Manifestazione Clinica

COVID Reference Italia: Manifestazione clinica

    1. 4a Edizione (282 pagine, 95.000 parole)
    2. Daily Top 10 Papers
    3. Capitoli online: Trasmissione | Epidemiologia | Prevenzione | Virologia | Immunologia | Diagnosi | Manifestazione clinica | Terapia | COVID-19 severo | Comorbidità | Pediatria | Cronologia | Esclusione di responsabilità | Prefazione
    4. Otto lingue: Deutsch | English | Español | Français | Italiano | Português | Tiếng Việt | Türkçe.

Di Christian Hoffmann &
Bernd Sebastian Kamps

Traduzione: Alberto Desogus

Troverete le figure nel PDF gratuito.

 

Dopo un tempo medio di incubazione di circa 5 giorni (intervallo: 2-14 giorni), una tipica infezione da COVID-19 inizia con tosse secca e febbre di basso grado (38,1–39°C o 100,5–102,1°F), spesso accompagnata da alterazione del gusto ed odorato. Nella maggior parte dei pazienti, COVID-19 rimane lieve o moderata e i sintomi si risolvono entro una settimana e i pazienti in genere si riprendono a casa. Circa il 10% dei pazienti rimane sintomatico per tutta la seconda settimana. Più a lungo i sintomi persistono, maggiore è il rischio di sviluppare COVID-19 più grave, che richiedono ricovero ospedaliero, terapia intensiva e ventilazione invasiva. In una fase più avanzata, i pazienti possono accusare dispnea e necessitare la ventilazione meccanica. La prognosi di COVID-19 è spesso imprevedibile, soprattutto nei pazienti più anziani con comorbidità. Il quadro clinico spazia da casi completamente asintomatici a decorsi rapidamente devastanti.

In questo capitolo discutiamo la presentazione clinica, tra cui il periodo di incubazione e i pazienti asintomatici, sintomi frequenti e rari, risultati di laboratorio e fattori di rischio per malattie gravi. I risultati radiologici sono descritti nel capitolo diagnostico.

Periodo di Incubazione

Un’analisi aggregata di 181 casi confermati di COVID-19 con esposizione e periodo di insorgenza dei sintomi identificabili ha stimato che il periodo di incubazione mediano era di 5,1 giorni con un IC al 95% da 4,5 a 5,8 giorni (Lauer 2020). Gli autori hanno stimato che il 97,5% di coloro che sviluppano sintomi lo farà entro 11,5 giorni (da 8,2 a 15,6 giorni) dall’infezione. Meno del 2,5% delle persone infette mostrerà sintomi entro 2,2 giorni, mentre l’insorgenza dei sintomi avverrà entro 11,5 giorni nel 97,5%. Tuttavia, queste stime implicano che, secondo ipotesi conservative, 101 casi su 10.000 svilupperanno sintomi dopo 14 giorni di monitoraggio attivo o quarantena. Un’altra analisi di 158 casi confermati al di fuori di Wuhan ha stimato un periodo mediano di incubazione molto simile di 5,0 giorni (IC al 95%, da 4,4 a 5,6 giorni), con un intervallo da 2 a 14 giorni (Linton 2020). In un’analisi dettagliata di 36 casi collegati ai primi tre gruppi di trasmissione locale circoscritta a Singapore, il periodo di incubazione mediano è stato di 4 giorni con un intervallo di 1-11 giorni (Pung 2020). Nel complesso, il periodo di incubazione di circa 4-6 giorni è in linea con quello di altri coronavirus che causano SARS o MERS (Virlogeux 2016).

Da notare che il tempo che va dall’esposizione all’inizio dell’infettività (periodo latente) può essere più breve. Nella maggior parte dei pazienti, COVID-19 rimane lieve o moderata e i sintomi si risolvono entro una settimana e i pazienti in genere si riprendono a casa. Circa il 10% dei pazienti rimane sintomatico per tutta la seconda settimana. Più a lungo i sintomi persistono, maggiore è il rischio di sviluppare COVID-19 più grave, tanto da richiedere ricovero ospedaliero, terapia intensiva e ventilazione invasiva.  Non c’è dubbio che la trasmissione di SARS-CoV-2 durante il periodo finale di incubazione sia possibile (Li 2020). In uno studio longitudinale, il carico virale era già elevato 2-3 giorni prima dell’insorgenza dei sintomi, potendo raggiungere il picco anche 0,7 giorni prima dell’insorgenza dei sintomi. Gli autori di questo studio pubblicato in Medicine Nature hanno stimato che circa il 44% (95% CI 25-69%) di tutte le infezioni secondarie sono causate da tali pazienti presintomatici (He 2020).

Casi asintomatici

Quando si considerano i pazienti asintomatici, è importante distinguere quelli nei quali l’infezione è ancora troppo precoce per causare eventuali sintomi e quelli che rimarranno asintomatici per tutto il tempo dell’infezione.

Mentre i medici devono essere consapevoli dei casi asintomatici, la percentuale reale di coloro che rimangono asintomatici durante il corso dell’infezione è difficile da valutare. I dati migliori probabilmente provengono da 3.600 persone a bordo della nave da crociera Diamond Princess (Mizumoto 2020) che sono diventati attori involontari in un “esperimento ben controllato” in cui i passeggeri e l’equipaggio costituivano una coorte ecologicamente omogenea. A causa di condizioni igieniche insufficienti, >700 persone si sono infettate mentre la nave era in quarantena per diverse settimane nel porto di Yokohama, in Giappone. Dopo test sistematici, 328 (51,7%) dei primi 634 casi confermati sono risultati asintomatici. Considerando la viariabilità del periodo di incubazione tra 5,5 e 9,5 giorni, gli autori hanno stimato la proporzione asintomatica reale al 17,9% (Mizumoto 2020).

Su un totale di 565 cittadini giapponesi evacuati da Wuhan, la percentuale asintomatica è stata stimata al 41,6% (Nishiura 2020). Dei 279 contatti stretti con i pazienti affetti da COVID-19 che sono diventati PCR positivi, 63 (23%) sono rimasti asintomatici per tutte le loro infezioni. Da notare che 29 pazienti hanno avuto risultati anormali di TC (Wang Y 2020).  In uno studio di screening condotto in Islanda, il numero di pazienti risultati positivi al SARS-CoV-2 ma senza sintomi era del 44%, anche se alcuni di questi potrebbero essere stati pre-sintomatici (Gudbjartsson 2020). In uno studio di coorte osservazionale condotto su 199 pazienti infetti in un centro di trattamento residenziale in Corea del Sud, il tasso di pazienti asintomatici era del 26% (Noh 2020).

I pazienti asintomatici possono trasmettere il virus (Bai 2020, Rothe 2020). In uno studio dal Nord Italia, le cariche virali in tamponi nasali di soggetti asintomatici e sintomatici non differivano in modo significativo, suggerendo lo stesso potenziale per la trasmissione del virus (Cereda 2020). In un focolaio in una struttura assistenziale per lungodegenti, 13/23 residenti che sono risultati positivi erano asintomatici o presintomatici il giorno del test (Kimball 2020). In un’altra struttura infermieristica qualificata, di 48 residenti, 27 (56%) erano asintomatici al momento del test positivo. Di questi, 24 hanno successivamente sviluppato sintomi, con tempo mediano per l’insorgenza di 4 giorni (Arons 2020). Ci sono alcune prove che lo spargimento di RNA e carico virale è un po ‘più breve nei pazienti asintomatici (non presintomatici!) (Noh 2020, Yang 2020).

Nel loro insieme, questi studi preliminari indicano che circa il 20-40% di tutti i soggetti infetti COVID-19 può rimanere asintomatico durante la loro infezione. Ma può darsi che questo sia un dato errato. Solo studi di sieroprevalenza su larga scala saranno in grado di chiarirne l’esatta proporzione.

Sintomi

Nelle ultime settimane è stata descritta una pletora di sintomi, mostrando chiaramente quanto il COVID-19 sia una malattia complessa, che non consiste in nessun modo solo di un’infezione respiratoria. Anche se i sintomi sono aspecifici e la diagnosi differenziale comprende una vasta gamma di infezioni, malattie respiratorie e altre malattie, una analisi attenta del paziente resta indispensabile. I sintomi sono brevemente discussi di seguito.

Febbre, tosse, mancanza di respiro

I sintomi si verificano nella maggior parte dei casi diagnosticati (per pazienti asintomatici, vedere di seguito). Nei primi studi in Cina (Guan 2020, Zhou 2020), la febbre era il sintomo più comune nell’88,7% dei casi, con un massimo mediano di 38,3°C; solo il 12,3% aveva una temperatura> 39°C. L’assenza di febbre sembra essere un po’ più frequente rispetto alla SARS o alla MERS; la sola febbre potrebbe quindi non essere sufficiente per l’identificazione dei casi nella sorveglianza pubblica. Il secondo sintomo più comune è la tosse, che si verifica in circa i due terzi di tutti i pazienti. In una metanalisi di articoli sul COVID-19 pubblicati fino al 23 febbraio, febbre (88,7%), tosse (57,6%) e dispnea (45,6%) sono state le manifestazioni cliniche più frequenti (Rodrigues-Morales 2020). In un’altra rassegna, le percentuali corrispondenti erano rispettivamente dell’88,5%, del 68,6% e del 21,9% (Li 2020).

