Biểu hiện lâm sàng

The following text is out-of-date.
Please download the 4th English Edition (372 pages) and
open the page Clinical Manifestations.

 
< < < Trang chủ

Phiên bản Tiếng Việt:
Khanh Phan Nguyen Quoc
Nam Ha Xuan
Kim Le Thi Anh

Vui lòng tìm hình minh họa trong bản PDF miễn phí.

 

Bởi Christian Hoffmann &
Bernd Sebastian Kamps

Sau thời gian ủ trung bình khoảng 5 ngày (khoảng từ 2 đến 14 ngày), các triệu chứng điển hình bắt đầu xuất hiện như ho khan và sốt nhẹ (từ 38,1°C – 39°C hay 100.5 – 102.1°F) thường kèm theo mất vị giác và khứu giác. Trong giai đoạn tiến triển của bệnh, bệnh nhân có thể cảm thấy khó thở và có thể phải thở máy.

Kết quả cận lâm sàng của các bệnh nhân nhiễm COVID-19 cho thấy có giảm số lượng bạch cầu lympho. Ở những bệnh nhân tử vong, nồng độ D-dimer, ferritin huyết thanh, lactate dehydrogenase huyết thanh và IL-6 tăng so với những người khỏi bệnh.

Kết quả bệnh tình COVID-19 thường khó có thể dự đoán được, đặc biệt là ở bệnh nhân lớn tuổi và có bệnh lý đi kèm. Các thể lâm sàng có thể xuất hiện từ hoàn toàn không có triệu chứng đến nhanh chóng chuyển nặng. Phần lớn dữ liệu lâm sàng hiện tại vẫn dựa vào kinh nghiệm từ Trung Quốc (Bảng 1 cung cấp một cái nhìn tổng quát về những nghiên cứu quan trọng nhất). Với sự lây lan nhanh chóng của dịch bệnh ở châu Âu và châu Mỹ, chúng ta sẽ sớm biết liệu những kinh nghiệm từ Trung Quốc có hữu ích trong tình hình dịch bệnh tại các nước khác hay không.

Thời gian ủ bệnh

Một phân tích tổng hợp gồm 181 trường hợp được chẩn đoán mắc COVID-19 xác định được thời điểm phơi nhiễm và thời điểm khởi phát triệu chứng, ước tính thời gian ủ bệnh trung vị là 5,1 ngày với độ tin cậy 95%, từ 4,5 đến 5,8 ngày (Lauer 2020). Các tác giả ước tính rằng 97,5% người mắc bệnh sẽ xuất hiện triệu chứng trong vòng 11,5 ngày (8,2 đến 15,6 ngày). Trong khi đó, dưới 2,5% người nhiễm bệnh sẽ xuất hiện các triệu chứng trong vòng 2,2 ngày. Tuy nhiên, những ước tính này ngụ ý rằng, theo các giả định ước lượng, 101 trên mỗi 10.000 trường hợp sẽ xuất hiện các triệu chứng sau 14 ngày theo dõi hoặc cách ly. Một phân tích khác về 158 trường hợp được xác nhận bên ngoài Vũ Hán ước tính thời gian ủ bệnh trung vị rất giống nhau là 5.0 ngày (độ tin cậy 95%, 4,4 đến 5,6 ngày), với phạm vi từ 2 đến 14 ngày (Linton 2020). Trong một phân tích chi tiết 36 trường hợp liên quan đến ba trường hợp nhiễm bệnh đầu tiên tại các ổ dịch ở Singapore, thời gian ủ bệnh trung bình là 4 ngày với phạm vi từ 1-11 ngày (Pung 2020). Từ những nghiên cứu trên cho thấy rằng thời gian ủ bệnh trung bình khoảng 4 – 6 ngày phù hợp với các chủng vi rút corona khác như SARS hoặc MERS (Virlogeux 2016).

Lưu ý, thời gian từ khi tiếp xúc đến khi khởi phát sự nhiễm trùng (thời gian tiềm ẩn) có thể ngắn hơn. Có rất nhiều nghi ngờ về việc vi rút SARS-CoV-2 có thể lây truyền vào cuối thời kì ủ bệnh (Li 2020). Trong một nghiên cứu dọc (Longitudinal study), tải lượng vi rút tăng cao 2-3 ngày trước khi xuất hiện triệu chứng và đạt đỉnh vào 0,7 ngày trước khi xuất hiện triệu chứng. Các tác giả trên Nature Medicine ước tính khoảng 44% (KTC 95%, từ 25-69%) của tất cả các ca nhiễm trùng thứ phát là do những bệnh nhân nhiễm không triệu chứng (He 2020).

Triệu chứng

Sốt, ho, khó thở

Phần lớn các trường hợp (xem các triệu chứng ở bảng bên dưới) nhiễm COVID-19 có biểu hiện các triệu chứng lâm sàng. Trong nghiên cứu lớn nhất được công bố cho đến nay (Guan 2020, xem Bảng 1 và 2), sốt là triệu chứng phổ biến nhất được ghi nhận ở 88,7% bệnh nhân với nhiệt độ tối đa trung vị là 38,3°C, chỉ có 12,3% bệnh nhân có nhiệt độ >39°C. Bệnh nhân không sốt có vẻ thường gặp hơn so với nhiễm các vi rút corona khác như SARS hoặc MERS; dù vậy, triệu chứng sốt đơn độc có thể không đủ để phát hiện các trường hợp nhiễm bệnh trong việc giám sát cộng đồng. Triệu chứng thường gặp thứ 2 ở các bệnh nhân này là ho, được ghi nhận ở khoảng hai phần ba tổng số bệnh nhân.

Trong nghiên cứu từ Vũ Hán trên 191 bệnh nhân nhập viện với COVID-19 nặng (Zhou 2020), trong số những người sống sót, thời gian sốt trung bình là 12 ngày (khoảng từ 8-13 ngày) và ho kéo dài 19 ngày (IQR là 12-23 ngày). Khó thở cũng cũng là một triệu chứng phổ biến, đặc biệt là trong trường hợp nặng (Bảng 2). Đau cơ, ớn lạnh và đau đầu cũng có thể xảy ra.

Trong một phân tích tổng hợp (meta-analysis) về COVID-19 trong các bài báo được xuất bản tính đến ngày 23 tháng 2, sốt (88,7%), ho (57,6%) và khó thở (45,6%) là những biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất (Rodrigues – Morales 2020). Một bài tổng quan khác cũng cho thấy các triệu chứng này chiếm tỷ lệ lần lượt là 88,5%; 68,6% và 21,9% (Li 2020). Như đã thể hiện ở Bảng 1, một số điểm khác biệt giữa bệnh nhân nặng và không nặng là khá rõ ràng. Trong nghiên cứu trên bệnh nhân COVID-19 nặng ở Vũ Hán, phân tích đa biến cho thấy tỉ lệ nhịp thở >24 lần/phút tại thời điểm nhập viện của nhóm tử vong cao hơn (63% so với 16%). Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ khó thở và sốt cao trên 39OC cao hơn ở các bệnh nhân lớn tuổi so với những người trẻ (Lian 2020).

Rất nhiều triệu chứng đã được mô tả trong các tuần vừa qua cho thấy COVID-19 là một bệnh phức tạp không đơn thuần chỉ biểu hiện nhiễm trùng ở đường hô hấp. Các triệu chứng có thể không đặc hiệu và cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh nhiễm trùng, bệnh đường hô hấp khác, do đó việc thăm khám lâm sàng kỹ lưỡng trên từng bệnh nhân là cần thiết. Các triệu được mô tả bên dưới.

 

Bảng 1. Những đặc điểm chính của bệnh nhân các nghiên cứu lâm sàng nổi bật

Guan

2020

Wu

2020

Mizumoto

2020

Zhou

2020

n 1.099

Trung Quốc

73.314

Trung Quốc

634

Nhật Bản

191

Vũ Hán

(Trung Quốc)

Tuổi

(trung vị)

47

(IQR 35-58)

NA 58 56

(IQR 46-67)

Nhóm tuổi già 15,1%

(> 65 tuổi)

11,9%

(> 70 tuổi)

75,1%

(> 60 tuổi)

NA
Bệnh nặng 15,7%

(theo định nghĩa Viêm phổi cộng đồng)

18,6%

(nặng hơn viêm phổi nhẹ)

NA NA
Tử vong 1.4% (15)* 2,3% (1.023) 1,1% (7 **) 28,3%
* Thời gian theo dõi ngắn, kết quả điều trị chưa được ghi nhận tại thời điểm nghiên cứu.

** Thời gian theo dõi dài

Nghiên cứu của Guan (N Engl J Med) là nghiên cứu đoàn hệ lâm sàng lớn nhất cho đến nay với 1.099 bệnh nhân được ghi nhận tương đối tốt từ 552 bệnh viện ở 30 tỉnh của Trung Quốc, được nhập viện từ ngày 29 tháng 1 (Guan 2020).

