Manifestazione Clinica

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Di Christian Hoffmann
& Bernd Sebastian Kamps

Dopo un tempo medio di incubazione di circa 5 giorni (range: 2-14 giorni), una tipica infezione da COVID-19 inizia con tosse secca e febbre a basso grado (38,1-39°C o 100,5-102,1°F), spesso accompagnata da una diminuzione dell’odore e del gusto. Nella maggior parte dei pazienti, la COVID-19 rimane lieve o moderata e i sintomi si risolvono entro una settimana e i pazienti in genere guariscono a casa. Circa il 10% dei pazienti rimane sintomatico fino alla seconda settimana. Più i sintomi persistono a lungo, maggiore è il rischio di sviluppare COVID-19 più grave, che richiede il ricovero in ospedale, la terapia intensiva e la ventilazione invasiva. L’esito della COVID-19 è spesso imprevedibile, soprattutto nei pazienti anziani con comorbilità. Il quadro clinico varia da un decorso completamente asintomatico ad un decorso rapidamente devastante.

In questo capitolo parliamo della presentazione clinica, che comprende

Il periodo di incubazione
Pazienti asintomatici
Sintomi frequenti e rari
Risultati di laboratorio
Risultato: Fattori di rischio per malattie gravi
Riattivazioni e reinfezioni
Seguito a lungo termine

I risultati radiologici sono descritti nel capitolo di diagnostica, pagina 236.

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Periodo di incubazione

Un’analisi congiunta di 181 casi confermati di COVID-19 con esposizione identificabile e finestre di insorgenza dei sintomi ha stimato il periodo di incubazione mediano di 5,1 giorni con un’IC del 95% di 4,5-5,8 giorni (Lauer 2020). Gli autori hanno stimato che il 97,5% di coloro che sviluppano i sintomi lo farà entro 11,5 giorni (da 8,2 a 15,6 giorni) dall’infezione. Meno del 2,5% delle persone infette mostrerà i sintomi entro 2,2 giorni, mentre l’insorgenza dei sintomi si verificherà entro 11,5 giorni nel 97,5%. Tuttavia, queste stime implicano che, secondo ipotesi prudenti, 101 casi su 10.000 svilupperanno i sintomi dopo 14 giorni di monitoraggio attivo o quarantena. Un’altra analisi di 158 casi confermati al di fuori di Wuhan ha stimato un periodo di incubazione mediano simile di 5,0 giorni (95% di CI, da 4,4 a 5,6 giorni), con un intervallo da 2 a 14 giorni (Linton 2020). In un’analisi dettagliata di 36 casi collegati ai primi tre cluster di trasmissione locale circoscritta a Singapore, il periodo di incubazione mediana è stato di 4 giorni con un intervallo di 1-11 giorni (Pung 2020). Nel complesso, il periodo di incubazione di circa 4-6 giorni è in linea con quello di altri coronavirus che causano la SARS o il MERS (Virlogeux 2016). Da notare che il tempo dall’esposizione all’inizio dell’infettività (periodo di latenza) può essere più breve. Non c’è dubbio che la trasmissione della SARS-CoV-2 durante il periodo di incubazione tardiva sia possibile (Li 2020). In uno studio longitudinale, la carica virale era elevata 2-3 giorni prima dell’insorgenza dei sintomi e il picco è stato raggiunto anche 0,7 giorni prima dell’insorgenza dei sintomi. Gli autori di questo studio di Nature Medicine hanno stimato che circa il 44% (95% CI 25-69%) di tutte le infezioni secondarie sono causate da tali pazienti presintomatici (Li 2020).

Vedi anche il capitolo sulle varianti.

Casi asintomatici

La comprensione della frequenza dei pazienti asintomatici e del decorso temporale della trasmissione asintomatica sarà fondamentale per valutare le dinamiche della malattia. È importante distinguere i pazienti che rimarranno asintomatici per tutto il tempo dell’infezione e quelli in cui l’infezione è ancora troppo presto per causare sintomi (presintomatici). Mentre i medici devono essere consapevoli dei casi asintomatici, la percentuale reale è difficile da valutare. Valutare sistematicamente i sintomi non è banale e il processo di accertamento potrebbe portare a una classificazione errata. Se non si chiede con sufficiente precisione, si ottengono false risposte negative. Se le domande sono troppo specifiche, gli intervistati possono dare false risposte positive (errore di conferma). Ad esempio, in un ampio studio, solo due terzi dei pazienti che hanno segnalato sintomi olfattivi hanno ottenuto risultati anomali in test olfattivi oggettivi (vedi sotto). Che cos’è un sintomo? E, è possibile intervistare i residenti dementi di una casa di cura? La dolce nonna dirà che nelle ultime settimane stava bene.

Una bella rassegna ha affrontato le tre principali questioni metodologiche che ostacolano i tentativi di stimare la proporzione di individui asintomatici o presintomatici.primo luogo, una valutazione incompleta dei sintomi può sovrastimare la frazione asintomatica; in secondo luogo, studi con un follow-up inadeguato classificano erroneamente gli individui presintomatici; e in terzo luogo, studi sierologici potrebbero identificare persone con un’infezione precedentemente non riconosciuta, ma l’affidamento su risposte anticorpali mal definite e sulla valutazione retrospettiva dei sintomi potrebbe portare a una classificazione errata (Meyerowitz 2020).

In una revisione sistematica recente , fino al 10 giugno 2020, analizzando 79 studi in una gamma di impostazioni diverse), il 20% (95% CI 17%-25%) è rimasto asintomatico durante il follow-up, ma i pregiudizi nei progetti di studio limitano la certezza di questa stima (Buitrago-Garcia 2020). In sette studi di popolazioni definite sottoposte a screening per la SARS-CoV-2 e poi seguite, il 31% (95% CI 26%-37%) è rimasto asintomatico. Un’altra revisione ha rilevato che le persone asintomatiche sembrano rappresentare circa il 40-45% delle infezioni e che possono trasmettere il virus ad altri per un periodo prolungato, forse più di 14 giorni. L’assenza dei sintomi di COVID-19 potrebbe non implicare necessariamente un’assenza di danno, poiché le anomalie polmonari subcliniche sono frequenti (Orano 2020).

I dati probabilmente migliori provengono da 3.600 persone a bordo della nave da crociera Diamond Princess (Mizumoto 2020) che sono diventate attori involontari di un “esperimento ben controllato” in cui i passeggeri e l’equipaggio comprendevano una coorte omogenea dal punto di vista ambientale. A causa di condizioni igieniche insufficienti, > 700 persone sono state contagiate mentre la nave era in quarantena nel porto di Yokohama, in Giappone. Dopo test sistematici, 328 (51,7%) dei primi 634 casi confermati sono risultati asintomatici. Considerando periodi di incubazione compresi tra 5,5 e 9,5 giorni e mezzo, gli autori hanno calcolato la vera proporzione asintomatica al 17,9% (Mizumoto 2020). L’epidemia presso la portaerei USS Theodore Roosevelt ha rivelato che 146/736 marinai infetti (19,8%) sono rimasti asintomatici per tutta la durata del periodo di studio.

Non c’è dubbio che i pazienti asintomatici possano trasmettere il virus (Bai 2020, Rothe 2020). In diversi studi del Nord Italia o della Corea, le cariche virali nei tamponi nasali non differivano significativamente tra soggetti asintomatici e sintomatici, suggerendo lo stesso potenziale di trasmissione del virus (Lee 2020). Su 63 pazienti asintomatici a Chongquing, 9 (14%) hanno trasmesso il virus ad altri (Wang Y 2020).

Presi nel loro insieme, questi studi preliminari indicano che una proporzione significativa (20-60%) di tutti i soggetti infetti da COVID-19 può rimanere asintomatica durante l’infezione. Gli studi mostrano un’ampia gamma, a seconda delle popolazioni e probabilmente per questioni metodologiche. Sarà molto difficile (se non impossibile) chiarire la proporzione esatta.

Tabella 1. Studi più ampi con popolazioni definite; percentuale di pazienti asintomatici (LTF = strutture a lungo termine)

	Popolazione, n	Asymptomatic
Kasper 2020	Portaerei USA, principalmente giovani marinai e membri dell’equipaggio (n=1,271)	43%
Borras-Bermejo 2020	Case di cura Spagna, residenti (n=768) e personale (n=403)	68% dei residenti, 56% del personale (anche presintomatico)
Festa 2020	LTFs California, residenti e personale (n=631)	19-86% dei residenti, 17-31% del personale
Gudbjartsson 2020	Popolazione islandese (n=1.221)	43% (compreso il presintomatico)
Hoxha 2020	LTF Belgio, residenti (n=4.059) e personale (n=2.185)	75% dei residenti, 74% del personale (anche presintomatico)
Lavezzo 2020	(Piccola città) Vo, Italia, tutti i residenti (n=2.812)	43%
Marossy 2020	LTFs Londra (n=2.455)	51% dei residenti, 69% del personale

Sintomi

Una pletora di sintomi sono stati descritti negli ultimi mesi, indicando chiaramente che la COVID-19 è una malattia complessa, che in nessun modo consiste solo in un’infezione respiratoria. Molti sintomi non sono specifici, cosicché la diagnosi differenziale comprende una vasta gamma di infezioni, malattie respiratorie e altre malattie. Tuttavia, in COVID-19 si possono distinguere diversi cluster. Il cluster di sintomi più comune comprende il sistema respiratorio: tosse, espettorato, respiro corto e febbre. Altri cluster comprendono sintomi muscoloscheletrici (mialgia, dolori articolari, cefalea e affaticamento), sintomi enterici (dolori addominali, vomito e diarrea); e meno comunemente, un cluster mucocutaneo. Recentemente è stata pubblicata un’eccellente recensione su questa fisiopatologia extrapolmonare organo-specifica, presentazioni e considerazioni gestionali per i pazienti con COVID-19 (Gupta 2020).

Febbre, tosse, fiato corto

I sintomi si manifestano nella maggior parte dei casi (per i pazienti asintomatici, vedi sotto). Nei primi studi condotti in Cina (Guan 2020, Zhou 2020), la febbre era il sintomo più comune, con un massimo mediano di 38,3 C; solo pochi avevano una temperatura superiore a 39 C. L’assenza di febbre sembra essere un po’ più frequente rispetto alla SARS o al MERS; la febbre da sola potrebbe quindi non essere sufficiente per rilevare i casi nella sorveglianza pubblica. Il secondo sintomo più comune è stato la tosse, che si è manifestata in circa due terzi dei pazienti. Tra i sopravvissuti alla COVID-19 grave (Zhou 2020), la durata media della febbre era di 12,0 giorni (8-13 giorni) e la tosse persisteva per 19 giorni (IQR 12-23 giorni). Secondo una revisione sistemica, su 148 articoli che comprendono 24.410 adulti con COVID-19 confermato da 9 paesi (Grant 2020), i sintomi più prevalenti sono stati febbre (78%), tosse (57%) e affaticamento (31%).

Febbre e tosse non distinguono tra casi lievi e gravi, né prevedono il decorso di COVID-19 (Richardson 2020, Petrilli 2020). Al contrario, la mancanza di respiro è stata identificata come un forte predittore di malattia grave in studi più ampi. In una coorte di 1.590 pazienti, la dispnea è stata associata a un rischio quasi doppio di malattia critica (Liang 2020) e di mortalità (Chen 2020). Altri hanno trovato tassi più elevati di dispnea e temperatura > 39,0 nei pazienti più anziani rispetto ai più giovani (Lian 2020). Nello studio di Wuhan su pazienti con COVID-19 grave, un’analisi multivariata ha rivelato che un tasso respiratorio di > 24 respiri al minuto al momento del ricovero era più alto nei non sopravvissuti (63% contro il 16%).

Nelle ultime settimane sono stati pubblicati molti dati di coorte provenienti da paesi al di fuori della Cina. Tuttavia, quasi tutti i dati si riferiscono a pazienti ricoverati in ospedale, indicando una tendenza alla selezione verso pazienti più gravi e sintomatici.

Tra i 20.133 pazienti del Regno Unito che sono stati ricoverati in 208 ospedali per acuti nel Regno Unito tra il 6 febbraio e il 19 aprile 2020, i sintomi più comuni sono stati tosse (69%), febbre (72%) e mancanza di respiro (71%), mostrando un alto grado di sovrapposizione (Docherty 2020).
Dei 5.700 pazienti che sono stati ricoverati in uno qualsiasi dei 12 ospedali per acuti di New York tra il 1° marzo 2020 e il 4 aprile 2020, solo il 30,7% aveva la febbre > 38C. Un tasso respiratorio di > 24 respiri al minuto al momento del ricovero è stato riscontrato nel 17,3% (Richardson 2020).
Tra i primi 1.000 pazienti che si sono presentati alla NewYork Presbyterian/Columbia University (Argenziano 2020), i sintomi più comuni sono stati tosse (73%), febbre (73%) e dispnea (63%).

Sintomi muscoloscheletrici

L’insieme dei sintomi muscoloscheletrici comprende mialgia, dolori articolari, cefalea e affaticamento. Si tratta di sintomi frequenti, che si verificano ciascuno nel 15-40% dei pazienti (Argenziano 2020, Docherty 2020, Guan 2020). Anche se soggettivamente molto inquietanti e a volte soprattutto nella percezione del paziente, questi sintomi non ci dicono nulla sulla gravità del quadro clinico. Tuttavia, sono spesso trascurati nella pratica clinica, e il mal di testa merita un’attenzione particolare.

