Apresentação clínica

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By Christian Hoffmann &
Bernd Sebastian Kamps

Tradução: Joana Catarina Ferreira Da Silva

 

Após um tempo médio de incubação de cerca de 5 dias (intervalo: 2-14 dias), uma infeção típica por COVID-19 começa com tosse seca e febre baixa (38,1-39 ° C ou 100,5-102,1 ° F), frequentemente acompanhada por anosmia e ageusia. Na maioria dos doentes, a COVID-19 permanece leve ou moderado e os sintomas desaparecem numa semana e os doentes geralmente recuperam em casa. Cerca de 10% dos pacientes permanecem sintomáticos até a segunda semana. Quanto mais os sintomas persistirem, maior é o risco de desenvolver COVID-19 mais grave, sendo que poderá exigir hospitalização, terapia intensiva e ventilação invasiva. O resultado da COVID-19 geralmente é imprevisível, principalmente em doentes idosos com comorbilidades. O quadro clínico varia de cursos de completamente assintomáticos a cursos rapidamente devastadores.

Neste capítulo, discutiremos a apresentação clínica, incluindo o período de incubação e pacientes assintomáticos, sintomas frequentes e raros, achados laboratoriais e fatores de risco para doença grave. Os achados radiológicos são descritos no capítulo diagnóstico.

Período de incubação

Uma análise conjunta de 181 casos confirmados de COVID-19 com exposição identificável e janelas de início dos sintomas estimou o período médio de incubação em 5,1 dias com um IC 95% de 4,5 a 5,8 dias (Lauer 2020). Os autores estimaram que 97,5% dos que desenvolvem sintomas o farão dentro de 11,5 dias (8,2 a 15,6 dias) da infeção. Menos de 2,5% das pessoas infetadas apresentam sintomas em 2,2 dias, enquanto o início dos sintomas ocorre em 11,5 dias em 97,5%. No entanto, estas estimativas sugerem que, sob premissas conservadoras, 101 de cada 10.000 casos desenvolverão sintomas após 14 dias de monitoração ativa ou quarentena. Outra análise de 158 casos confirmados fora de Wuhan estimou um período médio de incubação muito semelhante de 5,0 dias (IC 95%, 4,4 a 5,6 dias), com um intervalo de 2 a 14 dias (Linton 2020). Numa análise detalhada de 36 casos vinculados aos três primeiros grupos de transmissão local circunscrita em Singapura, o período médio de incubação foi de 4 dias com intervalo de 1 a 11 dias (Pung 2020). Tendo em conta o conjunto de dados, o período de incubação é de cerca de 4-6 dias e está alinhado com o de outros coronavírus causadores de SARS ou MERS (Virlogeux 2016).

É importante notar que o tempo entre a exposição e o início da infecciosidade (período latente) pode ser menor. Há pouca dúvida de que a transmissão de SARS-CoV-2 durante o período de incubação tardia é possível (Li 2020). Num estudo longitudinal, a carga viral foi alta, 2-3 dias antes do início dos sintomas, e o pico foi atingido 0,7 dias antes do início dos sintomas. Os autores deste artigo da Nature Medicine estimaram que aproximadamente 44% (IC 95% 25-69%) de todas as infeções secundárias são causadas por estes pacientes pré-sintomáticos (He 2020).

Casos assintomáticos

Compreender a frequência de pacientes assintomáticos e o curso temporal da transmissão assintomática será muito importante para avaliar a dinâmica da doença. É importante distinguir os pacientes que permanecerão assintomáticos durante todo o tempo da infeção e aqueles em que a infeção ainda é muito cedo para causar sintomas (pré-sintomáticos).

Embora os médicos precisem de estar cientes de casos assintomáticos, é difícil avaliar a verdadeira percentagem. Provavelmente, os melhores dados vêm de 3.600 pessoas a bordo do navio Diamond Princess (Mizumoto 2020), que se tornaram atores involuntários num “experiência bem controlada”, em que os passageiros e tripulação participavam num cohort ambientalmente homogéneo. Devido a condições higiénicas insuficientes, mais de 700 pessoas foram infetadas enquanto o navio estava em quarentena no porto de Yokohama, no Japão. Após o teste sistemático, 328 (51,7%) dos primeiros 634 casos confirmados foram assintomáticos. Considerando a variação do período de incubação entre 5,5 e 9,5 dias, os autores calcularam a proporção assintomática verdadeira em 17,9% (Mizumoto 2020).

De um total de 565 cidadãos japoneses evacuados de Wuhan, a proporção assintomática foi estimada em 42% (Nishiura 2020). Dos 279 contactos próximos de pacientes com COVID-19 que se tornaram positivos para PCR, 63 (23%) permaneceram assintomáticos durante toda a infeção. Note-se que 29 pacientes apresentaram achados anormais na TC (Wang Y 2020). Num estudo de triagem realizado na Islândia, o número de pacientes com teste positivo para SARS-CoV-2, mas sem sintomas, foi de 44%, embora alguns deles possam ter sido pré-sintomáticos (Gudbjartsson 2020). Num estudo cohort observacional de 199 pacientes infetados num centro de tratamento residencial na Coreia do Sul, a taxa de pacientes assintomáticos foi de 26% (Noh 2020). A gama de pacientes assintomáticos verdadeiros nos estudos publicados até ao momento ainda é ampla e pode depender da população analisada.

Pacientes assintomáticos podem transmitir o vírus (Bai 2020, Rothe 2020). Num estudo do norte de Itália, as cargas virais em zaragatoas nasais entre indivíduos assintomáticos e sintomáticos não diferiram significativamente, sugerindo o mesmo potencial de transmissão do vírus (Cereda 2020). Dos 63 pacientes assintomáticos em Chongquing, 9 (14%) transmitiram o vírus a outros (Wang Y 2020). Num surto numa instituição de cuidados continuados, 13/23 residentes que apresentaram resultado positivo eram assintomáticos ou pré-sintomáticos no dia do teste (Kimball 2020). Noutra residência com equipa de enfermagem qualificada, de 48 residentes, 27 (56%) eram assintomáticos no momento do teste positivo. Destes, 24 desenvolveram sintomas subsequentemente, com tempo médio de início de 4 dias (Arons 2020). Há alguma evidência de que a transmissão de RNA e a carga viral são um pouco mais curtos em pacientes assintomáticos (não pré-sintomáticos!) (Noh 2020, Yang 2020).

Logo, estes estudos preliminares indicam que cerca de 20-40% de todos os indivíduos infetados com COVID-19 podem permanecer assintomáticos durante a infeção. Mas pode ser que ainda estejamos completamente errados. Apenas estudos de campo em larga escala sobre soroprevalência serão capazes de esclarecer a proporção exata.

Sintomas

Uma infinidade de sintomas foi descrita nos últimos meses, indicando claramente que a COVID-19 é uma doença complexa, que de forma alguma consiste apenas numa infeção respiratória. Muitos sintomas são inespecíficos de modo que o diagnóstico diferencial engloba uma ampla gama de infeções, doenças respiratórias e outras. No entanto, diferentes clusters podem ser distinguidos na COVID-19. O conjunto de sintomas mais comum abrange o sistema respiratório: tosse, expetoração, falta de ar e febre. Outros grupos incluem sintomas musculoesqueléticos (mialgia, artralgia, cefaleia e fadiga), sintomas entéricos (dor abdominal, vómito e diarreia); e menos comumente, um cluster mucocutâneo.

Febre, tosse, dispneia

Os sintomas ocorrem na maioria dos casos (para doentess assintomáticos, ver abaixo). Nos primeiros estudos na China (Guan 2020, Zhou 2020), a febre era o sintoma mais comum, com uma mediana máxima de 38,3 C; apenas alguns tinham temperatura > 39 C. A ausência de febre parece ser um pouco mais frequente do que na SARS ou MERS; a febre por si só pode não ser suficiente para detectar casos sob vigilância pública. O segundo sintoma mais comum foi tosse, ocorrendo em cerca de dois terços de todos os doentes. Entre os sobreviventes da COVID-19 grave (Zhou 2020), a duração média da febre foi de 12,0 dias (8-13 dias) e a tosse persistiu por 19 dias (IQR 12-23 dias). Numa metanálise da COVID-19 em artigos publicados até 23 de fevereiro, febre (88,7%), tosse (57,6%) e dispneia (45,6%) foram as manifestações clínicas mais prevalentes (Rodriguez-Morales 2020). Noutra revisão, os percentuais correspondentes foram de 88,5%, 68,6% e 21,9%, respetivamente (Li 2020).

