri paesi come la Germania, la Svizzera o la Danimarca.

 

Il rapporto riassuntivo del CDC cinese ha rilevato un tasso di letalità del 2,3%, pari a 1.023 casi confermati (Wu 2020). La mortalità era  notevolmente più elevata negli anziani. Nei casi di età compresa tra 70 e 79 anni, il CFR era dell’8,0% e i casi di età superiore a 80 anni avevano un CFR del 14,8%. CFR era anche elevato tra i pazienti con malattie cardiovascolari (10,5%), malattie respiratorie croniche (6,3%) ipertensione (6,0%), e tumori (5,6%). Tra 1.716 operatori sanitari (HCW), il 14,8% dei casi confermati è stato classificato come grave o critico e sono stati osservati 5 decessi. In uno studio aggiornato, 23/3,387 HCW in Cina sono morti, il che corrisponde a una letalità dello 0,68%. L’età media era di 55 anni (range, 29-72) e 11 dei 23 HCW deceduti erano stati richiamati dal pensionamento. Gli studi attuali negli Stati Uniti hanno trovato tassi simili, le stime di letalità erano 0,3-0,6% (CDC 2020). Dei 27 HCW che sono morti di COVID-19 fino a metà aprile, 18 avevano più di 54 anni. I tassi di letalità generalmente bassi erano probabilmente dovuti al fatto che gli operatori sanitari erano più giovani e più sani, ma anche che erano stati testati precocemente e più frequentemente. Tuttavia, questi tassi possono essere più vicini ai veri CFR.

Un’analisi approfondita più recente di 48.557 casi e 2.169 morti nell’epicentro di Wuhan, ha riscontrato tassi più bassi (Wu 2020). Gli autori hanno stimato un rischio complessivo di letalità per caso sintomatico (SCFR, la probabilità di morire dopo lo sviluppo di sintomi) solo dell’1,4% (0,9-2,1%). Rispetto ai pazienti di età compresa tra 30 e 59 anni, quelli di età inferiore a 30 e superiore a 59 anni avevano rispettivamente 0,6 (0,3-1,1) e 5,1 (4,2–6,1) volte più probabilità di morire dopo lo sviluppo dei sintomi (Wu 2020).

Anche in questo caso, i dati più validi sembrano provenire dalla Diamond Princess. Al 17 aprile, il numero totale di infetti ha raggiunto i 712 casi e 13 pazienti sono morti a causa della malattia, il che ha portato a un CFR dell’1,8%. Tuttavia, questo tasso può ancora aumentare, dato che almeno 7 pazienti erano in condizioni gravi (Moriarty 2020). Se tutti i pazienti gravemente malati all’ultimo controllo (14 aprile) dovessero morire, ciò si tradurrebbe in un CFR del 2,8%. D’altra parte, circa il 75% dei pazienti della Diamond Princess aveva 65 anni o più, molti dei quali ultraottantenni. Proiettando il tasso di mortalità della Diamond Princess sulla struttura dell’età della popolazione generale, è ovvio che il tasso di letalità potrebbe essere molto più basso nella popolazioni generale. La letalità sarebbe compresa tra 0,2 e 0,4 %.

Anche i tassi di letalità degli operatori sanitari, probabilmente ben monitorati, sono relativamente vicini a questi tassi (CDC 2020, Zhang 2020). Ancora una volta, impareremo di più da focolai limitati che colpiscono popolazioni omogenee, come navi da crociera e portaerei. Attualmente sono in corso due grandi “studi involontari sul campo”: più di 600 marinai sono infettati sulla portaerei statunitense Theodore Roosevelt (un militare è già morto), e più di 1.000 pazienti con COVID-19 sono sulla portaerei francese Charles de Gaulle. Questi gruppi di popolazione sono probabilmente giovani, sane e più alla popolazione generale.

