Biểu hiện lâm sàng

< < < Trang chủ | Lời nói đầu | Timeline | Dịch tễ học | Vi rút học | Miễn dịch học | Các quy trình xét nghiệm chẩn đoán | Biểu hiện lâm sàng | Điều trị | Quản lý bệnh nhân COVID-19 nặng | Bệnh nền | Nhi khoa | Tuyên bố miễn trừ trách nhiệm | Chính sách bảo mật

Phiên bản Tiếng Việt:
Khanh Phan Nguyen Quoc
Ha Xuan Nam
Kim Le Thi Anh

Vui lòng tìm hình minh họa trong bản PDF miễn phí.

 

Bởi Christian Hoffmann &
Bernd Sebastian Kamps

Sau thời gian ủ trung bình 5 ngày (trong khoảng từ 2 đến 14 ngày), các triệu chứng điển hình bắt đầu xuất hiện như ho khan và sốt nhẹ (từ 38,1°C – 39°C hay 100,5 – 102,1°F) thường kèm theo giảm vị giác và khứu giác. Ở hầu hết các bệnh nhân, bệnh ở mức độ nhẹ hoặc trung bình và các triệu chứng sẽ khỏi trong khoảng 1 tuần, thông thường bệnh nhân sẽ hồi phục tại nhà. Khoảng 10% vẫn còn triệu chứng vào tuần thứ hai. Nếu các triệu chứng càng kéo dài, nguy cơ tiến triển bệnh nặng càng cao hơn, đòi hỏi phải nhập viện, hồi sức tích cực và thở máy xâm lấn. Tiến triển bệnh COVID-19 thường khó dự đoán được, đặc biệt là ở bệnh nhân lớn tuổi có bệnh nền đi kèm. Biểu hiện lâm sàng thay đổi từ hoàn toàn không có triệu chứng đến nhanh chóng chuyển nặng.

Trong chương này, chúng tôi thảo luận về các biểu hiện lâm sàng, bao gồm thời gian ủ bệnh, các bệnh nhân không có triệu chứng, các triệu chứng thường gặp và hiếm gặp, các kết quả cận lâm sàng, và các yếu tố nguy cơ làm bệnh nặng hơn. Các kết quả chẩn đoán hình ảnh được mô tả trong chương Chẩn đoán.

Thời gian ủ bệnh

Một phân tích tổng hợp gồm 181 ca xác định bệnh COVID-19 với thời điểm phơi nhiễm và thời gian cửa sổ khởi phát triệu chứng có thể xác định, đã ước tính được thời gian ủ bệnh trung vị là 5.1 ngày với độ tin cậy 95% từ 4.5 đến 5.8 ngày (Lauer 2020). Các tác giả ước tính rằng 97.5% người mắc bệnh sẽ xuất hiện triệu chứng trong vòng 11.5 ngày (8.2 đến 15.6 ngày). Ít hơn 2.5% người mắc bệnh có biểu hiện triệu chứng trong vòng 2.2 ngày, trong khi có đến 97.5% người bệnh biểu hiện triệu chứng trong vòng 11.5 ngày. Tuy nhiên, những ước tính này chỉ ra rằng, với việc dự đoán cực đoan nhất, cữ mỗi 10,000 trường hợp sẽ có 101 bệnh nhân khởi phát ra triệu chứng sau 14 ngày theo dõi hoặc cách ly tích cực. Một phân tích khác về 158 trường hợp xác định COVID-19 ở ngoài Vũ Hán đã ước tính thời gian ủ bệnh trung vị rất tương tự là 5.0 ngày (độ tin cậy 95% từ 4.4 đến 5.6 ngày), trong khoảng từ 2 đến 14 ngày (Linton 2020). Trong một phân tích chi tiết của 36 trường hợp liên quan đến ba nhóm người nhiễm bệnh đầu tiên tại các ổ dịch khu trú ở Singapore, thời gian ủ bệnh trung bình là 4 ngày với phạm vi từ 1-11 ngày (Pung 2020). Tổng hợp từ các nghiên cứu trên, thời gian ủ bệnh trung bình khoảng 4-6 ngày giống với các chủng vi rút corona khác gây ra SARS hoặc MERS (Virlogeux 2016).

Lưu ý, thời gian từ khi phơi nhiễm đến khi khởi phát triệu chứng (giai đoạn tiềm ẩn) có thể ngắn hơn. Có rất ít nghi ngờ về việc vi rút SARS-CoV-2 có thể lây truyền vào cuối thời kì ủ bệnh (Li 2020). Trong một nghiên cứu dọc (Longitudinal study), tải lượng vi rút tăng cao trong 2-3 ngày trước khi xuất hiện triệu chứng và đạt đỉnh vào 0,7 ngày trước khi biểu hiện triệu chứng. Các tác giả của bài báo này trên Nature Medicine ước tính khoảng 44% (độ tin cậy 95% từ 25-69%) tất cả các ca bệnh thứ phát bị gây ra bởi những bệnh nhân tiền triệu chứng (He 2020).

Người bệnh không triệu chứng

Hiểu được tần suất các bệnh nhân không triệu chứng và quá trình lây truyền không triệu chứng theo thời gian sẽ rất quan trọng trong việc đánh giá động lực học của bệnh. Điều quan trọng là phân biệt những bệnh nhân không xuất hiện triệu chứng trong toàn bộ quá trình nhiễm bệnh và những bệnh nhân chưa xuất hiện triệu chứng (tiền triệu chứng).

Trong khi các bác sĩ cần phải được biết có các ca bệnh không triệu chứng thì lại rất khó để đánh giá được tỉ lệ thật sự của các cas bệnh này. Dữ liệu tốt nhất có lẽ đến từ 3,600 người trên tàu du lịch Diamond Princess (Mizumoto 2020), những người này đã trở thành đối tượng nghiên cứu không tự nguyện trong “một nghiên cứu được kiểm soát tốt”, trong nghiên cứu này hành khách và thủy thủ đoàn trở thành một đoàn hệ đồng nhất về điều kiện môi trường. Do điều kiện vệ sinh không được đảm bảo, >700 người bị nhiễm bệnh khi con tàu bị cách ly ở cảng Yokohama, Nhật Bản. Sau khi xét nghiệm một cách có hệ thống, 328 (51.7%) trong số 634 ca bệnh đầu tiên là không có triệu chứng. Thời gian ủ bệnh trong khoảng từ 5.5 đến 9.5 ngày, các tác giả tính tỷ lệ bệnh không triệu chứng thực sự ở mức 17.9% (Mizumoto 2020).

Từ tổng số 565 công dân Nhật Bản di tản khỏi Vũ Hán, tỷ lệ bệnh nhân không triệu chứng được ước tính là 42% (Nishiura 2020). Trong số 279 người tiếp xúc gần với bệnh nhân COVID-19 có kết quả PCR dương tính, 63 người (23%) vẫn không có triệu chứng trong suốt quá trình nhiễm bệnh. Đáng chú ý, 29 bệnh nhân có kết quả CT bất thường (Wang Y 2020). Trong một nghiên cứu sàng lọc tiến hành ở Iceland, 44% bệnh nhân dương tính với SARS-CoV-2 nhưng không có triệu chứng, mặc dù một vài người trong số họ có thể chưa xuất hiện triệu chứng (Gudbjartsson 2020). Trong một nghiên cứu đoàn hệ quan sát trên 199 bệnh nhân mắc bệnh tại một trung tâm điều trị nội trú ở Hàn Quốc, tỷ lệ bệnh nhân không có triệu chứng là 26% ((Noh 2020). Khoảng giá trị về số bệnh nhân không có triệu chứng thực sự trong các nghiên cứu được công bố cho đến nay vẫn còn rộng và có thể phụ thuộc vào dân số được phân tích.

Các bệnh nhân không có triệu chứng vẫn có thể truyền virut (Bai 2020, Rothe 2020). Trong một nghiên cứu từ Bắc Ý về tải lượng virus trong phết mũi, giữa ca bệnh không triệu chứng và có triệu chứng cho thấy không có sự khác biệt đáng kể, nghĩa là có cùng một khả năng truyền virut (Cereda 2020). Trong số 63 bệnh nhân không có triệu chứng ở Chongquing, 9 bệnh nhân (14%) đã lây truyền virut cho người khác (Wang Y 2020). Trong một ổ dịch tại một cơ sở cơ chăm sóc dài hạn, 13/23 bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính mà không có triệu chứng hoặc không có triệu chứng vào ngày xét nghiệm (Kimball 2020). Trong một cơ sở điều dưỡng chuyên nghiệp khác, trong số 48 bệnh nhân, 27 người (56%) không có triệu chứng tại thời điểm xét nghiệm dương tính. Trong số này, 24 người sau đó đã xuất hiện triệu chứng với thời gian khởi phát trung bình là 4 ngày (Arons 2020). Có một số bằng chứng cho thấy việc loại bỏ RNA và tải lượng virus diễn ra nhanh hơn ở những bệnh nhân không có triệu chứng (không phải ở bệnh nhân tiền triệu chứng!) (Noh 2020, Yang 2020).

Tóm lại, những nghiên cứu sơ bộ cho thấy tỷ lệ COVID-19 không triệu chứng chiếm khoảng 20-40% trong tổng số người nhiễm bệnh. Nhưng cũng có thể là chúng ta đã sai. Chỉ có nghiên cứu thực địa quy mô lớn bằng xét nghiệm huyết thanh mới có thể làm rõ chính xác tỷ lệ này.

Triệu chứng

Rất nhiều triệu chứng đã được mô tả trong những tháng qua, cho thấy rõ rằng COVID-19 là một bệnh phức tạp không chỉ bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp. Nhiều triệu chứng không đặc hiệu đến nỗi chẩn đoán phân biệt phải bao gồm một loạt các bệnh nhiễm trùng, hô hấp và các bệnh khác. Tuy nhiên, các nhóm triệu chứng khác nhau có thể được phân biệt trong COVID-19. Nhóm triệu chứng phổ biến nhất ở hệ hô hấp bao gồm: ho, khạc đờm (đàm), khó thở và sốt. Các nhóm triệu chứng khác bao gồm triệu chứng cơ xương khớp (đau cơ, đau khớp, đau đầu và kiệt sức), các triệu chứng đường ruột (đau bụng, nôn và tiêu chảy); và ít phổ biến hơn là các triệu chứng ở niêm mạc.

Sốt, ho, khó thở

Các triệu chứng xảy ra trong phần lớn các trường hợp (đối với bệnh nhân không có triệu chứng, xem bên dưới). Trong các nghiên cứu ban đầu từ Trung Quốc (Guan 2020, Zhou 2020), sốt là triệu chứng phổ biến nhất, với nhiệt độ tối đa trung vị là 38.3oC; chỉ một số ít có nhiệt độ > 39oC. Bệnh nhân COVID-19 ít bị sốt hơn so với SARS hoặc MERS; vì vậy, sốt đơn thuần có thể không đủ để phát hiện các trường hợp bệnh trong giám sát cộng đồng. Triệu chứng phổ biến thứ hai là ho, xảy ra ở khoảng hai phần ba bệnh nhân. Trong số những người sống sót sau khi mắc COVID-19 nặng (Zhou 2020), thời gian sốt trung bình là 12.0 ngày (8-13 ngày) và ho kéo dài trong 19 ngày (IQR 12-23 ngày). Trong một phân tích tổng hợp về COVID-19 trong các bài báo được xuất bản cho đến ngày 23 tháng 2, sốt (88.7%), ho (57.6%) và khó thở (45.6%) là những biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất (Rodriguez-Morales 2020). Trong một đánh giá khác, tỷ lệ này tương ứng là 88.5%, 68.6% và 21.9%(Li 2020).