Febre e tosse não distinguem entre casos leves e graves, nem predizem o curso da COVID-19 (Richardson 2020, Petrilli 2020). Em contraste, a dispneia foi identificada como um forte preditor de doença grave em estudos maiores. Num cohort de 1.590 pacientes, a dispneia foi associada a um risco quase duas vezes maior de doença crítica (Liang 2020) e mortalidade (Chen 2020). Outros encontraram taxas mais altas de falta de ar e temperatura > 39,0 em doentes mais velhos em comparação com doentes mais jovens (Lian 2020). No estudo de Wuhan em pacientes com a COVID-19 grave, a análise multivariada revelou que uma frequência respiratória de > 24 respirações por minuto na admissão foi maior em não sobreviventes (63% versus 16%).

Nas últimas semanas, enormes dados de cohorts de países fora da China foram publicados. No entanto, quase todos os dados se aplicam a pacientes que foram internados em hospitais, indicando viés de seleção para pacientes mais graves e sintomáticos.

  • Entre 20.133 pacientes no Reino Unido que foram internados em 208 hospitais de cuidados agudos no Reino Unido entre 6 de fevereiro e 19 de abril de 2020, os sintomas mais comuns foram tosse (69%), febre (72%) e dispneia (71% ), mostrando um alto grau de sobreposição (Docherty 2020).
  • Entre 5.700 pacientes que foram admitidos em qualquer um dos 12 hospitais de cuidados agudos em Nova Iorque entre 1 de março de 2020 e 4 de abril de 2020, apenas 30,7% tiveram febre > 38 C. Uma frequência respiratória de > 24 respirações por minuto na admissão foi encontrada em 17,3% (Richardson 2020).
  • Entre os primeiros 1.000 pacientes que se apresentaram na NewYork-Presbyterian / Columbia University (Argenziano 2019), os sintomas de apresentação mais comuns foram tosse (73%), febre (73%) e dispneia (63%).

Sintomas Musculo-esqueléticos

O conjunto de sintomas musculoesqueléticos inclui mialgia, artralgia, cefaleia e fadiga. Esses são sintomas frequentes, ocorrendo cada um em 15-40% dos pacientes (Argenziano 2019, Docherty 2020, Guan 2020). Embora subjetivamente muito perturbadores e às vezes mais importantes na perceção do paciente, esses sintomas nada nos dizem sobre a gravidade do quadro clínico. No entanto, são frequentemente esquecidos na prática clínica, e a cefaleia merece atenção especial.

De acordo com uma revisão recente (Bolay 2020), cefaleia é observada em 11-34% dos pacientes com a COVID-19 hospitalizados, ocorrendo em 6-10% como sintoma inicial. As características significativas são cefaleia bilateral moderada a severa com qualidade pulsátil ou prensada na região temporoparietal, na testa ou periorbital. As características mais marcantes são o início súbito a gradual e a resposta insatisfatória aos analgésicos comuns. Os possíveis mecanismos fisiopatológicos incluem a ativação das terminações do nervo trigémeo periférico pelo SARS-CoV-2 diretamente ou através da vasculopatia e/ou aumento de citocinas pró-inflamatórias circulantes e hipóxia.

Sintomas gastrointestinais

Experiências celulares demonstraram que o SARS-CoV e o SARS-CoV-2 são capazes de infetar enterócitos (Lamers 2020). A replicação ativa foi demonstrada em morcegos e em organóides intestinais humanos (Zhou 2020). A calprotectina fecal como um biomarcador fecal confiável que permite a deteção de inflamação intestinal em doenças inflamatórias do intestino e colite infecciosa, foi encontrada em alguns doentes, fornece evidências de que a infecção por SARS-CoV-2 instiga uma resposta inflamatória no intestino (Effenberger 2020). Estes achados explicam por que os sintomas gastrointestinais são observados num subgrupo de pacientes e por que o RNA viral pode ser encontrado em colheitas retais, mesmo depois que o teste nasofaríngeo tornou-se negativo. Em doentes com diarreia, o RNA viral das fezes foi detetado com maior frequência (Cheung 2020).

Nos primeiros estudos chineses, entretanto, os sintomas gastrointestinais raramente eram vistos. Numa meta-análise de 60 estudos iniciais envolvendo 4.243 pacientes, a prevalência combinada de sintomas gastrointestinais foi de 18% (IC de 95%, 12% -25%); a prevalência foi menor em estudos na China do que em outros países. Assim como acontece com os sintomas otorrinolaringológicos, não está claro se esta diferença reflete variação geográfica ou relato diferencial. Entre os primeiros 393 doentes consecutivos que foram admitidos em dois hospitais na cidade de Nova Iorque, diarreia (24%) e náuseas e vómitos (19%) foram relativamente frequentes (Goyal 2020). Entre 18.605 doentes internados em hospitais do Reino Unido, 29% de todos os doentes referiram sintomas entéricos na admissão, principalmente em associação com sintomas respiratórios; no entanto, 4% de todos os pacientes descreveram apenas sintomas entéricos (Docherty 2020).

 

Sintomas otorrinológicos (incluindo anosmia)

Embora os sintomas do trato respiratório superior, como rinorreia, congestão nasal, espirros e odinofagia sejam relativamente incomuns, ficou claro em poucas semanas que anosmia e hiposmia são sinais importantes de doença (Luers 2020). Curiosamente, estes sintomas otorrinolaringológicos parecem ser muito mais comuns na Europa do que na Ásia. No entanto, ainda não está claro se esta é uma diferença real ou se estas queixas na fase inicial na China não foram registadas de forma adequada. Existem agora dados muito bons da Europa: O maior estudo até ao momento descobriu que 1.754 / 2.013 doentes (87%) relataram anosmia, enquanto 1.136 (56%) relataram ageusia. A maioria dos doentes apresentou perda do olfato após outros sintomas gerais e otorrinolaringológicos (Lechien 2020). A duração média da disfunção olfatória foi de 8,4 dias. As mulheres parecem ser mais afetadas do que os homens. A prevalência de odor e disfunção gustativa autorreferida foi maior que a relatada anteriormente e pode ser caracterizada por diferentes formas clínicas. A anosmia pode não estar relacionada a obstrução ou inflamação nasal. Tendo em atenção, apenas dois terços dos doentes que relataram sintomas olfatórios e que tiveram testes olfatórios objetivos tiveram resultados anormais.

“Gripe mais ‘perda de cheiro’ significa COVID-19”. Entre 263 pacientes que se apresentaram em março (num único centro em San Diego) com sintomas semelhantes aos da gripe, a perda do olfato foi encontrada em 68% dos doentes COVID-19 (n = 59), em comparação com apenas 16% nos doentes negativos (n = 203). Afeção do olfato e do paladar foram independentemente e fortemente associados à positividade (anosmia: odds ratio 11 ajustado, IC 95%: 5-24). Por outro lado, dor de garganta foi independentemente associada à negatividade (Yan 2020).

Entre um total de 18.401 participantes dos EUA e do Reino Unido que relataram sintomas potenciais em uma aplicação de smartphone e submeteram-se a um teste de SARS-CoV-2, a proporção de participantes que relataram perda do olfato e paladar foi maior naqueles com um resultado de teste positivo (65 vs 22%). Uma combinação de sintomas, incluindo anosmia, fadiga, tosse persistente e perda de apetite, foi apropriada para identificar indivíduos com COVID-19 (Menni 2020).

Em suma, os sintomas otorrinológicos não indicam gravidade, mas são indicadores importantes para a infeção por SARS-CoV-2.

Sintomas cardiovasculares e problemas

Há evidências crescentes de efeitos diretos e indiretos do SARS-CoV-2 no coração, especialmente em doentes com doença cardíaca pré-existente (Bonow 2020). O SARS-CoV-2 tem o potencial de infetar cardiomiócitos, pericitos e fibroblastos pela via ECA2, levando à lesão miocárdica direta, no entanto esta sequência fisiopatológica permanece não comprovada (Hendren 2020). Uma segunda hipótese para explicar a lesão miocárdica relacionada a COVID-19 centra-se no excesso de citocinas e/ou mecanismos mediados por anticorpos. Também foi demonstrado que o receptor ECA2 é amplamente expresso nas células endoteliais e que a infeção direta por SARS-CoV-2 da célula endotelial é possível, levando à inflamação endotelial difusa (Varga 2020). Casos de exame post-mortem indicaram uma forte disfunção vascular induzida pelo vírus (Menter 2020).