Fattori di rischio per malattia grave

Dall’inizio dell’epidemia, l’età avanzata è stata identificata come un importante fattore di rischio per la gravità della malattia (Huang 2020, Guan 2020). A Wuhan, vi era un chiaro e considerevole tasso di dipendenza dall’età nelle infezioni sintomatiche (suscettibilità) e nell’esito (mortalità), per molteplici aspetti in ciascun caso (Wu 2020). Secondo l’Istituto Superiore di Sanità italiano, nell’analisi dei primi 2.003 casi di morte, l’età media era di 80,5 anni (IQR 74,3-85,9). Solo 17 casi (0,8%) avevano 49 anni o meno e l’87,7% aveva più di 70 anni (Livingston 2020). Più recentemente, un altro importante studio ha evidenziato la gravità del COVID-19 nelle persone anziane (McMichael 2020). In un focolaio segnalato nella King County/Washington, un totale di 167 casi confermati sono stati diagnosticati in 101 residenti (età mediana 83 anni) di una struttura di assistenza per lungodegenti, in 50 operatori sanitari (HCW, età media 43 anni), e 16 visitatori. Il tasso di letalità per i residenti era del 33,7% (34 su 101) e dello 0% tra lo staff.

Oltre all’età avanzata, nell’attuale pandemia sono stati valutati diversi altri fattori di rischio. Nel più grande studio clinico fino ad oggi, alcune comorbidità come l’ipertensione sono state identificate come i principali fattori di rischio per la gravità della malattia e il decesso. (Tabella 3).

Altri hanno confermato un tasso più elevato per i pazienti con comorbidità come ipertensione o diabete. Nell’analisi multivariata di pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave, tuttavia, nessuna comorbilità è rimasta significativamente associata con l’esito.  (Wang 2020, Zhou 2020).

Anche in un’altra coorte retrospettiva di 487 pazienti affetti da COVID-19 nella provincia cinese di Zhejiang con dati clinici dettagliati, i casi più gravi erano in anziani e nei maschi. I casi gravi avevano una maggiore incidenza di ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari e tumori, mostrando anche una minore esposizione alla zona epidemica, ma con più infetti tra i membri della famiglia. In un’analisi multivariata, accanto all’età avanzata, il genere maschile (OR 3,68, 95% CI 1,75–7,75, p-0,001) e la presenza di ipertensione (OR 2,71, 95% CI 1,32–5,59, p.0,007) erano indipendentemente associati a malattie gravi al momento dell’ammissione, indipendentemente dalla correzione in base al tempo di ammissione (Shi 2020). Tra 1.590 pazienti ricoverati in ospedale provenienti dalla Cina continentale, dopo correzione per età e abitudine al fumo, BPCO (rapporto di pericolo 2,7, 95%CI 1.4-5.0), diabete (HR 1.6, 95%CI 1.03-2.5), ipertensione (HR 1.6, 95%CI 1.1-2.3) e tumori (HR 3.5, 95%CI 1.6-7.7) sono stati identificati come fattori di rischio (Guan 2020). Tra i primi 393 pazienti consecutivi ricoverati in due ospedali di New York City, i pazienti obesi avevano maggiori probabilità di richiedere la ventilazione meccanica (Goyal 2020).

Come mostrato nella Tabella 3, c’era un tasso leggermente più alto di fumatori nei pazienti con malattia grave. Una meta-analisi di 5 studi che comprendono 1.399 pazienti ha osservato solo una tendenza ma nessuna associazione significativa tra il fumo attivo e la gravità del COVID-19 (Lippi 2020). Tuttavia, altri autori hanno sottolineato che i dati attuali non consentono di trarre conclusioni definitive sull’associazione della gravità del COVID-19 con lo stato di fumatore (Berlino 2020).

 

Table 3. Età e comorbilità nella pubblicazione sul NEJM (Guan 2020)
  Tutte I casi Gravi Non-gravi
Età > 65 15.1 27.0 12.9
Età < 50 56.0 41.7 58.7
Mai fumatore 85.4 77.9 86.9
Fumatore precedente o attuale 14.5 22.1 13.1
BPCO,% 1.1 3.5 0.6
Diabete,% 7.4 16.2 5.7
Ipertensione,% 15.0 23.7 13.4
Malattia coronarica,% 2.5 5.8 1.8
Malattia cerebrovascolare,% 1.4 2.3 1.2
Infezione da epatite B,% 2.1 0.6 2.4
Tumore,% 0.9 1.7 0.8
Malattia renale cronica,% 0.7 1.7 0.5
Insufficienza immunitaria,% 0.2 0 0.2

Finora non ci sono indici di rischio affidabili e convalidati. Il CURB-65 usato nella polmonite acquisita in comunità non sembra essere molto significativo. In uno studio su 208 pazienti, è stato definito un nuovo punteggio per prevedere la progressione. Si basa sull’età, le comorbilità, i linfociti e l’LDH e sembra funzionare abbastanza bene, ma deve ancora essere convalidato da studi più ampi (Ji 2020). Questo vale anche per altri punteggi, a volte anche più complicati (Gong 2020).