Sốt và ho không có sự khác biệt giữa các trường hợp nhẹ và nặng cũng như không có giá trị tiên lượng trong COVID-19 (Richardson 2020, Petrilli 2020). Ngược lại, khó thở đã được xác định là một yếu tố tiên lượng bệnh nặng quan trọng trong các nghiên cứu lớn hơn. Trong một nghiên cứu đoàn hệ gồm 1,590 bệnh nhân, cho thấy những người bị khó thở có nguy cơ diễn tiến nặng (Liang 2020) và tử vong (Chen 2020) cao hơn gần gấp 2 lần. Những kết quả khác cho thấy tỷ lệ khó thở và sốt >39oC ở bệnh nhân lớn tuổi thường gặp hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi (Lian 2020). Trong nghiên cứu ở Vũ Hán trên những bệnh nhân mắc COVID-19 nặng, phân tích đa biến cho thấy những bệnh nhân có nhịp thở >24 lần mỗi phút khi nhập viện có tỷ lệ tử vong cao hơn (63% so với 16%).

Trong những tuần qua, dữ liệu đoàn hệ lớn từ các quốc gia bên ngoài Trung Quốc đã được công bố. Tuy nhiên, hầu hết tất cả các dữ liệu đến từ các bệnh nhân nhập viện, chỉ ra sai số lựa chọn vì hầu hết họ là bệnh nhân nặng và có triệu chứng.

  • Trong số 20,133 bệnh nhân được chuyển vào 208 bệnh viện chăm sóc cấp tính ở Anh trong vòng ngày 6 tháng 2 đến ngày 19 tháng 4 năm 2020, các triệu chứng phổ biến nhất là ho (69%), sốt (72%) và khó thở (71%) ), cho thấy mức độ chồng chéo cao (Docherty 2020).
  • Trong số 5,700 bệnh nhân được đưa vào bất kỳ 12 bệnh viện chăm sóc cấp tính ở New York trong khoảng thời gian từ ngày 1 tháng 3 đến ngày 4 tháng 4 năm 2020, chỉ có 30.7% bị sốt > 38oC. Nhịp thở > 24 lần mỗi phút khi nhập viện là 17.3% (Richardson 2020).
  • Trong số 1.000 bệnh nhân đầu tiên có mặt tại Đại học NewYork-Presbyterian/Columbia (Argenziano 2019), các triệu chứng phổ biến nhất là ho (73%), sốt (73%) và khó thở (63%).

Triệu chứng cơ xương khớp

Các nhóm triệu chứng cơ xương khớp bao gồm đau cơ, đau khớp, đau đầu và mệt mỏi. Đây là những triệu chứng thường gặp, xảy ra ở 15-40% bệnh nhân (Argenziano 2019, Docherty 2020, Guan 2020). Mặc dù các triệu chứng này thường khiến bệnh nhân cảm thấy bệnh tình của họ đang rất trầm trọng, nhưng nó không nói lên mức độ nặng về bệnh cảnh lâm sàng. Tuy nhiên, chúng thường bị bỏ qua trong thực hành lâm sàng, nhất là đau đầu cần được chú ý hơn cả.

Theo một đánh giá gần đây (Bolay 2020), đau đầu được ghi nhận ở 11-34% bệnh nhân COVID-19 nhập viện, xảy ra ở 6-10% khi xuất hiện triệu chứng. Các đặc điểm quan trọng là đau từ trung bình đến nặng, đau 2 bên kèm đau theo nhịp mạch hoặc nặng đầu ở vùng thái dương, vùng trán hoặc quanh hốc mắt. Các đặc điểm đáng chú ý là khởi phát đột ngột tăng dần và đáp ứng kém với thuốc giảm đau thông thường. Các cơ chế sinh lý bệnh có thể do SARS-CoV-2 kích thích các đầu dây thần kinh sinh ba ngoại biên trực tiếp hoặc thông qua bệnh mạch máu và/hoặc tăng lưu hành các cytokine tiền viêm và do thiếu oxy lưu hành.

Triệu chứng tiêu hóa

Các thí nghiệm tế bào đã chỉ ra rằng SARS-CoV và SARS-CoV-2 có khả năng lây nhiễm tế bào ruột (Lamers 2020). Sự sao chép tích cực đã diễn ra ở cả cơ quan đường ruột của dơi và của con người (Zhou 2020). Calprotectin trong phân – một dấu ấn sinh học đáng tin cậy cho phép phát hiện tình trạng viêm ruột trong các bệnh viêm đại tràng và nhiễm trùng đại tràng, đã được tìm thấy ở một số bệnh nhân. Điều này cung cấp bằng chứng cho thấy SARS-CoV-2 tạo ra phản ứng viêm trong ruột (Effenberger 2020). Những phát hiện này giải thích tại sao các triệu chứng tiêu hóa lại thấy được ở một nhóm bệnh nhân và tại sao RNA virus có thể được tìm thấy trong mẫu phết trực tràng ngay cả sau khi xét nghiệm phết mũi hầu đã âm tính. Ở những bệnh nhân bị tiêu chảy, RNA virus trong phân được phát hiện với tần số cao hơn (Cheung 2020).

Tuy nhiên, trong các nghiên cứu đầu tiên của Trung Quốc, các triệu chứng tiêu hóa hiếm khi được nhìn thấy. Trong một phân tích tổng hợp gồm 60 nghiên cứu ban đầu bao gồm 4,243 bệnh nhân, tỷ lệ gộp của triệu chứng tiêu hóa là 18% (KTC 95%, 12% -25%); tỷ lệ lưu hành trong các nghiên cứu ở Trung Quốc thấp hơn các nước khác. Tương tự như vậy đối với các triệu chứng tai mũi họng, vẫn chưa rõ liệu sự khác biệt này phản ánh sự thay đổi địa lý hoặc khác biệt trong các báo cáo. Trong số 393 bệnh nhân đầu tiên nhập viên tại hai bệnh viện ở thành phố New York, tiêu chảy (24%), buồn nôn và nôn (19%) là tương đối thường xuyên (Goyal 2020). Trong số 18,605 bệnh nhân nhập viện tại các Bệnh viện Vương quốc Anh, 29% bệnh nhân khai báo về các triệu chứng đường ruột khi nhập viện, chủ yếu kèm theo các triệu chứng hô hấp; tuy nhiên, 4% trong số tất cả các bệnh nhân được mô tả có triệu chứng đường ruột đơn thuần (Docherty 2020).

Triệu chứng tai mũi họng (bao gồm cả mất khứu giác)

Mặc dù các triệu chứng đường hô hấp trên như chảy nước mũi, nghẹt mũi, hắt hơi và đau họng là tương đối hiếm gặp, nhưng trong một vài tuần, mất và giảm chức năng khứu giác là dấu hiệu quan trọng của bệnh (Luers 2020). Điều thú vị là các triệu chứng tai mũi họng này dường như phổ biến hơn ở Châu Âu so với Châu Á. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu đây có phải là khác biệt thực sự hay những dấu hiện này ở Trung Quốc không được ghi nhận đầy đủ trong giai đoạn đầu. Hiện tại có dữ liệu rất tốt từ Châu Âu: nghiên cứu lớn nhất cho thấy 1,754 / 2,013 bệnh nhân (87%) báo cáo mất khứu giác, trong khi 1,136 (56%) báo cáo rối loạn chức năng vị giác. Hầu hết bệnh nhân bị mất khứu giác sau các triệu chứng chung và tai mũi họng khác (Lechien 2020). Thời gian trung bình của rối loạn chức năng khứu giác là 8.4 ngày. Nữ giới dường như bị ảnh hưởng nhiều hơn nam giới. Tỷ lệ rối loạn chức năng khứu giác và vị giác được báo cáo với tần suất cao hơn trước đây và có thể đặc trưng bởi các biểu hiện lâm sàng khác nhau. Mất khứu giác có thể không liên quan đến tắc nghẽn hoặc viêm mũi. Đáng chú ý, chỉ có hai phần ba bệnh nhân báo cáo các triệu chứng khứu giác và những người có xét nghiệm khứu giác khách quan có kết quả bất thường.

“Cúm cộng với ‘mất khứu giác’ có nghĩa là COVID-19“. Trong số 263 bệnh nhân mắc bệnh vào tháng 3 (tại một trung tâm duy nhất ở San Diego) có triệu chứng giống cúm, mất khứu giác được tìm thấy ở 68% bệnh nhân COVID-19 (n = 59), so với chỉ 16% ở bệnh nhân âm tính (n = 203). Suy giảm khứu giác và vị giác có liên quan độc lập và mạnh mẽ với tỉ lệ dương tính (mất khứu giác: tỷ lệ chênh lệch được điều chỉnh 11, 95% CI: 5‐24). Ngược lại, đau họng có liên quan độc lập với tỷ lệ âm tính (Yan 2020).

Trong tổng số 18,401 người tham gia vào nghiên cứu ở Hoa Kỳ và Vương quốc Anh đã báo cáo các triệu chứng tiềm tàng trên ứng dụng điện thoại thông minh và đã thực hiện xét nghiệm SARS-CoV-2, tỷ lệ người tham gia báo cáo mất khứu giác và vị giác cao hơn ở những người có kết quả xét nghiệm dương tính (65% so với 22%). Sự kết hợp của các triệu chứng, bao gồm mất khứu giác, mệt mỏi, ho dai dẳng và chán ăn là phù hợp để chẩn đoán các bệnh nhân mắc COVID-19 (Menni 2020).

Tóm lại, các triệu chứng tai mũi họng không cho thấy mức độ nghiêm trọng nhưng là các chỉ dấu quan trọng cho việc nhiễm SARS-CoV-2.

Các triệu chứng và vấn đề tim mạch

Ngày càng có nhiều bằng chứng về ảnh hưởng trực tiếp và gián tiếp của SARS-CoV-2 lên tim, đặc biệt là ở những bệnh nhân mắc bệnh tim trước đó (Bonow 2020). SARS-CoV-2 có khả năng lây nhiễm cho các tế bào cơ tim, tế bào ngoại mạch và nguyên bào sợi thông qua con đường ACE2 dẫn đến tổn thương cơ tim trực tiếp, nhưng trình tự sinh lý bệnh học vẫn chưa được chứng minh (Hendren 2020). Một giả thuyết thứ hai để giải thích các tổn thương cơ tim liên quan đến COVID-19 tập trung vào sự tăng quá mức cytokine và / hoặc liên quan đến kháng thể. Người ta cũng đã phát hiện thụ thể ACE2 ở trên các tế bào nội mô và nhiễm trùng SARS-CoV-2 trực tiếp của tế bào nội mô là có thể, dẫn đến viêm nội mô lan tỏa (Varga 2020). Các trường hợp khám nghiệm tử thi cho thấy các rối loạn chức năng mạch máu nặng nề do virus đã được ghi nhận (Menter 2020).

Trên lâm sàng, COVID-19 có thể biểu hiện với một hội chứng tim mạch cấp tính (được gọi là “ACovCS”). Nhiều trường hợp có ACovCS đã được mô tả, không chỉ với các cơn đau ngực điển hình, mà còn với các biểu hiện tim mạch rất đa dạng. Troponin là một thông số quan trọng (xem bên dưới). Trong một loạt trường hợp 18 bệnh nhân COVID-19 có đoạn ST chênh lên, có sự thay đổi trong biểu hiện lâm sàng, tỷ lệ cao về bệnh không tắc nghẽn và tiên lượng xấu. 6/9 bệnh nhân được chụp mạch vành có bệnh tắc nghẽn. Đáng chú ý, tất cả 18 bệnh nhân đều có D-dimer tăng (Bangalore 2020).