Secondo una recente revisione (Bolay 2020), il mal di testa è osservato nell’11-34% dei pazienti ospedalizzati con COVID-19, che si verifica nel 6-10% come sintomo di presentazione. Caratteristiche significative sono la cefalea bilaterale moderatamente grave, con qualità pulsante o pressante nella regione temporo-parietale, fronte o periorbitale. Le caratteristiche più evidenti sono l’insorgenza da improvvisa a graduale e la scarsa risposta ai comuni analgesici. Possibili meccanismi fisiopatologici includono l’attivazione delle terminazioni nervose del trigemino periferico da parte della SARS-CoV-2 direttamente o attraverso la vasculopatia e / o l’aumento delle citochine pro-infiammatorie/infiammatorie circolanti e l’ipossia.

Sintomi gastrointestinali

Esperimenti cellulari hanno dimostrato che la SARS-CoV e la SARS-CoV-2 sono in grado di infettare gli enterociti (Lamers 2020). La replicazione attiva è stata dimostrata sia nei pipistrelli che negli organuli intestinali umani (Zhou 2020). La calprotectina fecale come biomarcatore fecale affidabile che permette di individuare l’infiammazione intestinale nelle malattie infiammatorie intestinali e nella colite infettiva, è stata trovata in alcuni pazienti, fornendo la prova che l’infezione da SARS-CoV-2 provoca una risposta infiammatoria nell’intestino (Effenberger 2020). Questi risultati spiegano perché i sintomi gastrointestinali sono osservati in un sottoinsieme di pazienti e perché l’RNA virale può essere trovato in tamponi rettali, anche dopo che il test nasofaringeo è diventato negativo. Nei pazienti con diarrea, l’RNA virale è stato rilevato ad alta frequenza nelle feci (Cheung 2020).

Nei primi studi cinesi, tuttavia, i sintomi gastrointestinali si vedevano raramente. In una meta-analisi di 60 studi iniziali che hanno coinvolto 4.243 pazienti, la prevalenza cumulativa dei sintomi gastrointestinali è stata del 18% (95% CI, 12%-25%); la prevalenza è stata inferiore negli studi in Cina rispetto ad altri paesi. Come per i sintomi otolaringei, non è chiaro se questa differenza rifletta la variazione geografica o la segnalazione differenziale. Tra i primi 393 pazienti consecutivi ricoverati in due ospedali di New York City, la diarrea (24%), la nausea e il vomito (19%) sono stati relativamente frequenti (Goyal 2020). Tra i 18.605 pazienti ricoverati negli ospedali del Regno Unito, il 29% di tutti i pazienti ha lamentato sintomi enterici al momento del ricovero, per lo più in associazione a sintomi respiratori; tuttavia, il 4% di tutti i pazienti ha descritto solo i sintomi enterici (Docherty 2020).

Un altro studio ha confrontato 92 pazienti gravemente malati con ARDS indotta da COVID-19 con 92 pazienti relativamente malati con ARDS non indotta da COVID-19, utilizzando l’analisi del punteggio di previsione. I pazienti con COVID-19 avevano maggiori probabilità di sviluppare complicanze gastrointestinali (74% vs 37%; p< 0,001). In particolare, i pazienti con COVID-19 hanno sviluppato più incremento delle transaminasi (55% vs 27%), ileo grave (48% vs 22%) e ischemia intestinale (4% vs 0%). Un’alta espressione dei recettori ACE 2 lungo il rivestimento epiteliale dell’intestino che agiscono come recettori delle cellule ospiti per la SARS-CoV-2 potrebbe spiegare questo (El Moheb 2020).

Sintomi otolaringei (compresa l’anosmia)

Anche se i sintomi del tratto respiratorio superiore come la rinorrea, la congestione nasale, gli starnuti e il mal di gola sono relativamente insoliti, è diventato chiaro nel giro di poche settimane che l’anosmia e l’iposmia sono segni importanti della malattia (Luers 2020). È interessante notare che questi sintomi otorinolaringoiatrici sembrano essere molto più comuni in Europa che in Asia. Tuttavia, non è ancora chiaro se questa sia una differenza reale o se questi disturbi non siano stati registrati abbastanza bene nella fase iniziale in Cina. Ci sono ora dati molto buoni dall’Europa: il più grande studio finora ha rilevato che 1.754/2.013 pazienti (87%) hanno riferito di aver perso l’olfatto, mentre 1.136 (56%) hanno riferito di avere disfunzioni del gusto. La maggior parte dei pazienti ha avuto perdita di odore dopo altri sintomi generali e otorinolaringoiatrici (Lechien 2020). La durata media della disfunzione olfattiva è stata di 8,4 giorni. Le femmine sembrano essere più colpite rispetto ai maschi. La prevalenza di disfunzioni olfattive e gustative auto-riferite è stata più alta di quanto riportato in precedenza e può essere caratterizzata da diverse forme cliniche. L’anosmia non può essere correlata ad ostruzione nasale o infiammazione. Da notare che solo due terzi dei pazienti che hanno riportato sintomi olfattivi e che hanno avuto test olfattivi oggettivi hanno avuto risultati anomali.

“Influenza più ‘perdita di odore’ significa COVID-19”. Su 263 pazienti che si sono presentati a marzo (in un unico centro a San Diego) con sintomi simil-influenzali, la perdita dell’olfatto è stata riscontrata nel 68% dei pazienti COVID-19 (n=59), rispetto a solo il 16% dei pazienti negativi (n=203). La perdita dell’odore e del gusto sono stati indipendentemente e fortemente associati con la positività alla SARS-CoV-2 (anosmia: odori corretti 11, 95% CI: 5-24). Al contrario, il mal di gola era indipendentemente associato alla negatività (Yan 2020).

Su un totale di 18.401 partecipanti provenienti dagli Stati Uniti e dal Regno Unito che hanno segnalato potenziali sintomi su un’applicazione per smartphone e che si sono sottoposti a un test SARS-CoV-2, la percentuale di partecipanti che ha segnalato la perdita di odore e gusto è stata maggiore in quelli con un risultato positivo del test (65 vs 22%). Una combinazione di sintomi, tra cui anosmia, stanchezza, tosse persistente e perdita di appetito è stata appropriata per identificare gli individui con COVID-19 (Menni 2020).

L’analisi istologica post-mortem dell’epitelio olfattivo in due pazienti COVID-19 ha mostrato infiltrazioni leucocitarie prominenti nella lamina propria e nell’atrofia focale della mucosa. Tuttavia, non è chiaro se la neuropatia infiammatoria osservata è il risultato di un danno virale diretto o è mediata da un danno alle cellule non neurali di supporto (Kirschenbaum 2020). Ci sono prove che le cellule sustentacolari, che mantengono l’integrità dei neuroni sensoriali olfattivi, esprimono ACE2 e TMPRSS2. Queste cellule rappresentano una potenziale via d’ingresso per la SARS-CoV-2 in un sistema sensoriale neuronale che è in diretta connessione con il cervello (Fodoulian 2020). Tra 49 pazienti confermati COVID-19 con anosmia, non ci sono stati cambiamenti patologici significativi nei seni paranasali alla TAC. La fessura olfattiva e i seni etmoidi apparivano normali, mentre in altri seni, l’opacizzazione parziale è stata rilevata solo in alcuni casi (Naeini 2020).

Sintomi e problemi cardiovascolari

Vi è una crescente evidenza di effetti diretti e indiretti della SARS-CoV-2 sul cuore, soprattutto nei pazienti con malattie cardiache preesistenti (Bonow 2020). La SARS-CoV-2 ha il potenziale di infettare i cardiomiociti, i periciti e i fibroblasti attraverso il percorso ACE2 che porta a una lesione diretta del miocardio, ma la sequenza fisiopatologica rimane non dimostrata (Hendren 2020). L’esame post mortem mediante ibridazione in situ ha suggerito che la localizzazione più probabile della SARS-CoV-2 non è nei cardiomiociti ma nelle cellule interstiziali o nei macrofagi che invadono il tessuto miocardico (Lindner 2020). Una seconda ipotesi per spiegare i centri di lesioni del miocardio legati alla COVID-19 sulla citochina in eccesso e/o meccanismi anticorpali mediati. È stato anche dimostrato che il recettore ACE2 è ampiamente espresso sulle cellule endoteliali e che l’infezione diretta da SARS-CoV-2 della cellula endoteliale è possibile, portando a un’infiammazione endoteliale diffusa (Varga 2020). I casi di esame post mortem indicano una forte disfunzione vascolare indotta dal virus (Menter 2020).

Clinicamente, COVID-19 può manifestarsi con una sindrome cardiovascolare acuta (chiamata “ACovCS”, per la sindrome cardiovascolare acuta COVID-19). Sono stati descritti numerosi casi con ACovCS, non solo con i tipici disturbi toracici, ma anche con manifestazioni cardiovascolari molto diverse. La troponina è un parametro importante (vedi sotto). In una serie di casi di 18 pazienti COVID-19 che avevano un’elevazione del segmento ST, c’era variabilità nella presentazione, un’alta prevalenza di malattia nonstruttiva e una prognosi sfavorevole. 6/9 pazienti sottoposti ad angiografia coronarica avevano una malattia ostruttiva. Da notare che tutti e 18 i pazienti avevano livelli elevati di D-dimero (Bangalore 2020). Tra 2.736 pazienti COVID-19 ricoverati in uno dei cinque ospedali di New York City che avevano la troponina-I misurata entro 24 ore dal ricovero, 985 (36%) pazienti avevano concentrazioni elevate di troponina. Dopo l’adeguamento alla gravità della malattia e ai fattori clinici rilevanti, anche piccole quantità di lesioni miocardiche (0,03-0,09 ng/mL) sono state associate in modo significativo alla morte (Lala 2020).

Nei pazienti con una sindrome coronarica apparentemente tipica, COVID-19 dovrebbe essere considerato anche nella diagnosi differenziale, anche in assenza di febbre o tosse (Fried 2020, Inciardi 2020). Per maggiori informazioni, vedere il capitolo Comorbidità, pagina 342.

Oltre all’ACovCS, è possibile una vasta gamma di manifestazioni cardiovascolari, tra cui scompenso cardiaco, shock cardiogeno, aritmia e miocardite. Tra 100 pazienti consecutivi con diagnosi di infezione da COVID-19 sottoposti a valutazione ecocardiografica completa entro 24 ore dal ricovero, solo il 32% ha avuto un ecocardiogramma normale al basale. La patologia cardiaca più comune era la dilatazione ventricolare destra (RV) e la disfunzione ventricolare destra (osservata nel 39% dei pazienti), seguita dalla disfunzione diastolica ventricolare sinistra (LV) (16%) e dalla disfunzione sistolica LV (10%). In un’altra serie di casi di 54 pazienti con COVID-19 lievemente moderato in Giappone, anche la bradicardia relativa è stata una scoperta comune (Ikeuchi 2020).

Trombosi, embolia

Le anomalie della coagulazione si verificano frequentemente in associazione con COVID-19, complicando la gestione clinica. Numerosi studi hanno riportato un numero incredibilmente elevato di tromboembolismo venoso (TEV), specialmente in quelli con COVID-19 grave. La coagulopatia iniziale di COVID-19 presenta un’elevazione preminente del D-dimero e dei prodotti di degradazione della fibrina/fibrinogeno, mentre le anomalie nel tempo di protrombina, nel tempo di tromboplastina parziale e nella conta piastrinica sono relativamente rare (eccellente recensione: Connors 2020). Si suggerisce lo screening dei test di coagulazione, compresa la misurazione dei livelli di D-dimero e fibrinogeno.

Ma quali sono i meccanismi? Alcuni studi hanno riscontrato un’embolia polmonare con o senza trombosi venosa profonda, così come la presenza di trombi recenti nel plesso venoso prostatico, in pazienti senza storia di TEV, suggerendo una coagulopatia de novo in questi pazienti con COVID-19. Altri hanno evidenziato cambiamenti coerenti con la trombosi che si verificano all’interno della circolazione arteriosa polmonare, in assenza di embolia apparente (bella recensione: Deshpande 2020). Alcuni studi hanno indicato una grave ipercoagulabilità piuttosto che una coagulopatia da consumo(Spiezia 2020) o uno squilibrio tra coagulazione e infiammazione, con conseguente stato ipercoagulabile (revisione: Colling 2020).

Secondo una revisione sistematica di 23 studi, su 7.178 pazienti COVID-19 ammessi nei reparti generali e nelle unità di terapia intensiva (ICU), l’incidenza cumulativa in ospedale di embolia polmonare (PE) o trombosi polmonare era rispettivamente del 14,7% e del 23,4% (Roncon 2020).