Sono necessarie ulteriori ricerche sull’effetto nocivo delle comorbilità, in particolare per quanto riguarda il sistema renin-angiotensina-aldosterone (RAAS). Ipertensione, malattie cardiovascolari e diabete condividono la base della fisiopatologia RAAS che può essere clinicamente significativo. In particolare, l’attività dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) è disregolata (aumentata) nella malattia cardiovascolare (Hanff 2020). Poiché l’ingresso nelle cellule del SARS-CoV-2 dipende dall’ACE2 (Hoffmann 2020), l’aumento dei livelli di ACE2 può aumentare la virulenza di SARS-CoV-2 all’interno del polmone e del cuore.

Nel più grande studio condotto fino ad oggi su 1.099 pazienti con COVID-19, l’ipertensione è stata associata a un aumento del rischio (24% contro 13%) di grave decorso della malattia (Guan 2020). Tuttavia, il trattamento coesistente non è stato registrato in questo studio, e diverse associazioni mediche e recensioni sconsigliano esplicitamente di interrompere gli inibitori ACE (Bavishi 2020, ESH 2020, Vaduganathan 2020).

Inoltre, il legame tra SARS-CoV-2 e ACE2 sembra portare a uno squilibrio nel sistema RAS (RAAS). Studi sugli animali hanno dimostrato che questo squilibrio potrebbe anche essere influenzato favorevolmente da inibitori ACE o dai sartani (antagonisti del recettore per l’angiotensina II) nel corso della polmonite (Gurwitz 2020, sun 2020). La plausibilità biologica degli effetti salutari degli inibitori di RAAS è intrigante e sono attualmente previste diverse sperimentazioni di utilizzo del losartan in pazienti con COVID-19.

Più recentemente, un primo studio clinico non ha evidneziato alcun effetto deleterio degli inibitori RAAS in COVID-19. Tra 42 pazienti ricoverati all’ospedale di Shenzhen durante la terapia antiipertensiva, i pazienti che ricevevano questi farmaci avevano un tasso di malattie gravi inferiore a quelli senza farmaco (5/17 rispetto ai 12/25) e una tendenza verso un livello più basso di IL-6 nel sangue periferico (Meng 2020). In un altro studio, i pazienti con inibitori ACE non mostrarono un aumento del rischio di decorso grave. (Wang 2020).

Predisposizione

IL COVID-19 mostra un decorso estremamente variabile, da completamente asintomatico a fulminante e fatale. In alcuni casi colpisce le persone giovani e apparentemente sane, per le quali la gravità della malattia non è causata né dall’età né da comorbilità – basti pensare al medico cinese Li Wenliang che è morto da COVID-19 all’età di 34 anni (vedi capitolo Timeline). Finora si possono fare solo ipotesi. C’è una predisposizione genetica per i casi severi? Alcuni rapporti preliminari suggeriscono che questo sia il caso. Ad esempio, un rapporto iraniano descrive tre fratelli di età compresa tra 54 e 66 anni che sono tutti morti di COVID-19 con progressione fulminante in meno di due settimane. Tutti e tre erano stati in precedenza sani e non c’erano malattie concomitanti (Yousefzadegan 2020).

Oltre alla predisposizione genetica, devono essere prese in considerazione altre possibili ragioni per un decorso grave: la quantità di esposizione virale (probabilmente elevata per Li Wenliang?), il percorso d’ingresso del virus nel corpo, in ultima analisi anche la virulenza dell’agente patogeno e una possibile immunità (parziale) da precedenti malattie virali. Tutto questo dovrà essere studiato nei prossimi mesi.