Ở những bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành có vẻ điển hình, COVID-19 cũng nên được xem xét trong các chẩn đoán phân biệt, ngay cả khi không có sốt hoặc ho (Fried 2020, Inciardi 2020). Để biết thêm thông tin, xem chương bệnh kèm.

Huyết khối, tắc mạch

Các bất thường đông máu xảy ra thường xuyên liên quan đến COVID-19 gây khó khăn trong việc xử lý lâm sàng. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo về tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch (VTE) cực kỳ cao, đặc biệt ở những bệnh nhân COVID-19 nặng. Rối loạn đông máu ban đầu của COVID-19 biểu hiện với sự gia tăng đáng kể của các sản phẩm thoái hóa D-dimer và fibrin/fibrinogen, trong khi bất thường về thời gian prothrombin, thời gian thromboplastin một phần và số lượng tiểu cầu tương đối ít phổ biến hơn (bài đánh giá xuất sắc bởi Connors 2020). Sàng lọc xét nghiệm đông máu, bao gồm đo nồng độ D-dimer và fibrinogen, được đề xuất.

Nhưng các cơ chế là gì? Một số nghiên cứu đã tìm thấy thuyên tắc phổi có hoặc không có huyết khối tĩnh mạch sâu, cũng như sự hiện diện mới đây của huyết khối trong đám rối tĩnh mạch tuyến tiền liệt ở những bệnh nhân không có tiền sử VTE, gợi ý rối loạn đông máu mới tạo ra (de novo) ở những bệnh nhân mắc COVID-19. Những nghiên cứu khác đã nhấn mạnh những thay đổi phù hợp với huyết khối xảy ra trong tuần hoàn động mạch phổi, trong trường hợp không có tắc mạch rõ ràng (bài đánh giá hay bởi Deshpande 2020). Một số nghiên cứu cũng đã chỉ ra tình trạng tăng đông máu nghiêm trọng hơn là rối loạn đông máu tiêu hao (Spiezia 2020).

Một số nghiên cứu chính được liệt kê bao gồm:

  • Trong số 240 bệnh nhân (109 bệnh nhân nguy kịch) nhập viện tại Hoa Kỳ, VTE được chẩn đoán ở 31 bệnh nhân (28%) vào khoảng 8 ± 7 ngày sau khi nhập viện. Các tác giả kết luận rằng điều trị dự phòng VTE thông thường có thể không đủ hiệu quả (Maatman 2020).
  • Trong nghiên cứu tại một trung tâm từ Amsterdam về 198 trường hợp nhập viện, tỷ lệ mắc VTE tích lũy sau 7 và 21 ngày là 16% và 42%. Trong 74 bệnh nhân ICU, tỷ lệ tích lũy là 59% sau 21 ngày, mặc dù đã điều trị dự phòng huyết khối. Các tác giả khuyên nên thực hiện sàng lọc bằng siêu âm đàn hồi tại ICU mỗi 5 ngày (Middeldorp 2020).
  • Trong số 143 bệnh nhân nhập viện với COVID-19, 66 bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch chi dưới (46%), trong đó có 23 bệnh nhân mắc DVT đầu gần (Zhang L 2020). Bệnh nhân có DVT là bệnh nhân lớn tuổi và có chỉ số oxy hóa thấp hơn, tỷ lệ tổn thương tim cao hơn và tiên lượng xấu hơn. Phân tích đa biến cho thấy điểm số CURB-65 3-5 (OR 6.1), điểm dự đoán Padua ≥ 4 (OR 4.0) và D-dimer> 1.0 g / ml (OR 5.8) có liên hệ mật thiết với DVT.
  • Trong số 107 bệnh nhân COVID-19 đầu tiên nhập viện ICU vì viêm phổi ở Lille, Pháp, các tác giả đã xác định 22 (21%) trường hợp thuyên tắc phổi (PE). Tại thời điểm chẩn đoán, 20/22 đang được điều trị chống huyết khối dự phòng (UFH hoặc LWMH) theo các hướng dẫn hiện hành về điều trị bệnh nhân nặng.
  • Trong 100 bệnh nhân mắc COVID-19 nặng, tỷ lệ mắc thuyên tắc phổi (PE) là 23% (Grillet 2020). PE được chẩn đoán ở mức trung bình 12 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng. Trong phân tích đa biến, chỉ định thở máy vẫn liên quan đến thuyên tắc phổi cấp tính.
  • Trong một nghiên cứu tiền cứu từ Pháp, 64/150 (43%) bệnh nhân được chẩn đoán bị biến chứng huyết khối trên lâm sàng. Các tác giả cho rằng ở những bệnh nhân nguy kịch, cần đặt mục tiêu chống đông máu cao hơn các bệnh nhân khác (Helms 2020).
  • Giải phẫu tử thi 12 bệnh nhân, cho thấy 7/12 bị huyết khối tĩnh mạch sâu. Thuyên tắc phổi là nguyên nhân trực tiếp gây tử vong trong bốn trường hợp (Wichmann 2020).
  • Khám nghiệm chi tiết phổi của 7 bệnh nhân COVID-19 tử vong, so với phổi của 7 bệnh nhân tử vong do hội chứng ARDS thứ phát do cúm A, cho thấy các bệnh cảnh mạch máu khác biệt. Phổi bệnh nhân COVID-19 bị tổn thương nội mô nghiêm trọng liên quan đến sự hiện diện của virus nội bào và màng tế bào bị phá vỡ. Phân tích mô học các mạch phổi cho thấy huyết khối lan rộng với bệnh lý vi mạch. Vi huyết khối mao mạch phế nang và tăng sinh mạch máu cao gần gấp 3 – 9 lần so với cúm (Ackermann 2020)
  • Năm trường hợp đột quỵ mạch máu lớn xảy ra ở bệnh nhân trẻ tuổi (33-49 tuổi, 2 bệnh nhân trong đó không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào) (Oxley 2020).
  • Năm trường hợp mất ổn định huyết động sâu do sự phát triển của tâm-phế cấp tính, trong đó có 4 trường hợp dưới 65 tuổi (Creel-Bulos 2020).

Có nhiều tranh cãi về mối tương quan có thể có giữa việc sử dụng Ibuprofen và gia tăng nguy cơ tiến triển VTE. Theo một đánh giá gần đây (Arjomandi 2020), mối quan hệ giữa tác dụng của ibuprofen và VTE vẫn chỉ là suy đoán. Vai trò của ibuprofen với mạch máu vẫn chưa rõ ràng cũng như liệu ibuprofen có thể tương tác với SARS-CoV-2 một cách cơ học hay không. Tuy nhiên, các tác giả khuyến nghị cân nhắc cẩn thận tránh dùng Ibuprofen liều cao ở những đối tượng có nguy cơ đặc biệt mắc các bệnh huyết khối.

Triệu chứng thần kinh

Xu hướng xâm lấn thần kinh đã được chứng minh là một đặc điểm chung của virus corona ở người. Các triệu chứng xâm lấn thần kinh có thể xuất hiện bởi một số cơ chế, bao gồm chuyển đổi synap từ các tế bào thần kinh bị nhiễm bệnh, xâm nhập qua dây thần kinh khứu giác, nhiễm trùng nội mô mạch máu hoặc di chuyển theo bạch cầu qua hàng rào máu não (tổng quan bởi Zubair 2020). Liên quan đến SARS‐CoV-2, các trường hợp xuất hiện sớm như triệu chứng khứu giác (xem ở trên) cần được đánh giá thêm về sự tham gia của CNS. Biến chứng thần kinh muộn tiềm ẩn vẫn có thể xảy ra ở bệnh nhân COVID-19 đã hồi phục (Baig 2020). Một nghiên cứu quan sát hồi cứu loạt trường hợp đã tìm thấy 78/214 bệnh nhân (36%) có các biểu hiện thần kinh, từ các triệu chứng khá đặc hiệu (mất khứu giác hoặc vị giác, bệnh cơ và đột quỵ) đến các triệu chứng không đặc hiệu (nhức đầu, giảm ý thức, chóng mặt, hoặc co giật). Liệu những triệu chứng không đặc hiệu này có phải là biểu hiện của bệnh hay không (Mao 2020).

Có một số hàng loạt các đặc điểm thần kinh cụ thể như hội chứng Guillain-Barré (Toscano 2020) hoặc Hội chứng Miller Fisher và viêm đa dây thần kinh sọ (Gutierrez-Ortiz 2020).

Đặc biệt ở những bệnh nhân mắc COVID-19 nặng, các triệu chứng thần kinh thường phổ biến hơn. Trong một loạt quan sát gồm 58 bệnh nhân, ARDS do nhiễm SARS-CoV-2 có liên quan đến bệnh não, kích động và lú lẫn điển hình và các dấu hiệu dẫn truyền vỏ não-tủy sống. Các bệnh nhân mắc COVID-19 có thể bị mê sảng, lú lẫn, kích động và thay đổi ý thức, cũng như các triệu chứng trầm cảm, lo âu và mất ngủ (tổng quan bởi Rogers 2020). Hiện vẫn chưa rõ các triệu chứng nào là do bệnh não, cytokine liên quan bệnh nặng hay do tác dụng hoặc ngừng thuốc và đặc điểm nào đặc trưng cho nhiễm SARS-CoV-2 (Helms 2020).

Triệu chứng da liễu

Nhiều nghiên cứu đã báo cáo về các biểu hiện ở da trong bệnh cảnh COVID-19. Hiện tượng nổi bật nhất gọi là “ngón chân COVID”, là những sang thương dạng cước (chilblain-like), chủ yếu xảy ra ở vùng đầu chi. Những san thương này có thể gây đau (đôi khi ngứa hoặc không có triệu chứng) và có thể là triệu chứng duy nhất hoặc biểu hiện muộn của nhiễm SARS-CoV-2. Đáng chú ý, ở hầu hết các bệnh nhân mắc “ngón chân COVID ”, bệnh chỉ ở mức độ nhẹ đến trung bình. Người ta suy đoán rằng các tổn thương là do viêm thành mạch máu, hoặc do các cục máu đông nhỏ trong máu. Tuy nhiên, liệu “ngón chân COVID” có thể biểu hiện rối loạn đông máu hay phản ứng quá mẫn hay không. Ngoài ra, ở nhiều bệnh nhân, xét nghiệm PCR SARS-CoV-2 âm tính (hoặc không được xét nghiệm) và xét nghiệm huyết thanh học (để chứng minh mối quan hệ) vẫn đang chờ xử lý. Các nghiên cứu chính:

  • Hai sang thương khác nhau của các tổn thương do thiếu máu cục bộ cấp tính có thể có biểu hiện chồng chéo nhau (Fernandez-Nieto 2020). Sang thương dạng cước (chilblain-like) đã có ở 95 bệnh nhân (72.0%). Đặc trưng bởi các hạt từ màu đỏ đến tím, mảng và nốt sần, thường ở các đầu xa của ngón chân và ngón tay. Kiểu đa dạng giống hồng ban đã xuất hiện ở 37 bệnh nhân (28.0%).
  • Năm biểu hiện lâm sàng của sang thương được mô tả (Galvan 2020): các vùng da ban đỏ với mụn nước hoặc mụn mủ (pseudo-chilblain) (19%), các đợt vỡ mụn nước khác (9%), nổi mề đay (19%), mảng sần (47 %) và mảng xanh tím hoặc hoại tử (6%). Vỡ mun nước xuất hiện sớm trong quá trình diễn tiến của bệnh (15% trước các triệu chứng khác). San thương dạng cước thường xuất hiện muộn trong quá trình tiến triển của COVID-19 (59% sau các triệu chứng khác).
  • Trong nghiên cứu một loạt trường hợp trên 22 bệnh nhân trưởng thành có tổn thương giống thủy đậu (Marzano 2020), các đặc điểm điển hình có liên quan đến biểu hiện toàn thân, san thương thường phân bố rải rác và ngứa nhẹ/không ngứa, biểu hiện phù hợp với hầu hết các virus gây phát ban ngoài da khác nhưng cũng không hoàn toàn giống với thủy đậu. Các tổn thương thường xuất hiện 3 ngày sau khi có triệu chứng toàn thân và biến mất vào ngày thứ 8.
  • Ba trường hợp loét da có liên quan đến COVID-19 ở khoang miệng, đau, viêm tróc nướu, và mụn nước (Martin Carreras-Presas 2020).