Clinicamente, a COVID-19 pode-se manifestar como uma síndrome cardiovascular aguda (denominada “ACovCS”). Numerosos casos de ACovCS foram descritos, não apenas com queixas torácicas típicas, mas também com manifestações cardiovasculares muito diversas. A troponina é um parâmetro importante (ver abaixo). Numa série de casos de 18 doentes com a COVID-19 com supradesnivelamento do segmento ST, houve variabilidade na apresentação, uma alta prevalência de doença não obstrutiva e um mau prognóstico. 6/9 pacientes submetidos à angiografia coronária apresentavam doença obstrutiva. Resumindo, todos os 18 pacientes tinham níveis elevados de D-dímeros (Bangalore 2020).

Em pacientes com síndrome coronária aparentemente típica, a COVID-19 também deve ser considerada no diagnóstico diferencial, mesmo na ausência de febre ou tosse (Fried 2020, Inciardi 2020). Para obter mais informações, consulte o capítulo comorbilidades.

Trombose, embolismo

Anormalidades de coagulação ocorrem com frequência em associação com a COVID-19, o que complica a orientação do quadro clínico. Numerosos estudos relataram um número incrivelmente alto de tromboembolismo venoso (TEV), especialmente naqueles com a COVID-19 grave. A coagulopatia inicial da COVID-19 apresenta-se com elevação proeminente dos D-dímeros e produtos de degradação da fibrina / fibrinogénio, enquanto alterações do tempo de protrombina, tempo parcial de tromboplastina e contagem de plaquetas são relativamente incomuns (excelente revisão: Connors 2020). Sugere-se a triagem do teste de coagulação, incluindo a medição dos D-dímeros e dos níveis de fibrinogénio.

Mas quais são os mecanismos? Alguns estudos encontraram embolia pulmonar com ou sem trombose venosa profunda, bem como presença de trombos recentes no plexo venoso prostático, em pacientes sem história de TEV, sugerindo coagulopatia de novo nestes pacientes com a COVID-19. Outros destacaram mudanças consistentes com trombose ocorrendo dentro da circulação arterial pulmonar, na ausência de embolia aparente (boa revisão: Deshpande 2020). Alguns estudos indicaram hipercoagulabilidade grave em vez de coagulopatia consumptiva (Spiezia 2020).

Alguns dos principais estudos estão indicados nesta lista:

  • De 240 doentes (109 gravemente enfermos) admitidos em hospitais dos EUA, o TEV foi diagnosticado em 31 pacientes (28%) 8 ± 7 dias após a admissão. Os autores concluem que a profilaxia química de rotina para TEV pode ser inadequada (Maatman 2020).
  • Num estudo de centro único de Amsterdão em 198 casos hospitalizados, as incidências cumulativas de TEV em 7 e 21 dias foram de 16% e 42%. Em 74 doentes de UTI, a incidência cumulativa foi de 59% em 21 dias, apesar da profilaxia da trombose. Os autores recomendam a realização de ultrassom de compressão de triagem na UTI a cada 5 dias (Middeldorp 2020).
  • De 143 doentes hospitalizados com a COVID-19, 66 pacientes desenvolveram trombose venosa profunda de membros inferiores (46%), entre eles 23 com TVP proximal (Zhang L 2020). Os doentes com TVP eram mais velhos e apresentavam menor índice de oxigenação, maior taxa de lesão cardíaca e pior prognóstico. A análise multivariada constatou que o score CURB-65 de 3-5 (OR 6,1), o score de predição de Pádua ≥ 4 (OR 4,0) e os D-dímeros > 1,0 μg / ml (OR 5,8) estão associados à TVP.
  • Entre os primeiros 107 doentes com a COVID-19 admitidos na UTI por pneumonia em Lille, França, os autores identificaram 22 (21%) casos de embolia pulmonar (EP). No momento do diagnóstico, 20/22 estavam a receber tratamento antitrombótico profilático (HNF ou LWMH) de acordo com as diretrizes atuais para doentes em estado crítico.
  • Em 100 doentes com a COVID-19 grave, uma alta prevalência de 23% foi encontrada para embolia pulmonar (EP) (Grillet 2020). PE foi diagnosticada em média 12 dias a partir do início dos sintomas. Na análise multivariável, a necessidade de ventilação mecânica permaneceu associada à embolia pulmonar aguda.
  • Num estudo prospetivo da França, 64/150 (43%) doentes foram diagnosticados com complicações trombóticas clinicamente relevantes. Os autores defendem metas de anticoagulação mais altas em doentes gravemente doentes (Helms 2020).
  • Resultados da autópsia de 12 doentes, mostraram que 7/12 tinham trombose venosa profunda. A embolia pulmonar foi a causa direta de morte em quatro casos (Wichmann 2020).
  • O exame cuidadoso dos pulmões de pacientes com a COVID-19 falecidos e com pulmões de 7 pacientes que morreram de SDRA secundária à influenza A mostraram características vasculares distintas. Os pulmões da COVID-19 exibiram lesão endotelial grave associada à presença de vírus intracelular e destruição das membranas celulares. A análise histológica dos vasos pulmonares mostrou trombose generalizada com microangiopatia. Os microtrombos capilares alveolares e a quantidade de crescimento dos vasos foram 9 e quase 3 vezes mais prevalentes do que na gripe, respetivamente (Ackermann 2020)
  • Cinco casos de AVC de grandes vasos ocorrendo em pacientes mais jovens (idade 33-49, 2 sem quaisquer fatores de risco) (Oxley 2020).
  • Cinco casos com profunda instabilidade hemodinâmica devido ao desenvolvimento de cor pulmonale agudo, entre eles 4 com menos de 65 anos (Creel-Bulos 2020).

Há um debate controverso sobre uma possível correlação entre o uso de ibuprofeno e o aumento do risco de desenvolvimento de TEV. De acordo com uma revisão recente (Arjomandi 2020), a relação de causalidade entre os efeitos do ibuprofeno e do TEV permanece especulativa. O papel do ibuprofeno ao nível vascular permanece obscuro, bem como se o ibuprofeno é capaz de interagir mecanicamente com o SARS-CoV-2. No entanto, os autores recomendam considerações cuidadosas sobre como evitar altas doses de ibuprofeno em indivíduos com risco particular de eventos tromboembólicos.

Sintomas neurológicos

A propensão neuroinvasiva foi demonstrada como uma característica comum dos coronavírus humanos. A neuroinvasão viral pode ser alcançada por várias vias, incluindo transferência trans-sináptica entre neurónios infetados, entrada pelo nervo olfativo, infeção do endotélio vascular ou migração de leucócitos através da barreira hematoencefálica (revisão: Zubair 2020). Com relação ao SARS ‐ CoV ‐ 2, as ocorrências precoces, como sintomas olfativos (ver acima), devem ser avaliadas posteriormente quanto ao envolvimento do SNC. Possíveis complicações neurológicas tardias em pacientes curados com a COVID-19 (Baig 2020). Uma série de casos observacionais retrospetivos encontrou 78/214 doentes (36%) com manifestações neurológicas, variando de sintomas bastante específicos (perda do olfato ou paladar, miopatia e acidente vascular cerebral) a sintomas mais inespecíficos (dor de cabeça, obnulação, tontura ou convulsão). Resta saber se estes sintomas mais inespecíficos são manifestações da própria doença (Mao 2020).

Existem várias séries observacionais de características neurológicas específicas, como a síndrome de Guillain-Barré (Toscano 2020) ou a síndrome de Miller Fisher e polineurite cranial (Gutierrez-Ortiz 2020).

Especialmente em doentes com a COVID-19 grave, os sintomas neurológicos são comuns. Numa série observacional de 58 pacientes, a SDRA devido à infeção por SARS-CoV-2 foi associada a encefalopatia, agitação e confusão proeminentes e sinais do trato corticoespinhal. Pacientes com a COVID-19 podem apresentar delírio, confusão, agitação e alteração da consciência, bem como sintomas de depressão, ansiedade e insónia (revisão: Rogers 2020). Ainda não está claro quais destas características são decorrentes de encefalopatia relacionada à doença crítica, citocinas ou efeito ou retirada da medicação, e quais características são específicas da infeção por SARS-CoV-2 (Helms 2020).