Alcuni degli studi chiave sono elencati qui:

In uno studio condotto in un unico centro di Amsterdam su 198 casi ospedalizzati, le incidenze cumulative di TEV a 7 e 21 giorni sono state del 16% e del 42%. In 74 pazienti in terapia intensiva, l’incidenza cumulativa è stata del 59% a 21 giorni, nonostante la profilassi della trombosi. Gli autori raccomandano di eseguire l’ecografia compressiva di screening in terapia intensiva ogni 5 giorni (Middeldorp 2020).
Su 3334 pazienti consecutivi ricoverati in 4 ospedali di New York City, un evento trombotico si è verificato nel 16% (Bilaloglu 2020). Di questi, 207 (6,2%) erano venosi (3,2% PE e 3,9% DVT) e 365 (11,1%) erano arteriosi (1,6% ictus ischemico, 8,9% MI e 1,0% tromboembolia sistemica). La mortalità per cause naturali è stata del 24,5% ed è stata più alta in quelli con eventi trombotici (43% vs 21%). Il livello D-dimero alla presentazione è stato associato in modo indipendente agli eventi trombotici.
In uno studio multicentrico retrospettivo, 103/1240 (8,3%) pazienti consecutivi ricoverati per COVID-19 (i pazienti ricoverati direttamente in terapia intensiva sono stati esclusi) hanno avuto prove di PE. In un’analisi multivariata, il sesso maschile, l’anticoagulazione, la CRP elevata e il tempo dall’insorgenza dei sintomi al ricovero sono stati associati al rischio di PE (Fauvel 2020).
I risultati dell’autopsia di 12 pazienti, che mostrano che 7/12 aveva una trombosi venosa profonda. L’embolia polmonare è stata la causa diretta della morte in quattro casi (Wichmann 2020).
L’embolia polmonare acuta (APE) può verificarsi in condizioni da lievi a moderate e non si limita alla COVID-19 grave o critica (Gervaise 2020).
L’esame accurato dei polmoni di pazienti deceduti COVID-19 con polmoni di 7 pazienti deceduti a causa dell’ARDS secondario all’influenza A ha mostrato caratteristiche vascolari distintive. nel COVID-19 nei polmoni si è visualizzata grave lesione endoteliale associata alla presenza di virus intracellulare e membrane cellulari interrotte. L’analisi istologica dei vasi polmonari ha mostrato una trombosi diffusa con microangiopatia. Microtrombi capillari alveolari e crescita di vasi 9 e quasi 3 volte più diffusa come nell’influenza (Ackermann 2020)
Cinque casi di ictus a vasto interessamento vasale come si verificano in pazienti più giovani (età 33-49 anni, 2 senza fattori di rischio) (Oxley 2020).
Cinque casi con profonda instabilità emodinamica dovuta allo sviluppo del cuore polmonare acuto, di cui 4 di età inferiore ai 65 anni (Creel-Bulos 2020).

L’anticoagulazione terapeutica empirica (AC) viene ora impiegata nella pratica clinica in molti centri. È raccomandata per tutti i pazienti ospedalizzati in assenza di controindicazioni (Piazza 2020) e sarà valutata in studi clinici randomizzati. Per adeguarsi alle distorsioni dovute all’assegnazione non casuale di possibili covariate tra i pazienti COVID-19, uno studio ha applicato metodi di corrispondenza del punteggio di propensione. Su più di 3000 pazienti, il propensity matching ha prodotto 139 pazienti che hanno ricevuto AC e 417 pazienti che non hanno ricevuto il trattamento con variabili equilibrate tra i gruppi. I risultati suggeriscono che l’AC da sola è improbabile che sia protettiva per la morbilità e la mortalità correlate a COVID-19 (Tremblay 2020).

C’è anche un dibattito abbastanza controverso su una possibile correlazione tra l’uso di ibuprofene e l’aumento del rischio di sviluppo di TEV. Secondo una recente revisione (Arjomandi 2020), la causalità tra gli effetti dell’ibuprofene e del TEV rimane speculativa. Il ruolo dell’ibuprofene a livello vascolare rimane poco chiaro, così come non è chiaro se l’ibuprofene sia in grado di interagire meccanicamente con la SARS-CoV-2. Tuttavia, gli autori raccomandano un’attenta considerazione per evitare un alto dosaggio di ibuprofene in soggetti a particolare rischio di eventi tromboembolici.

Sintomi neurologici

La propensione neuroinvasiva è stata dimostrata come una caratteristica comune dei coronavirus umani. La neuroinvasione virale può essere ottenuta attraverso diverse vie, tra cui il trasferimento trans-sinaptico attraverso i neuroni infetti, l’ingresso attraverso il nervo olfattivo, l’infezione dell’endotelio vascolare, o la migrazione dei leucociti attraverso la barriera emato-encefalica (recensioni: Zubair 2020, Ellul 2020). Per quanto riguarda la SARS-CoV-2, occorrenze precoci come i sintomi olfattivi (vedi sopra) dovrebbero essere ulteriormente valutate per il coinvolgimento del SNC. Potenziali complicanze neurologiche tardive nei pazienti curati con COVID-19 sono possibili (Baig 2020). In uno studio su 4491 pazienti ospedalizzati con COVID-19 a New York City, 606 (13,5%) hanno sviluppato un nuovo disturbo neurologico (Frontera 2020). Le diagnosi più comuni sono state: encefalopatia tossica/metabolica (6,8%, cambiamenti temporanei/reversibili dello stato mentale in assenza di deficit neurologici focali o di malattie cerebrali strutturali primarie, esclusi i pazienti in cui gli effetti sedativi o altri farmaci o l’ipotensione lo spiegavano), crisi epilettiche (1,6%), ictus (1,9%), e lesioni ipossiche/ischemiche (1,4%). Resta da vedere se questi sintomi più aspecifici sono manifestazioni della malattia stessa. Ci sono diverse serie osservazionali di caratteristiche neurologiche specifiche come la sindrome di Guillain-Barré (Toscano 2020), miastenia gravis (Restivo 2020) o la sindrome di Miller Fisher e polineurite craniale (Gutierrez-Ortiz 2020).

Soprattutto nei pazienti con COVID-19 grave, i sintomi neurologici sono comuni. In una serie osservazionale di 58 pazienti, l’ARDS dovuta all’infezione da SARS-CoV-2 è stata associata a encefalopatia, agitazione e confusione prominente, e segni del tratto corticospinale. I pazienti con COVID-19 potrebbero manifestare delirio, confusione, agitazione e coscienza alterata, così come i sintomi di depressione, ansia e insonnia (revisione: Rogers 2020). Non è ancora chiaro quali di queste caratteristiche siano dovute a encefalopatia critica correlata a malattie, citochine, o all’effetto o al ritiro dei farmaci, e quali siano specifiche dell’infezione da SARS-CoV-2 (Helms 2020). Tuttavia, in un ampio studio di coorte retrospettivo che ha messo a confronto 1.916 pazienti affetti da COVID-19 e 1.486 pazienti affetti da influenza (con visite al pronto soccorso o ricoveri ospedalieri), ci sono stati 31 ictus ischemici acuti con COVID-19, rispetto a 3 con l’influenza (Merkler 2020). Dopo l’adattamento per età, sesso e razza, la probabilità di ictus era quasi 8 volte più alta con COVID-19 (odds ratio, 7,6).

Da notare che non vi sono prove evidenti di danni al sistema nervoso centrale causati direttamente dalla SARS-CoV-2. In uno studio monocentrico su 52 pazienti, i livelli di proteine e albumina nel liquido cerebrospinale (CSF) sono stati aumentati rispettivamente del 38% e del 23% (Lersy 2020). Il 40% dei pazienti ha mostrato un elevato quoziente di albumina che suggerisce una ridotta integrità della barriera emato-encefalica. Una banda oligoclonale IgG CSF-specifica è stata trovata in cinque (11%) casi, suggerendo una sintesi intratecale di IgG, e 26 (55%) pazienti hanno presentato bande oligoclonali identiche nel siero e nel liquor. Solo quattro (7%) pazienti presentavano una SARS-CoV-2 RT-PCR positiva nel liquor. Questi dati suggeriscono che, sebbene la SARS-CoV-2 sia in grado di replicarsi nelle cellule neuronali in vitro, i test della SARS-CoV-2 nel liquor non sono molto rilevanti nella popolazione generale (Destras 2020). In un ampio esame post-mortem, la SARS-CoV-2 è stata rilevata nel cervello di 21 (53%) dei 40 pazienti esaminati, ma non è stata associata alla gravità dei cambiamenti neuropatologici (Matschke 2020) che sembravano essere lievi, con pronunciate alterazioni neuroinfiammatorie nel tronco encefalico che sono il risultato più comune. In un altro studio, campioni di cervello ottenuti da 18 pazienti morti da 0 a 32 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi hanno mostrato solo cambiamenti ipossici e non hanno mostrato encefalite o altri cambiamenti cerebrali specifici riferibili al virus (Solomon 2020).

Sintomi dermatologici

Numerosi studi hanno riferito di manifestazioni cutanee viste nel contesto di COVID-19. Il fenomeno più evidente, le cosiddette “dita dei piedi COVID”, sono lesioni simili al gelone che si verificano principalmente nelle aree acrali. [Gelone: Frostbeule (de), engelure (fr), sabañón (es), gelone (it), frieira (pt), 冻疮 (cn)]. Queste lesioni possono essere dolorose (a volte pruriginose, a volte asintomatiche) e possono rappresentare l’unico sintomo o le sole manifestazioni tardive dell’infezione da SARS-CoV-2. Da notare che nella maggior parte dei pazienti con “dita dei piedi COVIDe”, la malattia è solo da lieve a moderata. Si ipotizza che le lesioni siano causate da un’infiammazione delle pareti dei vasi sanguigni o da piccoli micro-coaguli nel sangue. Tuttavia, non è ancora noto se le “dita dei piedi COVID” rappresentino un disturbo della coagulazione o una reazione di ipersensibilità. Studi chiave:

Due diversi modelli di lesioni acroischemiche acute possono sovrapporsi (Fernandez-Nieto 2020). Il modello simile al gelone era presente in 95 pazienti (72,0%). È caratterizzato da macule, placche e noduli di colore rosso-violaceo, di solito in corrispondenza degli aspetti distali delle dita dei piedi e delle dita. Il modello di eritema multiforme era presente in 37 pazienti (28,0%).
Sono descritte cinque lesioni cutanee cliniche (Galvan 2020): aree acrali di eritema con vescicole o pustole (pseudo-cilobidi) (19%), altre eruzioni vescicolari (9%), lesioni orticarie (19%), eruzioni maculopapulose (47%) e necrosi (6%). Eruzioni vescicolari appaiono precocemente nel corso della malattia (15% prima di altri sintomi).
In una serie di casi su 22 pazienti adulti con lesioni simili a varicella (Marzano 2020), le caratteristiche tipiche erano il costante coinvolgimento del tronco, la distribuzione sparsa e il prurito lieve o assente, quest’ultimo in linea con la maggior parte degli esantemi virali ma non come varicella vera e propria. Le lesioni sono apparse generalmente 3 giorni dopo i sintomi sistemici e sono scomparse entro l’ottavo giorno.
Tre casi di ulcere associate a COVID-19 nel cavo orale, con dolore, gengivite desquamativa e vesciche (MartinCarreras-Presas2020).

Tra gli altri casi segnalati vi sono l’eruzione digitata papulosquamosa (Sanchez 2020), l’eruzione cutanea petecchiale (Diaz-Guimaraens 2020, Quintana-Castanedo 2020). Tuttavia, va tenuto presente che non tutte le eruzioni cutanee o le manifestazioni cutanee viste in pazienti con COVID-19 possono essere attribuite al virus. Le coinfezioni o le complicazioni mediche devono essere prese in considerazione. Studi più recenti, che riportano una PCR negativa e sierologia, hanno messo in dubbio un’associazione diretta tra la malattia della pelle acrale e la COVID-19:

Su 31 pazienti (per lo più adolescenti) che avevano recentemente sviluppato i geloni, l’analisi istopatologica dei campioni di biopsia cutanea (22 pazienti) ha confermato la diagnosi di geloni e ha mostrato occasionali fenomeni linfocitici o microtrombotici. In tutti i pazienti, la PCR e la sierologia sono rimaste negative (Herman 2020).
Tra i 40 giovani pazienti con lesioni al gelone e con sospetta infezione da SARS-CoV-2, la sierologia è risultata positiva in 12 (30%). Tutti hanno avuto risultati negativi alla PCR al momento della presentazione, suggerendo che nei pazienti giovani la SARS-CoV-2 è completamente soppressa prima che venga indotta una risposta immunitaria umorale (Hubiche 2020).
In una serie di coorti di Valencia a seguito di 20 pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni con lesioni infiammatorie acrali di nuova insorgenza, tutti mancavano di manifestazioni sistemiche di COVID-19. Sorprendentemente, sia la PCR che i risultati dei test sierologici sono risultati negativi per la SARS-CoV-2 (Roca-Ginés 2020).

Esami completi della mucocutanea, analisi di altre caratteristiche cliniche sistemiche o caratteristiche dell’ospite e correlazione istopatologica saranno fondamentali per comprendere i meccanismi fisiopatologici di ciò che vediamo sulla pelle (Revisione: Madigan 2020).

Reni

La SARS-CoV-2 ha un organotropismo che va oltre le vie respiratorie, compresi i reni e il fegato. I ricercatori hanno quantificato la carica virale della SARS-CoV-2 in compartimenti renali definiti con precisione, ottenuti con l’uso di micro dissezione tissutale da 6 pazienti sottoposti ad autopsia (Puelles 2020). Tre di questi 6 pazienti hanno avuto una carica virale SARS-CoV-2 rilevabile in tutti i compartimenti renali esaminati, con targeting preferenziale di cellule glomerulari. Il tropismo renale è una potenziale spiegazione dei segni clinici comunemente riportati di lesioni renali in pazienti con COVID-19, anche in pazienti con infezione da SARS-CoV-2 che non sono gravemente malati (Zhou 2020). Dati recenti indicano che l’interessamento renale è più frequente di quanto descritto nei primi studi (Gabarre 2020). Dei primi 1.000 pazienti presentati alla NewYork-Presbyterian/Columbia University, 236 sono stati ammessi o trasferiti in terapia intensiva (Argenziano 2020). Di questi, il 78,0% (184/236) ha sviluppato una lesione renale acuta e il 35,2% (83/236) ha avuto bisogno di dialisi. Parallelamente, il 13,8% di tutti i pazienti e il 35,2% dei pazienti in terapia intensiva ha richiesto la dialisi in reparto, il che ha portato a una carenza di apparecchiature necessarie per la dialisi e la terapia di sostituzione renale continua.