Các báo cáo trường hợp khác về da bao gồm sần tróc vẩy (Sanchez 2020), phát ban xuất huyết (Diaz-Guimaraens 2020, Quintana-Castanedo 2020). Tuy nhiên, cần lưu ý rằng không phải tất cả các phát ban hoặc biểu hiện ở da gặp ở bệnh nhân mắc COVID-19 đều có thể được quy cho virus. Đồng nhiễm hoặc biến chứng y khoa nên được xem xét. Kiểm tra toàn diện niêm mạc, phân tích các đặc điểm lâm sàng toàn thân khác hoặc đặc điểm cơ địa bệnh nhân và mối tương quan mô bệnh học sẽ rất quan trọng để hiểu các cơ chế sinh lý bệnh của những tổn thương trên da (Tổng quan bởi: Madigan 2020).

Gan và thận

SARS-CoV-2 có thể gây bệnh ở một số cơ quan nội tạng ngoài đường hô hấp, bao gồm gan và thận. Các nhà nghiên cứu đã định lượng tải lượng virus SARS-CoV-2 trong thận một cách chính xác bằng đánh giá mẫu mô vi phẫu từ việc khám nghiệm tử thi của 6 bệnh nhân (Puelles 2020). Ba trong số 6 bệnh nhân này có tải lượng virus SARS-CoV-2 trên ngưỡng phát hiện trong tất cả các khoang thận được kiểm tra, đặc biệt nhắm vào tế bào cầu thận. Ái lực cao với thận (Renal tropism) là cách giải thích tiềm năng về các dấu hiệu lâm sàng được báo cáo về tổn thương thận ở các bệnh nhân mắc COVID-19, ngay cả ở những bệnh nhân mắc bệnh nhẹ hoặc trung bình (Zhou 2020). Dữ liệu gần đây chỉ ra rằng tổn thương thận được báo cáo ngày càng nhiều so với các nghiên cứu ban đầu. Trong số 1,000 bệnh nhân đầu tiên nhập viện tại Đại học NewYork-Presbyterian-Columbia, 236 người được nhận hoặc chuyển đến các đơn vị hồi sức tích cực (Argenziano 2019). Trong số này, 78% (184/236) có tổn thương thận cấp và 35.2% (83/236) cần lọc máu. Đồng thời, 13.8% và 35.2% bệnh nhân trong các đơn vị hồi sức tích cực cần lọc máu nội trú, dẫn đến tình trạng thiếu thiết bị cần thiết để lọc máu và trị liệu thay thế thận liên tục.

Một trong những nghiên cứu lớn đánh giá tổn thương gan ở 2,273 bệnh nhân dương tính với SARS-CoV-2, cho thấy 45% có tổn thương gan nhẹ, 21% trung bình và 6.4% nặng. Trong phân tích đa biến, tổn thương gan cấp tính nặng có liên quan đáng kể với các chỉ điểm viêm tăng cao bao gồm ferritin và IL ‐ 6. Đỉnh ALT có liên quan đáng kể đến tử vong hoặc xuất viện (OR 1.14, p = 0.044), kiểm soát tuổi tác, chỉ số khối cơ thể, bệnh tiểu đường, tăng huyết áp, đặt nội khí quản và trị liệu thay thế thận (Phipps 2020).

Triệu chứng ở mắt và các biểu hiện không điển hình

Các biểu hiện ở mắt cũng rất phổ biến. Trong nghiên cứu loạt bệnh ở Trung Quốc, 12/38 bệnh nhân (chiếm 32%, chủ yếu là bệnh nhân nặng) có các biểu hiện ở mắt giống với viêm kết mạc, bao gồm tăng nhãn áp, phù kết mạc, chảy nước mắt sống hoặc tăng tiết. Hai bệnh nhân có kết quả PCR dương tính từ mẫu phết kết mạc (Wu 2020). Võng mạc cũng có thể bị ảnh hưởng, như đã được chứng minh bằng chụp cắt lớp quang học (OCT), một kỹ thuật hình ảnh không xâm lấn rất hữu ích để chứng minh những thay đổi võng mạc cận lâm sàng. Mười hai bệnh nhân người lớn, cho thấy các tổn thương tăng phản xạ của tế bào hạch và các lớp đám rối bên trong nổi rõ hơn ở bó gai thị ở cả hai mắt (Marinho 2020).

Các biểu hiện lâm sàng mới và đôi khi khó hiểu đã xuất hiện (và sẽ xuất hiện) trong đại dịch này. Đã có những báo cáo ca bệnh về các triệu chứng không đặc hiệu, đặc biệt ở người cao tuổi, nhấn mạnh sự cần thiết của việc xét nghiệm rộng rãi trong đại dịch hiện nay (Nickel 2020).

Kết quả cận lâm sàng

Những kết quả cận lâm sàng rõ ràng nhất trong nghiên cứu đoàn hệ lớn đầu tiên tại Trung Quốc (Guan 2020) nằm trong Bảng 1. Lúc nhập viện, 83.2% bệnh nhân giảm bạch cầu lympho, 36.2% giảm tiểu cầu và 33.7% giảm bạch cầu. Ở hầu hết bệnh nhân, protein phản ứng C tăng vừa phải; trong khi, gia tăng nồng độ alanine aminotransferase và D-dimer ít gặp hơn. Hầu hết bệnh nhân có procalcitonin bình thường lúc nhập viện.

Viêm

Các thông số về tình trạng viêm như CRP và procalcitonin tăng cao rất thường gặp. Hai chỉ số này đã được đề xuất là yếu tố nguy cơ quan trọng đối với mức độ nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong của bệnh (Chen 2020). Ví dụ, trong phân tích đa biến của một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 1,590 người nhập viện vì COVID-19 trên toàn Trung Quốc, procalcitonin> 0.5 ng/ml khi nhập viện có HR về tỷ lệ tử vong là 8.7 (95% CI: 3.4-22.3). Ở 359 bệnh nhân, CRP có giá trị tốt hơn so với các thông số khác (tuổi, số lượng bạch cầu trung tính, số lượng tiểu cầu) trong việc tiên lượng xấu. Ngoài ra, mức CRP huyết thanh lúc nhập viện được xác định là tiên lượng vừa phải về mức độ nghiêm trọng của bệnh (Lu 2020). Trong số 5,279 trường hợp mắc bệnh tại một trung tâm y tế lớn ở New York, 52% người nhập viện có CRP >200 liên quan mật thiết hơn (OR 5.1) với bệnh nặng so với tuổi hoặc bệnh kèm (Petrilli 2019).

 

Bảng 2. Tỷ lệ các triệu chứng trong nghiên cứu đoàn hệ lớn đầu tiên từ Trung Quốc (Guan 2020). Độ nặn của bệnh được phân loại theo hướng dẫn của Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ (Metlay 2019)
Triệu chứng lâm sàng Tất cả Bệnh nặng Bệnh nhẹ
Sốt,% 88.7 91.9 88.1
Ho,% 67.8 70.5 67.3
Mệt mỏi,% 38.1 39.9 37.8
Đàm,% 33.7 35.3 33.4
Khó thở,% 18.7 37.6 15.1
Đau cơ hoặc đau khớp,% 14.9 17.3 14.5
Đau họng,% 13.9 13.3 14.0
Đau đầu,% 13.6 15.0 13.4
Ớn lạnh,% 11.5 15.0 10.8
Buồn nôn hoặc nôn,% 5.0 6.9 4.6
Nghẹt mũi,% 4.8 3.5 5.1
Tiêu chảy,% 3.8 5.8 3.5
Hình ảnh học
Bất thường trên X-quang,% 59.1 76.7 54.2
Bất thường trên CT,% 86.2 94.6 84.4
Kết quả xét nghiệm
WBC <4.000 mỗi mm3 ,% 33.7 61.1 28.1
Tế bào lympho <1.500 mỗi mm3 ,% 83.2 96.1 80.4
Tiểu cầu <150.000 mỗi mm3,% 36.2 57.7 31.6
CRP ≥ 10 mg/L,% 60.7 81.5 56.4
Lactate dehydrogenase ≥ 250 U/L,% 41.0 58.1 37.1
AST> 40 U/L,% 22.2 39.4 18.2
D-dimer ≥ 0.5 mg/L,% 46.6 59.6 43.2

 

Trong một nghiên cứu quan sát hồi cứu trên 69 bệnh nhân COVID-19 nặng, giảm nồng độ interleukin-6 (IL-6) có liên quan mật thiết đến hiệu quả điều trị, trong khi sự gia tăng của IL-6 làm bệnh trầm trọng hơn. Các tác giả kết luận rằng sự thay đổi của nồng độ IL-6 có thể được dùng như là một dấu hiệu để theo dõi tiến triển ở những bệnh nhân mắc COVID-19 nặng (Liu 2020). Nồng độ IL-6 và IL-8 cao trong quá trình điều trị đã được báo cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng hoặc nguy kịch và tương quan với số lượng tế bào lympho giảm trong một nghiên cứu khác với 326 bệnh nhân ở Trung Quốc (Zhang 2020). Các yếu tố quyết định mức độ nghiêm trọng của bệnh dường như chủ yếu xuất phát từ các yếu tố từ bệnh nhân như tuổi tác, giảm bạch cầu lympho và cơn bão cytokin liên quan đến đáp ứng của cơ thể.

Huyết học: Tế bào lympho và tiểu cầu

Giảm bạch cầu lympho và suy giảm tế bào T nặng nhưng thoáng qua là một đặc điểm điển hình của SARS (He 2005). Ở COVID-19, giảm bạch cầu cũng là một trong những triệu chứng huyết học nổi bật nhất. Giảm bạch cầu có thể được dùng để tiên lượng tiến triển của bệnh (Ji 2020) và gần như 100% bệnh nhân mắc COVID-19 nặng có biểu hiện giảm bạch cầu lympho dưới 1500/µl (Guan 2020). Không chỉ có tổng số tế bào lympho. Ngày càng có nhiều bằng chứng về suy giảm tạm thời của các tế bào T. Đặc biệt là giảm số lượng tế bào T CD4 + và CD8 + lúc nhập viện được dự đoán là tiến triển bệnh trong một nghiên cứu lớn hơn (Zhang 2020). Trong một nghiên cứu lớn khác, tế bào T CD3 +, CD4 + và CD8 + và cả tế bào NK cũng giảm đáng kể ở bệnh nhân COVID-19 và liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh. Theo các tác giả, số lượng tế bào T CD8 + và CD4 + có thể được sử dụng làm chỉ điểm để chẩn đoán COVID-19 và là yếu tố dự đoán mức độ nghiêm trọng của bệnh (Jiang 2020).