Febbre e tosse non distinguono tra casi lievi e gravi né prevedono il corso di COVID-19 (Richardson 2020, Petrilli 2020). Al contrario, la mancanza di respiro è stata identificata come un forte predittore di malattie gravi negli studi più grandi. In una coorte di 1.590 pazienti, la dipnea è stata associata con un rischio quasi doppio per malattie critiche (Liang 2020) e mortalità (Chen 2020). Altri hanno riscontrato tassi più elevati di mancanza di respiro e temperatura di >39.0 nei pazienti più anziani rispetto ai pazienti più giovani (Lian 2020). Nello studio di Wuhan su pazienti con COVID-19 grave, l’analisi multivariata ha rivelato che una frequenza respiratoria di 24 respiri al minuto al momento dell’ammissione era più alta nei non sopravvissuti (63% contro 16%).

Nelle ultime settimane sono stati pubblicati enormi dati di coorte provenienti da paesi al di fuori della Cina. Tuttavia, quasi tutti i dati si applicano ai pazienti che sono stati ricoverati negli ospedali, indicando una propensione alla selezione verso pazienti più gravi e sintomatici.

  • Tra i 20.133 pazienti nel Regno Unito che sono stati ricoverati in 208 ospedali di terapia intensiva nel Regno Unito tra il 6 febbraio e il 19 aprile 2020, i sintomi più comuni sono stati la tosse (69%), la febbre (72%) e la mancanza di respiro (71%), che mostra un elevato grado di sovrapposizione (Docherty 2020).
  • Tra i 5.700 pazienti ricoverati in uno dei 12 ospedali di terapia intensiva di New York tra il 1 marzo 2020 e il 4 aprile 2020, solo il 30,7% aveva febbre di 38 C. Una frequenza respiratoria di 24 respiri al minuto al momento dell’ammissione è stata trovata nel 17,3% (Richardson 2020).
  • Tra i primi 1.000 pazienti che presentavano alla NewYork-Presbyterian/Columbia University (Argenziano 2019), i sintomi più comuni presentati sono stati la tosse (73%), la febbre (73%), e la dispnea (63%).

Sintomi muscoloscheletrici

Il gruppo di sintomi muscoloscheletrici comprende mialgia, dolori articolari, mal di testa e affaticamento. Questi sono sintomi frequenti, che si verificano ciascuno nel 15-40% dei pazienti (Argenziano 2019, Docherty 2020, Guan 2020). Anche se soggettivamente molto inquietante e talvolta soprattutto nella percezione del paziente, questi sintomi non ci dicono nulla circa la gravità del quadro clinico. Tuttavia, Essi sono spesso trascurati nella pratica clinica, e mal di testa merita particolare attenzione.

Secondo una recente recensione (Bolay 2020), il mal di testa è osservato in 11-34% dei pazienti COVID-19 ospedalizzati, che si verificano nel 6-10% come la presentazione del sintomo. Caratteristiche significative sono moderata-grave, cefalea bilaterale con qualità pulsante o pressante nel temporo-parietale, fronte o regione periorbitale. Le caratteristiche più sorprendenti sono l’esordio improvviso e la scarsa risposta agli analgesici comuni. I possibili meccanismi patofisiologici includono l’attivazione delle terminazioni nervose trigemine periferiche da parte della SARS-CoV-2 direttamente o attraverso la vasculopatia e/o l’aumento delle citochine pro-infiammatorie e dell’ipossia circolanti.

Sintomi gastrointestinali

Esperimenti cellulari hanno dimostrato che SARS-CoV e SARS-CoV-2 sono in grado di infettare gli enterociti (Lamers 2020). La replica attiva è stata mostrata sia nei pipistrelli che negli organi intestinali umani. La calprotectina fecale come biomarcatore fecale affidabile che consente di rilevare l’infiammazione intestinale nelle malattie infiammatorie intestinali e nella colite infettiva, è stata trovata in alcuni pazienti; fornisce la prova che l’infezione da SARS-CoV-2 induce una risposta infiammatoria nell’intestino (Effenberger 2020). Questi risultati spiegano perché i sintomi gastrointestinali sono osservati in un sottoinsieme di pazienti e perché l’RNA virale può essere trovato in tamponi rettali, anche dopo il test nasofaringeo è diventato negativo. RNA virale intestinale è stato rilevato con frequenza più alta tra i pazienti con diarrea (Cheung 2020).

Negli studi cinesi, i sintomi gastrointestinali sono stati osservati raramente. In una metaanalisi di 60 studi che comprendono 4.243 pazienti, la prevalenza dei sintomi gastrointestinali era del 18% (95% CI, 12%-25%); la prevalenza era inferiore negli studi in Cina rispetto ad altri paesi. Tra i primi 393 pazienti consecutivi che sono stati ricoverati in due ospedali di New York City, diarrea (24%) e nausea e vomito (19%) sono stati più frequenti che negli studi cinesi (Goyal 2020). Tra i 18.605 pazienti ricoverati negli ospedali del Regno Unito, il 29% di tutti i pazienti si è lamentato di sintomi enterici al momento dell’ammissione, per lo più in associazione con sintomi respiratori; tuttavia, il 4% di tutti i pazienti ha descritto solo sintomi enterici (Docherty 2020).

Sintomi otorinolaringoiatrici (compresa l’anosmia)

Anche se i sintomi delle vie respiratorie superiori come rinorrea, congestione nasale, starnuti e mal di gola sono relativamente insoliti, diversi gruppi hanno recentemente segnalato l’anosmia e l’iposmia come segni precoci (Luers 2020, Gane 2020). È interessante notare che questi sintomi otorinolaringei sembrano essere molto più comuni in Europa che in Asia. Tuttavia, non è ancora chiaro se si tratti di una vera differenza o se tali sintomi,  nella fase iniziale dell’epidemia in Cina, non siano stati registrati correttamente. Ora ci sono ottimi dati su questo dall’Europa: lo studio più numeroso finora ha rilevato che 1.754/2.013 pazienti (87%) mostravano perdita di olfatto, mentre 1.136 (56%) una segnalata disfunzione di gusto. La maggior parte dei pazienti ha avuto perdita di olfatto dopo altri sintomi generali e otorinolaringologici (Lechien 2020). La durata media della disfunzione olfattiva è stata di 8,4 giorni. Le femmine sembrano essere più colpite dei maschi. La prevalenza di disfunzione dell’olfatto e del gusto auto-riferiti era più alta di quanto precedentemente riportato e può essere caratterizzata da diverse forme cliniche. L’anosmia non può essere correlata all’ostruzione nasale o all’infiammazione. Da notare che solo due terzi dei pazienti che hanno manifestato sintomi olfattivi e che hanno avuto test olfattivi oggettivi  anomali.

“Sindrome influenzale più ‘perdita dell’olfatto’ significa COVID-19”. Tra i 263 pazienti che si sono presentati nel mese di marzo con sintomi simil-influenzali in un unico centro di San Diego, la perdita dell’olfatto è stata riscontrata nel 68% dei pazienti con COVID-19 (n.59), rispetto a solo il 16% nei pazienti negativi (n.203). La compromissione del gusto e dell’olfatto hanno mostrato una associazione forte ed indipendente alla positività (anosmia: rapporto di probabilità corretto (odds ratio) 11, 95%CI: 5-24). Al contrario, il mal di gola era associato in modo indipendente alla negatività (Yan 2020).

Tra un totale di 18.401 partecipanti provenienti da Stati Uniti e Regno Unito che hanno segnalato potenziali sintomi su un’app per smartphone e che hanno subito un test SARS-CoV-2, la percentuale di partecipanti che hanno riferito una perdita di odore e gusto è stata più alta in quelli con un risultato positivo del test (65 vs 22%). Una combinazione di sintomi, tra cui anosmia, affaticamento, tosse persistente e perdita di appetito era appropriata per identificare gli individui con COVID-19 (Menni 2020).

Nel loro insieme, i sintomi otolaringei non indicano la gravità, ma sono indicatori importanti per l’infezione da SARS-CoV-2.