Sintomas dermatológicos

Numerosos estudos relataram manifestações cutâneas observadas no contexto da COVID-19. O fenómeno mais proeminente, os chamados “dedos do pé COVID”, são lesões semelhantes a frieiras que ocorrem principalmente nas áreas acrais. Essas lesões podem ser dolorosas (às vezes coceira, às vezes assintomáticas) e podem representar o único sintoma ou manifestações tardias da infeção por SARS-CoV-2. De notar, na maioria dos doentes com “dedos do pé COVID”, a doença é apenas leve a moderada. Especula-se que as lesões sejam causadas por inflamação nas paredes dos vasos sanguíneos ou por pequenos microcoágulos no sangue. No entanto, ainda não se sabe se os “dedos dos pés COVID” representam um distúrbio de coagulação ou uma reação de hipersensibilidade. Além disso, em muitos pacientes, a PCR da SARS-CoV-2 foi negativa (ou não foi realizada) e os testes de serologia (para provar a relação) ainda estão pendentes. Estudos principais:

  • Dois padrões diferentes de lesões acro-isquémicas agudas podem se sobrepor (Fernandez-Nieto 2020). O padrão chilblain estava presente em 95 pacientes (72,0%). É caracterizada por máculas, placas e nódulos de cor vermelha a violeta, geralmente nas faces distais dos dedos dos pés e das mãos. O padrão eritema multiforme estava presente em 37 pacientes (28,0%).
  • Cinco lesões cutâneas clínicas são descritas (Galvan 2020): áreas acrais de eritema com vesículas ou pústulas (pseudo-chilblain) (19%), outras erupções vesiculares (9%), lesões urticariformes (19%), erupções maculopapulares (47 %) e livedo ou necrose (6%). As erupções vesiculares aparecem no início do curso da doença (15% antes de outros sintomas). O padrão pseudo-frio frequentemente aparece tardiamente na evolução da doença COVID-19 (59% após outros sintomas).
  • Numa série de casos em 22 pacientes adultos com lesões semelhantes à varicela (Marzano 2020), as características típicas foram envolvimento constante do tronco, geralmente distribuição dispersa e prurido leve / ausente, o último estando em linha com a maioria dos exantemas virais, mas não como a varicela verdadeira. As lesões geralmente apareceram 3 dias após os sintomas sistémicos e desapareceram no dia 8.
  • Três casos de úlceras associadas a COVID-19 na cavidade oral, com dor, gengivite descamativa e bolhas (Martin Carreras-Presas 2020).

Outros relatos de casos incluem erupção papuloescamosa digital (Sanchez 2020), erupção cutânea petequial (Diaz-Guimaraens 2020, Quintana-Castanedo 2020). No entanto, deve-se ter em mente que nem todas as erupções cutâneas ou manifestações cutâneas observadas em pacientes com a COVID-19 podem ser atribuídas ao vírus. Co-infecções ou complicações médicas devem ser consideradas. Exames mucocutâneos abrangentes, análise de outras características clínicas sistémicas ou características do hospedeiro e correlação histopatológica serão vitais para a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos do que estamos a ver na pele (Revisão: Madigan 2020).

Rins e fígado

O SARS-CoV-2 tem um organotropismo além do trato respiratório, incluindo os rins e o fígado. Os investigadores quantificaram a carga viral do SARS-CoV-2 em compartimentos renais precisamente definidos obtidos com o uso de microdisseção de tecido de 6 pacientes submetidos à autópsia (Puelles 2020). Três desses 6 pacientes tinham carga viral detetável de SARS-CoV-2 em todos os compartimentos renais examinados, com tropismo preferencial às células glomerulares. O tropismo renal é uma explicação potencial dos novos sinais clínicos comumente relatados de lesão renal em doentes com a COVID-19, mesmo em doentes com infeção por SARS-CoV-2 que não estão gravemente doentes (Zhou 2020). Dados recentes indicam que o envolvimento renal é mais frequente do que o descrito nos estudos iniciais. Dos primeiros 1.000 pacientes que se apresentaram na NewYork-Presbyterian-Columbia University, 236 foram admitidos ou transferidos para unidades de cuidados intensivos (Argenziano 2019). Destes, 78,0% (184/236) desenvolveram lesão renal aguda e 35,2% (83/236) necessitaram de diálise. Concomitantemente, 13,8% de todos os pacientes e 35,2% dos pacientes em unidades de terapia intensiva necessitaram de diálise hospitalar, levando à escassez de equipamentos necessários para diálise e terapia de substituição renal contínua.

Um dos maiores estudos, avaliando lesão hepática em 2.273 pacientes positivos para o SARS-CoV-2, descobriu que 45% tinham lesão hepática leve, 21% moderada e 6,4% grave. Na análise multivariável, a lesão hepática aguda grave foi significativamente associada a marcadores inflamatórios elevados, incluindo ferritina e IL-6. O pico de ALT foi significativamente associado a morte ou alta para hospício (OR 1,14, p = 0,044), controlando por idade, índice de massa corporal, diabetes, hipertensão, intubação e terapia de substituição renal (Phipps 2020).

Manifestações oculares e atípicas

As manifestações oculares também são comuns. Numa série de casos da China, 12/38 pacientes (32%, mais comum em casos graves) apresentaram manifestações oculares consistentes com conjuntivite, incluindo hiperemia conjuntival, quimose, epífora ou aumento de secreções. Dois doentes tiveram resultados de PCR positivos de esfregaços conjuntivais (Wu 2020). A retina também pode ser afetada, como foi demonstrado pela tomografia de coerência óptica (OCT), uma técnica de imagem não invasiva que é útil para demonstrar alterações retinais subclínicas. Doze pacientes adultos apresentaram lesões hiper-reflexivas ao nível da célula ganglionar e camadas plexiformes internas mais proeminentemente no feixe papilomacular em ambos os olhos (Marinho 2020).

Outras apresentações clínicas novas e às vezes intrigantes surgiram (e surgirão) na atual pandemia. Existem relatos de casos de sintomas não específicos, especialmente na população idosa, sublinhando a necessidade de testes extensivos na atual pandemia (Níquel 2020).

Achados laboratoriais

Os achados laboratoriais mais evidentes no primeiro grande estudo de cohort da China (Guan 2020) são mostrados na Tabela 1. Na admissão, linfocitopenia estava presente em 83,2% dos doentes, trombocitopenia em 36,2% e leucopenia em 33,7%. Na maioria dos doentes, a proteína C reativa estava elevada a níveis moderados; menos comuns foram os níveis elevados de alanina aminotransferase e D-dímeros. A maioria dos doentes apresentam procalcitonina normal na admissão.

 

Tabela 2. Percentagem de sintomas no primeiro grande cohort da China (Guan 2020). A severidade da doença foi classificada de acordo com as guidelines da American Thoracic Society (Metlay 2019)
Sintomas clínicos Todos Doença Severa Não-
Severe
Febre,% 88.7 91.9 88.1
Tosse,% 67.8 70.5 67.3
Fadiga,% 38.1 39.9 37.8
Expetoração,% 33.7 35.3 33.4
Dispneia,% 18.7 37.6 15.1
Mialgia ou Artralgia,% 14.9 17.3 14.5
Odinofagia,% 13.9 13.3 14.0
Cefaleia,% 13.6 15.0 13.4
Calafrios,% 11.5 15.0 10.8
Nausea ou vómito,% 5.0 6.9 4.6
Congestação nasal,% 4.8 3.5 5.1
Diarreia,% 3.8 5.8 3.5
Achados radiológicos
Anormalidades no raio-X,% 59.1 76.7 54.2
Anormalidade na TC,% 86.2 94.6 84.4
Achados laboratoriais
VGM <4,000 per mm3,% 33.7 61.1 28.1
Linfócitos <1,500 per mm3,% 83.2 96.1 80.4
Plaquetas <150,000 per mm3,% 36.2 57.7 31.6
Proteína C reativa ≥10 mg/L,% 60.7 81.5 56.4
Lactato desidrogenase ≥250 U/L,% 41.0 58.1 37.1
AST >40 U/L,% 22.2 39.4 18.2
D-dimeros ≥0.5 mg/L,% 46.6 59.6 43.2

 

Inflamação

Parâmetros que indicam inflamação, como PCR e procalcitonina elevadas, são achados muito frequentes. Eles foram propostos como importantes fatores de risco para a gravidade da doença e mortalidade (Chen 2020). Por exemplo, numa análise multivariada de um cohort retrospetivo de 1.590 indivíduos hospitalizados com a COVID-19 em toda a China, uma procalcitonina > 0,5 ng / ml na admissão teve um HR de mortalidade de 8,7 (IC 95%: 3,4-22,3). Em 359 pacientes, a PCR teve um desempenho melhor do que outros parâmetros (idade, contagem de neutrófilos, contagem de plaquetas) na previsão de resultados adversos. Além disso, o nível sérico de PCR na admissão foi identificado como um discriminador moderado da gravidade da doença (Lu 2020). De 5.279 casos confirmados num grande centro médico em Nova Iorque, 52% deles internados no hospital, um PCR > 200 foi mais fortemente associado (odds ratio 5.1) com doença crítica do que idade ou comorbilidades (Petrilli 2019).