Một kết quả huyết học phổ biến khác là số lượng tiểu cầu thấp có thể do các nguyên nhân khác nhau (Tổng quan bởi: Xu 2020). Các trường hợp có biểu hiện xuất huyết và giảm tiểu cầu nặng đáp ứng kéo dài trong nhiều tuần với globulin miễn dịch đã được báo cáo (Ahmed 2020).

Tim mạch: Troponin

Với sự liên quan đến tim mạch đặc biệt trong các trường hợp bệnh nặng (xem ở trên), không có gì đáng ngạc nhiên khi các thông số tim mạch thường xuyên tăng cao. Một phân tích tổng hợp gồm 341 bệnh nhân cho thấy nồng độ troponin I ở tim tăng đáng kể ở những bệnh nhân mắc COVID-19 nặng (Lippi 2020). Trong 179 bệnh nhân, troponin ở tim  ≥ 0.05 ng/mL được dùng để dự đoán tỷ lệ tử vong (Du 2020). Trong một nghiên cứu đoàn hệ lớn từ New York, troponin có liên quan chặt chẽ với bệnh nặng (Petrilli 2019). Tuy nhiên, vẫn còn phải xem xét liệu nồng độ troponin có thể được sử dụng như một yếu tố tiên lượng hay không. Một tổng quan toàn diện về việc tăng nồng độ troponin ở COVID-19 đã được công bố gần đây (Chapman 2020).

Đông máu: D-Dimer, aPTT

Một số nghiên cứu đã đánh giá tham số đông máu D-dimer trong quá trình tiến triển của COVID-19. Trong số 279 bệnh nhân được đo D-dimer trong mười ngày liên tiếp sau khi nhập viện, những thay đổi động có tương quan thuận với tiên lượng (Li 2020). Trong nghiên cứu ở Vũ Hán, tất cả các bệnh nhân sống sót đều có D-dimer thấp khi nhập viện, trong khi nồng độ ở những người tử vong có xu hướng tăng mạnh vào ngày thứ 10. Trong một phân tích đa biến, D-dimer > 1µg / mL vẫn là chỉ số cận lâm sàng duy nhất có liên quan đáng kể đến tử vong tại bệnh viện, với tỷ suất chênh là 18.4 (2.6-129, p = 0.003). Tuy nhiên, D-dimer có liên quan đến tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết và nhiều bệnh nhân đã tử vong do nhiễm trùng huyết (Zhou 2020).

Trong tỷ lệ đáng kể các bệnh nhân, aPTT kéo dài có thể được tìm thấy ở hầu hết bệnh nhân. Trong số 216 bệnh nhân mắc SARS-CoV-2, aPTT xuất hiện ở 44 ca (20%). Trong số này, 31/34 (91%) dương tính với xét nghiệm chống đông máu lupus. Vì điều này không liên quan đến xu hướng chảy máu, nên aPTT kéo dài không phải là rào cản đối với việc sử dụng các liệu pháp chống đông trong phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch (Bowles 2020). Một nghiên cứu loạt bệnh khác gồm 22 bệnh nhân bị suy hô hấp cấp tính có tình trạng tăng đông máu nghiêm trọng hơn rối loạn đông máu tiêu hao. Sự hình thành và trùng hợp Fibrin có thể dẫn đến huyết khối và có tương quan với kết quả xấu hơn (Spiezia 2020).

Kết quả xét nghiệm như là yếu tố nguy cơ

Không có gì đáng ngạc nhiên khi các ca bệnh nặng có những bất thường xét nghiệm nổi trội hơn so với những người mắc bệnh nhẹ hoặc trung bình. Hiện vẫn chưa rõ, làm thế nào một tham số đơn lẻ có thể có giá trị lâm sàng vì hầu như tất cả các nghiên cứu đều hồi cứu và không được kiểm soát. Hơn nữa, số lượng bệnh nhân trong nhiều nghiên cứu bị hạn chế. Tuy nhiên, một số xu hướng của kết quả cận lâm sàng có thể hữu ích trong thực hành lâm sàng. Các yếu tố nguy cơ dựa trên kết quả cận lâm sàng bao gồm:

  • Tăng CRP, procalcitonin, interleukin-6 và ferritin
  • Giảm bạch cầu lympho, suy kiệt tế bào T CD4 và tế bào T CD8, tăng bạch cầu
  • Tăng D-dimer và troponin
  • LDH tăng cao

Phân loại lâm sàng

Vẫn chưa có sự chấp nhận rộng rãi và phù hợp về phân loại lâm sàng của COVID-19. Một nghiên cứu lâm sàng lớn đầu tiên đã phân loại thành bệnh nặng và không-nặng (Guan 2020), theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm phổi cộng đồng ở người lớn, được xuất bản bởi Hiệp Hội Lồng Ngực Hoa Kì và Hiệp Hội Bệnh Truyền Nhiễm Hoa Kì (Metlay 2019). Trong các định nghĩa được chấp nhận, bệnh được xem là nặng khi có 1 trong 2 tiêu chuẩn chính hoặc 3 tiêu chuẩn phụ trở lên. Tiêu chuẩn phụ bao gồm nhịp thở >30 lần/phút, tỷ lệ PaO2/FIO2 <250, thâm nhiễm nhiều tiểu thùy, lú lẫn/mất phương hướng, tăng urê máu, giảm bạch cầu, giảm số lượng tiểu cầu, hạ thân nhiệt, hạ huyết áp cần hồi sức tích cực. Tiêu chí chính bao gồm sốc nhiễm trùng cần dùng thuốc vận mạch hoặc suy hô hấp yêu cầu thở máy.

Một số tác giả (Wang 2020) đã sử dụng bảng phân loại gồm bốn mức độ:

  1. Nhẹ: triệu chứng lâm sàng nhẹ và không có dấu hiệu viêm phổi trên hình ảnh.
  2. Trung bình: sốt và các triệu chứng hô hấp khác với biểu hiện viêm phổi trên hình ảnh.
  3. Nặng: bất kỳ triệu chứng nào sau đây: suy hô hấp, thiếu oxy máu (SpO2 ≤ 93%), khí máu động mạch bất thường: PaO2 <60mmHg, PaCO2> 50mmHg.
  4. Nguy kịch: bất kỳ triệu chứng nào sau đây: suy hô hấp cần phải thở máy, sốc, kèm theo suy cơ quan cần theo dõi và điều trị tại ICU.

Trong báo cáo của CDC Trung Quốc, có sự tương đồng trong sử dụng các tiêu chuẩn phân loại mức độ nặng của bệnh (Wu 2020) mặc dù một số tác giả đã gộp mức độ số 1 và 2. Theo báo cáo này, có 81% trường hợp nhẹ và trung bình, 14% trường hợp nặng và 5% trường hợp nguy kịch. Trong khi đó các báo cáo sơ bộ từ Viện Y tế quốc gia Italia cho thấy 24.9% là nặng và 5.0% nguy kịch (Livingston 2020). Tuy nhiên, các con số này được cho là đánh giá quá cao gánh nặng bệnh tật, so với số lượng rất ít các trường hợp được chẩn đoán tại Italia vào thời điểm đó. Trong số 7,483 nhân viên y tế tại Mỹ mắc COVID-19, tổng cộng 184 (2.1 – 4.9%) người đã phải nhập ICU. Tỷ lệ cao hơn rõ rệt ở các nhân viên y tế trên 65 tuổi, đạt 6.9–16.0% (CDC 2020).

Kết quả

Chúng ta đang phải đối mặt với sự gia tăng nhanh chóng về số ca bệnh nặng và tử vong trong đại dịch này. Hai câu hỏi lâm sàng khó nhất nhưng cũng thường gặp nhất là: 1. Có bao nhiêu bệnh nhân sẽ trở nặng hoặc thậm chí tử vong do COVID-19? 2. Tỷ lệ chính xác những trường hợp mắc bệnh mà không có triệu chứng là bao nhiêu? Chúng ta sẽ biết thêm về điều này trong thời gian sắp tới thông qua các nghiên cứu xét nghiệm huyết thanh học. Tuy nhiên, điều quan trọng là các nghiên cứu này được thiết kế và thực hiện cẩn thận, đặc biệt để tránh các yếu tố sai lệch và gây nhiễu.

Tỷ lệ tử vong ca bệnh

Tỷ lệ tử vong ca bệnh (CFR – Case Fatality Rate) hoặc tỷ lệ tử vong do nhiễm bệnh (IFR – Infection Fatality Rate) rất khó đánh giá trong khi đại dịch đang diễn biến phức tạp. CFR có thể bị sai số cao hơn thực tế vì số ca nhiễm bệnh không được báo cáo đầy đủ, cũng có thể thấp hơn thực tế do thời gian theo dõi không đủ hoặc kết quả không xác định được. Dịch bệnh có xu hướng giảm cũng phản ánh một phần những tiến bộ trong giám sát dịch tễ học. Tử vong do COVID-19 nhiều khả năng được ước tính cao hơn thực tế, đặc biệt các ước tính ban đầu dễ sai sót vì chúng ta còn chưa rõ về nhiễm trùng không triệu chứng hoặc cận lâm sàng và các sai số nghiêm trọng, bao gồm sai số phát hiện, lựa chọn và báo cáo (Niforatos 2020).

Chia số người chết cho tổng số ca nhiễm là không phù hợp. Ví dụ, vào ngày 30 tháng 5, CFR của 30 quốc gia bị ảnh hưởng nhiều nhất (tính theo số tuyệt đối) dao động từ 0.07 (Singapore) đến 16.7 (Bỉ). Trong 10 quốc gia bị ảnh hưởng nhiều nhất, phổ dao động là từ 1.15 (Nga) đến 15.3 (Pháp).

Bức tranh toàn cảnh của đại dịch phức tạp hơn nhiều và những tính toán đơn giản này dường như không phản ánh tỷ lệ tử vong thực sự ở mỗi quốc gia nếu không tính đến ba vấn đề khác:

  1. Chính sách xét nghiệm (và khả năng xét nghiệm) của mỗi quốc gia. Đây là yếu tố quan trọng nhất. Càng ít người được xét nghiệm (tất cả người dân, chỉ những người có triệu chứng, chỉ những người có triệu chứng nặng) thì tỷ lệ tử vong càng cao. Tại Đức, hệ thống xét nghiệm và những phòng xét nghiệm có năng lực cao đã được thiết lập nhanh chóng (Stafford 2020).
  2. Độ tuổi của quần thể mắc bệnh và đặc biệt là nhóm dân số bị ảnh hưởng đầu tiên. Chẳng hạn, ở Ý, người già chiếm tỉ lệ cao trong số những người bị nhiễm virus trong tuần đầu tiên của dịch bệnh, so sánh với Đức (nơi nhiều người bị lây nhiễm SARS-CoV-2 khi đi trượt tuyết hoặc tại các lễ hội). Đáng chú ý hơn là nếu những địa điểm có nguy cơ cao bị tác động (như nhà dưỡng lão), số ca tử vong ở quốc gia đó sẽ tăng lên đáng kể. Ví dụ, một ổ dịch ở Washington đã khiến 34 người chết trong số 101 bệnh nhân ở một cơ sở chăm sóc dài hạn (McMichael 2020) – bằng với số ca tử vong trên toàn nước Úc vào ngày 4 tháng 4, trong tổng số 5,635 trường hợp mắc COVID-19.
  3. Giai đoạn dịch. Một số quốc gia đã đối mặt với dịch bệnh từ rất sớm, một số khác muộn hơn vài ngày hoặc vài tuần. Trong khi tỷ lệ tử vong chỉ phản ánh tỷ lệ nhiễm bệnh trong 2-3 tuần trước đó. Trong một nghiên cứu hồi cứu lớn từ Vũ Hán, thời gian từ khi khởi phát bệnh đến khi tử vong là 18,5 ngày (IQR 15-22 ngày).