Sintomi cardiovascolari e problemi

Vi sono sempre più prove di effetti diretti e indiretti della SARS-CoV-2 sul cuore, soprattutto nei pazienti con malattie cardiache preesistenti (Bonow 2020). SARS-CoV-2 ha il potenziale per infettare i cardiomiociti, periciti e fibroblasti attraverso il percorso ACE2 che porta a lesioni miocardiche dirette, ma questa sequenza patofisiologica non è ancora provata (Hendren 2020). Una seconda ipotesi per spiegare le lesioni miocardiche correlate al COVID-19 riguarda un eccesso di citochine e/o meccanismi mediati da anticorpo. È stato anche dimostrato che il recettore ACE2 è ampiamente espresso sulle cellule endoteliali e che l’infezione diretta DAS-CoV-2 della cellula endoteliale è possibile, portando a un’infiammazione endoteliale diffusa (Varga 2020). Casi di esame post-mortem che indicano una forte disfunzione vascolare indotta da virus (Menter 2020).

Clinicamente, la COVID-19 può manifestarsi con una sindrome cardiovascolare acuta (definita “ACovCS”). Numerosi casi con ACovCS sono stati descritti, non solo con le tipiche sintomatologie toraciche, ma anche con manifestazioni cardiovascolari molto diverse. Le troponine sono un parametro importante (vedi sotto). In una serie di 18 pazienti con COVID-19 che avevano un innalzamento del tratto ST, c’era una grande variabilità di sintomi, un’alta prevalenza di malattie non ostruttive e una prognosi infausta. 6 su 9 pazienti sottoposti ad angiografia coronarica avevano una malattia ostruttiva. Da notare che tutti i 18 pazienti avevano livelli elevati di D-dimero (Bangalore 2020).

Nei pazienti con una sindrome cardiaca coronarica apparentemente tipica, COVID-19 deve essere considerato nella diagnosi differenziale, anche in assenza di febbre o tosse (Fried 2020, Inciardi 2020). Per ulteriori informazioni, vedere il capitolo co-morbilità (pagina 210).

Trombosi, embolia

Le anomalie di coagulazione si verificano frequentemente in associazione con COVID-19, complicando la gestione clinica. Numerosi studi hanno riferito su un numero incredibilmente elevato di tromboembolismo venoso (VTE), soprattutto in quelli con grave COVID-19. La coagulopatia iniziale del COVID-19 presenta un’prominente elevazione dei prodotti di degradazione D-dimer e fibrin/fibrinogeno, mentre le anomalie nel tempo di prorombina, il tempo parziale della trombopplastina e il conteggio delle piastrine sono relativamente rari (eccellente recensione: Connors 2020). Viene suggerito lo screening dei test di coagulazione, compresa la misurazione dei livelli di D-dimer e fibrinogeno.

Ma quali sono i meccanismi? Alcuni studi hanno trovato embolia polmonare con o senza trombosi venosa profonda, così come la presenza di trombi recenti in plesso venoso prostatico, in pazienti senza storia di TEV, suggerendo de no coagulopatia in questi pazienti con COVID-19. Altri hanno evidenziato cambiamenti coerenti con la trombosi che si verificano all’interno della circolazione arteriosa polmonare, in assenza di apparente embolia (bella recensione: Deshpande 2020). Alcuni studi hanno indicato una grave ipercoagulabilità piuttosto che una coagulopatia da consumo (Spiezia 2020).

Alcuni degli studi chiave sono elencati qui:

  • Su 240 pazienti (109 malati critici) ricoverati negli ospedali statunitensi, la VTE è stata diagnosticata in 31 pazienti (28%) 8 – 7 giorni dopo l’ammissione. Gli autori concludono che la profilassi VTE chimica di routine potrebbe essere inadeguata (Maatman 2020).
  • In uno studio di un singolo centro a Amsterdam su 198 casi ospedalizzati, l’incidenza cumulativa di TEV a 7 e 21 giorni è stata del 16% e del 42%. In 74 pazienti in terapia intensiva, l’incidenza cumulativa è stata del 59% a 21 giorni, nonostante la trombosi-profilassi. Gli autori raccomandano di eseguire uno screening con ultrasuoni in terapia intensiva ogni 5 giorni (Middeldorp 2020).
  • Su 143 pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19, 66 pazienti hanno sviluppato trombosi venosa profonda dell’estremità inferiore (46%), tra cui 23 con DVT prossimale. I pazienti con DVT erano più vecchi e avevano un indice di ossigenazione più basso, un più alto tasso di lesioni cardiache e una prognosi peggiore.
  • L’analisi multivariata ha rilevato che il punteggio CURB-65 3-5 (OR 6.1), il punteggio di previsione di Padova è 4 (OR 4.0) e il D-dimer “1,0 g/ml) da associare al DVT.
  • Tra i primi 107 pazienti con COVID-19 ricoverati in terapia intensiva per polmonite a Lille, in Francia, gli autori hanno identificato 22 (21%) casi di embolia polmonare (PE). Al momento della diagnosi, 20/22 ricevevano un trattamento profilattico antitrombotico (UFH o LWMH) secondo le attuali linee guida nei pazienti critici.
  • In 100 pazienti con COVID-19 grave, è stata riscontrata un’alta prevalenza del 23% per l’embolo polmonare (PE) (Grillet 2020). Il PE è stato diagnosticato con una media di 12 giorni dall’esordio dei sintomi. Nell’analisi multivariabile, il requisito per la ventilazione meccanica è rimasto associato a embolia polmonare acuto.
  • In uno studio prospettico dalla Francia, 64/150 (43%) pazienti sono stati diagnosticati con complicazioni trombotiche clinicamente rilevanti. Gli autori sostengono obiettivi anticoagulanti più elevati nei pazienti critici (Helms 2020).
  • I risultati dell’autopsia di 12 pazienti, dimostrando che 7/12 aveva trombosi venosa profonda. L’embolia polmonare è stata la causa diretta della morte in quattro casi (Wichmann 2020).
  • Un attento esame dei polmoni da pazienti coVID-19 deceduti con polmoni di 7 pazienti deceduti da ARDS secondari all’influenza A ha mostrato caratteristiche vascolari distintive. I polmoni di COVID-19 mostravano gravi lesioni endoteliali associate alla presenza di virus intracellulare e membrane cellulari interrotte. L’analisi istologica dei vasi polmonari ha mostrato trombosi diffusa con microangiopatia. Microthrombi capillari di Alveolar e la quantità di crescita del vaso erano 9 e quasi 3 volte più prevalenti dell’influenza, rispettivamente (Ackermann 2020)
  • Cinque casi di ictus da grandi vasi che si verificano in pazienti più giovani (età 33-49, 2 senza alcun fatto redio di rischio) (Oxley 2020).
  • Cinque casi con una profonda instabilità emodinamica a causa dello sviluppo del cor pulmonale acuto, tra cui 4 più giovani di 65 anni (Creel-Bulos 2020).

C’è un dibattito molto controverso su una possibile correlazione tra l’uso dell’ibuprofene e l’aumento del rischio di sviluppo di TEV. Secondo una recente recensione (Arjomandi 2020), la causalità tra gli effetti di ibuprofene e VTE rimane speculativa. Il ruolo dell’ibuprofene a livello vascolare rimane poco chiaro e se l’ibuprofene è in grado di interagire con SARS-CoV-2 meccanicamente. Tuttavia, gli autori raccomandano considerazioni accurate su come evitare l’alto dosaggio di Ibuprofene in soggetti a rischio particolare di eventi tromboembolici.

Sintomi neurologici

La propensione neuroinvasiva è stata dimostrata come una caratteristica comune dei coronavirus umani. La neuroinvasione virale può essere ottenuta da diverse vie, tra cui il trasferimento trans-sinaptico attraverso neuroni infetti, l’ingresso attraverso il nervo olfattivo, l’infezione dell’endotelio vascolare o la migrazione dei leucociti attraverso la barriera emato-encefalica (recensione: Zubair 2020). Questi virus possono invadere il tronco encefalico attraverso un percorso sinapsi-connesso dal polmone e dalle vie respiratorie. Per quanto riguarda il SARS-CoV-2, le manifestazioni precoci come i sintomi olfattivi (vedi sopra) dovrebbero essere ulteriormente valutate per il potenziale coinvolgimento del SNC. Sono possibili potenziali complicanze neurologiche tardive nei pazienti con COVID-19 in remissione (Baig 2020). L’analisi retrospettiva di una serie di casi osservazionali ha rilevato 78/214 pazienti (36%) con manifestazioni neurologiche, che vanno da sintomi abbastanza specifici (perdita di senso dell’olfatto o del gusto, miopatia e ictus) a sintomi più aspecifici (mal di testa, sonnolenza, vertigini o convulsioni). Resta da vedere se questi sintomi aspecifici siano manifestazioni della malattia stessa (Mao 2020).

Ci sono diverse serie di osservazioni di caratteristiche neurologiche specifiche come la sindrome di Guillain-Barré (Toscano 2020) o la sindrome di Miller Fisher e la polineurite cranialis (Gutierrez-Ortiz 2020).