Nghiên cứu thứ hai (Wu 2020) là một báo cáo từ CDC Trung Quốc, tóm tắt những gì đã xảy ra trong những tuần đầu tiên.

Nghiên cứu thứ ba mô tả một ổ dịch trên tàu Diamond Princess (Mizumoto 2020). Nghiên cứu thứ tư báo cáo từ các bệnh nhân COVID-19 nặng nhập viện ở Vũ Hán và đã có kết cục xác định (Zhou 2020).

 

Triệu chứng tai mũi họng (bao gồm mất vị giác)

Mặc dù các triệu chứng hô hấp trên như chảy nước mũi, nghẹt mũi, hắt hơi và đau họng tương đối ít gặp, các nghiên cứu gần đây đã báo cáo triệu chứng giảm hoặc mất khứu giác có thể là triệu chứng sớm của bệnh (Luers 2020, Gane 2020). Một điều thú vị là các triệu chứng tai mũi họng dường như phổ biến hơn ở châu Âu so với châu Á. Tuy nhiên vẫn chưa có bằng chứng chứng minh chúng thật sự khác biệt hay đơn thuần là do các số liệu từ Trung Quốc không đầy đủ. Đây là những số liệu chính xác từ Châu Âu:

Trong số 417 bệnh nhân COVID-19 nhẹ đến trung bình (từ 12 bệnh viện Châu Âu), 86% bệnh nhân rối loạn chức năng khứu giác và 88% rối loạn chức năng vị giác (Lechien 2020). Đại đa số là mất khứu giác (khứu giác bị giảm chức năng, rối loạn chức năng hoặc ảo giác mùi cũng đã xảy ra), tỷ lệ phục hồi khứu giác sớm khoảng 44%. Nữ giới bị ảnh hưởng nhiều hơn nam giới. Rối loạn chức năng khứu giác xuất hiện trước (12%), cùng lúc (23%) hoặc sau (65%) sự xuất hiện của các triệu chứng khác. Các triệu chứng mất khứu giác hoặc rối loạn vị giác xuất hiện đột ngột nên được coi là triệu chứng quan trọng của COVID-19.

Cúm cộng với mất khứu giác là COVID-19”. Trong số 263 bệnh nhân phát bệnh vào tháng 3 (tại một trung tâm duy nhất ở San Diego) có triệu chứng giống cúm, mất khứu giác được tìm thấy ở 68% bệnh nhân COVID-19 (n = 59), so với chỉ 16% ở bệnh nhân âm tính (n = 203). Suy giảm khứu giác và vị giác có liên quan độc lập và mạnh mẽ với bệnh nhân dương tính (Mất vị giác: tỉ số số chênh hiệu chỉnh là 11, KTC 95% từ 5 – 24). Ngược lại, đau họng có liên quan độc lập với kết quả âm tính (Yan 2020).

Các triệu chứng và vấn đề về tim mạch

Ngày càng có nhiều bằng chứng về tác động trực tiếp và gián tiếp của SARS-CoV-2 trên tim, đặc biệt ở những bệnh nhân có bệnh tim từ trước (Bonow 2020). SARS-CoV-2 có khả năng lây nhiễm trên tế bào cơ tim, pericyte và nguyên bào sợi thông qua con đường ACE2 dẫn đến tổn thương cơ tim, nhưng cơ chế bệnh sinh đó vẫn chưa được chứng minh (Hendren 2020). Giả thuyết thứ hai để giải thích tổn thương cơ tim liên quan đến COVID-19 do dư thừa cytokine và/hoặc cơ chế trung gian kháng thể. Trên lâm sàng, COVID-19 có thể biểu hiện hội chứng tim mạch cấp tính (gọi tắt là “ACovCS”).  Nhiều trường hợp ACovCS đã được mô tả, không chỉ với các triệu chứng lồng ngực điển hình mà còn các biểu hiện tim mạch rất đa dạng. Troponin là một trong những chỉ số quan trọng (xem bên dưới). Trong một báo cáo hàng loạt ca bệnh, 18 bệnh nhân COVID-19 có đoạn ST chênh lên, có sự khác biệt về biểu hiện lâm sàng, tỷ lệ bệnh tim không thuyên tắc cao, và có tiên lượng xấu. 6/9 bệnh nhân được phát hiện thuyên tắc sau khi chụp mạch vành. Điều đáng chú ý là tất cả 18 bệnh nhân D-dimer đều tăng cao (Bangalore 2020).

Ở những bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành điển hình, COVID-19 cũng nên được xem xét trong phần chẩn đoán phân biệt ngay cả không có sốt hoặc ho (Fried 2020, Inciardi 2020).

Triệu chứng tiêu hóa

Trong các nghiên cứu của Trung Quốc, các triệu chứng tiêu hóa ít xuất hiện. Trong một phân tích gộp (meta-analysis) của 60 nghiên cứu với 4.243 bệnh nhân, tỷ lệ gộp những người có các triệu chứng tiêu hóa là 18% (KTC 95%, 12% – 25%); tỷ lệ này trong các nghiên cứu ở Trung Quốc thấp hơn các nước khác. Trong số 393 bệnh nhân đầu tiên liên tiếp được đưa vào hai bệnh viện ở thành phố New York, tiêu chảy (24%), buồn nôn và nôn (19%) chiếm tỷ lệ cao hơn so với các báo cáo từ Trung Quốc (Gidel 2020). RNA vi rút trong phân được phát hiện thường xuyên hơn ở những người bị tiêu chảy (Cheung 2020). Cũng giống như các triệu chứng tai mũi họng, vẫn chưa rõ liệu sự khác biệt này chỉ là do khoảng cách địa lý hay do sự khác biệt trong cách báo cáo.

Triệu chứng thần kinh

Sự tấn công vào hệ thần kinh  đã được chứng minh là một đặc điểm chung của vi rút corona ở người. Những vi rút này có thể tấn công hành não thông qua các synapse từ phổi và đường hô hấp. Liên quan đến SARS-CoV-2, ngoài các triệu chứng sớm xuất hiện ở khứu giác (xem ở trên) cần đánh giá thêm các triệu chứng của hệ thần kinh trung ương. Biến chứng thần kinh muộn tiềm ẩn ở bệnh nhân COVID-19 đã khỏi bệnh có thể xảy ra (Baig 2020). Trong một nghiên cứu hồi cứu, quan sát một loạt trường hợp cho thấy 78/214 bệnh nhân (36%) có các biểu hiện thần kinh, từ các triệu chứng đặc hiệu (mất khứu giác hoặc vị giác, bệnh ở cơ và đột quỵ) đến các triệu chứng ít đặc hiệu hơn (nhức đầu, suy giảm ý thức, chóng mặt hoặc co giật). Người ta chưa rõ liệu các triệu chứng kém đặc hiệu này có phải là biểu hiện của bệnh hay không (Mao 2020).

Các triệu chứng thần kinh xuất hiện phổ biến hơn ở những bệnh nhân bị COVID-19 nặng. Trong một quan sát nhiều ca gồm 58 bệnh nhân, ARDS do nhiễm SARS-CoV-2 có liên quan đến bệnh lý ở não, kích động và lú lẫn, và các triệu chứng của bó vỏ-gai. Hiện tại vẫn chưa rõ những biểu hiện nào trong số này là do tình trạng nặng của bệnh lý ở não, do các cytokine, hoặc tác động của việc sử dụng hay ngưng thuốc, và những biểu hiện nào là đặc trưng của nhiễm SARS-CoV-2 (Helms 2020).

Các triệu chứng, biểu hiện khác và không điển hình

Trong một báo cáo loạt ca bệnh tại Trung Quốc, có 12/38 bệnh nhân (chiếm 32%, chủ yếu là bệnh nhân nặng) xuất hiện các triệu chứng ở mắt giống viêm kết mạc, bao gồm sung huyết kết mạc, phù kết mạc, chảy nước mắt (sống) hoặc tăng dịch tiết. Hai bệnh nhân trong số họ có kết quả PCR dương tính với COVID-19 từ phết dịch kết mạc (Wu 2020).

Các triệu chứng lâm sàng mới liên tục được báo cáo trong đại dịch. Các bệnh nhân nhiễm bệnh mà không có triệu chứng rõ rệt, đặc biệt là ở người cao tuổi, cho thấy tầm quan trọng của việc mở rộng chỉ định xét nghiệm trong bối cảnh đại dịch (Niken 2020).

Các dấu hiệu nhiễm trùng khác như viêm xung huyết họng, viêm amidan, phì đại các hạch bạch huyết hoặc phát ban gần như không được ghi nhận. Các triệu chứng của bệnh thường không đặc hiệu, do đó cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh nhiễm trùng hoặc bệnh lý đường hô hấp khác mà không thể phân biệt nếu chỉ dựa vào lâm sàng.

