Immunologie du SARS-CoV-2

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De Thomas Kamradt

Contributeur:
Bruno Giroux

 

À ce jour, on sait malheureusement peu de choses sur les réponses immunitaires développées contre le SRAS-CoV-2. Les plus importantes et les plus urgentes questions posées sont les suivantes:

  • Un malade atteint par le Covid-19, et guéri est-il protégé contre une deuxième contamination par le même virus Covid-19 ?
  • Si oui, combien de temps dure la protection immunitaire?
  • Quels sont les conditions requises pour acquérir cette protection ?
  • Pourquoi les enfants et les jeunes adultes ne semblent développer que des signes et symptômes mineurs lors d’une infection par Covid-19, et pourquoi la maladie est-elle beaucoup plus grave chez les personnes âgées?
  • Comment la réponse immunitaire contre le SRAS-CoV-2 peut-elle contribuer au développement de la maladie ? Y a-t-il des réponses immunitaires délétères pour l’organisme?
  • Y a-t-il des paramètres immunologiques prédictifs du risque de développer une forme grave pour un patient donné ?
  • Peut-on développer un vaccin contre le SRAS-CoV-2

A ce jour ces questions sont sans réponse.

Anticorps protecteurs

En l’absence de données expérimentales ou cliniques pertinentes sur les réponses immunitaires induites par le SRAS-CoV-2, nous ne pouvons faire que des hypothèses, basées sur des expériences antérieures avec d’autres coronavirus endémiques (par exemple 229E ou OC43), les virus SARS-CoV-1 et MERS-CoV. Des études expérimentales, sérologiques et séro-épidémiologiques suggèrent fortement que les coronavirus, y compris le SRAS-CoV-2 induisent des anticorps neutralisants et protecteurs. Ces études semblent également indiquer que l’immunité médiée par les anticorps est de courte durée.

Réponse immunitaire cellulaire

Peu d’informations sont disponibles sur les réponses immunitaires médiées par les cellules T contre les coronavirus. Des données expérimentales émanant d’études in vivo portant sur des souris suggèrent que les cellules T de la muqueuse des voies respiratoires pourraient être un facteur de protection significatif. En effet les souris infectées par des coronavirus, y compris le SRAS-CoV1, ne développent pas les symptômes pulmonaires graves caractéristiques du SRAS-CoV1 et du Covid-19. Ces résultats cependant doivent être interprétés avec prudence. L’étude des lymphocytes T de la muqueuse respiratoire chez des humains malades et convalescents est requise pour confirmer ces observations mais difficile à réaliser compte tenu des contraintes liées aux prélèvements.

Ces questions ne sont pas seulement académiques. En effet, la conception rationnelle d’un vaccin est basée sur une connaissance précise de l’immunité protectrice. Tant que nous ignorons les modalités de la réponse immunitaire protectrice vis à vis du Covid-19, le développement du vaccin reste incertain.

La quête d’un vaccin

Les fondamentaux:

  • La résolution des infections induit souvent une immunité à long terme et parfois à vie contre l’agent pathogène responsable.
  • La mémoire immunologique protège contre la réinfection et est médiée par des anticorps spécifiques et des lymphocytes T.
  • Les vaccinations confèrent une immunité sans exposition à des agents pathogènes virulents.
  • Une immunisation peut être passive ( sérothérapie ) ou active ( vaccinothérapie)
  • Lors de l’ immunisation passive, les anticorps protecteurs sont transférés d’un donneur à un receveur alors que dans l’immunisation active c’est le vaccin qui induit une réponse immunitaire protectrice chez le receveur

Immunisation passive contre le SRAS-CoV-2

Une immunisation passive contre Covid-19 peut être obtenue avec plusieurs options: plasma de patients convalescents, sérums hyperimmuns ou anticorps monoclonaux neutralisants.

Plasma de patients convalescents

Le traitement à partir de patients convalescents est basé sur le principe qu’une personne guérie d’une infection aura développé des anticorps contre l’agent pathogène causal présents dans le plasma  Celui ci a été utilisé dans la fièvre hémorragique argentine (Casadevall 2004). L’expérience antérieure montre que le transfert d’anticorps assure une protection plus efficace,  lorsqu’il est administré à titre prophylactique ou au début de la maladie

Du plasma de convalescents a été administré à des patients atteints du SRAS-Cov1 sans résultat definitif compte tenu de la methodologie des études (essais en ouvert sans groupe controle) si ce n’est une tolérance acceptable et des indices d’activité mis en évidence lors d’analyses compilées des etudes (1).