Soprattutto nei pazienti con grave COVID-19, i sintomi neurologici sono comuni. In uno studio osservazionale di 58 pazienti, ARDS da infezione SARS-CoV-2 è stata associata a encefalopatia, intensa agitazione e confusione e segni di interessamento del tratto corticospinale. I pazienti con COVID-19 potrebbero manifestare delirio, confusione, agitazione, e la coscienza alterata, così come i sintomi di depressione, ansia, e insonnia (recensione: Rogers 2020). Non è chiaro quali di queste caratteristiche fossero dovute a encefalopatie correlate a malattie pregresse, a citochine, o all’effetto o alla sospensione dei farmaci, e quali caratteristiche fossero specifiche da infezione con SARS-CoV-2 (Helms 2020).

Sintomi dermatologici

Numerosi studi hanno riferito su manifestazioni cutanee osservate nel contesto del COVID-19. Il fenomeno più importante, i cosiddetti “COVID toes”, sono le lesioni simili ai geloni, che si verificano principalmente nelle aree periferiche. Queste lesioni possono essere dolorose (a volte prurito, a volte asintomatico) e possono rappresentare l’unico sintomo o manifestazioni tardive dell’infezione da SARS-CoV-2. Da notare che, nella maggior parte dei pazienti con “COVID toes”, la malattia è solo da lieve a moderata. Si ipotizza che le lesioni siano causate da infiammazione nelle pareti dei vasi sanguigni o da piccoli micro-coaguli nel sangue. Tuttavia, non è ancora noto se le “COVID toes” rappresentano un disturbo della coagulazione o una reazione di ipersensibilità. Inoltre, in molti pazienti, la PCR SARS-CoV-2 era negativa (o non eseguita) e i test di sierologia (per dimostrare la relazione) sono ancora in sospeso. Studi chiave:

  • Due diversi modelli di lesioni acute acro-ischemiche possono sovrapporsi (Fernandez-Nieto 2020). Il modello simile ai geloni era presente in 95 pazienti (72,0%). È caratterizzato da macule rosse e viola, placche e noduli, di solito alle parti distali delle dita dei piedi e delle mani. Il modello simile all’eritema era presente in 37 pazienti (28,0%).
  • Vengono descritti cinque lesioni cutanee cliniche (Galvan 2020): aree acrali di eritema con vescicole o pustole (pseudo-geloni) (19%), altre eruzioni vescicolari (9%), lesioni urticarioidi (19%), eruzioni maculopapulari (47%) e lividi o necrosi (6%). Le eruzioni con vescicole compaiono all’inizio nel corso della malattia (15% prima di altri sintomi). Il modello pseudo-geloni appare spesso in ritardo nell’evoluzione della malattia COVID-19 (59% dopo altri sintomi).
  • In una serie di casi su 22 pazienti adulti con lesioni varicella-like (Marzano 2020), caratteristiche tipiche erano con costante coinvolgimento del tronco, di solito con distribuzione sparsa e prurito mite / assente, quest’ultimo in linea con la maggior parte degli esantemi virali, ma non come vera varicella. Le lesioni generalmente apparivano 3 giorni dopo i sintomi sistemici e scomparivano entro l’ottavo giorno.
  • Tre casi di ulcere associate al COVID-19 nella cavità orale, con dolore, gengivite disquamative e vesciche (Martin Carreras-Presas 2020).

Altri casi includono l’eruzione papulosquamosa digitata (Sanchez 2020), l’eruzione cutanea petecchiale (Diaz-Guimaraens 2020, Quintana-Castanedo 2020). Tuttavia, va tenuto presente che non tutte le eruzioni cutanee o le manifestazioni cutanee osservate nei pazienti con COVID-19 possono essere attribuite al virus. Devono essere prese in considerazione coinfezioni o complicazioni mediche. Esami mucocutanei completi, analisi di altre caratteristiche cliniche sistemiche o caratteristiche dell’ospite, e correlazione istopatologica, saranno fondamentali per comprendere i meccanismi fisiopatologici di ciò che stiamo vedendo sulla pelle (Recensione: Madigan 2020).

Reni e fegato

SARS-CoV-2 ha un organotropismo oltre che per il tratto respiratorio, anche per altri organi compresi i reni e il fegato. I ricercatori hanno quantificato il carico virale SARS-CoV-2 in compartimenti renali definiti con precisione ottenuti con l’uso di microdissezione tissutale da 6 pazienti sottoposti ad autopsia (Puelles 2020). Tre di questi 6 pazienti avevano un carico virale SARS-CoV-2 rilevabile in tutti i compartimenti renali esaminati, con targeting preferenziale delle cellule dei glomeruli. Il tropismo renale è una potenziale spiegazione dei nuovi segni clinici comunemente segnalati di lesioni renali in pazienti con COVID-19, anche in pazienti con infezione da SARS-CoV-2 che non sono gravemente malati (Zohou 2020). Dati recenti indicano che il coinvolgimento renale è più frequente di quanto descritto nei primi studi. Dei primi 1.000 pazienti presenti alla NewYork-Presbyterian-Columbia University, 236 sono stati ammessi o trasferiti in unità di terapia intensiva (Argenziano 2019). Di questi, il 78,0% (184/236) ha sviluppato lesioni renali acute e il 35,2% (83/236) ha bisogno di dialisi. Con comittante, il 13,8% di tutti i pazienti e il 35,2% dei pazienti in unità di terapia intensiva hanno richiesto la dialisi ospedaliera, portando a una carenza di attrezzature necessarie per la dialisi e la terapia sostitutiva renale continua.

Uno dei più grandi studi, valutando lesioni epatiche in 2.273 pazienti positivi SARS-CoV-2, ha rilevato che il 45% aveva lievi, 21% moderate e 6,4% di lesioni epatiche gravi. Nell’analisi multivariata, una grave lesione epatica acuta è stata significativamente associata a marcatori infiammatori elevati, tra cui la ferritina e l’IL-6. Il picco ALT è stato significativamente associato alla morte o alla presa in carico nel hospice (OR 1.14, p-0.044), controllando l’età, l’indice di massa corporea, il diabete, l’ipertensione, l’intubazione e la terapia sostitutiva renale (Phipps 2020).

Altri sintomi e manifestazioni atipiche

Anche le manifestazioni oculari sono comuni.In una serie di casi dalla Cina, 12/38 pazienti (32%, più comune nei casi più gravi) hanno avuto manifestazioni oculari compatibili con la congiuntivite, tra cui iperemia congiuntivale, chemosi, epifora o secrezioni aumentate. Due pazienti sono risultati positivi alla PCR di tamponi congiuntivali (Wu 2020). La retina può anche essere interessata, come è stato dimostrato utilizzando la tomografia a coerenza ottica (OCT), una tecnica di imaging non invasiva utile per dimostrare i cambiamenti subclinici della retina. Dodici pazienti adulti hanno mostrato lesioni iper-riflettenti a livello della cellula gangliare e strati plexiformi interni più prominenti al fascio papillomaculare in entrambi gli occhi (Marinho 2020).

Altre nuove e talvolta sconcertanti presentazioni cliniche sono emerse (ed emergerà) nell’attuale pandemia. Ci sono casi di sintomi non specifici, soprattutto nella popolazione anziana, sottolineando la necessità di esami approfonditi nel corso dell’attuale pandemia (Nickel 2020).

Risultati di laboratorio

I risultati di laboratorio più importanti riportati nel grande studio di coorte condotto dalla Cina (Guan 2020) sono descritti nella Tabella 1. All’ammissione, la linfocitopenia era presente nell’83,2% dei pazienti, la trombocitopenia nel 36,2% e la leucopenia nel 33,7%. Nella maggior parte dei pazienti, la proteina C-reattiva era moderatamente elevata; meno comuni erano livelli elevati di alanina aminotransferasi e D-dimero. La maggior parte dei pazienti avevano una normale procalcitonina al momento del ricovero.

Infiammazione

I parametri che indicano un’infiammazione come il CRP elevato e la procalcitonina sono risultati molto frequenti. Sono stati proposti come importanti fattori di rischio per la gravità e la mortalità della malattia (Chen 2020). Ad esempio, in un’analisi multivariata di una coorte retrospettiva di 1.590 soggetti ricoverati in ospedale con COVID-19 in tutta la Cina, una procalcitonina > 0,5 ng/ml al momento del ricovero ha avuto un HR per la mortalità di 8,7 (95% CI:3.4-22,3). In 359 pazienti, la CRP ha ottenuto risultati migliori rispetto ad altri parametri (età, conteggio dei neutrofili, conteggio delle piastrine) nella prognosi peggiore. Inoltre, il livello di ammissione di siero CRP è stato identificato come un moderato discriminatore della gravità della malattia (Lu 2020). Su 5.279 casi confermati in un grande centro medico di New York, il 52% dei quali ricoverato in ospedale, un CRP > 200 era più fortemente associato (odds ratio 5.1) con malattie critiche rispetto all’età o comorbidità (Petrilli 2019).