“Tỷ lệ tử vong” ở một số nước dựa trên số chết và số xét nghiệm được thực hiện nằm ở Hình 1. Đường cong phản ánh năng lực chuẩn bị và năng lực xét nghiệm của mỗi quốc gia. Ví dụ ở Thụy Điển, một đất nước ban đầu dựa vào “miễn dịch cộng đồng”, khác biệt đáng kể với các quốc gia tiến hành xét nghiệm hàng loạt ngay từ khi dịch bệnh bắt đầu như Đức. Hoa Kỳ vẫn còn ở giai đoạn đầu, tại Hàn Quốc, dịch bệnh đã được ngăn chặn tương đối nhanh chóng bằng các biện pháp truy vết nghiêm ngặt.

 

 

Hình 1. Số ca dương tính (trên 1 triệu dân, đường nét đứt) và số ca tử vong (trên 1 triệu dân). “Tỷ lệ tử vong” đạt 10% tại điểm các đường cong giao nhau. Điều này đã xảy ra tại những nước như Tây Ban nha, Ý hoặc Thụy Điển, nhưng khó xảy ra tại các nước khác như Đức, Thụy Sĩ hay Mỹ.

 

Tỷ lệ tử vong ca bệnh trong số các nhân viên y tế và các nhóm dân cư được xác định rõ

Trong các nhóm dân cư được theo dõi tốt, là các nhóm luôn được báo cáo hoặc đa số có thể xác định được, tỷ lệ tử vong có thể phản ánh tốt hơn CFR thật sự của COVID-19. Điều này áp dụng cho các nhân viên chăm sóc sức khỏe (HCW) nhưng cũng áp dụng cho các quần thể được xác định rõ ràng (có giới hạn). Tỷ lệ tử vong thấp trong các quần thể này là đáng chú ý.

Trong 1 nghiên cứu lớn về 3,387 nhân viên y tế từ Trung Quốc bị nhiễm SARS-CoV-2, chỉ có 23 người chết, tương ứng với tỷ lệ tử vong là 0,68%. Độ tuổi trung bình là 55 tuổi (từ 29 đến 72) và 11 trong số 23 nhân viên y tế tử vong là những người đi làm lại sau khi nghỉ hưu (Zhan 2020). Các nghiên cứu hiện có ở Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ tương tự, ước tính tỷ lệ tử vong là 0.3-0.6% (CDC 2020). Trong số 27 nhân viên y tế tử vong vì COVID-19 đến giữa tháng 4, có 18 người đã trên 54 tuổi. Nói chung, tỷ lệ tử vong thấp có lẽ là do trong thực tế các nhân viên y tế thường trẻ và khỏe mạnh hơn, nhưng cũng có thể do họ được xét nghiệm sớm và thường xuyên hơn.

Chúng ta cũng sẽ hiểu thêm từ các ổ dịch giới hạn ảnh hưởng đến quẩn thể đồng nhất, chẳng hạn như tàu du lịch và tàu sân bay. Các ổ dịch trên những quần thể nhỏ trôi nổi này, tuy không may, nhưng cung cấp rất nhiều thông tin, chúng cho biết rất nhiều điều về sự lây truyền và diễn tiến tự nhiên của dịch bệnh trong các quần thể đã được xác định rõ. Hai nghiên cứu lớn theo kiểu “thực địa ngẫu nhiên không tự nguyện” đang diễn ra: khoảng 1,140 thủy thủ bị mắc bệnh trên tàu sân bay Mỹ Theodore Roosevelt (một binh sĩ đã chết, chín người phải nhập viện) và hơn 1,080 bệnh nhân COVID-19 trên tàu sân bay Pháp Charles de Gaulle. Những quần thể này có lẽ còn trẻ khỏe và tương đồng nhiều hơn với dân số chung. Điều tra chi tiết sẽ trình bày sau.

Dữ liệu giá trị nhất dường như đến từ tàu Diamond Princess. Tính đến ngày 31 tháng 5, tổng số người nhiễm bệnh lên tới 712 người và 13 bệnh nhân đã tử vong vì căn bệnh này dẫn đến CFR là 1.8%. Tuy nhiên, tỷ lệ này có thể tăng lên, vì ít nhất 4 bệnh nhân đang trong tình trạng nguy kịch (Moriarty 2020). Đáng chú ý, khoảng 75% bệnh nhân trên tàu Diamond Princess trên 60 tuổi, nhiều người trong số họ đã tám mươi. Dự báo tỷ lệ tử vong của Diamond Princess theo cấu trúc tuổi của dân số chung, rõ ràng là tỷ lệ tử vong có thể thấp hơn nhiều trong các quần thể lớn hơn khác. Tử vong sẽ nằm trong khoảng 0.2-0.4%.

Tuổi cao

Từ lúc bắt đầu đại dịch, “cao tuổi” đã được xác định là yếu tố nguy cơ cao đối với mức độ nghiêm trọng của bệnh (Huang 2020, Guan 2020). Tại Vũ Hán, có một sự phụ thuộc đáng kể và rõ ràng của tuổi với biểu hiện triệu chứng (mẫn cảm) và tiên lượng (nguy cơ tử vong), gấp nhiều lần trong mỗi trường hợp (Wu 2020). Báo cáo tóm tắt từ CDC Trung Quốc cho thấy tỷ lệ tử vong là 2.3%, tương ứng 1,023 trong số 44,672 trường hợp mắc bệnh (Wu 2020). Tỷ lệ tử vong tăng rõ rệt ở người lớn tuổi. Trong các ca nhiễm từ 70 đến 79 tuổi, CFR là 8.0% và con số này ở những người từ 80 tuổi trở lên là 14.8%.

Trong những tuần gần đây, điều này đã được thấy và xác nhận bởi hầu hết các nghiên cứu được công bố trên toàn thế giới. Ở hầu hết các quốc gia, nhóm tuổi từ 80 trở lên có hơn 90% các trường hợp tử vong.

  • Trong một phân tích lớn về dich ở Anh với 20,133 bệnh nhân, tuổi trung vị của 5,165 bệnh nhân (26%) đã tử vong tại bệnh viện do COVID-19 là 80 (Docherty 2020).
  • Trong số 1,591 bệnh nhân chuyển vào ICU ở Lombardy, Italy, các bệnh nhân lớn tuổi (> 63 tuổi) có tỷ lệ tử vong cao hơn rõ rệt so với các bệnh nhân trẻ tuổi (36% so với 15%). Trong số 362 bệnh nhân trên 70 tuổi, tỷ lệ tử vong là 41% (Grasselli 2020).
  • Theo Viện Sức khỏe Quốc gia Ý, một phân tích về 2,003 ca tử vong đầu tiên, tuổi trung vị là 80.5 tuổi. Chỉ có 17 (0.8%) ca từ 49 tuổi trở xuống và 88% trên 70 tuổi (Livingston 2020).
  • Phân tích chi tiết về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở các điểm nóng dịch bệnh tại Ý cho thấy có sự chênh lệch lớn về tử vong do mọi nguyên nhân so với các năm trước trong thời kỳ đỉnh điểm chủ yếu là do sự gia tăng tử vong ở người già, đặc biệt là ở nam giới (Piccininni 2020, Michelozzi 2020).
  • Trong 5,700 bệnh nhân nhập viện ở New York, có sự gia tăng đáng kể về tử vong giữa các nhóm tuổi già, 61% (122/199) ở nam và 48% (115/242) ở phụ nữ (Richardson 2020).
  • Trong một báo cáo ổ dịch ở Quận King, Washington, tổng cộng có 167 ca bệnh, trong đó có 101 bệnh nhân (tuổi trung vị 83 tuổi) tại một cơ sở chăm sóc dài hạn, 50 nhân viên y tế (tuổi trung vị 43 tuổi) và 16 người thăm bệnh. Tỷ lệ tử vong trong nhóm bệnh nhân là 33.7% (34 trên 101) và nhân viên y tế là 0% (McMichael 2020).

Không còn nghi ngờ gì nữa, tuổi già là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với tỷ lệ tử vong. Các quốc gia thất bại trong việc bảo vệ dân số già vì những lý do khác nhau (như Ý, Bỉ hoặc Thụy Điển) đang phải đối mặt với CFR cao hơn, trong khi những quốc gia không có nhiều bệnh nhân lớn tuổi (như Hàn Quốc, Singapore, Úc) tỷ lệ thấp hơn rõ rệt.

 

Những yếu tố nguy cơ bệnh nặng khác

Bên cạnh tuổi già, nhiều yếu tố nguy cơ về bệnh nặng và tử vong đã được đánh giá trong đại dịch này. Các nghiên cứu ban đầu từ Trung Quốc đã chỉ ra các bệnh kèm như tăng huyết áp, tim mạch và đái tháo đường có liên quan đến bệnh nặng và tử vong (Guan 2020). Trong số 1,590 bệnh nhân nhập viện ở Trung Quốc đại lục, sau khi hiệu chỉnh theo tuổi và tình trạng hút thuốc, COPD (tỉ số rủi ro 2.7), đái tháo đường (1.6), tăng huyết áp (1.6) và bệnh lý ác tính (3.5) là các yếu tố nguy cơ của bệnh. Hàng tá các nghiên cứu chuyên sâu hơn cũng đã chỉ ra những yếu tố nguy cơ (Shi 2020, Zhou 2020). Có rất nhiều thang điểm đánh giá nguy cơ chủ yếu được đề xuất bởi các nhà nghiên cứu Trung Quốc và chúng tôi không thể thảo luận ở đây. Những thang điểm này chủ yếu bắt nguồn các dữ liệu không được kiểm soát, và mối liên hệ về lâm sàng còn hạn chế.

Trong những tuần gần đây, một số nghiên cứu được thực hiện bên ngoài Trung Quốc đã phát hiện ra rằng béo phì là một yếu tố nguy cơ quan trọng (Goyal 2020, Petrilli 2019). Trong số 393 bệnh nhân đầu tiên liên tiếp nhập viện tại hai bệnh viện ở thành phố New York, bệnh nhân béo phì có nhiều nguy cơ phải thở máy hơn. Béo phì cũng là một yếu tố nguy cơ quan trọng ở Pháp (Caussy 2020) hoặc ở Singapore, đặc biệt là ở những bệnh nhân trẻ tuổi hơn (Ong 2020). Hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ đang được thảo luận, cũng như COPD, các bệnh về thận và nhiều bệnh khác. Trong số 1,150 người trưởng thành mắc COVID-19 nhập viện ở hai bệnh viện NYC vào tháng 3 thì tuổi cao, bệnh tim mãn tính (điều chỉnh HR 1.76) và bệnh phổi mãn tính (2.94) có liên quan độc lập với tỷ lệ tử vong tại bệnh viện (Cummings 2020).