Sovraccarico del sistema sanitario

La mortalità può anche essere più elevata nelle situazioni in cui gli ospedali non sono in grado di fornire cure intensive a tutti i pazienti che ne hanno bisogno, in particolare il supporto con ventilazione invasiva. La mortalità sarebbe quindi anche correlata con il carico sul sistema sanitario. I dati preliminari mostrano chiare differenze nei tassi di letalità tra Wuhan (>3%), diverse regioni dell’Hubei (circa il 2,9% in media) e tra le altre province della Cina (circa lo 0,7% in media). Gli autori hanno ipotizzato che ciò sia probabilmente correlato alla rapida crescita del numero di infezioni intorno all’epicentro dell’epidemia, che ha provocato una scarsità delle risorse sanitarie, con ripercussioni negative sugli esiti dei pazienti in Hubei, mentre questo ha non è stata la situazione in altre parti della Cina (Ji 2020). Un altro studio ha stimato un rischio di decesso a Wuhan fino al 12% nell’epicentro e all’1% circa in altre aree colpite in modo meno grave (Mizumoto 2020).

L’incubo della scarsità di risorse è attualmente la realtà nel Nord Italia. In Italia, il 15 marzo, i numeri dei decessi cumulativi hanno superato per la prima volta quelli dei ricoveri nelle unità di terapia intensiva – un chiaro segnale di un sistema sanitario in collasso. Altri paesi o regioni dovranno affrontare presto la stessa situazione.

Riattivazione, reinfezione

Ci sono diverse segnalazioni di pazienti che diventano di nuovo positivi dopo test PCR negativi (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Questi rapporti hanno attirato molta attenzione, perché questo potrebbe indicare sia una riattivazioni che una reinfezione virale. Dopo un esame più attento di questi rapporti, tuttavia, non ci sono prove solide di riattivazioni o reinfezioni, e altri motivi sono molto più probabili. I problemi metodologici della PCR devono sempre essere tenuti in considerazione; i risultati del test possono fluttuare considerevolmente (Li 2020). La raccolta o la conservazione inappropriata dei campioni sono solo due esempi dei molti problemi con la PCR. Anche se tutto è fatto correttamente, ci si può aspettare che una PCR potrebbe variare tra positivo e negativo nei casi in cui i valori sono bassi e il carico virale diminuisca verso la fine di un’infezione (Wolfel 2020). Il risultato dipende inoltre dal saggio utilizzato, il limite di rilevazione varia tra poche centinaia e diverse migliaia di copie di virus / mL (Wang 2020).

Lo studio più ampio finora ha rilevato un totale di 25 (14,5%) di 172 pazienti con COVID-19 dimessi che hanno avuto un test positivo a casa dopo due risultati negativi di PCR in ospedale (Yuan 2020). In media, il tempo trascorso tra l’ultimo test negativo e il primo test nuovamente positivo è stato di 7,3 (deviazione standard 3,9) giorni. Non c’erano differenze significative con i pazienti rimasti negativi. Questo fatto ed il breve lasso di tempo suggeriscono che in questi pazienti non ci si debba aspettare alcuna riattivazione.

Una riattivazione, come pure nuove infezioni rapide, sarebbero molto insolite, soprattutto per i coronavirus. Se si fanno molti test, si troveranno un certo numero di pazienti che diventano di nuovo positivi dopo ripetuti PCR negativi e la convalescenza clinica. È probabile che il fenomeno sia sopravvalutato. La maggior parte dei pazienti sta bene comunque; inoltre, non è chiaro se la positività rinnovata nella PCR sia sinonimo di infettività.

Prospettive

Nei prossimi mesi, gli studi sierologici forniranno un quadro più chiaro del vero numero di pazienti asintomatici e di quelli con sintomi insoliti. Ancora più importante, dobbiamo saperne di più sui fattori di rischio per le malattie gravi, al fine di adattare le strategie di prevenzione. L’età avanzata non è l’unico fattore di rischio. Recentemente, un paziente di COVID-19 di 106 anni è guarito nel Regno Unito. Occorre chiarire i meccanismi precisi con cui le comorbilità (e le co-medicazioni) possono contribuire ad aumentare il rischio di un decorso di malattia grave. Gli studi genetici e immunologici devono rivelare suscettibilità e predisposizione sia per i decorsi gravi che per i lievi. Chi è veramente a rischio, e chi non lo è? Mettere in quarantena solo le persone anziane è troppo semplicistico.