 

Tabella 1. Percentuale di sintomi nella coorte di pazienti più grande fino ad oggi (Guan 2020). La gravità della malattia è stata classificata secondo le linee guida dell’American Thoracic Society (Metlay 2019)
Sintomi clinici Tutte i casi Gravi Non-gravi
Febbre,% 88.7 91.9 88.1
Tosse,% 67.8 70.5 67.3
Affaticamento,% 38.1 39.9 37.8
Produzione di espettorato,% 33.7 35.3 33.4
Dispnea,% 18.7 37.6 15.1
Mialgia o artralgia,% 14.9 17.3 14.5
Mal di gola,% 13.9 13.3 14.0
Mal di testa,% 13.6 15.0 13.4
Brividi,% 11.5 15.0 10.8
Nausea o vomito,% 5.0 6.9 4.6
Congestione nasale,% 4.8 3.5 5.1
Diarrea,% 3.8 5.8 3.5
Reperti radiologici
Anomalie ai raggi X,% 59.1 76.7 54.2
Anomalie alla TAC,% 86.2 94.6 84.4
Risultati di laboratorio
Leucociti < 4,000 per mm3,% 33.7 61.1 28.1
Linfociti < 1,500 per mm3,% 83.2 96.1 80.4
Piastrine < 150,000 per mm3,% 36.2 57.7 31.6
Proteina C reattiva ≥ 10 mg/L,% 60.7 81.5 56.4
Lattato deidrogenasi ≥ 250 U/L,% 41.0 58.1 37.1
AST > 40 U/L,% 22.2 39.4 18.2
D-dimero ≥ 0.5 mg/L,% 46.6 59.6 43.2

 

In uno studio osservazionale retrospettivo su 69 pazienti con COVID-19 grave, la riduzione dei livelli di interleuchina-6 (IL-6) era strettamente correlata all’efficacia del trattamento, mentre l’aumento dell’IL-6 indicava un peggioramento della malattia. Gli autori hanno concluso che il cambiamento dinamico dei livelli di IL-6 può essere utilizzato come marker nel monitoraggio della malattia in pazienti con COVID-19 grave (Liu 2020). Alti livelli di IL-6 e IL-8 durante il trattamento sono stati osservati in pazienti con malattia grave o critica e correlati con la diminuzione del numero di linfociti in un altro studio su 326 pazienti provenienti dalla Cina (hang 2020). I determinanti della gravità della malattia sembravano derivare principalmente da fattori ospiti come l’età, la linfocitopenia e la sua associata tempesta di citochine.

Esami ematologici: Linfociti, piastrine

Linfocitopenia e l’esaurimento transitorio ma grave delle cellule T sono una caratteristica ben nota della SARS (He 2005). Nel COVID-19, la linfocitopenia è anche tra le caratteristiche ematologiche più importanti. La linfocitopenia può essere predittiva per la progressione (Ji 2020) e i pazienti con COVID-19 grave presenti con linfocitopenia inferiore al 1500/zl in quasi il 100% (Guan 2020). Non è solo il numero totale di linfociti. Ci sono sempre più prove di un esaurimento transitorio delle cellule T. Specialmente la riduzione del numero di cellule T CD4 e CD8 al momento dell’ammissione è stata predittiva della progressione della malattia in uno studio più ampio. In un altro grande studio sui pazienti affetti da COVID-19, le cellule T CD3, CD4 e CD8, ma anche le cellule NK sono state significativamente diminuite nei pazienti con COVID-19 e correlati alla gravità della malattia. Secondo gli autori, il numero di cellule T CD8 e CD4 può essere utilizzato come marcatori diagnostici di COVID-19 e predittori della gravità della malattia (Jiang 2020).

Un’altra osservazione ematologica comune è basso numero di piastrine che possono avere cause diverse (Recensione: Xu 2020). Sono stati segnalati casi di manifestazione emorragica e trombocitopenia grave che rispondono alle immunoglobuline abbastanza rapidamente con una risposta sostenuta nel corso delle settimane (Ahmed 2020).

Apparato Cardiaco: Troponina

Dato il coinvolgimento cardiaco soprattutto nei casi più gravi (vedi sopra), non sorprende che i parametri cardiaci siano spesso elevati.

In 179 pazienti con COVID-19, la troponina cardiaca – 0,05 ng/mL era predittiva per la mortalità (Du 2020). In un enorme studio di coorte da New York, la troponina è stata fortemente associata a malattie critiche (Petrilli 2019). Resta da vedere se i livelli di troponina possono essere utilizzati come fattore prognostico. Una revisione completa sull’interpretazione dei livelli elevati di troponina in COVID-19 è stata recentemente pubblicata (Chapman 2020).

Coagulazione: D-Dimero, APTT

Diversi studi hanno valutato il parametro di coagulazione D-dimero nella progressione del COVID-19. Tra 279 pazienti in cui il D-dimero è stato misurato per dieci giorni consecutivi dopo il ricovero, i cambiamenti dinamici sono stati positivamente correlati alla prognosi (Li 2020). Nello studio di Wuhan, tutti i pazienti sopravvissuti avevano un basso D-dimero durante il ricovero, mentre i livelli nei non-sopravvissuti tendevano ad aumentare bruscamente al giorno 10. In un’analisi multivariata, il D-dimero > 1 mg/mL, è rimasto l’unico dato di laboratorio che è stato significativamente associato alla morte in ospedale, con un rapporto di probabilità di 18,4 (2,6-129, p-0,003). Tuttavia, Il D-dimero ha un’associazione segnalata con la mortalità nei pazienti con sepsi e molti pazienti sono morti di sepsi (2020).

In una percentuale considerevole di pazienti, può essere trovato un APTT prolungato. Su 216 pazienti con SARS-CoV-2, questo è stato il caso in 44 (20%). Di questi, 31/34 (91%) aveva elementi anticoagulanti del lupus positivo. Poiché questo non è associato a una tendenza al sanguinamento, si raccomanda che l’APTT prolungato non dovrebbe essere una barriera all’uso di terapie anticoagulanti nella prevenzione e nel trattamento della trombosi venosa (Bowles 2020). Un’altra serie di casi di 22 pazienti con insufficienza respiratoria acuta presenta una grave ipercoagulabilità piuttosto che una coagulopatia da consumo. La formazione e la polimerizzazione della fibrina possono predisporre alla trombosi e correlare con un esito peggiore (Spiezia 2020).

Risultati di laboratorio come fattore di rischio

Non è molto sorprendente che i pazienti con malattia grave avessero anomalie di laboratorio più prominenti rispetto a quelli con malattia non grave. Resta poco chiaro, come un singolo parametro possa essere di valore clinico come quasi tutti gli studi sono stati retrospettivi e incontrollati. Inoltre, il numero di pazienti era basso in molti studi. Tuttavia, ci sono alcuni modelli che possono essere utili nella pratica clinica. I fattori di rischio di laboratorio sono:

  • CRP elevato, procalcitonina, interleuchina-6 e ferritina
  • Linfocitopenia, cellula T CD4 e deplezione delle cellule T CD8, leucocitosi
  • D-dimer e troponina elevati
  • LDH elevato

Classificazione clinica

Non esiste una classificazione clinica ampiamente accettata o valida per COVID-19. Il più grande studio clinico ha operato una distinzione tra casi gravi e non gravi (Guan 2020), secondo le linee guida per la diagnosi e il trattamento degli adulti con polmonite acquisita in comunità, pubblicate dalla American Thoracic Society e dalla Infectious Diseases Society of America (Metlay 2019). In queste definizioni convalidate, i casi gravi includono o un criterio principale oppure tre o più criteri minori. Criteri minori sono una frequenza respiratoria >30 respiri/min, rapporto PaO2/FIO2 <250, infiltrati multilobari, confusione/disorientamento, uremia, leucopenia, bassa conta piastrinica, ipotermia, ipotensione che richiede la rianimazione con reidratazione forzata. I criteri principali comprendono lo shock settico con necessità di vasopressori o insufficienza respiratoria che richiede ventilazione meccanica.

Alcuni autori (Wang 2020) hanno utilizzato la seguente classificazione che comprende quattro categorie:

  1. Casi lievi: i sintomi clinici sono stati lievi senza manifestazione di polmonite ad esami di diagnostica per immagini
  2. Casi normali: avere febbre e altri sintomi respiratori con manifestazione di polmonite ad esami di diagnostica per immagini
  3. Casi gravi: soddisfare una delle seguenti condizioni: difficoltà respiratoria, ipossia (SpO2 ≤ 93%), analisi anormale dei gas ematici: (PaO2 <60mmHg, PaCO2 >50mmHg)
  4. Casi critici: soddisfare una delle seguenti condizioni: Insufficienza respiratoria che richiede ventilazione meccanica, shock, accompagnati da altra insufficienza d’organo che necessita di monitoraggio e trattamento in terapia intensiva.