Kết quả xét nghiệm

Các kết quả xét nghiệm chính được thống kê bởi một nghiên cứu đoàn hệ lớn từ Trung Quốc (Guan 2020) thể hiện trong Bảng 2. Thống kê cho thấy tại thời điểm nhập viện, có 83,2% bệnh nhân giảm số lượng bạch cầu lympho, 36,2% giảm tiểu cầu và 33,7% giảm bạch cầu. Trong hầu hết các bệnh nhân, CRP tăng vừa phải; nồng độ alanine aminotransferase (ALT) và D-dimer tăng trong một số ít các trường hợp; hầu hết bệnh nhân có procalcitonin bình thường khi nhập viện.

Những bệnh nhân nặng có các chỉ số xét nghiệm bất thường rõ rệt hơn những người chỉ mắc bệnh nhẹ (bao gồm giảm số lượng bạch cầu lympho). Sự thay đổi về các chỉ số xét nghiệm này cũng đã được ghi nhận trong một nghiên cứu hồi cứu lớn ở Vũ Hán với sự giảm số lượng tế bào lympho và số lượng bạch cầu ở những bệnh nhân tử vong. Những bệnh nhân này cũng có nồng độ D-dimer, ferritin huyết thanh, high-sensitive troponin I của tim, lactate dehydrogenase huyết thanh và IL-6 tăng cao rõ rệt so với những người sống sót (Zhou 2020). Đặc biệt, chỉ số D-dimer dường như có giá trị tiên lượng. Trong nghiên cứu ở Vũ Hán, tất cả các bệnh nhân sống sót đều có nồng độ D-dimer thấp trong thời gian nằm viện, trong khi ở những bệnh nhân tử vong thì các chỉ số này có xu hướng tăng cao vào ngày thứ 10. Trong một phân tích đa biến, D-dimer >1μg/mL được cho là chỉ số duy nhất liên quan đến tử vong tại bệnh viện có ý nghĩa thống kê, với tỷ số Odds là 18,4 (2,6-129, p = 0,003). Tuy nhiên, D-dimer cũng được ghi nhận ở những bệnh nhân tử vong do nhiễm trùng huyết. Nhiều người trong số này đã chết vì nhiễm trùng huyết trong nghiên cứu ở Vũ Hán.

 

Bảng 2. Tỷ lệ phần trăm của các triệu chứng trong nghiên cứu đoàn hệ lớn nhất cho đến nay (Guan 2020). Mức độ nghiêm trọng của bệnh được phân loại theo Hướng dẫn của Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ (Metlay 2019).

Triệu chứng lâm sàng Tất cả Bệnh nặng Bệnh nhẹ
Sốt,% 88,7 91,9 88,1
Ho,% 67,8 70,5 67,3
Mệt mỏi,% 38,1 39,9 37,8
Đàm,% 33,7 35,3 33,4
Khó thở,% 18,7 37,6 15,1
Đau cơ hoặc đau khớp,% 14,9 17,3 14,5
Đau họng,% 13,9 13,3 14,0
Đau đầu,% 13,6 15,0 13,4
Ớn lạnh,% 11,5 15,0 10,8
Buồn nôn hoặc nôn,% 5,0 6,9 4,6
Nghẹt mũi,% 4,8 3,5 5,1
Tiêu chảy,% 3,8 5,8 3,5
Hình ảnh học
Bất thường trên X-quang,% 59,1 76,7 54,2
Bất thường trên CT,% 86,2 94,6 84,4
Kết quả xét nghiệm
WBC <4.000 mỗi mm3 ,% 33,7 61,1 28,1
Tế bào lympho <1.500 mỗi mm3 ,% 83,2 96,1 80,4
Tiểu cầu <150.000 mỗi mm3,% 36,2 57,7 31,6
CRP ≥ 10 mg/L,% 60,7 81,5 56,4
Lactate dehydrogenase ≥ 250 U/L,% 41,0 58,1 37,1
AST> 40 U/L,% 22,2 39,4 18,2
D-dimer ≥ 0,5 mg/L,% 46,6 59,6 43,2

 

Số lượng tế bào lympho thấp và LDH cao cũng cũng là một yếu tố nguy cơ (chưa được xác nhận) để tiên lượng diễn tiến của bệnh (Ji 2020). Giảm số lượng tiểu cầu phụ thuộc vào nhiều nguyên nhân (Review: Xu 2020).

Ngoài số lượng tế bào lympho thấp, LDH và D-dimer, một phân tích gộp (meta-analysis) 341 bệnh nhân cho thấy nồng độ troponin I của tim chỉ tăng đáng kể trong bệnh nhân bị COVID-19 nặng (Lippi 2020). Vẫn cần xem xét liệu nồng độ troponin có nên được sử dụng như một yếu tố tiên lượng trên bệnh nhân nhiễm COVID-19 hay không. Một bài tổng quan chi tiết về cách diễn giải sự gia tăng nồng độ Troponin ở bệnh nhân COVID-19 vừa được công bố (Chapman 2020).

Trong một nghiên cứu quan sát hồi cứu khác của 69 bệnh nhân bị COVID-19 nặng, cho thấy giảm nồng độ interleukin-6 (IL-6) liên quan chặt chẽ đến hiệu quả điều trị, trong khi sự gia tăng của IL-6 xảy ra khi bệnh diễn tiến xấu. Các tác giả kết luận rằng sự thay đổi nồng độ của IL-6 có thể được sử dụng với vai trò là một chỉ dấu (marker) trong việc theo dõi điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 nặng (Liu 2020).

Có một vài dữ liệu về hậu quả lên hệ miễn dịch từ hai nghiên cứu hồi cứu về 21 và 44 bệnh nhân mắc COVID-19 âm tính với HIV, cho thấy số lượng tế bào CD4+ T- giảm đáng kể ở hầu hết bệnh nhân, nhất là ở các bệnh nhân nặng thì sự suy giảm này càng rõ rệt hơn, thậm chí ít hơn 200 tế bào CD4+ T-/μl (Chen 2020, Quin 2020). Một nghiên cứu lớn khác về SARS-CoV cho thấy giảm bạch cầu kéo dài trước khi trở lại bình thường sau năm tuần, với số lượng tế bào CD4+ T- trung bình thấp nhất là 317 tế bào/μl (He 2005). Tuy nhiên cho đến nay, người ta vẫn chưa chứng minh được giá trị lâm sàng của nó.

Chẩn đoán hình ảnh

Các kết quả chính trên X-quang ngực và CT là hình ảnh viêm phổi không điển hình. Các bất thường CT chiếm ưu thế điển hình là hình ảnh đám mờ dạng kính mờ (ground-glass opacities) hai thùy nhưng thường phân bố ở vùng ngoại vi và đáy phổi, ngoài ra còn có thể xuất hiện đông đặc phổi, hoặc cả hai đặc điểm trên (Pan 2020). Những phát hiện trên Hình ảnh học được mô tả chi tiết hơn trong chương Chẩn đoán.

Trường hợp nhiễm không triệu chứng

Ở những bệnh nhân nhiễm không có triệu chứng, điều quan trọng là phân biệt những người nhiễm trùng mà chưa xuất hiện triệu chứng và những người vẫn không xuất hiện bất kì triệu chứng nào trong quá trình nhiễm bệnh. Những bệnh nhân nhiễm vi rút mặc dù không có bất kì triệu chứng gì nhưng họ vẫn có khả năng truyền vi rút cho người khác (Bai 2020, Rothe 2020). Trong một nghiên cứu từ miền Bắc nước Ý, tải lượng vi rút trong mẫu phết dịch mũi giữa người nhiễm không triệu chứng và có triệu chứng khác nhau không đáng kể, cho thấy cùng một khả năng truyền vi rút (Cereda 2020). Trong một ổ dịch bùng phát tại một cơ sở điều trị dài hạn, 13/23 bệnh nhân được xét nghiệm dương tính không có triệu chứng hoặc chưa xuất hiện triệu chứng tại thời điểm xét nghiệm (Kimball 2020).