Concernant Covid-19 le plasma de patients convalescents est d’hors et déja accessibles et disponibles, alors que la mise à disposition de médicaments spécifiques ou de vaccins contre Covid-19 ne le sont pas pour l’immédiat.

À ce jour, nous ignorons si tous les patients qui sont sortis de Covid-19 présentent des titres d’anticorps neutralisants suffisamment élevés pour conférer une protection chez le receveur. Les concentrations d’anticorps neutralisants requises pour assurer une protection ne sont pas encore standardisées.

Plusieurs études cliniques randomisées sont en cours afin d’évaluer la tolérance et l’activité protectrice de transferts plasmatiques depuis des donneurs immunisés (2), dont l’essai CONCOR-1 au Canada,( début prévu le 27 avril,1200 participants prévus)  et l’essai CONCOVID aux Pays-Bas (400 patients).  L’étude de  sécurité d’emploi des transferts plasmatiques est un objectif majeurs des essais d’autant que les donneurs seront des personnes vierges de symptômes ou pauci-symptomatiques étant donné  la possibilité d’un ADE (antibody-dependent disease enhancement).  Une étude de toxicologie animale chez le macaque a en effet mise en évidence que le transfert passif des immunoglobulines anti-SRAS-CoV-S des singes immunisés vers des receveurs naïfs entraînait des lésions pulmonaires aiguës après le développement de l’infection. Le mécanisme avançé était un détournement de l’activation des macrophages de la cicatrisation des plaies vers des pro-inflammatoires (Liu et al., 2019).

Une amélioration des signes pulmonaires a toutefois été constatée  lors d’une sérothérapie par anticorps MERS dans un modèle de lapin atteint par ce virus(Houser et al., 2017).

Par ailleurs du plasma de patients convalescents a été administré chez des patients atteints de MERS  La transfusion de plasma de tels patients guéris a conduit toutefois à la survenue de lésions pulmonaires aiguës (Chun et al., 2016).

Au total ces résulats  soulignent la nécessité d’administrer du plasma convalescent dans des essais contrôlés, pour évaleur rigoureusement la sécurité d’emploi et l’efficacité.

Préparations d’immunoglobulines regroupées

Les globulines hyperimmunes,  obtenues à partir de nombreux donneurs, est actuellement la forme la plus fréquente de transfert passif d’anticorps comme c’est le cas pour le cytomégalovirus (CMVIG). Ces préparations contiennent des concentrations plus élevées d’anticorps spécifiques des agents pathogènes que le plasma de patient convalescent. Ils sont toutefois plus difficiles à produire Il n’y a actuellement aucune préparation de globuline hyperimmune SARS-CoV-2 disponible.

Les anticorps monoclonaux (mabs)

Les anticorps monoclonaux neutralisants sont une option thérapeutique envisageable contre les maladies infectieuses (Marston 2018). A titre d’exemple, un anticorps monoclonal a été validé en prophylaxie contre le virus respiratoire syncytial chez les nourrissons à risque. et des anticorps monoclonaux ( mabs) ont été utilisés chez les patients atteints d’Ebola (Marston 2018). Des anticorps monoclonaux dirigés contre le SRAS-CoV-1 ont été testés sur des modèles animaux et certains se sont révélés efficaces. Il est probable que des mabs contre le SRAS-CoV-2 seront bientôt développés et évalués. Comme expliqué ci-dessus (voir la section sur l’antibody-dependent disease enhancement [ADE]), la possibilité d’un ADE doit être exclue avant que de tels mabs puissent être indiqués chez l’homme.

Immunisation active contre le SRAS-CoV-2

Mi-avril 2020  il y avait plus de 100 vaccins candidats COVID-19 à différents stades de développement préclinique. Cinq vaccins candidats sont en phase I d’essais cliniques (https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5).

La vitesse de développement d’un tel vaccin est à souligner. Le 11 janvier 2020, des recherches chinoises ont publié la séquence du génome du SARS-CoV-2 sur Internet. Environ 2 mois plus tard, le 16 mars, un vaccin à base d’ARNm est entré dans un essai clinique de phase I. Cela a été possible grâce aux connaissances acquises dans les efforts pour développer des vaccins contre le SRAS et le MERS et la disponibilité de technologies innovantes.

Des travaux antérieurs avaient identifié la protéine S du SARS-CoV-1 et du MERS-CoV comme cible vaccinale appropriée. La protéine S se lie à son récepteur cellulaire, ACE2, pour infecter les cellules humaines. Un degré élevé d’homologie entre les protéines S des trois virus a été rapidement établi après la découverte de SARS-CoV-2 et l’interaction de la protéine S de SARS-CoV-2 avec ACE2 a été confirmée. Ainsi, une cible vaccinale a été identifiée en un temps record.