Negli ultimi mesi sono stati pubblicati alcuni casi di glomerulopatia simile a quella osservata durante l’epidemia di HIV. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti di etnia africana (Velez 2020).

Fegato

Uno dei più grandi studi, che valuta il danno epatico in 2273 pazienti positivi alla SARS-CoV-2, ha rilevato che il 45% aveva un danno epatico lieve, il 21% moderato e il 6,4% grave. In un’analisi multivariata, il danno epatico acuto grave era significativamente associato a marcatori infiammatori elevati, tra cui ferritina e IL-6. La ALT di picco è stata associata in modo significativo alla morte o alla dimissione in hospice (OR 1,14, p = 0,044), controllando per età, indice di massa corporea, diabete, ipertensione, intubazione e terapia renale sostitutiva (Phipps 2020). In un’altra meta-analisi di 9 studi con un totale di 2115 pazienti, i pazienti con COVID-19 con lesioni epatiche erano a rischio maggiore di gravità (OR 2,57) e di mortalità (1,66).

Manifestazioni oculari e atipiche

Anche le manifestazioni oculari sono comuni (Meduri 2020). In una serie di casi provenienti dalla Cina, 12/38 pazienti (32%, più comune nei casi gravi) hanno avuto manifestazioni oculari coerenti con la congiuntivite, tra cui iperemia congiuntivale, epifora o aumento delle secrezioni. Due pazienti hanno avuto risultati positivi alla PCR da tamponi congiuntivali (Wu 2020). Anche la retina può essere interessata, come è stato dimostrato utilizzando la tomografia a coerenza ottica (OCT), una tecnica di imaging non invasiva che è utile per dimostrare i cambiamenti subclinici della retina. Dodici pazienti adulti hanno mostrato lesioni iper-riflettenti a livello della cellula gangliare e strati plexiformi interni più prominenti a livello del fascio papillomaculare in entrambi gli occhi. Dal loro rapporto iniziale, gli autori hanno esteso le loro scoperte a più di 150 pazienti, dimostrando un’assenza di flusso sanguigno all’interno delle lesioni retiniche di “molti” pazienti (Marinho 2020). Tuttavia, in un altro studio su 25 pazienti con malattia grave o critica in questo studio dal Brasile, solo tre (12%) hanno manifestato cambiamenti retinici convincenti (microemorragie, emorragia a forma di fiamma e infarti dello strato di fibre nervose). Questi cambiamenti retinici erano probabilmente secondari alle intercorrenze cliniche o alle co-morbilità (Lani-Louzada 2020).

Altre nuove e talvolta sconcertanti presentazioni cliniche sono emerse (e emergeranno) nell’attuale pandemia. Ci sono segnalazioni di casi di sintomi non specifici, soprattutto nella popolazione anziana, che sottolineano la necessità di test approfonditi nell’attuale pandemia (Nickel 2020).

Risultati di laboratorio

I risultati di laboratorio più evidenti nel primo grande studio di coorte della Cina (Guan 2020) sono riportati nella Tabella 2. Al momento del ricovero, la linfocitopenia era presente nell’83,2% dei pazienti, la trombocitopenia nel 36,2% e la leucopenia nel 33,7%. Nella maggior parte dei pazienti, la proteina C reattiva è stata elevata a livelli moderati; meno comuni sono stati i livelli elevati di alanina aminotransferasi e D-dimero. La maggior parte dei pazienti ha una procalcitonina normale al momento del ricovero.

Tabella 2. Percentuale di sintomi nel primo grande studio di coorte della Cina (Guan 2020). La gravità della malattia è stata classificata secondo le linee guida dell’American Thoracic Society (Metlay 2019)
Sintomi clinici	Tutti	Malattia grave	Non grave
Febbre, %.	88.7	91.9	88.1
Tosse, %.	67.8	70.5	67.3
Affaticamento, %.	38.1	39.9	37.8
Produzione di espettorato, %.	33.7	35.3	33.4
Respiro corto, %.	18.7	37.6	15.1
Mialgia o artralgia, %.	14.9	17.3	14.5
Gola dolorante, %.	13.9	13.3	14.0
Cefalea, %.	13.6	15.0	13.4
Brividi, %.	11.5	15.0	10.8
Nausea o vomito, %.	5.0	6.9	4.6
Congestione nasale, %.	4.8	3.5	5.1
Diarrea, %.	3.8	5.8	3.5
Reperti radiologici
Anomalie ai raggi X, %.	59.1	76.7	54.2
Anomalie sulla TC, %.	86.2	94.6	84.4
Risultati di laboratorio
WBC < 4.000 per mm3, %.	33.7	61.1	28.1
Linfociti < 1.500 per mm3, %.	83.2	96.1	80.4
Piastrine < 150.000 per mm3, %.	36.2	57.7	31.6
Proteina C reattiva ≥ 10 mg/L, %.	60.7	81.5	56.4
LDH ≥ 250 U/L, %.	41.0	58.1	37.1
AST > 40 U/L, %.	22.2	39.4	18.2
D-dimero ≥ 0,5 mg/L, %.	46.6	59.6	43.2

Infiammazione

Parametri che indicano un’infiammazione come la CRP elevata e la procalcitonina sono risultati molto frequenti. Sono stati proposti come importanti fattori di rischio per la gravità della malattia e la mortalità (Chen 2020). Ad esempio, in un’analisi multivariata di una coorte retrospettiva di 1590 soggetti ospedalizzati con COVID-19 in tutta la Cina, una procalcitonina > 0,5 ng/ml al momento del ricovero aveva un HR per una mortalità di 8,7 (95% CI: 3,4-22,3). In 359 pazienti, la CRP si è comportata meglio di altri parametri (età, conteggio dei neutrofili, conteggio delle piastrine) nel prevedere l’esito avverso. Il livello di CRP nel siero di ammissione è stato identificato come un moderato discriminatore della gravità della malattia (Lu 2020). Su 5279 casi confermati in un grande centro medico di New York, il 52% dei quali ricoverati in ospedale, un CRP > 200 è stato più fortemente associato (odds ratio 5.1) a malattie critiche rispetto all’età o alle comorbidità (Petrilli 2019).

Alcuni studi hanno suggerito che il cambiamento dinamico dei livelli di interleuchina-6 (IL-6) e di altre citochine può essere utilizzato come marcatore nel monitoraggio della malattia nei pazienti con COVID-19 grave (Chi 2020, Zhang 2020). In un ampio studio su 1484 pazienti, diverse citochine sono state misurate al momento dell’ammissione al Mount Sinai Health System di New York (Del Valle 2020). Anche in rapporto alla gravità della malattia, i marcatori di infiammazione di laboratorio comuni, ipossia e altri segni vitali, demografia, e una serie di comorbidità, i livelli sierici di IL-6 e TNF-α sono rimasti indipendenti e significativi predittori di gravità della malattia e di morte. Questi risultati sono stati convalidati in una seconda coorte di 231 pazienti. Gli autori propongono che i livelli sierici di IL-6 e TNF-α dovrebbero essere considerati nella gestione e nel trattamento dei pazienti con COVID-19 per stratificare gli studi clinici prospettici, guidare l’allocazione delle risorse e informare le opzioni terapeutiche.

C’è anche uno studio che suggerisce che la concentrazione di cortisolo nel siero sembra essere un miglior predittore indipendente rispetto ad altri marcatori di laboratorio associati a COVID-19, come CRP, D-dimero e rapporto neutrofili a leucociti (Tan 2020).

Ematologico: Linfociti, piastrine, RDW

La linfocitopenia e l’esaurimento transitorio ma grave delle cellule T è una caratteristica ben nota della SARS (He 2005). In COVID-19, la linfopenia è anche tra le caratteristiche ematologiche più importanti. La linfopenia può essere predittiva per la progressione (Ji 2020) e i pazienti con COVID-19 grave presentano una linfocitopenia inferiore a 1500/µl in quasi il 100% dei casi (Guan 2020). Non è solo il conteggio totale dei linfociti. Ci sono sempre più prove di un esaurimento transitorio delle cellule T. In particolare, i conteggi ridotti di cellule T CD4+ e CD8+ al momento dell’ammissione erano predittivi della progressione della malattia in uno studio più ampio (Zhang 2020). In un altro grande studio su pazienti COVID-19, le cellule T CD3+, CD4+ e CD8+ e le cellule NK sono state significativamente diminuite nei pazienti COVID-19 e sono state correlate alla gravità della malattia. Secondo gli autori, le cellule T CD8+ e CD4+ T possono essere usate come marcatori diagnostici di COVID-19 e predittori della gravità della malattia (Jiang 2020). Oltre alle cellule T, anche le cellule B possono svolgere un ruolo. In 104 pazienti, una diminuzione delle cellule B è stata associata in modo indipendente con la perdita prolungata di RNA virale (Hao 2020).

Un altro risultato ematologico comune è un basso numero di piastrine che può avere cause diverse (Revisione: Xu 2020). Una meta-analisi di 24 studi ha rivelato un’incidenza moderata di trombocitopenia in pazienti COVID-19 del 12,4% (95% CI 7,9%-17,7%). La meta-analisi degli esiti binari (con e senza trombocitopenia) ha indicato un’associazione tra trombocitopenia e un rischio triplicato di un esito composito del ricovero in terapia intensiva, della progressione verso la sindrome da distress respiratorio acuto e della mortalità (Zong 2020). Sono stati riportati casi di manifestazione emorragica e di grave trombocitopenia che rispondono alle immunoglobuline abbastanza rapidamente con una risposta sostenuta nel corso delle settimane (Ahmed 2020).

La larghezza di distribuzione dei globuli rossi (RDW) è un altro componente della conta completa del sangue che quantifica la variazione dei volumi dei singoli globuli rossi (RBC) ed è stato dimostrato che è associato ad un elevato rischio di morbilità e mortalità in una vasta gamma di malattie. In un ampio studio di coorte che comprendeva 1641 adulti con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 e ricoverati in 4 ospedali di Boston (Foy 2020), la RDW è stata associata al rischio di mortalità nei modelli Cox (rapporto di rischio di 1,09 per un aumento della RDW dello 0,5% e 2,01 per una RDW > 14,5% vs ≤ 14,5%).

Tuttavia, esistono anche coorti in cui i parametri ematologici come i trombociti, il rapporto neutrofili-linfocitari o i D-dimeri non consentono di prevedere l’esito del paziente (Pereyra 2020). Questi parametri di routine, pur fornendo indicazioni sullo stato di salute generale del paziente, potrebbero non sempre indicare con precisione le complicanze legate alla COVID-19.

Cardiaco: Troponin

Dato il coinvolgimento cardiaco soprattutto nei casi più gravi (vedi sopra), non sorprende che i parametri cardiaci siano spesso elevati. Una meta-analisi su 341 pazienti ha rilevato che i livelli di troponina I cardiaca sono significativamente aumentati solo nei pazienti con COVID-19 grave (Lippi 2020). In 179 pazienti con COVID-19, la troponina cardiaca ≥ 0,05 ng/mL era predittiva della mortalità (Du 2020). Tra i 2736 pazienti con COVID-19 ricoverati in uno dei cinque ospedali di New York City che avevano la troponina I misurata entro 24 ore dal ricovero, 985 (36%) pazienti avevano concentrazioni elevate di troponina. Dopo l’adeguamento alla gravità della malattia e ai fattori clinici rilevanti, anche piccole quantità di lesioni miocardiche (0,03-0,09 ng/mL) sono state associate in modo significativo alla morte (HR corretto: 1,75, 95% CI 1,37-2,24), mentre quantità maggiori (> 0,09 ng/dL) sono state associate in modo significativo a un rischio più elevato (HR corretto 3,03, 95% CI 2,42-3,80). Tuttavia, resta da vedere se i livelli di troponina possono essere utilizzati come fattore prognostico. Una revisione completa sull’interpretazione dei livelli elevati di troponina in COVID-19 è stata recentemente pubblicata (Chapman 2020).

Coagulazione: D-dimero, aPTT

Diversi studi hanno valutato il parametro di coagulazione D-dimero nella progressione di COVID-19. Su 3334 pazienti consecutivi ricoverati in 4 ospedali di New York City, si è verificato un evento trombotico nel 16,0%. Il livello del D-dimero alla presentazione è stato associato in modo indipendente agli eventi trombotici, in linea con la coagulopatia precoce ( Bilaloglu 2020). Nello studio di Wuhan, tutti i pazienti sopravvissuti avevano un basso livello di D-dimero durante il ricovero, mentre i livelli nei non sopravvissuti tendevano ad aumentare bruscamente al decimo giorno. In un’analisi multivariata, il D-dimero di > 1 µg/mL è rimasto l’unico risultato di laboratorio significativamente associato alla morte in ospedale, con un rapporto di probabilità di 18,4 (2,6-129, p = 0,003). Tuttavia, il D-dimero ha un’associazione segnalata con la mortalità nei pazienti affetti da sepsi e molti pazienti sono morti per sepsi (Zhou 2020).

In una parte considerevole dei pazienti si può trovare un aPTT prolungato. Su 216 pazienti con SARS-CoV-2, questo è stato il caso di 44 (20%). Di questi, 31/34 (91%) hanno avuto un dosaggio anticoagulante del lupus positivo. Poiché ciò non è associato a una tendenza al sanguinamento, si raccomanda che l’aPTT prolungato non dovrebbe costituire una barriera all’uso di terapie anti-coagulazione nella prevenzione e nel trattamento della trombosi venosa (Bowles 2020). Un’altra serie di casi di 22 pazienti con insufficienza respiratoria acuta presenta una grave ipercoagulabilità piuttosto che una coagulopatia da consumo. La formazione di fibrina e la polimerizzazione possono predisporre alla trombosi e correlare con un esito peggiore (Spiezia 2020).