Nel rapporto del CDC cinese, la stima della gravità della malattia utilizzava quasi le stesse categorie (Wu 2020) sebbene la prima e la seconda fossero combinate. Secondo lo studio, ci sono stati 81% di casi lievi e moderati, 14% di casi gravi e 5% di casi critici. Ci sono rapporti preliminari dell’Istituto Superiore di Sanità italiano, che riportano 24,9% di casi gravi e 5,0% critici. (Livingston 2020). Tuttavia, si ritiene che questi numeri sopravvalutino fortemente il carico di malattia, dato il numero molto basso di casi diagnosticati in Italia al momento. Tra i 7.483 operatori statunitensi con COVID-19, un totale di 184 (2,1-4,9%) necessitarono di essere ammessi alle ICU. Il tasso è stato notevolmente più elevato negli operatori sanitari con più di 65 anni, raggiungendo il 6,9-16,0% (CDC 2020).

Risultati

Nell’attuale pandemia ci troviamo di fronte a un numero crescente di casi gravi e fatali. Le due domande cliniche più difficili ma più frequenti sono: 1. quanti pazienti hanno un decorso grave o addirittura fatale del COVID-19? 2. Qual è la vera precentuale delle infezioni asintomatiche? Impareremo di più su questo a breve attraverso studi con test sierologici. Tuttavia, sarà importante che questi studi siano attentamente pianificati ed eseguiti, soprattutto per evitare fattori di distorsione e di confusione.

Tassi di letalità

I tassi di letalità per caso diagnosticato (Case Fatality Rate o CFR) o i tassi di letalità per infezione (Infection Fatality Rate o IFR) sono difficili da valutare in una pandemia così dinamica. Il CFR può essere distorto verso l’alto sottostimando i casi e verso il basso da un follow-up insufficiente o da un esito sconosciuto. Una tendenza in diminuzione può anche essere indice di miglioramenti nella sorveglianza epidemiologica. La mortalità per COVID-19 è probabilmente sopravvalutata e le prime stime in particolare sono esser influenzate delll’incertezza sul numero di infezioni asintomatiche o subcliniche e su diversi bias, inclusi i bias di individuazione, di selection o di notifica dei casi.  (Niforatos 2020).

La suddivisione del numero di decessi per il numero totale di casi confermati non è appropriata. Ad esempio, il 30 maggio, il CFR tra i 30 paesi più colpiti (in termini di numeri assoluti) variava da 0,07 (Singapore) a 16,7 (Belgio). Nei 10 paesi più colpiti, l’intervallo era di 1,15 (Russia) a 15,3 (Francia).

Il quadro è molto più complesso e questi semplici calcoli certamente non riflettono la vera letalità in ogni paese senza prendere in considerazione tre altre problematiche:

  1. Le politiche di test (e le capacità dei laboratori) in un paese. Questo è il fattore più importante. Minore è il numero di persone testate (tutte le persone, solo pazienti sintomatici, solo quelli con sintomi gravi) maggiore è la mortalità. In Germania, i programmi di test e elevate capacità di laboratorio sono stati stabiliti rapidamente (Stafford 2020).
  2. L’età della popolazione infetta  e soprattutto della popolazione che è colpita per prima. Ad esempio, in Italia, percentuali più elevate di anziani sono stati infettati durante le prime settimane, rispetto alla Germania (dove molte persone hanno acquisito SARS-CoV durante le vacanze sugli sci o le sessioni di carnevale). Soprattutto se sono colpiti i siti ad alto rischio (come le case di riposo), i casi di decesso nel paese aumenteranno considerevolmente. Ad esempio, un singolo focolaio a Washington ha causato 34 decessi tra 101 residenti di una struttura di assistenza a lungodegenti (McMichael 2020) – questo è esattamente lo stesso numero di decessi che l’Australia ha notificato a livello nazionale il 4 Aprile, su un totale di 5.635 casi confermati di COVID-19.
  3. Stadio dell’epidemia. Alcuni paesi hanno sperimentato una crescita precoce della loro epidemia, altri sono ancora un paio di giorni o settimane in ritardo. I tassi di mortalità riflettono solo il tasso di infezione di 2-3 settimane prima. Nel grande studio retrospettivo di Wuhan, il periodo dall’inizio della malattia al decesso è stato di 18,5 giorni (IQR 15-22 giorni).

I “tassi di letalità” per alcuni paesi selezionati, in base al numero di decessi e test, sono illustrati nella Figura 1. Queste curve riflettono la disponibilità dei test e le capacità dei laboratori. Un paese come la Svezia, che inizialmente si basava sull’”immunità di gregge”, differisce in modo significativo dai paesi in cui si sono fatti molti test fin dall’inizio dell’epidemia, come la Germania. Gli Stati Uniti sono ancora all’inizio, in Corea l’epidemia è stata fermata relativamente rapidamente grazie a intense misure di diagnosi e monitoraggio.

CFR tra gli operatori sanitari e tra le popolazioni ben definite

Nelle popolazioni ben monitorate in cui la sottosegnalazione è improbabile o può essere ampiamente determinata, i tassi di mortalità possono riflettere meglio il “vero” CFR di COVID-19. Ciò vale per gli operatori sanitari (HCW) ma anche per le popolazioni di focolai “ben definiti” (limitati). I bassi tassi di mortalità in queste popolazioni sono notevoli.

In un ampio studio in Cina su 3.387 operatori sanitari infetti da SARS-CoV-2, solo 23 sono deceduti, il che corrispondente a una mortalità dello 0,68%. L’età mediana era di 55 anni (intervallo da 29 a 72) e 11 dei 23 sanitari deceduti erano stati richiamati ​​dal pensionamento (Zhan 2020). Studi in corso negli Stati Uniti hanno riscontrato tassi simili, con stime di mortalità dello 0,3-0,6% (CDC 2020). Dei 27 operatori sanitari morti per COVID-19 a metà aprile, 18 avevano più di 54 anni. I tassi di mortalità complessivamente bassi erano probabilmente dovuti al fatto che gli operatori sanitari erano più giovani e più sani, ma anche che erano stati testati prima e più frequentemente.

 

Figura 1. Persone che sono risultate positive (tratteggiate, su 1 milione di abitanti) e morti (su 10 milioni di abitanti). La “Letalità” raggiunge il 10% nel punto dove le curve si intersecano. Ciò è avvenuto per paesi come il Regno Unito, l’Italia o la Svezia, ma è improbabile per altri paesi come la Germania, la Svizzera o gli Stati Uniti.. Ciò è avvenuto per paesi come la Spagna, l’Italia o la Svezia, ma è improbabile che si raggiunga per altri paesi come la Germania, la Svizzera o la Danimarca.

 

Potremo imparare molto dai focolai limitati che colpiscono popolazioni omogenee, come le navi da crociera e le portaerei. Le epidemie su questi microcosmi fluttuanti sono esperimenti sfortunati ma informativi, ci dicono molto sulla trasmissione e sul decorso naturale della malattia in popolazioni ben definite. Sono attualmente in corso due grandi “studi sul campo involontari”: circa 1.140 marinai sono stati infettati sulla portaerei americana Theodore Roosevelt (un soldato è già morto, nove sono stati ricoverati in ospedale) e più di 1.080 pazienti con COVID-19 sono stati diagnosticati sulla portaerei francese Charles de Gaulle. Queste popolazioni sono probabilmente giovani, sane e più rappresentative della popolazione generale. Seguiranno delle indagini più dettagliate.

I dati più validi sembrano provenire dalla Diamond Princess. Al 31 maggio, il numero totale di infetti ha raggiunto i 712 casi e 13 pazienti sono morti a causa della malattia, il che ha portato a un CFR dell’1,8%. Tuttavia, questo tasso può ancora aumentare, dato che almeno 7 pazienti erano in condizioni gravi (Moriarty 2020). D’altra parte, circa il 75% dei pazienti della Diamond Princess aveva 65 anni o più, molti dei quali ultraottantenni. Proiettando il tasso di mortalità della Diamond Princess sulla struttura dell’età della popolazione generale, è ovvio che il tasso di letalità potrebbe essere molto più basso nella popolazioni generale. La letalità sarebbe compresa tra 0,2 e 0,4 %.

Fattori di rischio per malattia grave

Dall’inizio dell’epidemia, l’età avanzata è stata identificata come un importante fattore di rischio per la gravità della malattia (Huang 2020, Guan 2020). A Wuhan, vi era un chiaro e considerevole tasso di dipendenza dall’età nelle infezioni sintomatiche (suscettibilità) e nell’esito (mortalità), per molteplici aspetti in ciascun caso (Wu 2020).