References

Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. 2020 Feb 21. pii: 2762028. PubMed: https://pubmed.gov/32083643. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565

Baig AM. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNS Neurosci Ther. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32266761. Full-text: https://doi.org/10.1111/cns.13372

Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, et al. ST-Segment Elevation in Patients with Covid-19 – A Case Series. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302081. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009020

Bavishi C, Maddox TM, Messerli FH. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers. JAMA Cardiol. 2020 Apr 3. pii: 2764299. PubMed: https://pubmed.gov/32242890. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1282

Berlin I, Thomas D, Le Faou AL, Cornuz J. COVID-19 and smoking. Nicotine Tob Res. 2020 Apr 3. pii: 5815378. PubMed: https://pubmed.gov/32242236. Full-text: https://doi.org/10.1093/ntr/ntaa059

Bonow RO, Fonarow GC, O´Gara PT, Yancy CW. Association of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763844. PubMed: https://pubmed.gov/32219362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1105

CDC Covid Response Team. Characteristics of Health Care Personnel with COVID-19 – United States, February 12-April 9, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 17;69(15):477-481. PubMed: https://pubmed.gov/32298247. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6915e6

Cereda D, Tirani M, Rovida F, et al. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2003/2003.09320.pdf. Accessed 27 March 2020.

Chapman AR, Bularga A, Mills NL. High-Sensitivity Cardiac Troponin Can Be An Ally in the Fight Against COVID-19. Circulation. 2020 Apr 6. PubMed: https://pubmed.gov/32251612. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047008

Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunologic features in severe and moderate Coronavirus Disease 2019. J Clin Invest. 2020 Mar 27. pii: 137244. PubMed: https://pubmed.gov/32217835. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI137244

Cheung KS, Hung IF, Chan PP, et al. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples from the Hong Kong Cohort and Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2020 Apr 3. pii: S0016-5085(20)30448-0. PubMed: https://pubmed.gov/32251668. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.065

ESH. European Society of Hypertension: www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-on-covid-19/

Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, et al. The Variety of Cardiovascular Presentations of COVID-19. Circulation. 2020 Apr 3. PubMed: https://pubmed.gov/32243205. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164

Gane SB, Kelly C, Hopkins C. Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 infection. A novel syndrome? Rhinology. 2020 Apr 2. pii: 2449. PubMed: https://pubmed.gov/32240279. Full-text: https://doi.org/10.4193/Rhin20.114

Gong J, Ou J, Qiu X, et al. A Tool to Early Predict Severe Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) : A Multicenter Study using the Risk Nomogram in Wuhan and Guangdong, China. Clin Infect Dis. 2020 Apr 16. pii: 5820684. PubMed: https://pubmed.gov/32296824. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa443

Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302078. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010419

Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur Respir J. 2020 Mar 26. pii: 13993003.00547-2020. PubMed: https://pubmed.gov/32217650. Full-text: https://doi.org/10.1183/13993003.00547-2020

Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32109013. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289214. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100

Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32129518. Full-text: https://doi.org/10.1002/ddr.21656

Hanff TC, Harhay MO, Brown TS, Cohen JB, Mohareb AM. Is There an Association Between COVID-19 Mortality and the Renin-Angiotensin System-a Call for Epidemiologic Investigations. Clin Infect Dis. 2020 Mar 26. pii: 5811880. PubMed: https://pubmed.gov/32215613. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa329

He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med. 2020 Apr 15. pii: 10.1038/s41591-020-0869-5. PubMed: https://pubmed.gov/32296168. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5

He Z, Zhao C, Dong Q, et al. Effects of severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus infection on peripheral blood lymphocytes and their subsets. Int J Infect Dis. 2005 Nov;9(6):323-30. PubMed: https://pubmed.gov/16095942. Full-text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7110876/

Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294339. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597

Hendren NS, Drazner MH, Bozkurt B, Cooper LT Jr. Description and Proposed Management of the Acute COVID-19 Cardiovascular Syndrome. Circulation. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32297796. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047349