I risultati di laboratorio come fattore di rischio

Non è molto sorprendente che i pazienti con malattie gravi abbiano avuto anomalie di laboratorio più evidenti rispetto a quelli con malattie non gravi. Non è ancora chiaro come un singolo parametro possa avere un valore clinico, poiché quasi tutti gli studi sono stati retrospettivi e non controllati. Inoltre, il numero di pazienti era basso in molti studi. Tuttavia, ci sono alcuni modelli che possono essere utili nella pratica clinica. I fattori di rischio di laboratorio lo sono:

CRP elevato, procalcitonina, interleuchina 6 e ferritina
Linfocitopenia, esaurimento delle cellule T CD4 e T CD8, leucocitosi
D-dimero elevato e troponina
LDH elevato

Classificazione clinica

Non esiste una classificazione clinica ampiamente accettata o valida per COVID-19. Il primo studio clinico più ampio ha distinto tra casi gravi e non gravi (Guan 2020), secondo le Linee guida per la diagnosi e il trattamento degli adulti con polmonite acquisita dalla comunità, pubblicate dall’American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America (Metlay 2019). In queste definizioni convalidate, i casi gravi includono un criterio principale o tre o più criteri minori. I criteri minori sono: frequenza respiratoria > 30 respiri/min, rapporto PaO2/FIO2 < 250, infiltrazioni multilobar, confusione/disorientamento, uremia, leucopenia, basso numero di piastrine, ipotermia, ipotensione che richiede una rianimazione fluida aggressiva. I criteri principali comprendono lo shock settico con necessità di vasopressori o insufficienza respiratoria che richiede una ventilazione meccanica.

Alcuni autori (Wang 2020) hanno utilizzato la seguente classificazione che comprende quattro categorie:

Casi lievi: i sintomi clinici erano lievi senza che la polmonite si manifestasse attraverso i risultati delle immagini
Casi ordinari: avere febbre e altri sintomi respiratori con manifestazione di polmonite attraverso i risultati delle immagini
Casi gravi: incontrare uno qualsiasi dei seguenti: difficoltà respiratoria, ipossia (SpO2 ≤ 93%), analisi dei gas sanguigni anormali: (PaO2 < 60mmHg, PaCO2 > 50mmHg)
Casi critici: incontrare uno qualsiasi dei seguenti: Insufficienza respiratoria che richiede ventilazione meccanica, shock, accompagnata da insufficienza di altri organi che necessitano di monitoraggio e trattamento in terapia intensiva.

Nel rapporto del CDC cinese, la stima della gravità della malattia ha utilizzato quasi le stesse categorie (Wu 2020), anche se i numeri 1 e 2 sono stati combinati. Secondo il rapporto, ci sono stati l’81% di casi lievi e moderati, il 14% di casi gravi e il 5% di casi critici. Esistono rapporti preliminari dell’Istituto Superiore di Sanità, che riportano il 24,9% di casi gravi e il 5,0% di casi critici (Livingston 2020). Tuttavia, si ritiene che questi numeri sopravvalutino fortemente il carico di malattia, dato il numero molto basso di casi diagnosticati in Italia all’epoca. Su 7.483 operatori sanitari statunitensi con COVID-19, un totale di 184 (2,1-4,9%) ha dovuto essere ricoverato in terapia intensiva. Il tasso di ricovero è stato nettamente più elevato per gli operatori sanitari di età superiore ai 65 anni, raggiungendo il 6,9-16,0% (CDC 2020).

Risultati

Ci troviamo di fronte a un numero sempre maggiore di casi gravi e mortali nell’attuale pandemia. Le due domande cliniche più difficili ma più frequenti sono

Quanti pazienti si ritrovano con decorsi gravi o addirittura fatali di COVID-19?
Qual è la vera proporzione di infezioni asintomatiche?

Ne sapremo di più a breve attraverso studi sierologici. Tuttavia, sarà importante che questi studi siano attentamente progettati e condotti, soprattutto per evitare pregiudizi e confusione.

Tasso di mortalità in casi (CFR)

Il tasso di mortalità dei casi grezzi specifici del paese (CFR), la percentuale di decessi associati al COVID-19 tra le infezioni confermate da SARS-CoV-2, è stato oggetto di molte speculazioni. Ci sono ancora notevoli differenze tra i vari paesi. Secondo worldometer.com, valutato il 12 ottobre 2020, il CFR grezzo tra i 100 Paesi più colpiti (in termini di numeri assoluti) variava da 0,05 (Singapore) a 10,2 (Messico). All’interno dei 10 Paesi più colpiti in Europa, l’intervallo CFR è compreso tra lo 0,8% (Repubblica Ceca) e il 10,2% (Italia).

Sebbene sia ben noto che la CFR di una malattia può essere influenzata dalla diagnosi, dalla selezione o dalla segnalazione (Niforatos 2020), e sebbene sia diventato rapidamente chiaro che l’età avanzata è un importante fattore di rischio di mortalità (vedi sotto), negli ultimi mesi sono stati discussi molti altri fattori che contribuiscono alle differenze regionali in tutto il mondo. Questi fattori includono non solo le differenze nella struttura generale dell’età della popolazione generale di un paese e nei modelli di co-residenza, ma anche il carico di co-morbilità, la prevalenza dell’obesità e le abitudini di fumo, nonché fattori psicologici sociali e sociali. Altri includono l’eterogeneità negli approcci di test e di reporting, le variazioni nelle capacità del sistema sanitario e nell’assistenza sanitaria e persino il regime politico. Sono stati discussi anche diversi ceppi virali o anche fattori ambientali come l’inquinamento atmosferico, così come potenziali differenze nella variabilità genetica o anche “immunità addestrata” indotta da alcuni vaccini vivi come il bacillo Calmette-Guérin (per i riferimenti si veda Hoffmann C 2020).

Probabilmente possiamo escludere la maggior parte di queste speculazioni. La SARS-CoV-2 non è più letale in Italia (CFR 10,2%), Regno Unito (7,1%), o Svezia (6,0%), rispetto a Slovacchia (0,3%), Israele (0,8%), India (1,5%) o USA (2,7%). Sono invece tre i fattori principali che devono essere presi in considerazione:

L’età della pandemia, soprattutto della popolazione che ne è stata colpita per prima. I dati dei 20 paesi europei più colpiti, degli USA e del Canada mostrano che la varianza del CFR grezzo di COVID-19 è determinata prevalentemente (80-96%) dalla percentuale di individui più anziani a cui è stata diagnosticata la SARS-CoV-2 (Hoffmann C 2020). Da notare che la distribuzione per età delle infezioni da SARS-CoV-2 è ancora lungi dall’essere omogenea. La percentuale di individui di età superiore ai 70 anni tra i casi confermati di SARS-CoV-2 differisce ancora notevolmente tra i vari Paesi, oscillando tra il 5% e il 40% (Figura 1).

Le politiche (e le capacità) di test dei paesi. Meno persone sottoponete a test (tutte le persone, solo i pazienti sintomatici, solo quelli con sintomi gravi), maggiore è la mortalità. In Germania, ad esempio, i sistemi di test e le elevate capacità di laboratorio sono stati stabiliti rapidamente, in poche settimane a gennaio (Stafford 2020).

Fase dell’epidemia. Alcuni paesi hanno vissuto la prima (o la seconda) ondata in anticipo, mentre altri sono rimasti indietro di qualche giorno o settimana. I tassi di mortalità riflettono solo il tasso di infezione delle precedenti 2-4 settimane.

Non c’è dubbio che la marcata variazione del CFR tra i vari paesi diminuirà nel tempo, ad esempio, se i paesi meno colpiti come la Corea o Singapore non riusciranno a proteggere i loro gruppi di età più anziani; o se i paesi con tassi elevati all’inizio (come l’Italia, il Belgio o la Svezia) inizieranno a implementare test di ampio respiro nei gruppi di età più giovani. Questo processo è già iniziato. In Belgio, ad esempio, il CFR ha raggiunto un picco l’11 maggio con un tasso spaventoso del 16,0%; ora è sceso al 6,3%. Negli USA il CFR ha raggiunto un picco il 16 maggio (6,1%) e ora è meno della metà. La Germania ha iniziato con un CFR straordinariamente basso dello 0,2% a fine marzo (che ha suscitato molta attenzione anche nei documenti scientifici), ha raggiunto il picco il 18 giugno (4,7%) ed è ora (10 ottobre) al 3,0%.

Figura 1. Associazione tra il tasso di mortalità dei casi (CFR) e la percentuale di persone di età superiore ai 75 anni tra tutti i casi confermati di SARS-CoV-2 (R2=0,8034, p<0,0001). Le dimensioni del cerchio riflettono il numero di decessi associati al COVID-19 per milione di abitanti; il diagramma di predizione lineare dell’adattamento con un intervallo di confidenza del 95% è stato stimato mediante regressione lineare ponderata (peso = numero totale di decessi associati al COVID-19).

CFR tra gli operatori sanitari, popolazioni ben definite

In popolazioni ben monitorate in cui la sotto-rappresentazione è improbabile o può essere ampiamente determinata, i tassi di mortalità possono riflettere meglio il “vero” CFR di COVID-19. Ciò vale per gli operatori sanitari (HCW), ma anche per le popolazioni con focolai “ben definiti” e nelle popolazioni con dati sierologici disponibili. I bassi tassi di mortalità in queste popolazioni sono notevoli.

In un ampio studio su 3387 pazienti affetti da SARS-CoV-2 provenienti dalla Cina, solo 23 sono morti, il che corrisponde a un tasso di mortalità dello 0,68%. L’età media era di 55 anni (range, da 29 a 72) e 11 dei 23 deceduti erano stati riattivati dopo il pensionamento (Zhan 2020). Studi attuali negli Stati Uniti hanno trovato stime di mortalità simili dello 0,3-0,6% (CDC 2020). Dei 27 operatori sanitari deceduti a causa del COVID-19 fino a metà aprile, 18 avevano più di 54 anni. I bassi tassi di mortalità complessivi erano probabilmente dovuti al fatto che gli operatori sanitari erano più giovani e più sani, ma anche al fatto che erano stati testati prima e più frequentemente.
Sulla nave da crociera Diamond Princess, al 31 maggio, il numero totale dei contagiati ha raggiunto i 712, e 13 pazienti sono morti a causa della malattia che ha portato a un CFR dell’1,8% (Moriarty 2020). Da notare che circa il 75% dei pazienti sulla Diamond Princess aveva 60 anni o più, molti di loro avevano più di ottant’anni. Proiettando il CFR della Diamond Princess sulla struttura di età della popolazione generale, la mortalità sarebbe in un range dello 0,2-0,4%.
Secondo un’indagine sull’epidemia a terra della USS Theodore Roosevelt, solo 6/736 marinai infetti sono stati ricoverati in ospedale, e uno (un “membro anziano della lista dei 40 anni”) è morto durante il periodo di studio (CFR 0,1%) (Alvarado 2020).
Utilizzando le sieroprevalenze basate sulla popolazione a Ginevra (Svizzera) e dopo aver tenuto conto della demografia, il tasso di mortalità per infezione a livello di popolazione (IFR) è stato dello 0,64% (0,38-0,98) (Perez-Saez 2020).

CFR rispetto all’influenza

Sono necessari più tempo e più dati prima che la pandemia COVID-19 possa essere accuratamente confrontata con le pandemie del passato. Ma cosa rende la SARS-CoV-2 diversa dal virus dell’influenza pandemica? Non è solo che la SARS-CoV-2 è un nuovo agente patogeno e l’influenza non lo è e che le malattie differiscono clinicamente. Il quadro è più complesso. Dipende anche dalla stagione influenzale di cui si parla – l’eccesso di mortalità da pandemia influenzale varia da estrema (1918) a lieve (2009) negli ultimi 100 anni. Un’altra differenza fondamentale tra la SARS-CoV-2 e l’influenza pandemica è la distribuzione per età dei pazienti gravemente malati. La mortalità dovuta alla SARS-CoV-2 e alla SARS-CoV è fortemente deviata verso le persone di età superiore ai 70 anni, molto diversa dalle pandemie influenzali del 1918 e del 2009.

Le stime congiunte della mortalità totale per 24 paesi europei per il periodo marzo-aprile 2020 hanno mostrato che l’eccesso di mortalità di COVID-19 ha colpito in particolare i soggetti di età superiore ai 65 anni (91% di tutti i decessi in eccesso) e, in misura molto minore, quelli di età compresa tra i 45 e i 64 anni (8%) e tra i 15 e i 44 anni (1%) (Vestergaard 2020). La mortalità in eccesso di COVID-19 è nettamente superiore a quella delle grandi pandemie influenzali del passato. Ad esempio, la pandemia di influenza A H1N1 del 2009 ha portato a livello globale a 201.200 decessi respiratori (range 105.700-395.600) con ulteriori 83.300 decessi cardiovascolari (Dawood 2012). Questo numero è di gran lunga inferiore a quello dei decessi causati da COVID-19 fino ad oggi. Secondo una recente revisione, il rischio per la popolazione di essere ricoverata in terapia intensiva è da cinque a sei volte superiore nei pazienti infettati dalla SARS-CoV-2 rispetto a quelli colpiti dalla pandemia influenzale del 2009 (Petersen 2020).