Il rapporto riassuntivo del CDC cinese ha rilevato un tasso di mortalità del 2,3%, pari a 1.023 casi confermati (Wu 2020). La mortalità è aumentata notevolmente negli anziani. Nei casi di età compresa tra 70 e 79 anni, il CFR era dell’8,0% e i casi in quelli di età superiore a 80 anni avevano un CFR del 14,8%.

Nelle ultime settimane, questo è stato visto e confermato da quasi tutti gli studi pubblicati in tutto il mondo. In quasi tutti i paesi, le fasce di età di 80 anni più anziane contribuiscono a più del 90% di tutti i casi di decesso.

  • In un grande registro che analizza l’epidemia nel Regno Unito in 20.133 pazienti, l’età mediana dei 5.165 pazienti (26%) morto in ospedale da COVID-19 era di 80 anni (Docherty 2020).
  • Tra 1.591 pazienti ammessi in terapia intensiva in Lombardia, i pazienti più anziani (circa 63 anni) avevano una mortalità nettamente superiore rispetto ai pazienti più giovani (36% vs 15%). Su 362 pazienti di età superiore ai 70 anni, la mortalità era del 41% (Grasselli 2020).
  • Secondo l’Istituto Nazionale della Sanità, un’analisi dei primi 2.003 casi di decesso, l’età media era di 80,5 anni. Solo 17 (0,8%) erano di 49 anni o più giovani e l’88% aveva più di 70 anni (Livingston 2020).
  • L’analisi dettagliata della mortalità per tutte le cause negli sport caldi italiani ha mostrato che la deviazione dei decessi per tutte le cause rispetto agli anni precedenti durante i picchi epidemici è stata in gran parte causata dall’aumento dei decessi tra gli anziani, soprattutto negli uomini (Piccininni 2020, Michelozzi 2020).
  • In 5.700 pazienti ricoverati negli ospedali di New York, si è verificato un drammatico aumento della mortalità tra le fasce di età più avanzata, raggiungendo il 61% (122/199) negli uomini e il 48% (115/242) nelle donne di età superiore agli 80 anni (Richardson 2020).
  • In un’epidemia segnalata dalla contea di King, Washington, sono stati osservati in totale 167 casi confermati in 101 residenti (età mediana 83 anni) di una struttura di assistenza a lungo termine, in 50 operatori sanitari (HCW, età mediana 43 anni) e 16 visitatori. Il tasso di mortalità per residenti era del 33,7% (34/101) e dello 0% tra HCW (McMichael 2020).

Non c’è dubbio che l’età avanzata è di gran lunga il fattore di rischio più importante per la mortalità. I paesi che non riescono a proteggere la loro popolazione anziana per diversi motivi (come l’Italia, il Belgio o la Svezia) si trovano ad affrontare un CFR più elevato, mentre quelli senza molti pazienti anziani infettati dalla SARS-CoV-2 (come la Repubblica di Corea, Singapore, l’Australia) hanno tassi nettamente inferiori.

Altri fattori di rischio per le malattie gravi

Oltre all’età avanzata, molti fattori di rischio per malattie gravi e mortalità sono stati valutati nell’attuale pandemia. I primi studi dalla Cina hanno trovato comorbidità come ipertensione, malattie cardiovascolari e diabete da associare a malattie gravi e morte (Guan 2020). Tra 1.590 pazienti ricoverati in ospedale dalla Cina continentale, dopo aver regolato l’età e lo stato di fumo, la BPCO (rapporto di rischio, 2,7), il diabete (1,6), l’ipertensione (1,6) e la malignità (3,5) sono stati fattori di rischio per raggiungere gli endpoint clinici (Guan 2020). Decine di ulteriori studi hanno anche affrontato i fattori di rischio (Shi 2020, .hou 2020). I punteggi di rischio che sono stati proposti principalmente da ricercatori cinesi sono così numerosi che non possono essere discussi qui. Sono derivati principalmente da dati incontrollati, la loro rilevanza clinica rimane limitata.

Nelle ultime settimane, diversi studi condotti al di fuori della Cina hanno trovato l’obesità un importante fattore di rischio (Goyal 2020, Petrilli 2019). Tra i primi 393 pazienti consecutivi ricoverati in due ospedali di New York City, i pazienti obesi avevano maggiori probabilità di richiedere ventilazione meccanica. L’obesità è stata anche un importante fattore di rischio in Francia (Caussy 2020) o a Singapore, soprattutto nei pazienti più giovani (Ong 2020). Il fumo come fattore di rischio è in discussione, così come la BPCO, le malattie renali e molti altri (vedi capitolo comorbidità). Tra 1.150 adulti che sono stati ricoverati in due ospedali di New York con COVID-19 a marzo, età avanzata, malattia cardiaca cronica (regolato HR 1,76) e malattia polmonare cronica (2,94) sono stati associati in modo indipendente alla mortalità in ospedale (Cummings 2020).

I dati del registro di cui ad esempio più grandi provenienti da diverse parti del mondo sono riportati nella tabella 2. Una scoperta sorprendente di questi studi è la minore mortalità nelle pazienti di sesso femminile, che attraversa quasi tutti i dati disponibili. Ci sono alcune prove che ci sono differenze specifiche sul sesso nelle caratteristiche cliniche e prognosi e che la presenza di comorbidità è di minore impatto nelle femmine (Meng 2020). È stato ipotizzato che la maggiore vulnerabilità negli uomini sia dovuta alla presenza di infiammazione sistemica subclinica, sistema immunitario smussato, down-regolazione dell’ACE2 e invecchiamento biologico accelerato (Bonafè 2020).

Il problema principale di tutti gli studi pubblicati fino ad oggi è che i loro dati incontrollati sono soggetti a confusione e che non provano causalità. Ancora più importante: più grandi sono i numeri, più imprecisa è la definizione di una data comorbilità. Cos’è una “malattia cardiaca cronica”? Un’ipertensione lieve e ben controllata o una grave cardiomiopatia? La manifestazione clinica e la rilevanza di una certa comorbilità possono essere molto eterogenee (vedi anche il capitolo della comorbilità).

Vi sono sempre più prove che i fattori sociodemografici svolgono un ruolo. Molti studi non si sono adattati a questi fattori. Ad esempio, in una grande coorte di 3.481 pazienti in Louisiana, l’assicurazione pubblica (Medicare o Medicaid), la residenza in una zona a basso reddito e l’obesità sono state associate a maggiori probabilità di ricovero ospedaliero (Price-Haywood 2020). Un’attenta indagine sull’epidemia di New York ha rivelato che il Bronx, che ha la più alta percentuale di minoranze razziali/etniche, il maggior numero di persone che vivono in povertà e i più bassi livelli di istruzione, aveva tassi più elevati (quasi due volte) di ospedalizzazione e morte legati al COVID-19 rispetto agli altri 4 distretti di New York Brooklyn, Manhattan, Queens e Staten Island (Wadhera 2020).

Nel loro insieme, grandi studi di registro hanno riscontrato rapporti di rischio leggermente elevati di mortalità per più comorbidità (tabella 2). Sembra, tuttavia, che la maggior parte dei pazienti con condizioni preesistenti siano in grado di controllare e sradicare il virus. Le comorbilità svolgono un ruolo importante in coloro che non riescono a limitare la malattia a un’infezione del tratto respiratorio superiore e che sviluppano polmonite. Di fronte alla devastazione che COVID-19 può infliggere non solo ai polmoni, ma a molti organi, tra cui vasi sanguigni, cuore e reni (bella recensione: Wadman 2020), sembra plausibile che una diminuzione della capacità cardiovascolare e polmonare migliori l’esito clinico in questi pazienti.

Tuttavia, in questo momento, possiamo solo speculare sul ruolo preciso delle comorbilità e dei loro meccanismi per contribuire alla gravità della malattia.

C’è una maggiore suscettibilità? In un ampio studio basato sulla popolazione dall’Italia, i pazienti con COVID-19 avevano una maggiore prevalenza di base di malattie cardiovascolari (ipertensione, malattia coronarica, insufficienza cardiaca e malattia renale cronica). L’incidenza è stata aumentata anche nei pazienti con precedenti ricoveri ospedalieri per malattie cardiovascolari o non cardiovascolari (Mancia 2020). Un ampio studio britannico ha trovato alcune prove di potenziali fattori sociodemografici associati a un test positivo, tra cui la privazione, la densità della popolazione, l’etnia e la malattia renale cronica (Lusignan 2020). Tuttavia, anche questi studi ben condotti non possono escludere completamente il (probabilmente forte) bias di sospetto diagnostico. I pazienti con comorbilità potrebbero essere più propensi a presentare per la valutazione ed essere selezionati per i test SARS-CoV-2 in conformità con le linee guida. Dato l’elevato numero di focolai nosocomiali, possono anche essere a più alto rischio di infezione, solo a causa di tassi di ospedalizzazione più elevati.