Les nouvelles technologies ont permis au développement rapide d’un vaccin à base d’ARNm. Le principe a été utilisé pour la première fois en 2013. Le CDC chinois a découvert H7N9, une nouvelle souche de virus de la grippe aviaire, et a immédiatement publié en ligne la séquence des antigènes pertinents.

Les approches de biologie synthétique ont permis la génération d’un vaccin candidat en 8 jours et il a été démontré que ce vaccin induit des anticorps chez la souris (https://doi.org/10.1038/emi.2013.54).

Pourquoi, alors, attendons-nous toujours un vaccin efficace et sûr contre le SRAS-CoV-2? Il reste encore quelques obstacles à surmonter.

Différentes stratégies sont utilisées pour développer un vaccin contre le SRAS-CoV-2

De nombreuses stratégies fondamentalement différentes sont actuellement envisagées pour développer un tel vaccin contre Covid-19 (Amanat et Krammer, 2020).

  1. La méthode la plus conventionnelle de produire des vaccins consiste à utiliser des virus entiers, atténués ou inactivés. Les vaccins actuellement commercialisés comprennent les vaccins contre la rougeole et la fièvre jaune (virus atténué) et la grippe et la polio (virus inactivés).  Cette méthode est en cours pour développer un SARS-CoV-2 atténué ou inactivé comme ageznt vaccinal.
  2. Une autre approche consiste à utiliser des protéines virales recombinantes; des exemples disponibles incluent les vaccins contre l’hépatite B et le Papilloma virus humain. De même une recherche est menée pour développer la protéine SARS-CoV-2 S recombinante comme molécule immunogène.
  3. Une approche plus récente consiste à utiliser des vecteurs viraux recombinants dans lesquels un antigène pertinent du virus pathogène est exprimé. Le seul exemple actuellement disponible est le vaccin contre Ebola, élaboré à partir d’un virus modifié de stomatite vésiculeuse. Un tel vaccin recombinant à base d’adénovirus contre SRAS-Cov2 est en étude clinique de phase I depuis mars 2020.
  4. Les vaccins à ADN ciblant la protéine S sont également en développement préclinique. Aucun vaccin à ADN n’est actuellement autorisé. Cette approche pourrait rendre le processus d’autorisation plus lent par opposition aux vaccins à base de protéines. Un tel vaccin à ADN contre Covid-19 est en étude clinique de phase I depuis avril 2020.
  5. Un vaccin ARNm ciblant la protéine S est également en étude clinique de phase I depuis le16 mars. Il n’y a actuellement aucun vaccin ARNm autorisé. Comme pour le vaccin à ADN, l’enregistrement d’un vaccin ARNm pourrait prendre un certain temps.
  6. Des vaccins basés sur l’utilisation de cellules dendritiques génétiquement modifiées exprimant un minigène de SARS-CoV-2 codé de manière lentivirale ou de cellules présentant des antigènes artificiels génétiquement modifiés sont en cours d’évaluation clinique de phase I depuis mars 2020. Il n’existe actuellement aucun vaccin homologué basé sur des cellules présentant un antigène génétiquement modifié, ce qui pourrait rendre le processus d’autorisation également plus lent comparativement aux vaccins conventionnels à base de protéines.

Bien qu’il soit beaucoup trop tôt pour faire des prédictions sur l’innocuité, l’immunogénicité et l’efficacité des nombreux vaccins actuellement en cours de développement, il est utile de considérer ce que l’on peut tirer des tentatives antérieures de développement de vaccins contre les virus corona.

Les vaccins contre les coronavirus peuvent induire des réponses immunitaires délétères

Les vaccins améliorent rarement la maladie déclarée mais agissent plutôt sur la protection vis à vis de l’infection (Openshaw et al., 2001).

Les vaccins sont administrés en régle à des personnes en bonne santé et le provoque chez au moins 80% des personnes infectées une maladie bénigne, sinon cliniquement inapparente,  ce qui rendent les considérations de sécurité  de la plus haute importance. Toutefois certaines données suggèrent que le développement d’un vaccin ayanty une sécurité d’emploi optimale contre SRAS-CoV-2 pourrait être particuliérement difficile.