A New York City, uno studio ha analizzato i rapporti di mortalità standardizzati (SMR) delle pandemie e delle epidemie di confronto relativi alla prima ondata del 2020 di COVID-19 (Muscatello 2020). Negli anziani, la mortalità della COVID-19 fino a giugno 2020 era più di 10 volte superiore a quella di una grave stagione influenzale, e più di 300 volte superiore a quella della pandemia influenzale del 2009-10. Rispetto alla catastrofica ondata invernale del 1918-19 della pandemia influenzale, ci sono notevoli differenze per le diverse fasce d’età. L’influenza del 1918-19 ha avuto un’elevata mortalità, soprattutto tra i giovani (5-15 anni; ~25% dei decessi totali), forse a causa del potenziamento della funzione anticorpale e delle “tempeste di citochine” nelle persone più giovani, ma anche a causa di alcune protezioni tra comunità diverse da precedenti epidemie influenzali tra le persone più anziane. Rispetto a COVID-19, il tasso di mortalità complessiva dell’influenza 1918-19, corretto in base all’età e a tutte le età, è stato 6,7 volte superiore. Nelle persone più giovani (< 45 anni), l’SMR era di 42 anni; cioè 42 volte più alto per l’influenza nel 1918-19 rispetto a COVID-19. Tuttavia, nelle persone di età superiore ai 44 anni, il COVID-19 era 0,56; cioè, il 44% più basso nel 1918-19 rispetto al COVID-19.

Modellando scenari senza adeguate misure di mitigazione, le simulazioni prevedono picchi incredibilmente elevati nei casi attivi e un numero allarmante di morti molto lontano nel futuro. In Germania, ad esempio, 32 milioni di infezioni totali provocherebbero 730.000 decessi nel corso dell’epidemia, che sembrerebbero verificarsi solo entro la fine dell’estate 2021, nell’ipotesi che non sia disponibile un trattamento affidabile prima di allora (Barbarossa 2020).

Età avanzata

Fin dall’inizio dell’epidemia, l’età avanzata è stata identificata come un importante fattore di rischio per la gravità della malattia (Huang 2020, Guan 2020). A Wuhan, c’è stata una chiara e considerevole dipendenza dall’età nei rischi di infezioni sintomatiche (suscettibilità) e di esito (mortalità), per pieghe multiple in ogni caso (Wu 2020). Il rapporto riassuntivo del CDC cinese ha rilevato un tasso di mortalità del 2,3%, pari a 1023 su 44.672 casi confermati (Wu 2020). La mortalità è aumentata notevolmente nelle persone anziane. Nei casi di età compresa tra i 70 e i 79 anni, il CFR era dell’8,0% e i casi in quelli di età superiore agli 80 anni avevano un CFR del 14,8%. I dati provenienti da stime informate sulla sierologia stanno ora crescendo e lo stesso vale per il rischio di mortalità da infezione (IFR). Dopo aver tenuto conto della demografia e della sieroprevalenza specifica per età, l’IFR era dello 0,0092% (95% CI 0,0042-0,016) per gli individui di età compresa tra 20 e 49 anni, dello 0,14% (0,096-0,19) per quelli di età compresa tra 50 e 64 anni ma del 5,6% (4,3-7,4) per quelli di età pari o superiore a 65 anni (Perez-Saez 2020).

Negli ultimi mesi, questi dati sono stati confermati da quasi tutti gli studi pubblicati nel mondo. In quasi tutti i Paesi, gruppi di età pari o superiore ai 60 anni contribuiscono a più del 90% di tutti i casi di morte.

In un ampio registro che analizza l’epidemia nel Regno Unito in 20.133 pazienti, l’età media dei 5165 pazienti (26%) deceduti in ospedale per il COVID-19 era di 80 anni (Docherty 2020).
Su 1591 pazienti ricoverati in terapia intensiva in Lombardia, Italia, i pazienti più anziani (> 63 anni) avevano una mortalità nettamente superiore a quella dei più giovani (36% vs 15%). Su 362 pazienti di età superiore ai 70 anni, la mortalità è stata del 41% (Grasselli 2020).
Secondo l’Istituto Nazionale della Sanità, analizzando i primi casi di morte del 2003, l’età media era di 80,5 anni. Solo 17 (0,8%) avevano 49 anni o meno, e l’88% aveva più di 70 anni (Livingston 2020).
L’analisi dettagliata della mortalità per cause naturali nei punti caldi italiani ha mostrato che lo scostamento dei decessi per cause naturali rispetto agli anni precedenti durante i picchi epidemici è stato in gran parte determinato dall’aumento dei decessi tra gli anziani, soprattutto tra gli uomini (Piccininni 2020, Michelozzi 2020).
In 5700 pazienti ricoverati negli ospedali di New York, si è registrato un drammatico aumento della mortalità tra le fasce d’età più anziane, raggiungendo il 61% (122/199) negli uomini e il 48% (115/242) nelle donne oltre gli 80 anni (Richardson 2020).
L’età media di 10.021 pazienti adulti COVID-19 ricoverati in 920 ospedali tedeschi era di 72 anni. La mortalità è stata del 53% nei pazienti ventilati meccanicamente (n=1727), raggiungendo il 63% nei pazienti di età compresa tra i 70 e i 79 anni e il 72% nei pazienti di 80 anni e più (Karagiannidis 2020).
In un’epidemia segnalata da King County, Washington, sono stati osservati in totale 167 casi confermati in 101 residenti (età media 83 anni) di una struttura di assistenza a lungo termine, in 50 operatori sanitari (HCW, età media 43 anni) e 16 visitatori. Il tasso di mortalità dei casi è stato del 33,7% tra i residenti e dello 0% tra gli operatori sanitari (McMichael 2020).

Non c’è dubbio che l’età avanzata sia di gran lunga il fattore di rischio più importante per la mortalità. I Paesi che non riescono a proteggere la loro popolazione anziana per diversi motivi (come l’Italia, il Belgio o la Svezia) si trovano ad affrontare un CFR più elevato, mentre quelli senza molti pazienti anziani infettati dalla SARS-CoV-2 (come la Repubblica di Corea, Singapore, Australia) hanno tassi nettamente inferiori.

Quali sono i motivi? La grave lesione endoteliale vista in pazienti gravemente malati (Ackermann 2020) e l’endoteliopatia è una parte essenziale della risposta patologica alla COVID-19 grave, che porta a insufficienza respiratoria, disfunzione multiorgano e trombosi (Goshua 2020). Le cellule endoteliali in circolazione sono un marker di lesione endoteliale in COVID-19 grave (Guervilly 2020) e c’è un effetto citotossico diretto e rapido del plasma raccolto da pazienti critici sulle cellule endoteliali vascolari (Rauch 2020). Si è quindi tentati di ipotizzare che la lesione endoteliale sarà particolarmente dannosa nei pazienti anziani con aterosclerosi.

Ma forse non tutto è dovuto all’arteriosclerosi. L’”infiammazione”, un comune denominatore della fragilità legata all’età, può anche contribuire al grave corso COVID-19 nelle persone anziane. Un’ipotesi è che le cellule infiammatorie preesistenti, comprese le popolazioni senescenti e gli adipociti, creino il fenotipo infiammatorio che amplifica i successivi eventi infiammatori. Tuttavia, elevate quantità di infiammazione da sole non spiegano la distruzione devastante dei tessuti e può essere che i cambiamenti associati all’età nelle cellule T abbiano un ruolo nell’immunopatologia (revisione: Akbar 2020). Ci sono prove crescenti che il coordinamento delle risposte antigene-specifiche dell’antigene SARS-CoV-2 è interrotto negli individui più anziani.

Sesso ed etnia

Un risultato sorprendente è la minore mortalità nelle pazienti di sesso femminile, evidente attraverso quasi tutti i dati disponibili. In Italia, ad esempio, il sesso maschile è stato un fattore di rischio indipendente associato alla mortalità in terapia intensiva con un rapporto di rischio di 1,57 (Grasselli 2020). Utilizzando una piattaforma di analisi sanitaria che copre il 40% di tutti i pazienti in Inghilterra, la morte legata al COVID-19 è stata associata all’essere maschio, con un rapporto di rischio di 1,59 (95% CI 1,53-1,65) (Williamson 2020). Lo studio anagrafico finora più ampio, con dati dettagliati sulla demografia e altri fattori clinici, è mostrato nella Tabella 3. Ci sono alcune evidenze che ci sono differenze specifiche per sesso nelle caratteristiche cliniche e nella prognosi e che la presenza di comorbidità è di minore impatto nelle femmine (Meng 2020). Si è ipotizzato che la maggiore vulnerabilità negli uomini sia dovuta alla presenza di infiammazione sistemica subclinica, al sistema immunitario, alla riduzione dell’ACE2 e all’invecchiamento biologico accelerato (Bonafè 2020).

Tabella 3. Età e co-morbidità in un ampio studio di registro (Docherty 2020), che fornisce analisi multivariate e rapporti di rischio.
	Regno Unito n = 15.194
Rapporto di rischio (95% CI)	Morte
Età 50-59 vs < 50	2.63 (2.06-3.35)
Età 60-69 vs < 50	4.99 (3.99-6.25)
Età 70-79 vs < 50	8.51 (6.85-10.57)
Età > 80 vs < 50	11.09 (8.93-13.77)
Femmina	0.81 (0.75-0.86)
Malattia cardiaca cronica	1.16 (1.08-1.24)
Malattia polmonare cronica	1.17 (1.09-1.27)
Malattia renale cronica	1.28 (1.18-1.39)
Ipertensione
Diabete	1.06 (0.99-1.14)
Obesità	1.33 (1.19-1.49)
Disturbo neurologico cronico	1.18 (1.06-1.29)
Demenza	1.40 (1.28-1.52)
Malignità	1.13 (1.02-1.24)
Malattia epatica moderata/grave	1.51 (1.21-1.88)

Un’analisi approfondita eseguita su 137 pazienti COVID-19 ha rilevato che i pazienti di sesso maschile avevano livelli plasmatici più elevati di citochine immunitarie come l’IL-8 e l’IL-18 insieme ad una più robusta induzione di monociti . Una scarsa risposta dei linfociti T è stata correlata negativamente con l’età dei pazienti ed è stata associata ad un peggior esito della malattia nei pazienti di sesso maschile, ma non in quelli di sesso femminile. Al contrario, citochine immunitarie più elevate sono state associate a una peggiore progressione della malattia nei pazienti di sesso femminile, ma non in quelli di sesso maschile (Takahashi 2020). Le conoscenze emergenti sulle vie biologiche di base che sono alla base delle differenze di genere nelle risposte immunitarie devono essere incorporate negli sforzi di ricerca sulla patogenesi e la patologia della SARS-CoV-2 per identificare i target per gli interventi terapeutici volti a migliorare la funzione immunitaria antivirale e la resilienza delle vie aeree polmonari, riducendo al contempo l’infiammazione patogena in COVID-19 (revisione: Bunders 2020).

Le minoranze etniche possono essere colpite in modo sproporzionato dalla pandemia COVID-19. Tra i primi 1,3 milioni di casi di COVID-19 confermati in laboratorio segnalati al CDC fino al 30 maggio 2020, il 33% delle persone era ispanico (pari al 18% della popolazione statunitense), il 22% (13%) era nero e l’1,3% (0,7%) non ispanico indiano americano o nativo dell’Alaska (Stoke 2020). Tuttavia, in un ampio studio di coorte su 5902 pazienti COVID-19 trattati in un unico centro medico accademico di New York, i risultati di sopravvivenza dei pazienti neri e ispanici non ispanici erano almeno pari a quelli dei loro omologhi bianchi non ispanici quando controllavano per età, sesso e comorbidità (Kabarriti 2020). Diversi altri studi statunitensi non hanno trovato alcuna differenza, dopo il controllo per i fattori di confusione come l’età, il sesso, l’obesità, le comorbilità cardiopolmonari, l’ipertensione e il diabete (McCarty 2020, Muñoz-Price 2020, Yehia 2020). Ci sono alcune prove che indicano una più lunga attesa per l’accesso alle cure tra i pazienti neri negli Stati Uniti, con conseguente malattia più grave su presentazione alle strutture sanitarie (Price-Haywood 2020).

Obesità

Diversi studi hanno trovato nell’obesità un importante fattore di rischio (Goyal 2020, Petrilli 2019). Tra i primi 393 pazienti consecutivi che sono stati ricoverati in due ospedali di New York City, i pazienti obesi erano più propensi a richiedere una ventilazione meccanica. Tra i 10.861 pazienti COVID-19 ricoverati negli ospedali del Northwell Health system durante i mesi di marzo e aprile, le classi II e III di sottopeso e obesità erano statisticamente associate alla morte (OR=1,25-1,61). Tuttavia, una volta ventilati meccanicamente, tutti i pazienti, indipendentemente dall’IMC, avevano probabilità di morte simili (Kim 2020). L’obesità è stata un importante fattore di rischio anche in Francia (Caussy 2020), Singapore e negli Stati Uniti, soprattutto nei pazienti più giovani (Ong 2020, Anderson 2020). Su 3222 giovani adulti (dai 18 ai 34 anni) ospedalizzati per il COVID-19 negli Stati Uniti, 684 (21%) hanno richiesto cure intensive e 88 pazienti (2,7%) sono morti. L’obesità patologica e l’ipertensione sono state associate a un maggiore rischio di morte o di ventilazione meccanica. È importante notare che i giovani adulti di età compresa tra i 18 e i 34 anni con molteplici fattori di rischio (obesità patologica, ipertensione e diabete) hanno affrontato rischi simili a quelli di 8862 adulti di mezza età (età 35-64 anni) senza queste condizioni (Cunningham 2020). Una recente revisione ha descritto alcune ipotesi riguardanti l’impatto deleterio dell’obesità sul decorso di COVID-19 (Lockhart 2020), riassumendo le conoscenze attuali sui meccanismi sottostanti. Questi sono:

Aumento delle citochine infiammatorie (potenziando la risposta infiammatoria)
Riduzione della secrezione di adiponectina (abbondante nell’endotelio polmonare)
Aumenti dei componenti del complemento circolante
Insulino-resistenza sistemica (associata alla disfunzione endoteliale e all’aumento dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1)
Lipidi ectopici depositati nei pneumociti di tipo 2 (predisponenti a lesioni polmonari).