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. PubMed: https://pubmed.gov/31986264. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763843. PubMed: https://pubmed.gov/32219357. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1096

Ji D, Zhang D, Xu J, et al. Prediction for Progression Risk in Patients with COVID-19 Pneumonia: the CALL Score. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818317. PubMed: https://pubmed.gov/32271369. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa414

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Kim H, Hong H, Yoon SH. Diagnostic Performance of CT and Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction for Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Radiology. 2020 Apr 17:201343. PubMed: https://pubmed.gov/32301646. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020201343

Kimball A, Hatfield KM, Arons M, et al. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nursing Facility – King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 3;69(13):377-381. PubMed: https://pubmed.gov/32240128. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6913e1

Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. 2020 Feb 27. pii: 2762452. Abstract: https://pubmed.gov/32105304. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2783

Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 Mar 10. pii: 2762808. PubMed: https://pubmed.gov/32150748. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-0504

Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020 Apr 6. pii: 10.1007/s00405-020-05965-1. PubMed: https://pubmed.gov/32253535. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00405-020-05965-1

Li P, Fu JB, Li KF, et al. Transmission of COVID-19 in the terminal stage of incubation period: a familial cluster. Int J Infect Dis. 2020 Mar 16. pii: S1201-9712(20)30146-6. PubMed: https://pubmed.gov/32194239. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.027

Li Y, Yao L, Li J, et al. Stability issues of RT-PCR testing of SARS-CoV-2 for hospitalized patients clinically diagnosed with COVID-19. J Med Virol. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32219885. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25786

Lian J, Jin X, Hao S, et al. Analysis of Epidemiological and Clinical features in older patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) out of Wuhan. Clin Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: 5811557. PubMed: https://pubmed.gov/32211844. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa242

Linton NM, Kobayashi T, Yang Y, et al. Incubation Period and Other Epidemiological Characteristics of 2019 Novel Coronavirus Infections with Right Truncation: A Statistical Analysis of Publicly Available Case Data. J Clin Med. 2020 Feb 17;9(2). pii: jcm9020538. PubMed: https://pubmed.gov/32079150. Full-text: https://doi.org/10.3390/jcm9020538

Lippi G, Henry BM. Active smoking is not associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Eur J Intern Med. 2020 Mar 16. pii: S0953-6205(20)30110-2. PubMed: https://pubmed.gov/32192856. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.03.014

Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Mar 10. pii: S0033-0620(20)30055-4. PubMed: https://pubmed.gov/32169400. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.03.001

Liu T, Zhang J, Yang Y, et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. MedRxiv 2020, https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029769

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Luers JC, Klussmann JP, Guntinas-Lichius O. [The Covid-19 pandemic and otolaryngology: What it comes down to?] Laryngorhinootologie. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32215896. Full-text: https://doi.org/10.1055/a-1095-2344

Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020 Apr 10. pii: 2764549. PubMed: https://pubmed.gov/32275288. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127

McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220208. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005412

Meng J, Xiao G, Zhang J, et al. Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):757-760. PubMed: https://pubmed.gov/32228222. Full-text: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1746200

Metlay JP, Waterer GW, Long AC, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. PubMed: https://pubmed.gov/31573350. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1581ST

Mizumoto K, Chowell G. Estimating Risk for Death from 2019 Novel Coronavirus Disease, China, January-February 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 13;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32168464. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2606.200233

Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020 Mar;25(10). PubMed: https://pubmed.gov/32183930. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180

Moriarty LF, Plucinski MM, Marston BJ, et al. Public Health Responses to COVID-19 Outbreaks on Cruise Ships — Worldwide, February–March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 23 March 2020. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6912e3.