Trong lúc các bác sĩ cần để ý đến những người nhiễm không triệu chứng, rất khó để đánh giá được tỉ lệ thật sự của những người không có bất kì triệu chứng nào trong suốt quá trình nhiễm bệnh. Dữ liệu tốt nhất có lẽ đến từ 3.600 người trên tàu du lịch Diamond Princess (Mizumoto 2020) đã trở thành đối tượng nghiên cứu không tự nguyện trong “một nghiên cứu được kiểm soát tốt”, trong nghiên cứu này hành khách và thủy thủ đoàn trở thành một đoàn hệ đồng nhất về điều kiện môi trường. Do điều kiện vệ sinh dịch tễ không được đảm bảo đã làm cho >700 người bị nhiễm bệnh trong khi con tàu bị cách ly ở cảng Yokohama, Nhật Bản. Sau khi xét nghiệm một cách có hệ thống, đã xác nhận được 328 (51,7%) trong số 634 hành khách đầu tiên dương tính với COVID-19 mà không có triệu chứng. Thời gian ủ bệnh trong khoảng từ 5,5 đến 9,5 ngày, các tác giả tính tỷ lệ nhiễm không triệu chứng thực sự ở mức 17,9% (Mizumoto 2020).

Từ tổng số 565 công dân Nhật Bản di tản khỏi Vũ Hán, tỷ lệ nhiễm không triệu chứng được ước tính là 41,6% (Nishiura 2020). Trong một nghiên cứu khác về 55 bệnh nhân nhiễm SARS-CoV không triệu chứng, các bệnh nhân phần lớn ở độ tuổi trung niên và có mối liên hệ khắn khít với các thành viên khác trong gia đình đã nhiễm bệnh (Wang 2020). Trong một nghiên cứu sàng lọc tiến hành ở Iceland, 44% bệnh nhân dương tính với SARS-CoV-2 nhưng không có triệu chứng, tuy nhiên một vài người trong số họ có thể chưa xuất hiện triệu chứng (Gudbjartsson 2020).

Tóm lại, những nghiên cứu sơ bộ cho thấy tỷ lệ nhiễm COVID-19 không triệu chứng chiếm khoảng 20-40% trong tổng số người nhiễm bệnh. Nhưng cũng có thể là chúng ta đã sai. Chỉ có nghiên cứu thực địa quy mô lớn dựa trên xét nghiệm huyết thanh mới có thể cung cấp được các số liệu chính xác.

Phân loại lâm sàng

Vẫn chưa có sự thông nhất về các tiêu chuẩn trong phân loại bệnh nhân nhiễm COVID-19 trên lâm sàng. Một nghiên cứu lâm sàng lớn của Guan phân loại nó thành bệnh nặng và không-nặng(Guan 2020), theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm phổi cộng đồng ở người lớn, được xuất bản bởi Hiệp hội lồng ngực Hoa Kì và Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kì (Metlay 2019). Trong các định nghĩa được chấp nhận, bệnh được xem là nặng khi có 1 trong 2 tiêu chuẩn chính hoặc 3 tiêu chuẩn phụ trở lên. Tiêu chuẩn phụ bao gồm nhịp thở >30 lần/phút, tỷ lệ PaO2/FIO2 <250, thâm nhiễm nhiều tiểu thùy, lú lẫn/mất phương hướng, tăng urê huyết, giảm bạch cầu, giảm số lượng tiểu cầu, hạ thân nhiệt, hạ huyết áp cần hồi sức tích cực. Tiêu chí chính bao gồm sốc nhiễm trùng cần dùng thuốc vận mạch hoặc suy hô hấp cần thở máy.

Một số tác giả (Wang 2020) đã sử dụng bảng phân loại gồm bốn mức độ:

  1. Nhẹ: triệu chứng lâm sàng nhẹ và không có dấu hiệu viêm phổi trên chẩn đoán hình ảnh.
  2. Trung bình: sốt và các triệu chứng hô hấp khác với biểu hiện viêm phổi trên chẩn đoán hình ảnh.
  3. Nặng: bất kỳ triệu chứng nào sau đây: suy hô hấp, thiếu oxy máu (SpO2 ≤ 93%), khí máu động mạch bất thường: PaO2 <60mmHg, PaCO2> 50mmHg.
  4. Nguy kịch: bất kỳ triệu chứng nào sau đây: suy hô hấp cần phải thở máy, sốc, kèm theo suy cơ quan cần theo dõi và điều trị tại ICU.

Trong báo cáo của CDC Trung Quốc, có sự tương đồng trong sử dụng các tiêu chuẩn phân loại mức độ nặng của bệnh (Wu 2020) mặc dù một số tác giả gộp mức độ số 1 và 2. Báo cáo này thống kê được có 81% trường hợp nhẹ và trung bình, 14% trường hợp nặng và 5% trường hợp nguy kịch. Trong khi đó các báo cáo sơ bộ từ Viện Y tế quốc gia Ý cho thấy 24,9% trường hợp nặng và 5,0% trường hợp nguy kịch (Livingston 2020). Tuy nhiên, các con số này được cho là đánh giá quá cao gánh nặng bệnh tật, so với số lượng rất ít các trường hợp được chẩn đoán tại Ý vào thời điểm đó. Trong số 7,483 nhân viên y tế tại Mỹ nhiễm COVID-19, tổng cộng 184 (2.1 – 4.9%) đã phải nhập vào ICU. Tỷ lệ cao hơn rõ rệt ở các nhân viên y tế trên 65 tuổi, đạt 6.9–16.0% (CDC 2020).

Kết quả

Chúng ta đang phải đối mặt với sự gia tăng nhanh chóng số ca nặng và tử vong trong đại dịch này. Hai câu hỏi lâm sàng khó nhất nhưng cũng thường gặp nhất là: 1. Có bao nhiêu bệnh nhân sẽ trở nặng hoặc thậm chí tử vong do COVID-19? 2. Tỷ lệ chính xác của những trường hợp nhiễm bệnh không có triệu chứng là bao nhiêu? Chúng ta sẽ biết thêm về điều này trong thời gian ngắn sắp tới thông qua các nghiên cứu xét nghiệm huyết thanh học. Tuy nhiên, điều quan trọng là các nghiên cứu này được thiết kế và thực hiện cẩn thận, đặc biệt là để tránh các yếu tố sai lệch và gây nhiễu.

Tỷ lệ tử vong ca bệnh

Tỷ lệ tử vong ca bệnh (CFR – Case Fatality Rate) hoặc tỷ lệ tử vong do nhiễm bệnh (IFR – Infection Fatality Rate) rất khó đánh giá trong lúc đại dịch đang diễn biến phức tạp. CFR có thể cao hơn mức thật do số ca nhiễm bệnh không được báo cáo đầy đủ, cũng như thấp hơn mức thật do thời gian quan sát không đủ dài hoặc kết quả không xác định. Dịch bệnh có xu hướng giảm cũng một phần phản ánh những tiến bộ trong giám sát dịch tễ học. Tỉ lệ tử vong do COVID-19 nhiều khả năng được ước tính cao hơn thực tế, đặc biệt trong giai đoạn sớm của dịch khi có chúng ta còn chưa rõ về những ca nhiễm không triệu chứng, nhiễm trùng dưới lâm sàng và các yếu tố gây sai lệch, bao gồm cả các yếu tố gây sai lệch trong việc phát hiện, lựa chọn và báo cáo (Niforatos 2020).

Chia số người chết cho tổng số ca nhiễm (ngày 14 tháng 4, Ý : 13,2%, Thụy Điển 10,6%, Tây Ban Nha 10,4%, Hàn Quốc 2,2%, Đức 3,0%) là không phù hợp.

Bức tranh toàn cảnh của đại dịch phức tạp hơn nhiều và những tính toán đơn giản này dường như không phản ánh tỷ lệ tử vong thực sự ở mỗi quốc gia nếu không tính đến ba yếu tố khác:

  1. Chính sách xét nghiệm (và tiềm lực xét nghiệm) của mỗi quốc gia. Đây là yếu tố quan trọng nhất. Càng ít người được xét nghiệm (mọi người dân, chỉ những người có triệu chứng, chỉ những người có triệu chứng nghiêm trọng) thì tỷ lệ tử vong càng cao. Tại Đức, hệ thống xét nghiệm và những phòng xét nghiệm có năng lực cao đã được thiết lập nhanh chóng (Stafford 2020).
  2. Tuổi của dân số và đặc biệt là nhóm dân số bị ảnh hưởng đầu tiên. Chẳng hạn, ở Ý, người già chiếm tỉ lệ cao trong số những người bị nhiễm vi rút trong tuần đầu tiên của dịch bệnh, so sánh với tại Đức (nơi nhiều người bị lây nhiễm SARS-CoV-2 khi đi trượt tuyết hoặc tại các lễ hội). Đáng chú ý hơn là nếu những địa điểm có nguy cơ cao (như nhà dưỡng lão) bị ảnh hưởng, các số ca tử vong ở quốc gia đó sẽ tăng đáng kể. Ví dụ, một ổ dịch ở Washington đã khiến 34 người chết trong số 101 bệnh nhân ở một cơ sở chăm sóc dài hạn (McMichael 2020) – bằng với số ca tử vong trên toàn nước Úc vào ngày 4 tháng 4, trong tổng số 5.635 trường hợp nhiễm COVID-19.
  3. Giai đoạn dịch. Một số quốc gia đã đối mặt với dịch bệnh từ sớm, một số khác muộn hơn vài ngày hoặc vài tuần. Trong khi tỷ lệ tử vong chỉ phản ánh tỷ lệ nhiễm bệnh trong 2-3 tuần trước đó. Trong một nghiên cứu hồi cứu uy tín từ Vũ Hán, thời gian từ khi khởi phát bệnh đến khi chết là 18,5 ngày (IQR 15-22 ngày).