Nguồn dữ liệu lớn nhất được ghi lại cho đến thời điểm này từ ​​các nơi khác nhau trên thế giới được trình bày trong Bảng 3. Một phát hiện nổi bật của những nghiên cứu này là tỷ lệ tử vong thấp hơn ở bệnh nhân nữ. Có một số bằng chứng cho thấy có sự khác biệt về giới tính trong các đặc điểm lâm sàng, tiên lượng và bệnh kèm ít ảnh hưởng ở nữ giới hơn (Meng 2020). Người ta đã suy đoán rằng nguy cơ mắc bệnh cao hơn ở nam giới là do sự hiện diện của tình trạng viêm hệ thống trên cận lâm sàng, hệ thống miễn dịch bị suy giảm, điều hoà thấp của ACE2 và gia tăng già hoá sinh học (Bonafè 2020).

 

Bảng 3. Tuổi và bệnh nền trong một nghiên cứu lớn (Docherty 2020), cung cấp các phân tích đa biến và tỉ số rủi ro (Hazard Ratios).
  UK, n = 15,194
Tỉ số rủi ro (95% CI) Tử vong
Tuổi 50-59 vs < 50 2.63 (2.06-3.35)
Tuổi 60-69 vs < 50 4.99 (3.99-6.25)
Tuổi 70-79 vs < 50 8.51 (6.85-10.57)
Tuổi 11.09 (8.93-13.77)
Nữ giới 0.81 (0.75-0.86)
Bệnh tim mạn tính 1.16 (1.08-1.24)
Bệnh phổi mạn tính 1.17 (1.09-1.27)
Bệnh thận mạn tính 1.28 (1.18-1.39)
Tăng huyết áp
Đái tháo đường 1.06 (0.99-1.14)
Béo phì 1.33 (1.19-1.49)
Rối loạn thần kinh mạn tính 1.18 (1.06-1.29)
Mất trí nhớ 1.40 (1.28-1.52)
Bệnh lý ác tính 1.13 (1.02-1.24)
Bệnh gan trung bình/nặng 1.51 (1.21-1.88)

 

Vấn đề chính của tất cả các nghiên cứu được công bố cho đến nay là dữ liệu không được kiểm soát có thể gây nhiễu và không chứng minh được nguyên nhân. Thậm chí quan trọng hơn: Các con số càng lớn, định nghĩa về bệnh kèm càng không chính xác. Bệnh tim mạch mạn tính là gì? Tăng huyết áp nhẹ và được kiểm soát tốt hay bệnh cơ tim nặng? Biểu hiện lâm sàng và mối liên hệ của một bệnh kèm nhất định có thể không đồng nhất (xem thêm chương về bệnh kèm).

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các yếu tố xã hội học đóng vai trò quan trọng. Nhiều nghiên cứu đã không điều chỉnh cho các yếu tố này. Ví dụ, trong một nghiên cứu đoàn hệ lớn gồm 3,481 bệnh nhân ở Louisiana, bảo hiểm cộng đồng (Medicare hoặc Medicaid), sống ở nơi có thu nhập thấp và béo phì có liên quan đến việc tăng tỷ lệ nhập viện (Price-Haywood 2020).  Một cuộc điều tra cẩn thận về dịch tại NYC cho thấy rằng, Bronx, nơi dân tộc thiểu số chiếm tỷ lệ cao nhất, hầu hết người dân ở đó sống trong nghèo đói và trình độ học vấn thấp nhất, có tỷ lệ nhập viện và tử vong do COVID-19 cao hơn (gần hai lần) so với 4 quận khác của NYC Brooklyn, Manhattan, Queens và Đảo Staten (Wadhera 2020).

Tóm lại, các nghiên cứu lớn cho thấy tỉ số rủi ro của tử vong tăng nhẹ đối với nhiều bệnh kèm (bảng 3). Tuy nhiên, dường như hầu hết bệnh nhân có bệnh nền có khả năng kiểm soát và loại bỏ được virus. Bệnh nền đóng vai trò chính ở những người không thể phục hồi và kiểm soát nhiễm trùng đường hô hấp trên và những người có biểu hiện viêm phổi. Hậu quả của COVID-19 gây ra không chỉ ở phổi mà còn nhiều cơ quan khác, bao gồm mạch máu, tim và thận (tổng quan hay bởi Wadman 2020), có vẻ hợp lí rằng giảm chức năng tim mạch và phổi sẽ cải thiện kết quả lâm sàng ở những bệnh nhân này.

Tuy nhiên, tại thời điểm này, chúng ta chỉ có thể suy đoán chính xác vai trò của bệnh kèm và cơ chế bệnh sinh của chúng trong việc góp phần vào mức độ trầm trọng của bệnh.

Có sự nhạy cảm cao hơn đối với bệnh? Trong một nghiên cứu lớn dựa trên nhóm dân cư tại Ý, bệnh nhân mắc COVID-19 có tỉ lệ mắc các bệnh và hội chứng tim mạch (tăng huyết áp, bệnh mạch vành, suy tim, bệnh thận mạn tính) cao hơn. Tỉ lệ mắc bệnh cũng gia tăng ở những bệnh nhân nhập viện trước đó vì bệnh tim mạch hoặc không phải bệnh tim mạch (Mancia 2020). Một nghiên cứu lớn ở Anh tìm thấy 1 vài bằng chứng của các yếu tố xã hội liên quan đến xét nghiệm dương tính, bao gồm sự thiếu thốn, mật độ dân số, chủng tộc và bệnh thận mạn (Lusignan 2020). Tuy nhiên, ngay cả những nghiên cứu được tiến hành tốt cũng không thể loại trừ hoàn toàn (có lẽ mạnh) các sai số nghi ngờ về chẩn đoán. Bệnh nhân có bệnh kèm có khả năng biểu hiện cao hơn cho việc đánh giá và lựa chọn xét nghiệm SARS-CoV-2 theo hướng dẫn. Với số lượng lớn các vụ dịch tại bệnh viện, họ có khả năng mắc bệnh cao hơn, chỉ vì tỉ lệ nhập viện cao hơn.

Yếu tố cơ địa/di truyền có sẳn

COVID-19 biểu hiện lâm sàng hết sức đa dạng, từ hoàn toàn không có triệu chứng đến tử vong nhanh chóng. Trong một số trường hợp, nó ảnh hưởng đến những người trẻ tuổi và khỏe mạnh, mà mức độ bệnh nặng không phải do tuổi tác hay bất kỳ bệnh kèm nào tác động – chỉ cần nghĩ đến bác sĩ Trung Quốc Lý Văn Lượng (Li Wenliang), người đã chết ở tuổi 34 vì COVID-19 (xem chương Time line). Cho đến nay, chỉ mới có những giả định. Sự không đồng nhất đáng kể của mô hình bệnh tật từ quan điểm lâm sàng, chần đoán hình ảnh, và mô bệnh học đã đưa đến suy đoán về những phản ứng đặc trưng của các cá nhân có thể liên quan đến khác biệt di truyền của mỗi cá thể (von der Thusen 2020). Một số báo cáo sơ bộ cho rằng đúng là có.

  • Ví dụ, một báo cáo từ Iran mô tả ba anh em từ 54 đến 66 tuổi, tất cả đã nhanh chóng tử vong vì COVID-19 sau chưa đầy hai tuần mắc bệnh. Cả ba trước đây đều khỏe mạnh và không có bệnh nền (Yousefzadegan 2020).
  • Trong một khám nghiệm tử thi 21 trường hợp mắc COVID-19, 65% bệnh nhân đã tử vong có nhóm máu A. Nhóm máu A có thể liên quan đến suy vi tuần hoàn phổi và rối loạn đông máu. Một lời giải thích khác có thể là sự tương tác trực tiếp giữa kháng nguyên A và protein S virus, do đó tạo điều kiện cho virus xâm nhập qua ACE2 (Menter 2020).
  • Các nhà nghiên cứu Anh đã điều tra về mối liên quan giữa các alen ApoEe4 và mức độ nặng của COVID-19, sử dụng dữ liệu UK Biobank (Kuo 2020). Đồng hợp tử ApoEe4e4 có nhiều khả năng dương tính với xét nghiệm COVID-19 (tỉ lệ chênh 2.31, 95% CI: 1.65-3.24) so với đồng hợp tử e3e3. Alen ApoEe4e4 tăng nguy cơ mắc COVID-19 nặng, không phụ thuộc vào sa sút trí tuệ, bệnh lí tim mạch và đái tháo đường typ 2 trước đó. Quan sát thú vị này cần được xác nhận lại (và được giải thích).

Ngoài khuynh hướng di truyền, các lý do khả dĩ khác về diễn tiến bệnh nặng cần được xem xét: liều lượng phơi nhiễm virus (có thể cao đối với Lý Văn Lượng?), con đường mà virus xâm nhập vào cơ thể, cuối cùng là độc lực của mầm bệnh và khả năng miễn dịch có được (một phần) từ các bệnh do virus trước đó. Nếu bạn hít phải một lượng lớn virus, dẫn đến sự tăng nhanh số lượng của virus trong hệ thống phổi, điều này tồi tệ hơn nhiều so với việc dính một lượng nhỏ virus từ tay vào mũi. Trong những trường hợp này, hệ thống miễn dịch ở đường hô hấp trên có thể có nhiều thời gian hơn để giới hạn sự lây lan xa hơn đến phổi và các cơ quan khác. Nhưng điều này vẫn chỉ là suy đoán và cần được điều tra kỹ hơn trong những tháng tới.

Quá tải hệ thống y tế

Tỷ lệ tử vong cũng có thể cao hơn trong các tình huống mà bệnh viện không thể cung cấp sự chăm sóc tích cực cho tất cả các bệnh nhân cần đến, đặc biệt là hỗ trợ thở máy. Tỷ lệ tử vong do đó cũng sẽ tương quan với gánh nặng chăm sóc y tế. Dữ liệu sơ bộ cho thấy sự chênh lệch rõ ràng về tỷ lệ tử vong giữa Vũ Hán (> 3%), các vùng khác nhau của Hồ Bắc (trung bình khoảng 2.9%) với các tỉnh khác của Trung Quốc (trung bình khoảng 0.7%). Các tác giả đã đưa ra giả thiết rằng điều này có khả năng liên quan đến sự gia tăng nhanh chóng số ca nhiễm ở vùng tâm dịch, dẫn đến sự thiếu hụt các nguồn lực chăm sóc y tế, do đó ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả điều trị của bệnh nhân ở Hồ Bắc, trong khi điều này vẫn chưa xảy ra ở các tỉnh khác của Trung Quốc (Ji 2020). Một nghiên cứu khác ước tính nguy cơ tử vong ở Vũ Hán lên tới 12% tại tâm dịch và khoảng 1% ở các khu vực bị ảnh hưởng nhẹ khác (Mizumoto 2020).

Cơn ác mộng thiếu hụt nguồn lực cũng đã diễn ra ở miền Bắc nước Ý. Tại quốc gia này, vào ngày 15 tháng 3, lần đầu tiên số người chết đã vượt quá số người nhập viện vào các đơn vị hồi sức tích cực – một dấu hiệu rõ ràng cho sự sụp đổ của hệ thống y tế. Các quốc gia hoặc khu vực khác sẽ sớm phải đối mặt với tình trạng tương tự.