Num estudo observacional retrospetivo de 69 pacientes com a COVID-19 grave, a diminuição dos níveis de interleucina-6 (IL-6) estava intimamente relacionada à eficácia do tratamento, enquanto o aumento de IL-6 indicava exacerbação da doença. Os autores concluíram que a mudança dinâmica dos níveis de IL-6 pode ser usada como um marcador no monitoração da doença em pacientes com a COVID-19 grave (Liu 2020). Níveis elevados de IL-6 e IL-8 durante o tratamento foram observados em pacientes com doença grave ou crítica e correlacionados com a diminuição da contagem de linfócitos noutro estudo com 326 doentes da China (Zhang 2020). Os determinantes da gravidade da doença pareciam originar-se principalmente de fatores do hospedeiro, como idade, linfocitopenia e sua tempestade de citocinas associada.

Hematológico: Linfócitos, plaquetas

Linfocitopenia e depleção de células T transitória, mas grave, é uma característica bem conhecida da SARS (He 2005). Na COVID-19, a linfopenia também está entre as características hematológicas mais proeminentes. A linfopenia pode ser preditiva de progressão (Ji 2020) e doentes com a COVID-19 grave apresentam linfocitopenia inferior a 1500 / µl em quase 100% (Guan 2020). Não é apenas a contagem total de linfócitos. Há evidências crescentes de uma depleção transitória de células T. Especialmente as contagens reduzidas de células T CD4 + e CD8 + na admissão foram preditivas de progressão da doença num estudo maior (Zhang 2020). Noutro grande estudo em doentes com a COVID-19, as células T CD3 +, CD4 + e CD8 +, mas também as células NK, foram significativamente reduzidas em pacientes com a COVID-19 e relacionadas à gravidade da doença. De acordo com os autores, as contagens de células T CD8 + e T CD4 + podem ser usadas como marcadores diagnósticos da COVID-19 e preditores da gravidade da doença (Jiang 2020).

Outro achado hematológico comum é a baixa contagem de plaquetas que pode ter diferentes causas (Revisão: Xu 2020). Foram relatados casos de manifestação hemorrágica e trombocitopenia grave respondendo a imunoglobulinas de forma bastante rápida com uma resposta sustentada por semanas (Ahmed 2020).

Cardíaco: Troponinas

Dado o envolvimento cardíaco, especialmente em casos graves (ver acima), não é surpreendente que os parâmetros cardíacos estejam frequentemente elevados. Uma meta-análise de 341 pacientes descobriu que os níveis de troponina I cardíaca estão significativamente aumentados apenas em doentes com COVID-19 grave (Lippi 2020). Em 179 doentes com a COVID-19, a troponina cardíaca ≥ 0,05 ng / mL foi preditiva de mortalidade (Du 2020). Num grande estudo cohort de Nova Iorque, a troponina foi fortemente associada à doença crítica (Petrilli 2019). No entanto, resta saber se os níveis de troponina podem ser usados como um fator prognóstico. Uma revisão abrangente sobre a interpretação dos níveis elevados de troponina em COVID-19 foi publicada recentemente (Chapman 2020).

Coagulação: D-Dímeros, aPTT

Vários estudos avaliaram o parâmetro D-dímeros da coagulação na progressão da COVID-19. Entre 279 pacientes nos quais os D-dímeros foi medido por dez dias consecutivos após a admissão, as mudanças dinâmicas se correlacionaram positivamente com o prognóstico (Li 2020). No estudo de Wuhan, todos os pacientes que sobreviveram tinham D-dímeros baixo durante a hospitalização, enquanto os níveis em não sobreviventes tenderam a aumentar acentuadamente no dia 10. Numa análise multivariada, D-dímeros de > 1 µg / mL permaneceu o único achado de laboratório que foi significativamente associada com óbito hospitalar, com desvio padrão de 18,4 (2,6-129, p = 0,003). No entanto, os D-dímeros têm uma associação relatada com mortalidade em pacientes com sépsis e muitos pacientes morreram de sépsis (Zhou 2020).

Numa proporção considerável de doentes, um aPTT prolongado pode ser encontrado. De 216 pacientes com o SARS-CoV-2, esse foi o caso em 44 (20%). Destes, 31/34 (91%) tiveram testes de anticoagulação lúpico positivos. Como isso não está associado a uma tendência aa hemorragia, recomenda-se que o aPTT prolongado não seja uma barreira para o uso de terapias de anticoagulação na prevenção e no tratamento da trombose venosa (Bowles 2020). Outra série de casos de 22 pacientes com insuficiência respiratória aguda apresenta uma hipercoagulabilidade grave ao invés de coagulopatia consumptiva. A formação e polimerização de fibrina podem predispor à trombose e a correlacionar-se com um pior resultado (Spiezia 2020).

Achados laboratoriais como fator de risco

Não é muito surpreendente que os doentes com doença grave apresentassem anormalidades laboratoriais mais proeminentes do que aqueles com doença não grave. Ainda não está claro como um único parâmetro pode ter valor clínico, visto que quase todos os estudos foram retrospetivos e não controlados. Além disso, o número de doentes era baixo em muitos estudos. No entanto, existem alguns padrões que podem ser úteis na prática clínica. Os fatores de risco do laboratório são:

  • PCR elevada, procalcitonina, interleucina-6 e ferritina
  • Linfocitopenia, depleção de células T CD4 e células T CD8, leucocitose
  • D-Dímeros e troponina elevados
  • LDH elevado

Classificação clínica

Não existe uma classificação clínica amplamente aceite ou válida para a COVID-19. O maior estudo clínico distinguiu casos graves e não graves (Guan 2020), de acordo com as Diretrizes de Diagnóstico e Tratamento para Adultos com Pneumonia Adquirida na Comunidade, publicado pela Sociedade Torácica Americana e Sociedade de Doenças Infeciosas da América (Metlay 2019). Nestas definições validadas, os casos graves incluem um critério principal ou três ou mais critérios minor. Os critérios minor são frequência respiratória >30 ciclos/min, razão PaO2/FIO2 <250, infiltrados multilobares, confusão/desorientação, urémia, leucopenia, baixa contagem de plaquetas, hipotermia, hipotensão que requer ressuscitação agressiva de fluidos. Os principais critérios incluem choque séptico com necessidade de vasopressores ou insuficiência respiratória que exijam ventilação mecânica.

Alguns autores (Wang 2020) usaram a seguinte classificação, incluindo quatro categorias:

  1. Casos leves: os sintomas clínicos leves sem manifestação de pneumonia por meio de resultados imagiológicos
  2. Casos comuns: febre e outros sintomas respiratórios com manifestação de pneumonia por meio de resultados imagiológicos
  3. Casos graves: atendendo a um dos seguintes itens: dificuldade respiratória, hipoxia (SpO2 ≤ 93%), valores anormais de gasimetria (PaO2 <60mmHg, PaCO2> 50mmHg)
  4. Casos críticos: atender a qualquer um dos seguintes itens: Insuficiência respiratória que requer ventilação mecânica, choque, acompanhada de outra insuficiência orgânica que precise de monitorização e tratamento na UCI.