“Tỷ lệ tử vong” ở một số nước dựa trên những số người chết và số xét nghiệm được thực hiện được thể hiện trên Hình 1. Đường cong phản ánh năng lực sẵn sàng và năng lực xét nghiệm của mỗi quốc gia. Ví dụ như ở Thụy Điển, một đất nước ban đầu dựa vào “miễn dịch cộng đồng”, khác biệt đáng kể với những nước xét nghiệm hàng loạt ngay từ khi dịch bệnh bắt đầu như Đức. Hoa Kỳ vẫn còn ở giai đoạn đầu, tại Hàn Quốc, dịch bệnh đã được ngăn chặn tương đối nhanh chóng bằng các biện pháp truy dấu nghiêm ngặt.

 

Hình 1. Số ca xét nghiệm cho kết quả dương tính (trong 1 triệu dân, được thể hiện bằng đường nét đứt) và số trường hợp tử vong (trong 1 triệu dân). “Tỷ lệ tử vong” đạt 10% tại điểm các đường cong giao nhau. Điều này đã xảy ra tại những nước như Tây Ban nha, Ý hoặc Thụy Điển, nhưng khó xảy ra tại các nước khác như Đức, Thụy Sĩ hay Đan Mạch.

 

Báo cáo vắn tắt từ CDC Trung Quốc cho thấy tỷ lệ tử vong là 2,3%, tương ứng 1.023 trong số 44.672 trường hợp được xác nhận (Wu 2020). Tỷ lệ tử vong tăng rõ rệt ở người lớn tuổi. Trong nhóm bệnh nhân từ 70 đến 79 tuổi, CFR là 8,0%, và ở nhóm người 80 tuổi trở lên có CFR là 14,8%. CFR cũng tăng ở nhóm mắc bệnh tim mạch (10,5%), bệnh hô hấp mãn tính (6,3%), tăng huyết áp (6,0%) và ung thư (5,6%). Trong số 1.716 nhân viên y tế, 14,8% số ca nhiễm được phân loại là nặng hoặc nguy kịch và 5 trường hợp tử vong đã được ghi nhận. Trong một nghiên cứu được cập nhật sau đó, 23/3.387 nhân viên y tế tại Trung Quốc đã chết, tương ứng với tỷ lệ tử vong là 0.68%. Độ tuổi trung vị là 55 (phạm vi từ 29 tới 72) và 11 trong số 23 nhân viên y tế tử vong là các nhân viên y tế về hưu được tuyển lại để chống dịch (Zhang 2020). Những nghiên cứu hiện tại tại Mỹ có tỷ lệ tương đồng, tỷ lệ tử vong ước tính là 0,3 – 0,6% (CDC 2020). Cho đến giữa tháng 4, đối với 27 nhân viên y tế đã chết vì COVID-19, có 18 người trên 54 tuổi. Tỷ lệ tử vong chung thấp có lẽ là do nhân viên y tế trẻ hơn và khỏe mạnh hơn, nhưng họ cũng đã được xét nghiệm sớm hơn và thường xuyên hơn. Tuy nhiên, những tỷ lệ này có thể phản ánh tốt hơn tỷ lệ CFR thực sự.

Một phân tích chuyên sâu 48.557 ca nhiễm và 2.169 ca tử vong từ tâm dịch Vũ Hán, cho thấy tỷ lệ thấp hơn (Wu 2020). Các tác giả ước tính nguy cơ tử vong trong tổng số ca nhiễm có triệu chứng (SCFR, xác suất tử vong sau khi xuất hiện triệu chứng) chỉ là 1,4% (0,9 – 2,1%). So với những người ở độ tuổi 30-59, những người dưới 30 tuổi và trên 59 tuổi có nguy cơ tử vong tương ứng gấp 0,6 (0,3-1,1) và 5,1 (4,2-6,1) lần, sau khi biểu hiện các triệu chứng (Wu 2020). Các nhóm nghiên cứu khác đã xác nhận những tỉ lệ thấp hơn này (Verity 2020).

Một lần nữa, dữ liệu có giá trị nhất dường như đến từ tàu Diamond Princess. Tính đến ngày 17 tháng 4, tổng số ca nhiễm lên tới 712, trong đó 13 bệnh nhân đã chết dẫn đến CFR là 1,8%. Tuy nhiên, tỷ lệ này có thể sẽ tăng, vì ít nhất 7 bệnh nhân khác đang trong tình trạng nguy kịch (Moriarty 2020). Nếu tất cả ca nguy kịch ghi nhận ở lần theo dõi cuối cùng (14/4)  tử vong, thì con số CFR sẽ lên đến 2,8%. Mặt khác, khoảng 75% bệnh nhân trên tàu Diamond Princess là từ 60 tuổi trở lên, nhiều người trong số họ ở độ tuổi tám mươi. Chiếu tỷ lệ tử vong tại Diamond Princess theo cấu trúc tuổi của dân số chung, rõ ràng là tỷ lệ tử vong có thể thấp hơn nhiều ở các nước có phổ dân số rộng hơn. Tỷ lệ tử vong có thể trong khoảng 0,2 – 0,4%.

Tỷ lệ tử vong trong nhóm các nhân viên y tế được theo dõi tốt cũng tương đối gần với các tỷ lệ này (CDC 2020, Zhang 2020). Một lần nữa, chúng ta sẽ có thêm hiểu biết từ các ổ dịch giới hạn, ảnh hưởng đến dân số đồng nhất, chẳng hạn như tàu du lịch và tàu sân bay. Hai nghiên cứu lớn theo kiểu “thực địa ngẫu nhiên không tự nguyện” đang diễn ra: hơn 600 thủy thủ bị nhiễm bệnh trên tàu sân bay Mỹ Theodore Roosevelt (một binh sĩ đã chết) và hơn 1.000 bệnh nhân COVID-19 trên tàu sân bay Pháp Charles de Gaulle. Những quần thể này có lẽ còn trẻ, khỏe mạnh và tương đồng nhiều hơn với dân số chung.

Yếu tố nguy cơ bệnh nặng

Từ khi dịch bắt đầu, tuổi cao đã được xác định là yếu tố nguy cơ quan trọng đối với mức độ nghiêm trọng của bệnh (Huang 2020, Guan 2020). Tại Vũ Hán, có một sự phụ thuộc đáng kể và rõ ràng của tuổi với nhiễm trùng có triệu chứng (mẫn cảm) và nguy cơ tử vong, gấp nhiều lần trong mỗi trường hợp (Wu 2020). Theo Viện Y tế Quốc gia Ý, một phân tích về 2.003 ca tử vong đầu tiên, tuổi trung vị là 80,5 tuổi (IQR 74,3-85,9). Chỉ có 17 (0,8%) ca từ 49 tuổi trở xuống và 87,7% trên 70 tuổi (Livingston 2020). Gần đây, một nghiên cứu quan trọng khác đã nhấn mạnh độ nặng của COVID- 19 ở người lớn tuổi (McMichael 2020). Trong một vụ dịch được báo cáo ở Quận King, Washington, tổng cộng có 167 ca nhiễm đã được ghi nhận, trong đó có 101 bệnh nhân (tuổi trung vị 83 tuổi) tại một cơ sở chăm sóc dài hạn, 50 nhân viên y tế (tuổi trung vị 43 tuổi) và 16 người viếng thăm. Tỷ lệ tử vong trong nhóm bệnh nhân là 33,7% (34 trên 101) và 0% trong nhóm nhân viên y tế.

Bên cạnh tuổi, một số yếu tố nguy cơ khác đã được đánh giá trong đại dịch này. Theo nghiên cứu lâm sàng lớn nhất cho đến nay, một số bệnh nền như tăng huyết áp được xác định là yếu tố nguy cơ chính của độ nặng của bệnh và tử vong (Bảng 3).

Những nghiên cứu khác chỉ ra rằng tỷ lệ tử vong tăng ở bệnh nhân có bệnh nền như tăng huyết áp hoặc bệnh đái tháo đường. Tuy nhiên, trong phân tích đa biến của các bệnh nhân nhập viện do COVID-19 mức độ nặng, không có bệnh lý nền nào liên quan đáng kể đến tiên lượng bệnh (Zhou 2020).