 

Tabella 2. Età e comorbilità in un grande studio in questo registro (Docherty 2020), che fornisce analisi multivariate e Hazard Ratios
  Regno Unito, n = 15,194
Hazard Ratio (95% CI) Death
Age 50-59 vs < 50 2.63 (2.06-3.35)
Età 60-69 vs < 50 4.99 (3.99-6.25)
Età 70-79 vs < 50 8.51 (6.85-10.57)
Età > 80 vs < 50 11.09 (8.93-13.77)
Femmina 0.81 (0.75-0.86)
Malattia cardiaca cronica 1.16 (1.08-1.24)
Malattia polmonare cronica 1.17 (1.09-1.27)
Malattia renale cronica 1.28 (1.18-1.39)
Ipertensione
Diabete 1.06 (0.99-1.14)
Obesità 1.33 (1.19-1.49)
Disturbo neurologico cronico 1.18 (1.06-1.29)
Demenza 1.40 (1.28-1.52)
Neoplasia 1.13 (1.02-1.24)
Malattia epatica moderata/grave 1.51 (1.21-1.88)

 

Predisposizione

IL COVID-19 mostra un decorso estremamente variabile, da completamente asintomatico a fulminante e fatale. In alcuni casi colpisce le persone giovani e apparentemente sane, per le quali la gravità della malattia non è causata né dall’età né da comorbilità – basti pensare al medico cinese Li Wenliang che è morto da COVID-19 all’età di 34 anni (vedi capitolo Timeline). Finora si possono fare solo ipotesi. C’è una predisposizione genetica per i casi severi? La notevole eterogeneità dei modelli di malattia da un punto di vista clinico, radiologico ed istopatologico ha portato alla speculazione che le risposte idiosincratiche dei singoli pazienti possano essere in parte correlate alle variazioni genetiche sottostanti (von der Thusen 2020). Alcuni rapporti preliminari suggeriscono che questo sia il caso:

  • Ad esempio, un rapporto iraniano descrive tre fratelli di età compresa tra 54 e 66 anni che sono tutti morti di COVID-19 con progressione fulminante in meno di due settimane. Tutti e tre erano stati in precedenza sani e non c’erano malattie concomitanti (Yousefzadegan 2020).
  • In un esame post-mortem di 21 casi di COVID-19, il 65% dei pazienti deceduti aveva il gruppo sanguigno A. Il gruppo ematico A può essere associato al fallimento della microcircolazione polmonare e delle coagulopatie. Un’altra spiegazione potrebbe essere l’interazione diretta tra l’antigene A e la proteina S virale, facilitando così l’ingresso del virus tramite ACE2 (Menter 2020).
  • I ricercatori britannici hanno studiato le associazioni tra gli alleli ApoEe4 e la gravità del COVID-19, utilizzando i dati della Biobanca del Regno Unito (Kuo 2020). Gli omozigoti apoE4e4 erano più propensi ad essere positivi al test COVID-19 (quote Ratio 2.31, 95% CI: 1.65-3.24) rispetto agli omozigoti e3e3. L’allele ApoEe4e4 aumentava i rischi di grave infezione da COVID-19, indipendentemente dalla demenza preesistente, dalle malattie cardiovascolari e dal diabete di tipo 2. Questa interessante osservazione deve essere confermata (e spiegata).

Oltre alla predisposizione genetica, devono essere prese in considerazione altre possibili ragioni per un decorso grave: la quantità di esposizione virale (probabilmente elevata per Li Wenliang?), il percorso d’ingresso del virus nel corpo, in ultima analisi anche la virulenza dell’agente patogeno e una possibile immunità (parziale) da precedenti malattie virali. Se si inala un gran numero di virus profondamente, che porta rapidamente ad un elevato numero di virus nel sistema polmonare, questo può essere molto peggio che portare una piccola quantità di virus dalla mano al naso. In questo caso, il sistema immunitario nel tratto respiratorio superiore può avere molto più tempo per limitare ulteriormente la diffusione nei polmoni e in altri organi.

Sovraccarico del sistema sanitario

La mortalità può anche essere più elevata nelle situazioni in cui gli ospedali non sono in grado di fornire cure intensive a tutti i pazienti che ne hanno bisogno, in particolare il supporto con ventilazione invasiva. La mortalità sarebbe quindi anche correlata con il carico sul sistema sanitario. I dati preliminari mostrano chiare differenze nei tassi di letalità tra Wuhan (>3%), diverse regioni dell’Hubei (circa il 2,9% in media) e tra le altre province della Cina (circa lo 0,7% in media). Gli autori hanno ipotizzato che ciò sia probabilmente correlato alla rapida crescita del numero di infezioni intorno all’epicentro dell’epidemia, che ha provocato una scarsità delle risorse sanitarie, con ripercussioni negative sugli esiti dei pazienti in Hubei, mentre questo ha non è stata la situazione in altre parti della Cina (Ji 2020). Un altro studio ha stimato un rischio di decesso a Wuhan fino al 12% nell’epicentro e all’1% circa in altre aree colpite in modo meno grave (Mizumoto 2020).

L’incubo della scarsità di risorse è attualmente la realtà nel Nord Italia. In Italia, il 15 marzo, i numeri dei decessi cumulativi hanno superato per la prima volta quelli dei ricoveri nelle unità di terapia intensiva – un chiaro segnale di un sistema sanitario in collasso. Altri paesi o regioni dovranno affrontare presto la stessa situazione.

Riattivazione, reinfezione

Ci sono diverse segnalazioni di pazienti che diventano di nuovo positivi dopo test PCR negativi (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Questi rapporti hanno attirato molta attenzione, perché questo potrebbe indicare sia una riattivazioni che una reinfezione virale. Dopo un esame più attento di questi rapporti, tuttavia, non ci sono prove solide di riattivazioni o reinfezioni, e altri motivi sono molto più probabili. I problemi metodologici della PCR devono sempre essere tenuti in considerazione; i risultati del test possono fluttuare considerevolmente (Li 2020). La raccolta o la conservazione inappropriata dei campioni sono solo due esempi dei molti problemi con la PCR. Anche se tutto è fatto correttamente, ci si può aspettare che una PCR potrebbe variare tra positivo e negativo nei casi in cui i valori sono bassi e il carico virale diminuisca verso la fine di un’infezione (Wolfel 2020). Il risultato dipende inoltre dal saggio utilizzato, il limite di rilevazione varia tra poche centinaia e diverse migliaia di copie di virus / mL (Wang 2020).

Lo studio più ampio finora ha rilevato un totale di 25 (14,5%) di 172 pazienti con COVID-19 dimessi che hanno avuto un test positivo a casa dopo due risultati negativi di PCR in ospedale (Yuan 2020). In media, il tempo trascorso tra l’ultimo test negativo e il primo test nuovamente positivo è stato di 7,3 (deviazione standard 3,9) giorni. Non c’erano differenze significative con i pazienti rimasti negativi. Questo fatto ed il breve lasso di tempo suggeriscono che in questi pazienti non ci si debba aspettare alcuna riattivazione.

Inoltre, gli studi sugli animali suggeriscono che la reinfezione è molto improbabile (Chandrashekar 2020). Dopo clearance virale iniziale e il giorno 35 dopo l’infezione virale iniziale, 9 macachi rhesus sono stati nuovamente infettati con le stesse dosi di virus che sono state utilizzate per l’infezione primaria. L’RNA virale molto limitato è stato osservato in BAL il giorno 1, senza RNA virale rilevato nei momenti successivi. Questi dati mostrano che l’infezione da SARS-CoV-2 ha indotto l’immunità protettiva contro la riesposizione in primati non umani.

Una riattivazione, come pure nuove infezioni rapide, sarebbero molto insolite, soprattutto per i coronavirus. Se si fanno molti test, si troveranno un certo numero di pazienti che diventano di nuovo positivi dopo ripetuti PCR negativi e la convalescenza clinica. È probabile che il fenomeno sia sopravvalutato. La maggior parte dei pazienti sta bene comunque; inoltre, non è chiaro se la positività rinnovata nella PCR sia sinonimo di infettività.

Prospettive

Nei prossimi mesi, gli studi sierologici forniranno un quadro più chiaro del vero numero di pazienti asintomatici e di quelli con sintomi insoliti. Ancora più importante, dobbiamo saperne di più sui fattori di rischio per le malattie gravi, al fine di adattare le strategie di prevenzione. L’età avanzata non è l’unico fattore di rischio. Recentemente, un paziente di COVID-19 di 106 anni è guarito nel Regno Unito. Occorre chiarire i meccanismi precisi con cui le comorbilità (e le co-medicazioni) possono contribuire ad aumentare il rischio di un decorso di malattia grave. Gli studi genetici e immunologici devono rivelare suscettibilità e predisposizione sia per i decorsi gravi che per i lievi. Chi è veramente a rischio, e chi non lo è? Mettere in quarantena solo le persone anziane è troppo semplicistico.

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