No relatório do CDC chinês, a estimativa da gravidade da doença usou quase as mesmas categorias (Wu 2020), embora os números 1 e 2 tenham sido combinados. Segundo o relatório, houve 81% de casos leves e moderados, 14% de casos graves e 5% de casos críticos. Existem relatórios preliminares do Instituto Nacional de Saúde de Itália que relatam que cerca de 24,9% de casos graves e 5,0% de casos críticos (Livingston 2020). No entanto, acredita-se que esses números superestimem fortemente os dados da doença visto que o número de casos diagnosticados em Itália é muito baixo. Entre 7.483 profissionais de saúde dos EUA com COVID-19, 184 (2,1-4,9%) tiveram que ser admitidos em UCIs. A taxa foi marcadamente mais alta nos profissionais de saúde com 65 anos ou mais, atingindo 6,9-16,0% (CDC 2020).

Prognóstica

Estamos a enfrentar um número cada vez maior de casos graves e fatais na atual pandemia. As duas perguntas clínicas mais difíceis, porém, mais frequentes, são: 1. Quantos doentes resultam em ciclos graves ou até fatais de COVID-19? 2. Qual é a verdadeira proporção de infeções assintomáticas? Aprenderemos mais sobre isto em breve através de estudos de testes serológicos. No entanto, será importante que oa estudos sejam cuidadosamente planeeados e realizados, principalmente para evitar viés e confusões.

Taxas de fatalidade de casos

As taxas de fatalidade dos casos (CFR) ou taxas de fatalidade de infeções (IFR) são difíceis de avaliar numa pandemia dinâmica. A CFR pode ser enviesada para cima por subnotificação de casos e para baixo por acompanhamento insuficiente ou resultado desconhecido. Uma tendência de queda também pode indicar melhorias na vigilância epidemiológica. A fatalidade da COVID-19, provavelmente, está superestimada e, em particular, as estimativas iniciais são suscetíveis a incertezas sobre infeções assintomáticas ou subclínicas e vários enviesamentos, incluindo viés na deteção, seleção ou notificação (Niforatos 2020).

Dividir o número de mortes pelo número total de casos confirmados não é apropriado. Por exemplo, a 30 de maio, o CFR entre os 30 países mais afetados (em termos de números absolutos) variou de 0,07 (Singapura) a 16,7 (Bélgica). Nos 10 países mais afetados, o intervalo foi de 1,15 (Rússia) a 15,3 (França).

O quadro é muito mais complexo e os simples cálculos certamente não refletem a verdadeira mortalidade em cada país sem ter em consideração três outras questões:

  1. As políticas de teste (e capacidades) num país. Se poucas pessoas são testadas (todas as pessoas, só sintomáticos, só com sintomas severos), menor será a taxa de mortalidade. Na Alemanha, os sistemas de deteção e altas capacidades laboratoriais foram estabelecidas rapidamente (Stafford 2020).
  2. A idade da população aquando da infeção. O Japão e Itália têm maiores percentagens de população envelhecida que outros países.  Por exemplo, na Itália, percentagens superiores de pessoas idosas ficaram infetadas nas primeiras semanas, quando comparado com a Alemanha (onde muitas pessoas contraíram SARS-CoV durante férias de ski e sessões de carnaval). E mais importante: só sítios de alto risco (como lares de idosos) são afetados, os casos de morte vão aumentar significativamente. Por exemplo, um surto em Washington levou a 34 mortes de 101 residentes em instalações de cuidados continuados (McMichael 2020) – este é o exato número de casos de morte que a Austrália reportou no país inteiro até 4 de abril, com um número total de casos confirmados de COVID-19 de 5.635.
  3. O estado na epidemia. Alguns países tiveram o seu crescimento mais cedo, outros estão ainda dias ou semanas atrás. A taxa de mortalidade só reflete a taxa de infeção de 2-3 semanas à priori.

Num grande estudo retrospetivo de Wuhan, o tempo de instalação da doença até à morte foi de 18.5 dias (IQR 15-22 dias).

O relatório resumido do CDC chinês encontrou uma taxa de mortalidade de 2,3%, representando 1.023 entre 44.672 casos confirmados (Wu 2020). A mortalidade aumentou acentuadamente nos idosos. Nos casos com idade entre 70 e 79 anos, a CFR foi de 8,0% e nos casos com 80 anos ou mais, 14,8%. A CFR também foi elevada entre aqueles com doenças cardiovasculares (10,5%), doenças respiratórias crónicas (6,3%), hipertensão (6,0%) e neoplasias (5,6%). Entre 1.716 trabalhadores de saúde, 14,8% de casos confirmados foram classificados como graves ou críticos e foram observados 5 óbitos. Num estudo atualizado, 23 / 3.387 profissionais de saúde morreram na China, o que corresponde a uma mortalidade de 0,68%. A idade média foi de 55 anos (faixa de 29 a 72) e 11 dos 23 profissionais de saúde falecidos foram reativados após a reforma (Zhang 2020). Estudos atuais nos EUA encontraram taxas semelhantes, as estimativas de mortalidade foram de 0,3-0,6% (CDC 2020). Dos 27 profissionais de saúde que morreram de COVID-19 até meados de abril, 18 tinham mais de 54 anos de idade. As baixas taxas gerais de mortalidade provavelmente devem-se ao facto de os profissionais de saúde serem mais jovens e saudáveis, mas também por terem sido testados mais cedo e com mais frequência. No entanto, estas taxas podem refletir melhor os CFRs verdadeiros.

Figura 1. Pessoas que testaram positivo (entre 1 milhão de habitantes, tracejado) e mortes (entre 10 milhões de habitantes). “Mortalidade” atinge 10% no ponto onde as curvas se cruzam. Isso já aconteceu em países como Reino Unido, Itália ou Suécia, mas é improvável para outros como Alemanha, Suíça ou EUA.

CFR entre profissionais de saúde e populações bem definidas

Nas populações bem definidas nas quais a subnotificação é improvável ou pode ser amplamente determinada, as taxas de mortalidade podem refletir melhor o “verdadeiro” CFR da COVID-19. Isto aplica-se a profissionais de saúde (HCW), mas também a populações de surtos “bem definidos” (limitados). As baixas taxas de mortalidade nestas populações são notáveis.

Num grande estudo com 3.387 HCW da China infetados com o SARS-CoV-2, apenas 23 morreram, correspondendo a uma mortalidade de 0,68%. A mediana da idade foi de 55 anos (variação de 29 a 72) e 11 dos 23 HCW falecidos foram reativados da reforma (Zhan 2020). Estudos atuais nos EUA encontraram taxas semelhantes, as estimativas de mortalidade foram de 0,3-0,6% (CDC 2020). Dos 27 profissionais de saúde que morreram da COVID-19 até meados de abril, 18 tinham mais de 54 anos de idade. As baixas taxas gerais de mortalidade provavelmente deviam-se ao facto de que os profissionais de saúde eram mais jovens e mais saudáveis, mas também por terem sido testados mais cedo e com maior frequência.

Também aprenderemos mais com os surtos limitados que afetam populações homogéneas, como navios de cruzeiro e porta-aviões. Surtos nestes microcosmos flutuantes são experiências infelizes, mas informativas, pois dizem-nos muito sobre a transmissão e o curso natural da doença em populações bem definidas. Dois grandes “estudos de campo involuntários” estão a ocorrer atualmente: cerca de 1.140 marinheiros foram infetados no porta-aviões americano Theodore Roosevelt (um soldado morreu, nove foram hospitalizados) e mais de 1.080 pacientes com a COVID-19 no porta-aviões francês Charles de Gaulle. Estas populações são provavelmente jovens, saudáveis ​​e correspondem mais à população em geral. Seguirão investigações detalhadas.

Os dados mais válidos parecem vir do Diamond Princess. A 31 de maio, o número total de infetados chegou a 712, e 13 pacientes morreram da doença, levando a um CFR de 1,8%. No entanto, esta taxa poderá aumentar, pois pelo menos 4 doentes estavam em estado grave (Moriarty 2020). É importante notar que cerca de 75% dos pacientes do Diamond Princess tinham 60 anos ou mais, muitos deles na casa dos 80 anos. Projetando a taxa de mortalidade de casos Diamond Princess na estrutura etária da população em geral, é óbvio que a taxa de mortalidade pode ser muito menor noutras populações mais amplas. A mortalidade estaria em uma faixa de 0,2-0,4%.