 

Bảng 3: Tuổi và bệnh nền, tạp chí NEJM (Guan 2020)

Tất cả COVID-19 mức độ nặng COVID-19 mức độ nhẹ – trung bình
Tuổi > 65 15.1 27.0 12.9
Tuổi < 50 56.0 41.7 58.7
Chưa từng hút thuốc 85.4 77.9 86.9
Tiền sử hút thuốc 14.5 22.1 13.1
COPD, % 1.1 3.5 0.6
Đái tháo đường, % 7.4 16.2 5.7
Tăng huyết áp, % 15.0 23.7 13.4
Bệnh mạch vành, % 2.5 5.8 1.8
Bệnh lý mạch máu não, % 1.4 2.3 1.2
Viêm gan B, % 2.1 0.6 2.4
Ung thư, % 0.9 1.7 0.8
Bệnh thận mạn, % 0.7 1.7 0.5
Suy giảm miễn dịch, % 0.2 0 0.2

 

Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu khác trên 487 bệnh nhân COVID-19 tại tỉnh Chiết Giang, Trung Quốc với dữ liệu lâm sàng chi tiết, các trường hợp nặng thường lớn tuổi hơn và thường là nam giới. Các trường hợp nặng có tỷ lệ tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh tim mạch và bệnh lý ác tính cao hơn. Ngoài ra, nhóm này cũng ít tiếp xúc với khu vực dịch bệnh nhưng lại có số thành viên trong gia đình bị nhiễm bệnh nhiều hơn. Trong một phân tích đa biến, bên cạnh tuổi cao, giới tính nam (OR 3,68, 95% CI 1,75-7,75, p = 0,001) và có tăng huyết áp (OR 2,71, 95% CI 1,32-5,59, p = 0,007) là liên quan độc lập với mức độ bệnh khi nhập viện, bất chấp hiệu chỉnh thời gian đến lúc nhập viện (Shi 2020). Trong số 1.590 bệnh nhân nhập viện từ Trung Quốc đại lục, sau khi hiệu chỉnh theo tuổi và tình trạng hút thuốc, COPD (tỉ số rủi ro Hazard Ratio 2,7, 95%CI 1,4-5,0), đái tháo đường (HR 1,6, 95% CI 1,03-2,5), tăng huyết áp (HR 1,6, 95% CI 1,1-2,3) và bệnh lý ác tính (HR 3,5, 95% CI 1,6-7,7) là các yếu tố nguy cơ của bệnh diễn tiến nặng (phải nhập ICU, thở máy hoặc tử vong) (Quan 2020). Trong số 393 bệnh nhân đầu tiên liên tiếp được đưa vào hai bệnh viện ở thành phố New York, bệnh nhân béo phì có nhiều khả năng phải thở máy (Gidel 2020).

Như đã trình bày ở bảng 3, tỷ lệ người đang hút thuốc cao hơn một chút ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng. Một phân tích gộp (meta-analysis) 5 nghiên cứu bao gồm 1.399 bệnh nhân chỉ cho thấy có một xu hướng nhưng không có mối liên hệ đáng kể nào giữa hút thuốc chủ động và mức độ nặng của COVID-19 (Lippi 2020). Tuy nhiên, các tác giả khác đã nhấn mạnh rằng dữ liệu hiện tại không cho phép đưa ra kết luận chắc chắn về mối liên quan của mức độ nghiêm trọng của COVID-19 với tình trạng hút thuốc (Berlin 2020).

Cho đến nay chưa có thang điểm đánh giá nguy cơ nào đáng tin cậy. Thang điểm CURB-65 được sử dụng trong viêm phổi mắc phải tại cộng đồng dường như không có nhiều ý nghĩa. Trong một nghiên cứu trên 208 bệnh nhân, một thang điểm mới đã được phát triển để dự đoán diễn tiến bệnh. Thang điểm dựa trên tuổi, bệnh nền, số lượng tế bào lympho và LDH và dường như hoạt động khá tốt, nhưng vẫn cần được xác nhận bởi các nghiên cứu lớn hơn (Ji 2020). Điều này cũng áp dụng cho các thang điểm khác, đôi khi chúng còn phức tạp hơn (Gong 2020).

Cần nhiều nghiên cứu hơn về các ảnh hưởng xấu của bệnh nền, đặc biệt là liên quan đến hệ thống renin-angiotensin- aldosterone (RAAS). Tăng huyết áp, bệnh tim mạch và đái tháo đường có chung cơ chế bệnh sinh liên quan đến RAAS và có thể có nhiều thông tin hữu ích về lâm sàng. Cụ thể, hoạt động của enzyme chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2 – Angiotensin-Converting enzyme 2) bị mất điều hòa (tăng) trong bệnh tim mạch (Hanff 2020). Vì sự xâm nhập vào tế bào của SARS-CoV-2 phụ thuộc vào ACE2 (Hoffmann 2020), nồng độ ACE2 tăng có thể làm tăng độc lực của SARS-CoV-2 ở phổi và tim.

Trong nghiên cứu lớn nhất tới nay trên 1.099 bệnh nhân với COVID-19, tăng huyết áp có liên quan tới gia tăng nguy cơ (42% so với 13%) mức độ nặng của bệnh (Guan 2020). Tuy nhiên, các thuốc điều trị bệnh nền không được ghi lại ở nghiên cứu này, một số hiệp hội y khoa và bài đánh giá đưa ra lời khuyên không nên ngừng thuốc ức chế men chuyển angiotensin (Angiotensin converting enzyme inhibitor – ACEI) (Bavishi 2020, ESH 2020, Vaduganathan 2020).

Hơn nữa, sự liên kết của SARS-CoV-2 với ACE2 dường như dẫn đến sự mất cân bằng trong hệ thống RAS (RAAS). Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng sự mất cân bằng này thậm chí có thể bị ảnh hưởng theo hướng có lợi bởi các chất ức chế men chuyển Angiotensin (ACEI) hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ARB) trong quá trình viêm phổi (Gurwitz 2020, Sun 2020). Tính hợp lý sinh học của các tác dụng có lợi của thuốc ức chế RAAS rất hấp dẫn và một số thử nghiệm lâm sàng dùng losartan ở bệnh nhân mắc COVID-19 hiện đang được lên kế hoạch.

Gần đây, thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đã chỉ ra rằng không có tác dụng có hại của thuốc ức chế RAAS trong điều trị COVID-19. 42 trong số 417 bệnh nhân nhập viện tại Bệnh viện Thâm Quyến đang điều trị thuốc hạ huyết áp, những bệnh nhân dùng các thuốc này có tỷ lệ bệnh nặng thấp hơn so với những người không mắc bệnh (5/17 so với 12/11) đồng thời nồng độ IL-6 trong máu ngoại vi có xu hướng thấp hơn (Meng 2020). Trong một nghiên cứu khác, bệnh nhân sử dụng chất ức chế men chuyển angiotensin (ACEI) cũng không tăng nguy cơ mắc bệnh giai đoạn nặng (Wang 2020).

Khuynh hướng di truyền

COVID-19 biểu hiện lâm sàng hết sức đa dạng, từ hoàn toàn không có triệu chứng đến tử vong nhanh chóng. Trong một số trường hợp, nó ảnh hưởng đến những người trẻ tuổi và khỏe mạnh, đây là nhóm mà độ nặng của bệnh không phải do tuổi tác hay bất kỳ bệnh nền nào tác động – chỉ cần nghĩ đến bác sĩ Trung Quốc Lý Văn Lượng (Li Wenliang), người đã chết ở tuổi 34 vì COVID-19 (xem chương Dòng thời gian). Cho đến nay, chỉ mới có những giả định. Liệu rằng có khuynh hướng di truyền trong các trường hợp bệnh nặng hay không? Một số báo cáo sơ bộ cho rằng đúng là có. Ví dụ, một báo cáo từ Iran mô tả ba anh em từ 54 đến 66 tuổi, tất cả đã nhanh chóng tử vong vì COVID-19 sau chưa đầy hai tuần mắc bệnh. Cả ba trước đây đều khỏe mạnh và không có bệnh lý nền (Yousefzadegan 2020).

Thêm vào đó, ngoài khuynh hướng di truyền, các lý do khả dĩ khác cho bệnh diễn tiến nặng cần được xem xét: liều lượng phơi nhiễm vi rút (có thể cao đối với Lý Văn Lượng?), con đường mà vi rút xâm nhập vào cơ thể, cuối cùng cũng là độc lực của mầm bệnh và khả năng miễn dịch có thể (một phần) từ các bệnh do vi rút trước đó. Tất cả điều này sẽ cần được nghiên cứu trong những tháng tới.