Comorbidità

Oltre all’età avanzata e all’obesità, nell’attuale pandemia sono stati valutati molti fattori di rischio per malattie gravi e mortalità.

I primi studi condotti in Cina hanno scoperto che comorbidità come l’ipertensione, le malattie cardiovascolari e il diabete sono associate a malattie gravi e alla morte (Guan 2020). Tra i 1.590 pazienti ospedalizzati provenienti dalla Cina continentale, dopo l’adeguamento all’età e al fumo, la BPCO (rapporto di rischio, 2,7), il diabete (1,6), l’ipertensione (1,6) e la malignità (3,5) sono stati fattori di rischio per il raggiungimento degli endpoint clinici (Guan 2020). Decine di ulteriori studi hanno affrontato anche i fattori di rischio (Shi 2020, Zhou 2020). I punteggi di rischio che sono stati proposti principalmente dai ricercatori cinesi sono così numerosi che non possono essere discussi in questa sede. Essi derivano principalmente da dati non controllati e la loro rilevanza clinica rimane limitata. Una versione interattiva di un relativamente semplice, il cosiddetto “COVID-19 Inpatient Risk Calculator” (CIRC), valutato in 787 pazienti ricoverati con malattia da lieve a moderata tra il 4 marzo e il 24 aprile in cinque ospedali statunitensi nel Maryland e a Washington (Garibaldi 2020), è disponibile all’indirizzo https://rsconnect.biostat.jhsph.edu/covid_predict.

Il fumo come fattore di rischio è in discussione, così come la BPCO, le malattie renali e molte altre (vedi capitolo Comorbidità, pagina 342). Tra i 1150 adulti ricoverati in due ospedali di New York con COVID-19 a marzo, l’età avanzata, le malattie cardiache croniche (HR 1,76 corretto) e le malattie polmonari croniche (2,94) sono state associate in modo indipendente alla mortalità in ospedale (Cummings 2020).

Il problema principale di tutti gli studi pubblicati finora è che i loro dati incontrollati sono soggetti a confusione e non provano la causalità. Ancora più importante, più grandi sono i numeri, più imprecisa è la definizione di una data comorbilità. Cos’è una “cardiopatia cronica”, un’ipertensione lieve e ben controllata o una grave cardiomiopatia? Le manifestazioni cliniche e la rilevanza di una determinata comorbilità possono essere molto eterogenee (vedi capitolo Comorbilità, pagina 342). Che cos’è l’ipertensione? In un enorme studio condotto su 460 studi generici in Inghilterra, sono stati seguiti 4.277 pazienti COVID-19 con ipertensione e 877 sono morti entro 28 giorni. Da notare che non c’è stata alcuna associazione tra il controllo della pressione sanguigna (BP) e la diagnosi o il ricovero ospedaliero di COVID-19. Gli individui con BP di stadio 1 non controllata avevano minori probabilità di morte per COVID-19 (OR 0,76, 95%CI 0,62-0,92) rispetto ai pazienti con BP ben controllata. Tuttavia, questi pazienti erano più anziani, avevano piùco-morbiditàed erano stati diagnosticati con ipertensione più a lungo, suggerendo un’aterosclerosi più avanzata e danni agli organi bersaglio (Sheppard 2020).

È sempre più evidente che i fattori sociodemografici giocano un ruolo importante. Molti studi non si sono adattati a questi fattori. Ad esempio, in una vasta coorte di 3481 pazienti in Louisiana, Stati Uniti, l’assicurazione pubblica (Medicare o Medicaid), la residenza in un’area a basso reddito e l’obesità sono stati associati ad un aumento delle probabilità di ricovero in ospedale (Price-Haywood 2020). Un’attenta indagine sull’epidemia di New York ha rivelato che il Bronx, che ha la più alta percentuale di minoranze razziali ed etniche, la maggior parte delle persone che vivono in condizioni di povertà e i più bassi livelli di istruzione, ha avuto tassi di ospedalizzazione e di morte più elevati (quasi due volte) rispetto agli altri 4 distretti di New York: Brooklyn, Manhattan, Queens e Staten Island (Wadhera 2020).

Nel complesso, ampi studi di registro hanno rilevato rapporti di rischio di mortalità leggermente elevati per comorbidità multiple (Tabella 3). Sembra, tuttavia, che la maggior parte dei pazienti con condizioni preesistenti sia in grado di controllare ed eradicare il virus. Le comorbilità multiple giocano un ruolo importante in coloro che non risolvono e che non riescono a limitare la malattia a un’infezione delle vie respiratorie superiori e che sviluppano la polmonite. Di fronte alla devastazione che COVID-19 può infliggere non solo ai polmoni ma a molti organi, compresi i vasi sanguigni, il cuore e i reni (bella recensione: Wadman 2020), sembra plausibile che una diminuzione della capacità cardiovascolare e polmonare abbia un impatto sull’esito clinico in questi pazienti.

Tuttavia, in questo momento, possiamo solo speculare sul ruolo preciso delle comorbilità e sui loro meccanismi per contribuire alla gravità della malattia.

C’è una maggiore suscettibilità? In un ampio studio di popolazione condotto in Italia, i pazienti affetti da COVID-19 avevano una prevalenza di base più elevata di condizioni e malattie cardiovascolari (ipertensione, cardiopatie coronariche, insufficienza cardiaca e malattie renali croniche). L’incidenza è stata aumentata anche in pazienti con precedenti ricoveri per malattie cardiovascolari o non cardiovascolari (Mancia 2020). Un ampio studio britannico ha trovato alcune evidenze di potenziali fattori socio-demografici associati a un test positivo, tra cui la deprivazione, la densità della popolazione, l’etnia e le malattie renali croniche (de Lusignan 2020). Tuttavia, anche questi studi ben condotti non possono escludere completamente il (probabilmente forte) sospetto diagnostico. I pazienti con co-morbilità potrebbero essere più propensi a presentarsi per la valutazione ed essere selezionati per il test SARS-CoV-2 secondo le linee guida. Dato l’elevato numero di focolai nosocomiali, essi potrebbero anche essere più a rischio di infezione, proprio a causa dei tassi di ospedalizzazione più elevati.

Predisposizione

COVID-19 mostra un andamento estremamente variabile, da completamente asintomatico a completamente fatale. In alcuni casi colpisce persone giovani e apparentemente sane, per le quali la gravità della malattia non è causata né dall’età né da comorbidità – basti pensare al medico cinese Li Wenliang, morto all’età di 34 anni a causa di COVID-19 (vedi capitolo I primi 8 mesi, pagina 377). Finora si possono fare solo supposizioni. La notevole eterogeneità dei modelli di malattia dal punto di vista clinico, radiologico e istopatologico ha portato a ipotizzare che le risposte idiosincratiche dei singoli pazienti possano essere in parte correlate a variazioni genetiche sottostanti. Molti singoli polimorfismi nucleotidici (SNPs) attraverso una varietà di geni (ad esempio, ACE2, TMPRSS2, HLA, CD147, MIF, IFNG, IL6) sono stati implicati nella patologia e nell’immunologia della SARS-CoV-2 e di altri coronavirus patogeni (Ovsyannikova 2020). La “COVID-19 Host Genetics Initiative” riunisce la comunità genetica umana per generare, condividere e analizzare i dati per imparare i determinanti genetici della suscettibilità, della gravità e degli esiti di COVID-19 (CHGI 2020). Sembra che le regioni del cromosoma 3 siano significativamente associate a COVID-19 grave a livello genomico. La variante di rischio in questa regione conferisce un rapporto di probabilità per la richiesta di ospedalizzazione di 1,6 (intervallo di confidenza del 95%: 1,42-1,79).

Lo studio di associazione genomica GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care) su 2244 pazienti COVID-19 gravemente malati di 208 unità di terapia intensiva del Regno Unito ha analizzato i geni di ogni persona, che contengono le istruzioni per ogni processo biologico, incluso come combattere un virus. Sono state identificate alcune differenze genetiche (il rapporto di probabilità degli alleli di rischio testati era di 1,2-1,9) tra i pazienti con COVID-19 grave e la popolazione generale, rivelando “robusti segnali genetici relativi ai principali meccanismi di difesa antivirale dell’ospite e ai mediatori di danni agli organi infiammatori” (Pairo-Castineira 2020).

Alcuni ulteriori studi chiave sono elencati qui:

Un ampio studio ha identificato un gruppo genico 3p21.31 come un locus di suscettibilità genetica nei pazienti con COVID-19 con insufficienza respiratoria e ha confermato un potenziale coinvolgimento del sistema del gruppo sanguigno ABO (Elinghaus 2020). È stato riscontrato un rischio maggiore nel gruppo sanguigno A rispetto ad altri gruppi sanguigni (odds ratio, 1,45; 95% di IC, da 1,20 a 1,75) e un effetto protettivo nel gruppo sanguigno O rispetto ad altri gruppi sanguigni (odds ratio, 0,65; 95% di IC, da 0,53 a 0,79)
In una meta-analisi di 7 studi, confrontando 7503 pazienti positivi alla SARS-CoV-2 con 2.962.160 controlli, gli individui positivi alla SARS-CoV-2 avevano più probabilità di avere gruppo sanguigno A (pooled OR 1,23, 95% CI: 1,09-1,40) e meno probabilità di avere gruppo sanguigno O (pooled OR 0,77, 95% CI: 0,67-0,88) (Golinelli 2020).
In un altro ampio studio su 225.556 persone, i gruppi sanguigni O e Rh- sono stati associati a un rischio leggermente inferiore di infezione da SARS-CoV-2 e di grave malattia COVID-19 o di morte (Raggio 2020).
Associazioni tra alleli ApoEe4 e gravità COVID-19, utilizzando i dati della UK Biobank (Kuo 2020). Gli omozigoti ApoEe4e4 avevano più probabilità di essere positivi al test COVID-19 (odds ratio 2,31, 95% CI: 1,65-3,24) rispetto agli omozigoti e3e3. L’allele ApoEe4e4e4 ha aumentato i rischi di infezione grave da COVID-19, indipendentemente dalla demenza preesistente, dalle malattie cardiovascolari e dal diabete di tipo 2.
Un rapporto dall’Iran descrive tre fratelli tra i 54 e i 66 anni che sono tutti morti di COVID-19 dopo meno di due settimane di progressione fulminante. Tutti e tre erano stati precedentemente in buona salute, senza malattie di fondo (Yousefzadegan 2020). Tuttavia, c’è anche il caso di una coppia gemella omozigote, che mostra un decorso clinico molto diverso, nonostante la stessa fonte e la stessa carica virale al basale (Lazzeroni 2020).
Due famiglie con rare varianti di germi in un gene innato di rilevamento immunitario, il recettore 7 (TLR7), che porta a gravi malattie anche nei giovani maschi che ereditano il gene mutato su una singola copia del loro cromosoma X (van der Made 2020).

Oltre alla predisposizione genetica, devono essere considerati altri potenziali motivi per un decorso grave: la quantità di esposizione virale (probabilmente elevata per Li Wenliang?), la via attraverso la quale il virus entra nell’organismo, in definitiva anche la virulenza dell’agente patogeno e una possibile (parziale) immunità da precedenti malattie virali. Se si inalano grandi quantità di virus in profondità, che portano rapidamente a un’elevata quantità di virus nel sistema polmonare, questo può essere molto peggio che spalmare una piccola quantità di virus sulla mano e, in seguito, sul naso. In quest’ultimo caso, il sistema immunitario del tratto respiratorio superiore può avere molto più tempo per limitare l’ulteriore diffusione nei polmoni e in altri organi. Dopo un’epidemia in una base dell’esercito svizzero, i soldati dovevano mantenere sempre una distanza di almeno 2 metri l’uno dall’altro e, in situazioni in cui ciò non poteva essere evitato (ad esempio, l’addestramento militare), dovevano indossare una mascherina chirurgica. Dei 354 soldati infettati prima dell’attuazione dell’allontanamento sociale, il 30% si è ammalato di COVID-19. Mentre nessun soldato di un gruppo di 154 in cui le infezioni sono apparse dopo l’attuazione dell’allontanamento sociale ha sviluppato COVID-19 (Bielecki 2020).

Anche le cellule T S reattive della SARS-CoV-2 preesistenti possono svolgere un ruolo, contribuendo alle manifestazioni divergenti di COVID-19. Queste cellule rappresentano cloni cross-reattivi, probabilmente acquisiti durante precedenti infezioni con coronavirus umani endemici (HCoV). Nei donatori sani di SARS-CoV-2 non esposti, sono stati trovati nel 35% (Braun 2020). Tuttavia, l’effetto clinico di queste cellule T e di altri fattori immunologici sui risultati clinici rimane da determinare. Ci sono centinaia di documenti immunologici che si concentrano sulla questione irrisolta del perché alcuni pazienti sviluppano una malattia grave, mentre altri no (revisione: Gutierrez 2020). Resta anche da vedere se le cellule T forniscono una protezione a lungo termine contro la reinfezione da SARS-CoV-2 e se esiste un’immunità naturale, indotta dalle cellule T cross-reattive (Le Bert 2020, Mateus 2020).