Idade avançada

Desde o início da epidemia, a idade avançada foi identificada como um importante fator de risco para a gravidade da doença (Huang 2020, Guan 2020). Em Wuhan, havia uma dependência clara e considerável da idade nas infeções sintomáticas (susceptibilidade) e riscos de desfecho (fatalidade), por multiplicação em cada caso (Wu 2020). O relatório resumido do CDC chinês encontrou uma taxa de mortalidade de 2,3%, representando 1.023 entre 44.672 dos casos confirmados (Wu 2020). A mortalidade aumentou acentuadamente nas pessoas mais velhas. Nos casos de 70 a 79 anos, o CFR foi de 8,0% e os casos com 80 anos mais velhos tiveram um CFR de 14,8%.

Nas últimas semanas, isto foi visto e confirmado por quase todos os estudos publicados em todo o mundo. Em quase todos os países, as faixas etárias de 80 anos ou mais contribuem para mais de 90% de todos os casos de morte.

  • Num grande registro que analisou a epidemia no Reino Unido em 20.133 pacientes, a idade média dos 5.165 pacientes (26%) que morreram no hospital devido à COVID-19 foi de 80 anos (Docherty 2020).
  • Entre 1.591 pacientes admitidos na UCI em Lombardia, Itália, os pacientes mais velhos (> 63 anos) tiveram mortalidade marcadamente maior do que os pacientes mais jovens (36% vs 15%). De 362 pacientes com mais de 70 anos de idade, a mortalidade foi de 41% (Grasselli 2020).
  • De acordo com o Instituto Nacional de Saúde Italiano, uma análise dos primeiros 2.003 casos de morte, a idade média foi de 80,5 anos. Apenas 17 (0,8%) tinham 49 anos ou menos e 88% tinham mais de 70 anos (Livingston 2020).
  • A análise detalhada da mortalidade por todas as causas em desportos quentes italianos mostrou que o desvio das mortes por todas as causas em comparação com anos anteriores durante os picos epidémicos foi em grande parte impulsionado pelo aumento das mortes entre as pessoas mais velhas, especialmente em homens (Piccininni 2020, Michelozzi 2020) .
  • Em 5.700 doentes internados em hospitais de Nova Iorque, houve um aumento dramático da mortalidade entre os grupos de idade mais avançada, atingindo 61% (122/199) em homens e 48% (115/242) em mulheres com mais de 80 anos de idade (Richardson 2020 )
  • Num surto relatado em King County, Washington, um total de 167 casos confirmados foram observados em 101 residentes (idade mediana de 83 anos) de uma instituição de cuidados continuados, com 50 profissionais de saúde (HCW, idade média de 43 anos) e 16 visitantes. A taxa de letalidade para residentes foi de 33,7% (34/101) e 0% entre os profissionais de saúde (McMichael 2020).

Não há dúvida de que a idade avançada é, de longe, o fator de risco mais importante para a mortalidade. Os países que não protegem a sua população idosa por diferentes razões (como Itália, Bélgica ou Suécia) estão a enfrentar a maior CFR, enquanto aqueles sem muitos doentes idosos infetados por SARS-CoV-2 (como a República da Coreia, Singapura, Austrália) têm taxas significativamente mais baixas.

Outros fatores de risco para doença severa

Além da idade avançada, muitos fatores de risco para doenças graves e mortalidade foram avaliados na atual pandemia. Os primeiros estudos na China encontraram comorbilidades como a hipertensão, doenças cardiovasculares e diabetes associadas a doença grave e morte (Guan 2020). Entre os 1.590 doentes hospitalizados da China continental, após o ajuste para idade e tabagismo, DPOC (razão de risco, 2,7), diabetes (1,6), hipertensão (1,6) e malignidade (3,5) foram fatores de risco para atingir os desfechos clínicos (Guan 2020). Dezenas de outros estudos também abordaram fatores de risco (Shi 2020, Zhou 2020). As pontuações de risco que foram propostas principalmente por investigadores chineses são tão numerosas que não podem ser discutidas aqui. Foram derivados principalmente de dados não controlados e a sua relevância clínica permanece limitada.

Durante as últimas semanas, vários estudos realizados fora da China descobriram que a obesidade é um importante fator de risco (Goyal 2020, Petrilli 2019). Entre os primeiros 393 doentes consecutivos que foram admitidos em dois hospitais na cidade de Nova Iorque, os doentes obesos eram mais propensos a necessitar de ventilação mecânica. A obesidade também foi um fator de risco importante na França (Caussy 2020) ou na Singapura, especialmente em doentes mais jovens (Ong 2020). O tabagismo como fator de risco está em discussão, assim como a DPOC, doenças renais e outras (ver capítulo sobre comorbilidades). Entre os 1.150 adultos que foram admitidos em dois hospitais de Nova Iorque com a COVID-19 em março, idade avançada, doença cardíaca crénica (HR ajustado 1,76) e doença pulmonar crónica (2,94) foram independentemente associados com mortalidade intra-hospitalar (Cummings 2020).

Os maiores dados de registo até agora de diferentes partes do mundo são mostrados na Tabela 3. Um achado surpreendente destes estudos é a mortalidade mais baixa em pacientes do sexo feminino, percorrendo quase todos os dados disponíveis. Há alguma evidência de que há diferenças específicas por sexo nas características clínicas e prognóstico e que a presença de comorbilidades tem menos impacto em mulheres (Meng 2020). Especula-se que a maior vulnerabilidade em homens deve-se à presença de inflamação sistémica subclínica, sistema imunológico, regulação negativa da ECA2 e o envelhecimento biológico acelerado (Bonafè 2020).

O principal problema de todos os estudos publicados até ao momento é que os dados não controlados estão sujeitos a confusão e não provam causalidade. Ainda mais importante: quanto maiores os números, mais imprecisa é a definição de uma determinada comorbilidade. O que é uma “doença cardíaca crónica”? Uma hipertensão leve e bem controlada ou uma cardiomiopatia grave? A manifestação clínica e a relevância de uma determinada comorbilidade podem ser muito heterogéneas (ver também o capítulo sobre comorbidades).

Há evidências crescentes de que fatores sociodemográficos desempenham um papel. Muitos estudos não se ajustaram a esses fatores. Por exemplo, num grande cohort de 3.481 pacientes na Louisiana, seguro público (Medicare ou Medicaid), residência numa área de baixa rentabilidade e obesidade foram associados a maiores oportunidades de internamento hospitalar (Price-Haywood 2020). Uma investigação cuidadosa da epidemia de Nova Iorquw revelou que o Bronx, que tem a maior proporção de minorias raciais / étnicas, a maioria das pessoas que vivem na pobreza e os níveis mais baixos de realização educacional, teve taxas mais altas (quase duas vezes) de hospitalização e morte relacionada a COVID-19 do que outros 4 bairros de Nova Iorque: Brooklyn, Manhattan, Queens e Staten Island (Wadhera 2020).

Assim sendo, grandes estudos de registo encontraram razões de risco de mortalidade ligeiramente elevadas para múltiplas comorbilidades (Tabela 3). Parece, entretanto, que a maioria dos pacientes com doenças preexistentes é capaz de controlar e erradicar o vírus. As comorbidades desempenham um papel importante naqueles que não remitem e que não conseguem limitar a doença a uma infecção do trato respiratório superior e que desenvolvem pneumonia. Diante da devastação que a COVID-19 pode infligir não apenas aos pulmões, mas a muitos órgãos, incluindo vasos sanguíneos, coração e rins (boa revisão: Wadman 2020), parece plausível que uma diminuição da capacidade cardiovascular e pulmonar melhore o desfecho clínico nesses pacientes .

No entanto, no momento, podemos apenas especular sobre o papel preciso das comorbilidades e os seus mecanismos para contribuir para a gravidade da doença.

Existe uma maior suscetibilidade? Num grande estudo de base populacional da Itália, os pacientes com a COVID-19 tiveram uma prevalência de linha de base mais alta de condições e doenças cardiovasculares (hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca e doença renal crónica). A incidência também aumentou em pacientes com hospitalizações anteriores por doenças cardiovasculares ou não cardiovasculares (Mancia 2020). Um grande estudo do Reino Unido encontrou algumas evidências de fatores sociodemográficos potenciais associados a um teste positivo, incluindo privação, densidade populacional, etnia e doença renal crónica (Lusignan 2020).