Quá tải hệ thống chăm sóc y tế

Tỷ lệ tử vong cũng có thể cao hơn trong tình huống các bệnh viện không thể chăm sóc đặc biệt cho tất cả các bệnh nhân cần, đặc biệt là hỗ trợ máy thở. Tỷ lệ tử vong do đó cũng sẽ tương quan với gánh nặng chăm sóc y tế. Dữ liệu sơ bộ cho thấy sự chênh lệch rõ ràng về tỷ lệ tử vong giữa Vũ Hán (> 3%), các vùng khác nhau của Hồ Bắc (trung bình khoảng 2,9%) với các tỉnh khác của Trung Quốc (trung bình khoảng 0,7%). Các tác giả đã đưa ra giả thiết rằng điều này có khả năng liên quan đến sự gia tăng nhanh chóng số ca nhiễm ở vùng tâm dịch, dẫn đến sự thiếu hụt các nguồn lực chăm sóc y tế, do đó ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả điều trị của bệnh nhân ở Hồ Bắc, trong khi điều này vẫn chưa xảy ra ở những tỉnh khác của Trung Quốc (Ji 2020). Một nghiên cứu khác ước tính nguy cơ tử vong ở Vũ Hán lên tới 12% tại tâm dịch và khoảng 1% ở các khu vực bị ảnh hưởng nhẹ khác (Mizumoto 2020).

Cơn ác mộng thiếu hụt nguồn lực cũng đang diễn ra ở miền Bắc nước Ý. Tại quốc gia này, vào ngày 15 tháng 3, lần đầu tiên số người chết đã vượt quá số người nhập viện vào các đơn vị chăm sóc đặc biệt – một dấu hiệu rõ ràng cho một hệ thống chăm sóc y tế sụp đổ. Các quốc gia hoặc khu vực khác sẽ sớm phải đối mặt với tình trạng tương tự.

Sự tái nhiễm, tái hoạt vi rút

Có nhiều báo cáo về các bệnh nhân dương tính trở lại sau khi đã có kết quả PCR âm tính (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Những báo cáo này đã nhận được rất nhiều sự chú ý, bởi vì nó có thể chỉ ra được sự tái kích hoạt của vi rút hoặc tái nhiễm vi rút. Tuy nhiên, sau khi kiểm tra chặt chẽ hơn các báo cáo này, không có bằng chứng thuyết phục cho việc tái kích hoạt hoặc tái nhiễm vi rút, mà nhiều khả năng là vì các lý do khác. Các vấn đề về phương pháp làm PCR luôn phải được xem xét; kết quả có thể dao động đáng kể (Li 2020). Thu thập hoặc lưu trữ mẫu không đầy đủ chỉ là hai ví dụ trong nhiều vấn đề của PCR. Ngay cả khi mọi thứ được thực hiện một cách chính xác, có thể dự đoán rằng PCR có thể dao động giữa dương tính và âm tính tại thời điểm các chỉ số thấp và tải lượng vi rút giảm mạnh ở giai đoạn cuối của bệnh (Wölfel 2020). Nó cũng phụ thuộc vào xét nghiệm được sử dụng, ngưỡng phát hiện là từ vài trăm đến vài nghìn bản sao vi rút/mL (Wang 2020).

Nghiên cứu lớn nhất cho đến nay cho thấy tổng cộng 25 (14,5%) trong số 172 bệnh nhân COVID-19 đã xuất viện có xét nghiệm dương tính tại nhà sau hai lần kết quả PCR âm tính tại bệnh viện (Yuan 2020). Tính trung bình, thời gian giữa lần xét nghiệm âm tính cuối cùng và lần xét nghiệm dương tính đầu tiên là 7,3 (độ lệch chuẩn 3,9) ngày. Không có sự khác biệt đối với những bệnh nhân vẫn âm tính. Điều này và khoảng thời gian ngắn cho thấy rằng ở những bệnh nhân này, khó có khả năng vi rút tái kích hoạt.

Tái kích hoạt cũng như sớm bị nhiễm lại sẽ rất bất thường, đặc biệt là đối với vi rút Corona. Nếu thực hiện rất nhiều xét nghiệm, bạn sẽ tìm thấy một số bệnh nhân dương tính trở lại sau khi PCR âm tính 2 lần và đã hồi phục về lâm sàng. Hiện tượng này có thể đã bị đề cao quá mức. Hầu hết bệnh nhân đều khỏe lại; hơn nữa, chưa rõ liệu xét nghiệm PCR dương tính trở lại có đồng nghĩa với khả năng lây nhiễm hay không.

Quan điểm của tác giả

Trong những tháng tới, các nghiên cứu huyết thanh học sẽ cho ta thấy một bức tranh rõ ràng hơn về số lượng chính xác bệnh nhân nhiễm không triệu chứng và có triệu chứng không điển hình. Quan trọng hơn, chúng ta phải tìm hiểu thêm về các yếu tố nguy cơ đối với bệnh nặng, để điều chỉnh các chiến lược dự phòng. Tuổi cao không phải là yếu tố nguy cơ duy nhất. Gần đây, một bệnh nhân COVID-19 106 tuổi đã hồi phục hoàn toàn ở Anh. Cơ chế chính xác cách mà bệnh nền(và các thuốc đang sử dụng) góp phần làm tăng nguy cơ diễn tiến bệnh nặng như thế nào phải được làm rõ. Nghiên cứu di truyền và miễn dịch phải làm rõ được tính nhạy cảm và khuynh hướng di truyền cho cả bệnh nặng và bệnh nhẹ. Ai thực sự có nguy cơ, còn ai thì không? Chỉ cách ly người già là quá dễ dàng.

Tài liệu tham khảo

Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. 2020 Feb 21. pii: 2762028. PubMed: https://pubmed.gov/32083643. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565

Baig AM. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNS Neurosci Ther. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32266761. Full-text: https://doi.org/10.1111/cns.13372

Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, et al. ST-Segment Elevation in Patients with Covid-19 – A Case Series. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302081. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009020

Bavishi C, Maddox TM, Messerli FH. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers. JAMA Cardiol. 2020 Apr 3. pii: 2764299. PubMed: https://pubmed.gov/32242890. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1282

Berlin I, Thomas D, Le Faou AL, Cornuz J. COVID-19 and smoking. Nicotine Tob Res. 2020 Apr 3. pii: 5815378. PubMed: https://pubmed.gov/32242236. Full-text: https://doi.org/10.1093/ntr/ntaa059

Bonow RO, Fonarow GC, O´Gara PT, Yancy CW. Association of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763844. PubMed: https://pubmed.gov/32219362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1105

CDC Covid Response Team. Characteristics of Health Care Personnel with COVID-19 – United States, February 12-April 9, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 17;69(15):477-481. PubMed: https://pubmed.gov/32298247. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6915e6

Cereda D, Tirani M, Rovida F, et al. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2003/2003.09320.pdf. Accessed 27 March 2020.

Chapman AR, Bularga A, Mills NL. High-Sensitivity Cardiac Troponin Can Be An Ally in the Fight Against COVID-19. Circulation. 2020 Apr 6. PubMed: https://pubmed.gov/32251612. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047008

Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunologic features in severe and moderate Coronavirus Disease 2019. J Clin Invest. 2020 Mar 27. pii: 137244. PubMed: https://pubmed.gov/32217835. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI137244

Cheung KS, Hung IF, Chan PP, et al. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples from the Hong Kong Cohort and Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2020 Apr 3. pii: S0016-5085(20)30448-0. PubMed: https://pubmed.gov/32251668. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.065

ESH. European Society of Hypertension: www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-on-covid-19/

Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, et al. The Variety of Cardiovascular Presentations of COVID-19. Circulation. 2020 Apr 3. PubMed: https://pubmed.gov/32243205. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164

Gane SB, Kelly C, Hopkins C. Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 infection. A novel syndrome? Rhinology. 2020 Apr 2. pii: 2449. PubMed: https://pubmed.gov/32240279. Full-text: https://doi.org/10.4193/Rhin20.114

Gong J, Ou J, Qiu X, et al. A Tool to Early Predict Severe Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) : A Multicenter Study using the Risk Nomogram in Wuhan and Guangdong, China. Clin Infect Dis. 2020 Apr 16. pii: 5820684. PubMed: https://pubmed.gov/32296824. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa443

Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302078. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010419

Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur Respir J. 2020 Mar 26. pii: 13993003.00547-2020. PubMed: https://pubmed.gov/32217650. Full-text: https://doi.org/10.1183/13993003.00547-2020

Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32109013. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289214. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100

Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32129518. Full-text: https://doi.org/10.1002/ddr.21656

Hanff TC, Harhay MO, Brown TS, Cohen JB, Mohareb AM. Is There an Association Between COVID-19 Mortality and the Renin-Angiotensin System-a Call for Epidemiologic Investigations. Clin Infect Dis. 2020 Mar 26. pii: 5811880. PubMed: https://pubmed.gov/32215613. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa329