La réponse immunitaire induite par le vaccin contre le FIPV est délétère chez les chatons

La péritonite infectieuse féline (PIF) est une maladie grave souvent mortelle chez le chat. Elle est causée par un virus corona, le FIPV. Différentes tentatives de développement de vaccins ont échoué. En effet la réponse immunitaire induite par le vaccin contre le FIPV  était délétère pour l’animal. Une étude à mise en évidence que les chatons vaccinés avec une souche FIRP avirulente étaient plus sensibles à l’infection par le FIPV virulent que les témoins non vaccinés (Pedersen et Black, 1983). De plus les résultats d’une autre étude où  des chats ont été immunisés avec un virus de la vaccine recombinant qui exprimait la protéine FIPV S ot montré que la vaccination avait induit de faibles titres d’anticorps neutralisants. Lors de l’injection du virus FIPV aux animaux sensés être immunisés, la mortalité du groupe traité s’est avérée supérieure à celle du groupe témoin. (Vennema et al., 1990). L’hypothése avancée est que le virus lui même en présence des anticorps et des macrophages induisent la formation de complexes immuns à l’origine de la surmortalité chez les animaux immunisés (Perlman et Dandekar, 2005; Weiss et Scott, 1981).

Immunopathologie des vaccins expérimentaux contre le SRAS

Des réactions immunologiques délétères ou au contraire favorables dans le contrôle de la maladie  ont été rapportées par de nombreux groupes de recherche utilisant différentes technologies et différents modèles animaux dans le but de développer un vaccin contre le SRAS.

Ainsi l’immunisation avec le virus de la vaccine modifié recombinant Ankara (rMVA) exprimant la protéine spike (S) SARS-CoV-1 a révélée une toxicité hépatique sévère chez le furet.

Les furets, sensibles à l’infection par le SRAS-CoV-1, ont été immunisés avec le virus de la vaccine modifié recombinant Ankara (rMVA) exprimant la protéine SARS-CoV S (Weingartl et al., 2004). Lors de la transmission de l’infection par injection du virus, des titres élevés d’anticorps neutralisants ont été détectés et plus rapidement chez les animaux immunisés que chez les témoins. Cependant, les furets immunisés avec le rMVA-S ont développé une hépatite sévère, ce qui n’était pas le cas chez les animaux témoins (Weingartl et al., 2004). Les furets sont également très sensibles à l’infection par le SRAS-CoV-2 (Kim et al., 2020) et seraient donc un modéle pertinent pour l’évaluation de la sécurité d’emploi des futurs vaccins candidats.

Réponses inflammatoires de type 2 dans les poumons

Concernant les modèles murins, il a été observé que l’immunisation de souris par un virus SRAS-CoV-1 inactivé avec ou sans adjuvant entraînait des réponses inflammatoires de type 2 au niveau pulmonaire (Bolles 2011). Le vaccin limitait la survenue de morbidités mais également la mortalité chez les jeunes animaux et dans une moindre mesure les animaux âgés, suite à l’injection d’une forte charge virale. Cependant, la contamination par un virus hétérologue a entraîné des infiltrats inflammatoires et une éosinophilie pulmonaire plus sévères chez les animaux vaccinés. De plus, chez les souris agées, le vaccin n’a pas conféré de protection tout en entraînant des infiltrats inflammatoires pulmonaires. La survenue d’une immunopathologie pulmonaire avec ce vaccin a ensuite été confirmée  par un autre groupe (Tseng et al., 2012). Des infiltrats pulmonaires éosinophiles ont également été observés lorsqu’un baculovirus recombinant exprimait une protéine S ou des particules de type coronavirus (VLP) exprimant la protéine SARS-CoV S a été utilisé pour immuniser des souris (Lokugamage et al., 2008; Tseng et al., 2012).

Il est important de noter qu’il s’agissait principalement de constatations histopathologiques et que les souris vaccinées avaient réduit leur charge virale lors de l’étude. Cependant, ces résultats histopathologiques rappellent les manifestations induites par le vaccin contre le virus syncytial expiratoire (VRS) en pédiatrie, dans les années 1960 (Castilow et al., 2007).

Des manifestations pulmonaires voire une pneumonie ont été signalées chez des souris immunisées avec le virus de la vaccine recombinant (VV) exprimant le SRAS-CoV S et des protéines de nucléocapside (N) (Yasui et al., 2008).

Dans un modéle murin ( souris) une atteinte pulmonaire a également été observée lorsque des particules de réplicon du virus de l’encéphalite équine vénézuélienne (VRP) exprimant la protéine N ont été utilisées pour immuniser les animaux (Deming et al., 2006).

Des résultats similaires ont été rapportés pour les candidats vaccins MERS-CoV. Un vaccin MERS-CoV inactivé a induit des anticorps neutralisants chez la souris et a également entraîné une pathologie pulmonaire de type 2 améliorée, c’est-à-dire des infiltrats éosinophiles et des concentrations accrues d’IL-5 et d’IL-13 (Agrawal et al., 2016).