Nickel CH, Bingisser R. Mimics and chameleons of COVID-19. Swiss Med Wkly. 2020 Mar 23;150:w20231. PubMed: https://pubmed.gov/32202647. Full-text: https://doi.org/Swiss Med Wkly. 2020;150:w20231

Niforatos JD, Melnick ER, Faust JS. Covid-19 fatality is likely overestimated. BMJ. 2020 Mar 20;368:m1113. PubMed: https://pubmed.gov/32198267. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1113

Nishiura H, Kobayashi T, Suzuki A, et al. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). Int J Infect Dis. 2020 Mar 13. pii: S1201-9712(20)30139-9. PubMed: https://pubmed.gov/32179137. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.020

Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiology. 2020 Feb 13:200370. PubMed: https://pubmed.gov/32053470. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200370

Pung R, Chiew CJ, Young BE, et al. Investigation of three clusters of COVID-19 in Singapore: implications for surveillance and response measures. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30528-6. PubMed: https://pubmed.gov/32192580. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30528-6

Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: 5803306. PubMed: https://pubmed.gov/32161940. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248

Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E, et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020 Mar 13:101623. PubMed: https://pubmed.gov/32179124. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101623

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):970-971. PubMed: https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):425-434. PubMed: https://pubmed.gov/32105637. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4

Shi Y, Yu X, Zhao H, Wang H, Zhao R, Sheng J. Host susceptibility to severe COVID-19 and establishment of a host risk score: findings of 487 cases outside Wuhan. Crit Care. 2020 Mar 18;24(1):108. PubMed: https://pubmed.gov/32188484. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-020-2833-7

Stafford N. Covid-19: Why Germany´s case fatality rate seems so low. BMJ. 2020 Apr 7;369:m1395. PubMed: https://pubmed.gov/32265194. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1395

Sun ML, Yang JM, Sun YP, Su GH. Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Mar 12;43(3):219-222. PubMed: https://pubmed.gov/32164092. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.016

Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 30. PubMed: https://pubmed.gov/32227760. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr2005760

Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 30. pii: S1473-3099(20)30243-7. PubMed: https://pubmed.gov/32240634. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30243-7

Virlogeux V, Fang VJ, Park M, Wu JT, Cowling BJ. Comparison of incubation period distribution of human infections with MERS-CoV in South Korea and Saudi Arabia. Sci Rep. 2016 Oct 24;6:35839. PubMed: https://pubmed.gov/27775012. Full-text: https://doi.org/10.1038/srep35839

Wang X, Yao H, Xu X, et al. Limits of Detection of Six Approved RT-PCR Kits for the Novel SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Clin Chem. 2020 Apr 13. pii: 5819547. PubMed: https://pubmed.gov/32282874. Full-text: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaa099

Wang Y, Liu Y, Liu L, Wang X, Luo N, Ling L. Clinical outcome of 55 asymptomatic cases at the time of hospital admission infected with SARS-Coronavirus-2 in Shenzhen, China. J Infect Dis. 2020 Mar 17. pii: 5807958. PubMed: https://pubmed.gov/32179910. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa119

Wang Y, Lu X, Chen H, et al. Clinical Course and Outcomes of 344 Intensive Care Patients with COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Apr 8. PubMed: https://pubmed.gov/32267160. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0736LE

Wölfel R, Corman VM, Guggemos W. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020, April 1. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu JT, Leung K, Bushman M. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nature Medicine. 2020. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0822-7

Wu P, Duan F, Luo C, et al. Characteristics of Ocular Findings of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol. 2020 Mar 31. pii: 2764083. PubMed: https://pubmed.gov/32232433. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.1291

Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. pii: 2762130. PubMed: https://pubmed.gov/32091533. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648

Xiao AT, Tong YX, Zhang S. False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: Rather than recurrence. J Med Virol. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32270882. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25855

Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020 Apr 15. pii: 10.1007/s00277-020-04019-0. PubMed: https://pubmed.gov/32296910. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00277-020-04019-0

Yan CH, Faraji F, Prajapati DP, Boone CE, DeConde AS. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms. Int Forum Allergy Rhinol. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279441. Full-text: https://doi.org/10.1002/alr.22579

Yousefzadegan S, Rezaei N. Case Report: Death Due to Novel Coronavirus Disease (COVID-19) in Three Brothers. Am J Trop Med Hyg. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32277694. Full-text: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0240

Yuan J, Kou S, Liang Y, Zeng J, Pan Y, Liu L. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 8. pii: 5817588. PubMed: https://pubmed.gov/32266381. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa398

Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 11. pii: S0140-6736(20)30566-3. PubMed: https://pubmed.gov/32171076. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3