He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med. 2020 Apr 15. pii: 10.1038/s41591-020-0869-5. PubMed: https://pubmed.gov/32296168. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5

He Z, Zhao C, Dong Q, et al. Effects of severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus infection on peripheral blood lymphocytes and their subsets. Int J Infect Dis. 2005 Nov;9(6):323-30. PubMed: https://pubmed.gov/16095942. Full-text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7110876/

Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294339. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597

Hendren NS, Drazner MH, Bozkurt B, Cooper LT Jr. Description and Proposed Management of the Acute COVID-19 Cardiovascular Syndrome. Circulation. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32297796. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047349

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. PubMed: https://pubmed.gov/31986264. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763843. PubMed: https://pubmed.gov/32219357. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1096

Ji D, Zhang D, Xu J, et al. Prediction for Progression Risk in Patients with COVID-19 Pneumonia: the CALL Score. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818317. PubMed: https://pubmed.gov/32271369. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa414

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Kim H, Hong H, Yoon SH. Diagnostic Performance of CT and Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction for Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Radiology. 2020 Apr 17:201343. PubMed: https://pubmed.gov/32301646. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020201343

Kimball A, Hatfield KM, Arons M, et al. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nursing Facility – King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 3;69(13):377-381. PubMed: https://pubmed.gov/32240128. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6913e1

Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. 2020 Feb 27. pii: 2762452. Abstract: https://pubmed.gov/32105304. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2783

Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 Mar 10. pii: 2762808. PubMed: https://pubmed.gov/32150748. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-0504

Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020 Apr 6. pii: 10.1007/s00405-020-05965-1. PubMed: https://pubmed.gov/32253535. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00405-020-05965-1

Li P, Fu JB, Li KF, et al. Transmission of COVID-19 in the terminal stage of incubation period: a familial cluster. Int J Infect Dis. 2020 Mar 16. pii: S1201-9712(20)30146-6. PubMed: https://pubmed.gov/32194239. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.027

Li Y, Yao L, Li J, et al. Stability issues of RT-PCR testing of SARS-CoV-2 for hospitalized patients clinically diagnosed with COVID-19. J Med Virol. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32219885. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25786

Lian J, Jin X, Hao S, et al. Analysis of Epidemiological and Clinical features in older patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) out of Wuhan. Clin Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: 5811557. PubMed: https://pubmed.gov/32211844. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa242

Linton NM, Kobayashi T, Yang Y, et al. Incubation Period and Other Epidemiological Characteristics of 2019 Novel Coronavirus Infections with Right Truncation: A Statistical Analysis of Publicly Available Case Data. J Clin Med. 2020 Feb 17;9(2). pii: jcm9020538. PubMed: https://pubmed.gov/32079150. Full-text: https://doi.org/10.3390/jcm9020538

Lippi G, Henry BM. Active smoking is not associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Eur J Intern Med. 2020 Mar 16. pii: S0953-6205(20)30110-2. PubMed: https://pubmed.gov/32192856. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.03.014

Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Mar 10. pii: S0033-0620(20)30055-4. PubMed: https://pubmed.gov/32169400. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.03.001

Liu T, Zhang J, Yang Y, et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. MedRxiv 2020, https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029769

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Luers JC, Klussmann JP, Guntinas-Lichius O. [The Covid-19 pandemic and otolaryngology: What it comes down to?] Laryngorhinootologie. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32215896. Full-text: https://doi.org/10.1055/a-1095-2344

Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020 Apr 10. pii: 2764549. PubMed: https://pubmed.gov/32275288. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127

McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220208. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005412

Meng J, Xiao G, Zhang J, et al. Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):757-760. PubMed: https://pubmed.gov/32228222. Full-text: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1746200

Metlay JP, Waterer GW, Long AC, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. PubMed: https://pubmed.gov/31573350. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1581ST

Mizumoto K, Chowell G. Estimating Risk for Death from 2019 Novel Coronavirus Disease, China, January-February 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 13;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32168464. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2606.200233

Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020 Mar;25(10). PubMed: https://pubmed.gov/32183930. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180

Moriarty LF, Plucinski MM, Marston BJ, et al. Public Health Responses to COVID-19 Outbreaks on Cruise Ships — Worldwide, February–March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 23 March 2020. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6912e3.

Nickel CH, Bingisser R. Mimics and chameleons of COVID-19. Swiss Med Wkly. 2020 Mar 23;150:w20231. PubMed: https://pubmed.gov/32202647. Full-text: https://doi.org/Swiss Med Wkly. 2020;150:w20231

Niforatos JD, Melnick ER, Faust JS. Covid-19 fatality is likely overestimated. BMJ. 2020 Mar 20;368:m1113. PubMed: https://pubmed.gov/32198267. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1113

Nishiura H, Kobayashi T, Suzuki A, et al. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). Int J Infect Dis. 2020 Mar 13. pii: S1201-9712(20)30139-9. PubMed: https://pubmed.gov/32179137. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.020

Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiology. 2020 Feb 13:200370. PubMed: https://pubmed.gov/32053470. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200370

Pung R, Chiew CJ, Young BE, et al. Investigation of three clusters of COVID-19 in Singapore: implications for surveillance and response measures. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30528-6. PubMed: https://pubmed.gov/32192580. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30528-6

Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: 5803306. PubMed: https://pubmed.gov/32161940. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248

Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E, et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020 Mar 13:101623. PubMed: https://pubmed.gov/32179124. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101623

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):970-971. PubMed: https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):425-434. PubMed: https://pubmed.gov/32105637. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4

Shi Y, Yu X, Zhao H, Wang H, Zhao R, Sheng J. Host susceptibility to severe COVID-19 and establishment of a host risk score: findings of 487 cases outside Wuhan. Crit Care. 2020 Mar 18;24(1):108. PubMed: https://pubmed.gov/32188484. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-020-2833-7

Stafford N. Covid-19: Why Germany´s case fatality rate seems so low. BMJ. 2020 Apr 7;369:m1395. PubMed: https://pubmed.gov/32265194. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1395

Sun ML, Yang JM, Sun YP, Su GH. Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Mar 12;43(3):219-222. PubMed: https://pubmed.gov/32164092. Full-text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.016

Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 30. PubMed: https://pubmed.gov/32227760. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr2005760

Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 30. pii: S1473-3099(20)30243-7. PubMed: https://pubmed.gov/32240634. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30243-7

Virlogeux V, Fang VJ, Park M, Wu JT, Cowling BJ. Comparison of incubation period distribution of human infections with MERS-CoV in South Korea and Saudi Arabia. Sci Rep. 2016 Oct 24;6:35839. PubMed: https://pubmed.gov/27775012. Full-text: https://doi.org/10.1038/srep35839

Wang X, Yao H, Xu X, et al. Limits of Detection of Six Approved RT-PCR Kits for the Novel SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Clin Chem. 2020 Apr 13. pii: 5819547. PubMed: https://pubmed.gov/32282874. Full-text: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaa099

Wang Y, Liu Y, Liu L, Wang X, Luo N, Ling L. Clinical outcome of 55 asymptomatic cases at the time of hospital admission infected with SARS-Coronavirus-2 in Shenzhen, China. J Infect Dis. 2020 Mar 17. pii: 5807958. PubMed: https://pubmed.gov/32179910. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa119

Wang Y, Lu X, Chen H, et al. Clinical Course and Outcomes of 344 Intensive Care Patients with COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Apr 8. PubMed: https://pubmed.gov/32267160. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0736LE

Wölfel R, Corman VM, Guggemos W. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020, April 1. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu JT, Leung K, Bushman M. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nature Medicine. 2020. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0822-7

Wu P, Duan F, Luo C, et al. Characteristics of Ocular Findings of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol. 2020 Mar 31. pii: 2764083. PubMed: https://pubmed.gov/32232433. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.1291

Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. pii: 2762130. PubMed: https://pubmed.gov/32091533. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648

Xiao AT, Tong YX, Zhang S. False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: Rather than recurrence. J Med Virol. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32270882. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25855

Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020 Apr 15. pii: 10.1007/s00277-020-04019-0. PubMed: https://pubmed.gov/32296910. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00277-020-04019-0

Yan CH, Faraji F, Prajapati DP, Boone CE, DeConde AS. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms. Int Forum Allergy Rhinol. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279441. Full-text: https://doi.org/10.1002/alr.22579

Yousefzadegan S, Rezaei N. Case Report: Death Due to Novel Coronavirus Disease (COVID-19) in Three Brothers. Am J Trop Med Hyg. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32277694. Full-text: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0240

Yuan J, Kou S, Liang Y, Zeng J, Pan Y, Liu L. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 8. pii: 5817588. PubMed: https://pubmed.gov/32266381. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa398

Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 11. pii: S0140-6736(20)30566-3. PubMed: https://pubmed.gov/32171076. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3