Nei prossimi mesi, avremo una visione più chiara di 1) correlazioni di immunoprotezione, come gli anticorpi specifici del virus che limitano la malattia e 2) correlazioni di disregolazione immunitaria, come la sovrapproduzione di citochine che possono promuovere la malattia.

Sistemi sanitari sovraccarichi

La mortalità può essere maggiore anche in situazioni in cui gli ospedali non sono in grado di fornire cure intensive a tutti i pazienti che ne hanno bisogno, in particolare il supporto del ventilatore. La mortalità sarebbe quindi anche correlata al carico sanitario. I dati preliminari mostrano chiare disparità nei tassi di mortalità tra Wuhan (> 3%), le diverse regioni dell’Hubei (circa il 2,9% in media) e le altre province della Cina (circa lo 0,7% in media). Gli autori hanno ipotizzato che ciò sia probabilmente correlato alla rapida escalation del numero di infezioni intorno all’epicentro dell’epidemia, che ha portato a un’insufficienza di risorse sanitarie, influenzando così negativamente gli esiti dei pazienti nell’Hubei, mentre questo non è stato il caso in altre parti della Cina (Ji 2020). Un altro studio ha stimato il rischio di morte a Wuhan fino al 12% nell’epicentro e circa l’1% in altre aree più lievemente colpite (Mizumoto 2020).

Infine, ci possono essere differenze tra gli ospedali. In una coorte statunitense di 2215 adulti con COVID-19 che sono stati ricoverati in terapia intensiva in 65 siti, 784 (35,4%) sono morti entro 28 giorni. Tuttavia, la mortalità ha mostrato un’ampia variazione tra gli ospedali (range, 6,6%-80,8%). Uno dei fattori ben noti associati alla morte è stato un ospedale con meno posti letto in terapia intensiva (Gupta 2020)! I pazienti ricoverati in ospedali con meno di 50 letti in terapia intensiva rispetto ad almeno 100 letti in terapia intensiva avevano un rischio di morte più elevato (OR 3,28; 95% di IC, 2,16-4,99).

Riattivazioni, reinfezioni

L’immunità protettiva stagionale dei coronavirus non è duratura (Edridge 2020). Ci sono diverse segnalazioni di pazienti infettati dalla SARS-CoV-2 che sono tornati positivi dopo test PCR negativi (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Queste segnalazioni hanno guadagnato molta attenzione, perché ciò potrebbe indicare riattivazioni e reinfezioni. Dopo un’analisi più approfondita di questi rapporti, tuttavia, non ci sono buone prove di riattivazioni o reinfezioni, e altre ragioni sono molto più probabili. I problemi metodologici della PCR devono sempre essere considerati; i risultati possono variare notevolmente (Li 2020). La raccolta o lo stoccaggio insufficiente di materiale sono solo due esempi di molti problemi legati alla PCR. Anche se tutto viene fatto correttamente, ci si può aspettare che una PCR possa oscillare tra positivo e negativo nei momenti in cui i valori sono bassi e la carica virale diminuisce alla fine di un’infezione (Wölfel 2020). Lo studio più grande fino ad oggi ha trovato un totale di 25 (14,5%) di 172 pazienti COVID-19 dimessi che hanno avuto un test positivo a casa dopo due risultati negativi di PCR in ospedale (Yuan 2020). In media, il tempo tra l’ultimo test negativo e il primo positivo è stato di 7,3 (deviazione standard 3,9) giorni. Non ci sono state differenze per i pazienti che sono rimasti negativi. Questo e il breve periodo di tempo suggeriscono che in questi pazienti non sono previste riattivazioni.

Tuttavia, negli ultimi mesi sono stati segnalati diversi casi di reinfezioni vere (virologicamente provate: ceppi filogeneticamente distinti) (To 2020, Gupta 2020, Van Elslande 2020). Nella maggior parte dei casi, il secondo episodio è stato più blando del primo. Tuttavia, c’è almeno un caso in cui la seconda infezione è stata più grave, potenzialmente dovuta al miglioramento del sistema immunitario, all’acquisizione di un ceppo più patogeno, o forse ad un maggiore inoculo di infezione, poiché la seconda esposizione è avvenuta all’interno di contatti domestici (Larson 2020). Fino ad ora, tuttavia, questi sono rapporti di casi aneddotici.

Gli studi sugli animali suggeriscono che la reinfezione è improbabile (Chandrashekar 2020). Dopo la clearance virale iniziale e il giorno 35 dopo l’infezione virale iniziale, 9 macachi di Rhesus sono stati reinfettati con le stesse dosi di virus che sono stati utilizzati per l’infezione primaria. RNA virale molto limitato è stato osservato nel BAL il giorno 1, con nessun RNA virale rilevato in punti temporali successivi. Questi dati mostrano che l’infezione da SARS-CoV-2 ha indotto l’immunità protettiva contro la ri-esposizione nei primati non umani. Ci sono prove crescenti per una lunga e robusta immunità delle cellule T che viene generata a seguito dell’infezione naturale da SARS-CoV-2 (Neidleman 2020).

Le riattivazioni e le nuove infezioni rapide sarebbero molto insolite, soprattutto per i coronavirus. Se si fanno molti test, si troverà un certo numero di questi pazienti che diventano di nuovo positivi dopo ripetute PCR negative e convalescenza clinica. È probabile che il fenomeno sia sopravvalutato. La maggior parte dei pazienti guarisce comunque; inoltre, non è chiaro se una rinnovata positività alla PCR sia sinonimo di infettività.

Conseguenze a lungo termine / COVID lungo

Le profonde menomazioni fisiche associate alla malattia critica COVID-19 sono ben note. Molti pazienti affetti da COVID-19 grave, soprattutto i pazienti più anziani e quelli con ARDS, soffriranno di complicazioni a lungo termine a causa di un soggiorno in terapia intensiva e degli effetti del virus su più sistemi corporei come il polmone, il cuore, i vasi sanguigni e il SNC. Tuttavia, ci sono sempre più prove che anche in alcune persone più giovani con COVID-19 non grave la malattia può continuare per settimane, anche mesi. I sintomi persistenti in questi cosiddetti “long haulers” oscillano e vanno da grave affaticamento, dispnea, battito cardiaco veloce con minimo sforzo, dolore al petto, pericardite/micardite, raucedine, manifestazioni cutanee e perdita di capelli, dislessia acquisita, mal di testa, perdita di memoria, febbre recidivante, dolori articolari e diarrea. I sintomi possono insorgere attraverso diversi meccanismi, tra cui il danno diretto agli organi e il coinvolgimento delle funzioni immunitarie e del sistema nervoso autonomo. I seguenti documenti chiave trattano i risultati post-acutistici in pazienti con COVID-19 mite a moderato.

A Roma, 143 pazienti dimessi dall’ospedale sono stati valutati dopo una media di 60 giorni dall’insorgenza del primo sintomo COVID-19. Durante il ricovero, il 73% ha avuto evidenza di polmonite, ma solo il 15% e il 5% ha ricevuto rispettivamente una ventilazione non invasiva o invasiva. Solo il 13% era completamente libero da qualsiasi sintomo correlato alla COVID-19, mentre il 32% aveva 1-2 sintomi e il 55% ne aveva 3 o più. Molti pazienti hanno riferito stanchezza (53%), dispnea (43%), dolori articolari (27%) e dolori al petto (28%). Un peggioramento della qualità della vita (QoL) è stato osservato nel 44% dei pazienti (Carfì 2020).
A Parigi, i sintomi persistenti e il QoL sono stati valutati in 120/222 pazienti dimessi da un reparto COVID-19, a una media di 111 giorni dal loro ricovero. I sintomi persistenti più comuni sono stati la stanchezza (55%), la dispnea (42%), la perdita di memoria (34%), i disturbi della concentrazione e del sonno (28% e 31%, rispettivamente) e la perdita di capelli (20%). Da notare che i pazienti in reparto e in terapia intensiva non hanno mostrato differenze rispetto a questi sintomi. In entrambi i gruppi, EQ-5D (mobilità, auto-cura, dolore, ansia o depressione, attività abituale) ha mostrato una leggera differenza di dolore nel gruppo di terapia intensiva (Garrigues 2020).
Gli unici dati USA ad oggi, compreso un campione casuale di adulti risultati positivi ad una visita ambulatoriale (Tenforde 2020). I colloqui telefonici sono stati condotti a una mediana di 16 (14-21) giorni dopo la data del test. Tra i 292 intervistati, il 94% ha riferito di aver sperimentato uno o più sintomi al momento del test; il 35% di questi ha riferito di non essere tornato al proprio stato di salute abituale alla data dell’intervista, passando dal 26% (quelli di età compresa tra i 18 e i 34 anni) al 47% (≥ 50 anni).
Forma fisica prima e dopo l’infezione in 199 giovani reclute militari prevalentemente maschi (Crameri 2020) provenienti dalla Svizzera. Le reclute avevano effettuato un test di fitness “di base”, eseguito 3 mesi prima di una grande epidemia di COVID-19 in azienda, compresa una corsa di resistenza progressiva. I valori di fitness di base sono stati confrontati con un test di fitness a una mediana di 45 giorni dopo la diagnosi di SARS-CoV-2. I partecipanti sono stati raggruppati in convalescenti con COVID-19 sintomatico (n=68), casi asintomatici (n=77) e un gruppo ingenuo senza sintomi o prove di laboratorio dell’infezione da SARS-CoV-2 (n=54). Risultati: nessuno dei due test di resistenza differisce in modo significativo tra i due gruppi. Tuttavia, si è registrata una significativa diminuzione del VO2 max tra i convalescenti rispetto alle reclute ingenue e asintomatiche. Circa il 19% dei convalescenti COVID-19 ha avuto una diminuzione di oltre il 10% di VO2 max, mentre nessuna delle reclute ingenue ha mostrato una tale diminuzione.
Il migliore studio finora realizzato su problemi cardiaci, che comprende 100 pazienti COVID-19 all’età media di 49 anni (Puntmann 2020). Il tempo medio tra la diagnosi e la risonanza magnetica cardiaca (CMR) è stato di 71 (64-92) giorni. La maggior parte dei pazienti si è ripresa a casa (n=67), con solo un lieve o moderato (n=49) o senza sintomi (n=18). Rispetto allo stato pre-COVID-19, il 36% ha riferito una continua mancanza di respiro e un esaurimento generale, di cui 25 hanno notato sintomi durante le attività quotidiane meno ordinarie, come le faccende domestiche. La CMR ha rivelato un coinvolgimento cardiaco nel 78% e un’infiammazione miocardica in corso nel 60%, indipendentemente dalle condizioni preesistenti, dalla gravità della COVID-19 o dal momento della diagnosi. Gli autori hanno concluso che “i partecipanti con una relativa scarsità di condizioni cardiovascolari preesistenti e con un recupero prevalentemente casalingo avevano un coinvolgimento infiammatorio cardiaco frequente, simile a quello del sottogruppo ospedalizzato”.
Un esame CMR completo in 26 atleti agonisti, tra cui 14 asintomatici e 12 con sintomi solo lievi. CMR è stato eseguito 11-53 giorni dopo la quarantena raccomandata (Rajpal 2020). In totale 4/26 (15%) ha avuto risultati CMR suggestivi di miocardite e 8/26 (31%) ha mostrato cambiamenti suggestivi di lesioni del miocardio precedente. In 7/12 dei pazienti con risultati patologici, la CMR era stata eseguita almeno tre settimane dopo il risultato positivo del test SARS-CoV-2.
Risonanza magnetica in 60 pazienti COVID-19 (47 classificati come lievi), eseguita ad una media di 97 giorni dall’insorgenza del sintomo. Rispetto ai 39 volontari non COVID-19 di età e sesso , i pazienti recuperati con COVID-19 hanno mostrato anomalie volumetriche e microstrutturali che sono state rilevate principalmente nelle cortecce olfattive centrali e parzialmente nella materia bianca dell’emisfero destro. Secondo gli autori, queste anomalie potrebbero causare un carico a lungo termine ai pazienti COVID-19 dopo il recupero (Lu 2020).

Presi insieme, i dati clinici sono ancora scarsi. Tuttavia, non è opportuno attribuire esclusivamente i sintomi persistenti dopo un COVID-19 lieve o moderato all’ansia o alla depressione o etichettarli come aneddotici. I “COVID-19 long haulers” non sono ipocondriaci. C’è un’urgente necessità di quantificare le complicanze a lungo termine in modo corretto e accurato, compresi i pazienti non ospedalizzati con malattia lieve, e sono in corso diversi studi prospettici (Reviews: Alwan 2020, Greenhalgh 2020, Marshall 2020, Yelin 2020).

Prospettive

Nei prossimi mesi, gli studi sierologici forniranno un quadro più chiaro del numero reale di pazienti asintomatici e di quelli con sintomi insoliti. Ancora più importante, dobbiamo imparare di più sui fattori di rischio per le malattie gravi, al fine di adattare le strategie di prevenzione. L’età avanzata è il principale, ma non l’unico fattore di rischio. Recentemente, un paziente di 106 anni della COVID-19 si è recentemente ripreso nel Regno Unito. È necessario chiarire i meccanismi precisi di come le comorbilità (e le co-morbilità) possono contribuire ad un aumento del rischio per un decorso di malattia grave. Gli studi genetici e immunologici devono rivelare la suscettibilità e la predisposizione sia per i decorsi gravi che per quelli lievi. Chi è realmente a rischio, chi non lo è? Mettere in quarantena solo i vecchi è troppo facile.

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