Certaines études suggèrent que cette pathologie de type 2 peut être améliorée ou prévenue en utilisant des agonistes des récepteurs Toll-Like (Iwata-Yoshikawa et al., 2014) ou de l’inuline delta (Honda-Okubo et al., 2015) comme adjuvants pour le virus entier inactivé ou les candidats vaccins recombinants à protéine spike.

Graves lésions pulmonaires aiguës

Lors de l’immunisation de primates non humains  de graves lésions pulmonaires aiguës ont été constatée. Ainsi dans une étude récente, des macaques chinois ont été vaccinés avec un virus de la vaccine modifié Ankara (MVA) codant pour la glycoprotéine SARS-CoV S in toto (ADS-MVA) et infectés avec le SRAS-CoV 8 semaines plus tard (Liu et al., 2019). La vaccination a induit des niveaux élevés d’anticorps et une charge virale réduite. Cependant, les singes vaccinés présentaient des lésions alvéolaires diffuses (DAD) (Liu et al., 2019). Une étude antérieure avait utilisé le SARS-CoV inactivé pour vacciner quatre macaques. Trois singes ont été protégés lors d’une provocation alors qu’un macaque avait une pathologie pulmonaire compatible avec un ADE (antibody-dependent disease enhancement) (Wang et al., 2016). Ces auteurs ont en outre suggéré que « l’Antibody Disease Enhancement » était médiée par des anticorps dirigés contre certains épitopes du SRAS-CoV S mais pas contre d’autres (Wang et al., 2016).

Les anticorps anti-S renforcent l’infection des cellules immunitaires humaines

Les anticorps dirigés contre la protéine de pointe du SRAS-CoV peuvent améliorer l’entrée du virus dans les cellules humaines par interaction avec des épitopes conformationnels dans le domaine de liaison à l’ACE2 (Yang et al., 2005). Il a été rapporté que le sérum immun anti-Spike favorise l’infection de lignées cellulaires hématopoïétiques humaines par le SRAS-CoV. L’entrée du virus n’a pas été médiée via ACE2 mais dépendait du récepteur Fcγ II (Jaume et al., 2011). Bien que la pertinence in vivo de ces résultats reste à déterminer, ils s’ajoutent à la liste des préoccupations qui doivent être discutées dans le développement de vaccins sûrs et efficaces contre Covid-19.

 

En conclusions, l’ensemble des  données publiées et résumées ci- dessus sur les expériences vaccinales conduites antérieurement avec des coronavirus suggèrent qu’une évaluation clinique et histopathologique pulmonaire rigoureuse devrait être pratiquée lors du développement préclinique des vaccins SRAS-Cov2.

Perspectives

Étant donné les efforts massifs et diversifiés en cours pour développer un vaccin contre Covid-19, nous pouvons être optimistes qu’un vaccin sûr et efficace sera disponible dans un avenir proche. Le développement d’un vaccin contre Ebola a pris cinq ans et il y a des raisons de croire que le ou les vaccins Covid-19 seront développés encore plus rapidement. Nous devons garder à l’esprit que la découverte et le développement précoce d’un vaccin ne nécessitent que 30% du travail et du temps nécessaires pour mettre à disposition un vaccin à la population.

Le défi pour les développeurs de vaccin (s) Covid-19 est le fait  les personnes âgées sont les plus sensibles à l’infection et présentent un risque particulièrement élevé de maladie grave ou mortelle. En raison de l’immuno-sénescence, les personnes âgées sont notoirement difficiles à immuniser, nécessitant des doses plus élevées ou des schémas d’immunisation particuliers afin de générer une réponse immunitaire protectrice. Des études chez la souris indiquent que les animaux plus âgés sont également plus susceptibles de développer une immunopathologie lors de la vaccination.

Une leçon qui aurait dû être tirée après l’épidémie de SRAS-Cov1 est que davantage de virus enzootiques passeront de leurs réservoirs d’animaux aux humains. Étant donné que peu de virus différents peuvent provoquer des infections respiratoires graves et potentiellement mortelles, nous ne devons pas arrêter nos efforts une fois qu’un vaccin spécifique au SRAS-CoV-2 sera disponible. Au lieu de cela, des efforts devraient être faits pour développer une plate-forme vaccinale qui peut être rapidement adaptée aux nouveaux virus corona émergents. Nous ne connaissons pas la date de la prochaine épidémie, mais nous pouvons être sûrs que le SRAS-CoV-2 n’est pas le dernier virus corona auquel l’humanité devra faire face.

Références

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