No entanto, mesmo esses estudos bem realizados não podem descartar completamente o viés de suspeita diagnóstica (provavelmente forte). Pacientes com comorbilidades podem ser mais propensos a apresentar-se para avaliação e serem selecionados para o teste do SARS-CoV-2 de acordo com as diretrizes. Dado o elevado número de surtos nosocomiais, eles também podem apresentar maior risco de infeção, justamente pelas maiores taxas de hospitalização.

Table 3. Idade e comorbilidades no grande estudo registado (Docherty 2020), apresentando analíse multivariada e Hazard Ratios.
  UK, n = 15,194
Hazard Ratio (95% CI) Morte
Idade 50-59 vs < 50 2.63 (2.06-3.35)
Idade 60-69 vs < 50 4.99 (3.99-6.25)
Idade 70-79 vs < 50 8.51 (6.85-10.57)
Idade > 80 vs < 50 11.09 (8.93-13.77)
Feminino 0.81 (0.75-0.86)
Doença cardíaca crónica 1.16 (1.08-1.24)
Doença pulmonar crónica 1.17 (1.09-1.27)
Doença renal crónica 1.28 (1.18-1.39)
Hipertensão
Diabetes 1.06 (0.99-1.14)
Obesidade 1.33 (1.19-1.49)
Disurbo neurológico crónico 1.18 (1.06-1.29)
Demência 1.40 (1.28-1.52)
Malignidade 1.13 (1.02-1.24)
Doença hepatica moderada/grave 1.51 (1.21-1.88)

 

Predisposição

A COVID-19 mostra um curso extremamente variável, de completamente assintomático a fulminantemente fatal. Em alguns casos, afeta pessoas jovens e aparentemente saudáveis, para quem a gravidade da doença não é causada pela idade nem por comorbilidades – pense no médico chinês Li Wenliang, que morreu aos 34 anos de idade pela COVID-19 (ver linha do tempo). Até agora, apenas suposições podem ser feitas. A notável heterogeneidade dos padrões de doença de um ponto de vista clínico, radiológico e histopatológico levou à especulação de que as respostas idiossincráticas de pacientes individuais podem estar em parte relacionadas a variações genéticas subjacentes (von der Thenen 2020).

Alguns relatórios preliminares sugerem que este é o caso.

  • Por exemplo, um relatório do Irão descreve três irmãos de 54 a 66 anos que morreram da COVID-19 depois de menos de duas semanas de progresso fulminante. Todos os três eram saudáveis ​​anteriormente, sem doenças subjacentes (Yousefzadegan 2020).
  • Num exame post-mortem de 21 casos da COVID-19, 65% dos doentes falecidos tinham o grupo sanguíneo A. O grupo sanguíneo A pode estar associado à falha da microcirculação pulmonar e coagulopatias. Outra explicação poderia ser a interação direta entre o antígeno A e a proteína S viral, facilitando assim a entrada do vírus via ECA 2 (Menter 2020).
  • Investigadores do Reino Unido encontraram associações entre os alelos ApoEe4 e a gravidade da COVID-19, usando os dados do Biobanco do Reino Unido (Kuo 2020). Homozigotos ApoEe4e4 eram mais prováveis ​​de serem positivos no teste COVID-19 (odds Ratio 2,31, IC 95%: 1,65-3,24) em comparação com homozigotos e3e3. O alelo ApoEe4e4 aumentou os riscos de infeção grave pela COVID-19, independente de demência pré-existente, doença cardiovascular e diabetes tipo 2. Esta observação precisa ser confirmada (e explicada).

Além da predisposição genética, outras razões potenciais para um curso grave precisam de ser consideradas: a carga viral (provavelmente alta para Li Wenliang?), A rota pela qual o vírus entra no corpo, em última análise, também a virulência do patógeno e uma possível imunidade (parcial) de doenças virais anteriores. Se inalarmos uma grande carga viral, poderá levar rapidamente a um grande número de vírus no sistema respiratório, o que poderá ser muito pior do que espalhar uma pequena quantidade do vírus na mão até o nariz. Neste caso, o sistema imunológico do trato respiratório superior pode ter muito mais tempo para limitar a propagação para os pulmões e outros órgãos. Tudo isso terá de ser investigado nos próximos meses.

Sistemas de saúde sobrecarregados

A mortalidade também pode ser maior em situações em que os hospitais não consigam oferecer tratamento intensivo à necessidade de todos os doentes, em particular, o suporte ventilatório. Portanto, a mortalidade também pode estar correlacionada com a carga de cuidados de saúde. Dados preliminares mostram claras disparidades nas taxas de mortalidade entre Wuhan (> 3%), diferentes regiões de Hubei (cerca de 2,9% em média) e nas outras províncias da China (cerca de 0,7% em média). Os autores postularam que isso poderá estar relacionado ao rápido aumento do número de infeções ao redor do epicentro do surto, o que resultou numa insuficiência de recursos de assistência médica; assim, afetando negativamente os resultados dos doentes em Hubei; (Ji 2020). Outro estudo estimou o risco de morte em Wuhan até 12% no epicentro e em cerca de 1% noutras áreas mais levemente afetadas (Mizumoto 2020).

O pesadelo de recursos insuficientes é atualmente a realidade do Norte de Itália. Em Itália, a 15 de março, os números acumulados de óbitos excederam pela primeira vez os de internamentos em unidades de cuidados intensivos – um sinal claro de um sistema de saúde em colapso. Outros países ou regiões enfrentarão a mesma situação em breve.

Reativações e reinfeções

Há vários relatos de doentes que se tornam positivos novamente após testes de PCR negativos (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Estes relatórios ganharam muita atenção, porque isto pode indicar tanto reativações quanto reinfeções. Após uma inspeção mais detalhada desses relatórios, não há boas evidências de reativações ou reinfeções, e outros motivos são muito mais prováveis. Os problemas metodológicos da PCR devem sempre ser considerados; os resultados podem variar consideravelmente (Li 2020). Colheita ou armazenamento insuficiente de material são apenas dois exemplos de muitos problemas com a PCR. Mesmo que tudo se fizesse corretamente, pode-se esperar que uma PCR pode oscilar entre positivo e negativo nos momentos em que os valores são reduzidos e a carga viral cai no final de uma infeção (Wölfel 2020). Também depende do ensaio usado, o limite de deteção está entre algumas centenas e vários milhares de cópias de vírus / mL (Wang 2020).

O maior estudo até ao momento encontrou um total de 25 (14,5%) dos 172 pacientes com COVID-19 que receberam um teste positivo em casa após dois resultados negativos de PCR no hospital (Yuan 2020). Em média, o tempo entre o último teste negativo e o primeiro teste positivo foi de 7,3 (desvio padrão 3,9) dias. Não houve diferenças para os pacientes que permaneceram negativos. Este e o curto período de tempo sugerem que nesses pacientes não são esperadas reativações.

Além disso, estudos em animais sugiram que a reinfeção é muito improvável (Chandrashekar 2020). Após a eliminação viral inicial e no dia 35 após a infeção viral inicial, 9 macacos rhesus foram novamente desafiados com as mesmas doses de vírus que foram utilizadas para a infeção primária. Foi observado RNA viral muito limitado em BAL no dia 1, sem RNA viral detetado em pontos de tempo subsequentes. Os dados mostram que a infeção por SARS-CoV-2 induziu imunidade protetora contra a reexposição em primatas não humanos.

Reativações e novas infeções rápidas seriam muito incomuns, especialmente para os coronavírus. Se muitos testes forem realizados, encontrar-se-á vários doentes que se tornam positivos novamente após PCR negativo repetido e convalescença clínica. É provável que o fenómeno seja superestimado. A maioria dos doentes melhora de qualquer maneira; além disso, não está claro se a positividade renovada na PCR é sinónimo de infecciosidade.

Perspetiva

Nos próximos meses, os estudos serológicos fornecerão uma imagem mais clara do número real de doentes assintomáticos e de sintomas incomuns. Mais importante, precisamos de conhecer melhor os fatores de risco para doença grave, a fim de adaptar estratégias de prevenção. Recentemente, um doente da COVID-19 de 106 anos recuperou no Reino Unido.

A idade avançada não é o único fator de risco. Os mecanismos precisos de como as comorbilidades (e medicação) podem contribuir para um risco aumentado de doença grave devem ser elucidados. Os estudos genéticos e imunológicos devem revelar suscetibilidade e predisposição para cursos severos e leves. Quem está mesmo em risco, e quem não está? Quarentena para os idosos é muito fácil.

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