Tái hoạt động, tái nhiễm virus

Có một số báo cáo về các bệnh nhân bị dương tính trở lại sau khi đã có kết quả PCR âm tính (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Những báo cáo này đã nhận được rất nhiều sự chú ý, bởi vì nó có thể chỉ ra được sự tái hoạt động hoặc tái nhiễm virus. Tuy nhiên, sau khi kiểm tra kỹ hơn các báo cáo này, không có bằng chứng thuyết phục cho sự tái hoạt động hoặc tái nhiễm virus, mà nhiều khả năng là vì các lý do khác. Các vấn đề về phương pháp PCR luôn phải được xem xét; kết quả có thể dao động đáng kể (Li 2020). Thu thập hoặc lưu trữ bệnh phẩm không đầy đủ chỉ là hai ví dụ trong nhiều vấn đề của PCR. Ngay cả khi mọi thứ được thực hiện một cách chính xác, có thể dự đoán rằng PCR có thể dao động giữa dương tính và âm tính tại thời điểm các giá trị thấp và tải lượng virus giảm mạnh ở giai đoạn cuối của bệnh (Wölfel 2020). Nó cũng phụ thuộc vào loại xét nghiệm được sử dụng, ngưỡng phát hiện là từ vài trăm đến vài nghìn bản sao virus/mL (Wang 2020).

Nghiên cứu lớn nhất cho đến nay cho thấy tổng cộng 25 (14.5%) trong số 172 bệnh nhân COVID-19 đã xuất viện có xét nghiệm dương tính tại nhà sau hai lần PCR âm tính tại bệnh viện (Yuan 2020). Trung bình, thời gian giữa lần xét nghiệm âm tính cuối cùng và lần xét nghiệm dương tính đầu tiên là 7.3 ngày (độ lệch chuẩn 3.9). Không có sự khác biệt đối với những bệnh nhân vẫn âm tính. Điều này và khoảng thời gian ngắn cho thấy ở những bệnh nhân này, khó có khả năng virus tái kích hoạt.

 

Ngoài ra, các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng việc tái nhiễm là rất khó xảy ra (Chandrashekar 2020). Sau khi thanh thải virus và vào ngày thứ 35 sau khi nhiễm virus ban đầu, 9 con khỉ vàng (rhesus macaques) đã được tiêm cùng một lượng virus như lần gây nhiễm trùng tiên phát. RNA virus được quan sát rất hạn chế ở BAL vào ngày thứ nhất, không phát hiện thấy RNA virus ở các mốc thời gian tiếp theo. Những dữ liệu này cho thấy nhiễm SARS-CoV-2 tạo ra miễn dịch bảo vệ chống lại sự tái phơi nhiễm ở loài linh trưởng không phải người.

Sự tái kích hoạt cũng như sớm tái phát lại thì không thường thấy, đặc biệt là đối với virus corona. Nếu thực hiện rất nhiều xét nghiệm, bạn sẽ tìm thấy một số bệnh nhân dương tính trở lại sau khi PCR âm tính 2 lần và đã hồi phục về mặt lâm sàng. Hiện tượng này có thể đã bị đánh giá quá mức. Hầu hết bệnh nhân đều khỏe lại; hơn nữa, chưa rõ liệu xét nghiệm PCR dương tính trở lại có đồng nghĩa với sự mắc bệnh lại hay không.

Quan điểm của tác giả

Trong những tháng tới, các nghiên cứu huyết thanh học sẽ cho ta thấy một bức tranh rõ ràng hơn về số lượng chính xác các bệnh nhân không triệu chứng và có triệu chứng không điển hình. Quan trọng hơn, chúng ta phải tìm hiểu thêm về các yếu tố nguy cơ đối với bệnh nặng để điều chỉnh các chiến lược dự phòng. Tuổi già không phải là yếu tố nguy cơ chính nhưng cũng không phải là duy nhất. Gần đây, một bệnh nhân 106 tuổi mắc COVID-19 đã hồi phục hoàn toàn ở Anh. Phải làm rõ cơ chế mà bệnh kèm (và các thuốc đang sử dụng) làm tăng nguy cơ diễn tiến bệnh nặng như thế nào. Các nghiên cứu di truyền và miễn dịch học phải làm rõ được tính nhạy cảm và các yếu tố cơ địa /di truyền có sẳn đối với cả giai đoạn bệnh nặng và bệnh nhẹ. Ai thực sự có nguy cơ, còn ai thì không? Chỉ cách ly người già là quá dễ dàng.

Tài liệu tham khảo

Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 21. PubMed: https://pubmed.gov/32437596. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432

Ahmed MZ, Khakwani M, Venkatadasari I, et al. Thrombocytopenia as an initial manifestation of Covid-19; Case Series and Literature review. Br J Haematol. 2020 May 5. PubMed: https://pubmed.gov/32369609. Full-text: https://doi.org/10.1111/bjh.16769

Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL, et al. Characterization and clinical course of 1000 patients with coronavirus disease 2019 in New York: retrospective case series. BMJ. 2020 May 29;369:m1996. PubMed: https://pubmed.gov/3247188 4. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1996

Arjomandi Rad A, Vardanyan R, Tas NR. Ibuprofen and thromboembolism in SARS-COV2. J Thromb Haemost. 2020 May 16. PubMed: https://pubmed.gov/32415902. Full-text: https://doi.org/10.1111/jth.14901

Arons MM, Hatfield KM, Reddy SC, et al. Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections and Transmission in a Skilled Nursing Facility. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2081-2090. PubMed: https://pubmed.gov/32329971. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2008457

Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. 2020 Feb 21. pii: 2762028. PubMed: https://pubmed.gov/32083643. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565

Baig AM. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNS Neurosci Ther. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32266761. Full-text: https://doi.org/10.1111/cns.13372

Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, et al. ST-Segment Elevation in Patients with Covid-19 – A Case Series. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302081. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009020

Berlin I, Thomas D, Le Faou AL, Cornuz J. COVID-19 and smoking. Nicotine Tob Res. 2020 Apr 3. pii: 5815378. PubMed: https://pubmed.gov/32242236. Full-text: https://doi.org/10.1093/ntr/ntaa059

Bolay H, Gul A, Baykan B. COVID-19 is a Real Headache! Headache 2020 May 15. PubMed: https://pubmed.gov/32412101. Full-text: https://doi.org/10.1111/head.13856

Bonafè M, Prattichizzo F, Giuliani A, Storci G, Sabbatinelli J, Olivieri F. Inflamm-aging: Why older men are the most susceptible to SARS-CoV-2 complicated outcomes. Cytokine Growth Factor Rev. 2020 May 3:S1359-6101(20)30084-8. PubMed: https://pubmed.gov/32389499. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2020.04.005

Bonow RO, Fonarow GC, O´Gara PT, Yancy CW. Association of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763844. PubMed: https://pubmed.gov/32219362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1105

Bowles L, Platton S, Yartey N, et al. Lupus Anticoagulant and Abnormal Coagulation Tests in Patients with Covid-19. NEJM May 5, 2020, DOI: 10.1056/NEJMc2013656. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2013656?query=featured_home

Caussy C, Pattou RF, Wallet F, et al. Prevalence of obesity among adult inpatients with COVID-19 in France. Lancet Diabetes Endocrinology 2020, May 18. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30160-1https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30160-1/fulltext

CDC Covid Response Team. Characteristics of Health Care Personnel with COVID-19 – United States, February 12-April 9, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 17;69(15):477-481. PubMed: https://pubmed.gov/32298247. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6915e6

Cereda D, Tirani M, Rovida F, et al. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2003/2003.09320.pdf. Accessed 27 March 2020.

Chandrashekar A, Liu J, Martinot AJ, et al. SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques. Science. 2020 May 20:eabc4776. PubMed: https://pubmed.gov/32434946. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abc4776

Chapman AR, Bularga A, Mills NL. High-Sensitivity Cardiac Troponin Can Be An Ally in the Fight Against COVID-19. Circulation. 2020 Apr 6. PubMed: https://pubmed.gov/32251612. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047008

Chen R, Liang W, Jiang M, et al. Risk factors of fatal outcome in hospitalized subjects with coronavirus disease 2019 from a nationwide analysis in China. Chest. 2020 Apr 15. pii: S0012-3692(20)30710-8. PubMed: https://pubmed.gov/32304772. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.04.010

Cheung KS, Hung IF, Chan PP, et al. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples from the Hong Kong Cohort and Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2020 Apr 3. pii: S0016-5085(20)30448-0. PubMed: https://pubmed.gov/32251668. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.065

Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020 Apr 27. PubMed: https://pubmed.gov/32339221. Full-text: https://doi.org/10.1182/blood.2020006000

Creel-Bulos C, Hockstein M, Amin N, Melhem S, Truong A, Sharifpour M. Acute Cor Pulmonale in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 6. PubMed: https://pubmed.gov/32374956. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010459

Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet. 2020 May 19:S0140-6736(20)31189-2. PubMed: https://pubmed.gov/32442528. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31189-2

Deshpande C. Thromboembolic Findings in COVID-19 Autopsies: Pulmonary Thrombosis or Embolism? Annals Int Med 2020, May 15. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-3255

Diaz-Guimaraens B, Dominguez-Santas M, Suarez-Valle A, et al. Petechial Skin Rash Associated With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. JAMA Dermatol. 2020 Apr 30. PubMed: https://pubmed.gov/32352487. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1741

Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020 May 22; 369:m1985. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1985 –https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1985

Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020 May 22; 369:m1985. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1985 –https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1985

Du RH, Liang LR, Yang CQ, et al. Predictors of Mortality for Patients with COVID-19 Pneumonia Caused by SARS-CoV-2: A Prospective Cohort Study. Eur Respir J. 2020 Apr 8. PubMed: https://pubmed.gov/32269088. Full-text: https://doi.org/10.1183/13993003.00524-2020

Effenberger M, Grabherr F, Mayr L, et al. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COVID-19. Gut. 2020 Apr 20. PubMed: https://pubmed.gov/32312790. Full-text: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321388

Fernandez-Nieto D, Jimenez-Cauhe J, Suarez-Valle A, et al. Characterization of acute acro-ischemic lesions in non-hospitalized patients: a case series of 132 patients during the COVID-19 outbreak. J Am Acad Dermatol. 2020 Apr 24. PubMed: https://pubmed.gov/32339703. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.04.093

Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, et al. The Variety of Cardiovascular Presentations of COVID-19. Circulation. 2020 Apr 3. PubMed: https://pubmed.gov/32243205. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164

Galvan Casas C, Catala A, Carretero Hernandez G, et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. Br J Dermatol. 2020 Apr 29. PubMed: https://pubmed.gov/32348545. Full-text: https://doi.org/10.1111/bjd.19163

Gane SB, Kelly C, Hopkins C. Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 infection. A novel syndrome? Rhinology. 2020 Apr 2. pii: 2449. PubMed: https://pubmed.gov/32240279. Full-text: https://doi.org/10.4193/Rhin20.114

Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302078. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010419

Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020 Apr 6;323(16):1574-81. PubMed: https://pubmed.gov/32250385. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.5394

Grillet F, Behr J, Calame P, Aubry S, Delabrousse E. Acute Pulmonary Embolism Associated with COVID-19 Pneumonia Detected by Pulmonary CT Angiography. Radiology. 2020 Apr 23. PubMed: https://pubmed.gov/32324103. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020201544

Groß R, Conzelmann C, Müller JA, et al. Detection of SARS-CoV-2 in human breastmilk. Lancet. 2020 May 21:S0140-6736(20)31181-8. PubMed: https://pubmed.gov/32446324. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31181-8

Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur Respir J. 2020 Mar 26. pii: 13993003.00547-2020. PubMed: https://pubmed.gov/32217650. Full-text: https://doi.org/10.1183/13993003.00547-2020

Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32109013. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289214. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100

Gutierrez-Ortiz C, Mendez A, Rodrigo-Rey S, et al. Miller Fisher Syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19. Neurology. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32303650. Full-text: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009619

He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med. 2020 Apr 15. pii: 10.1038/s41591-020-0869-5. PubMed: https://pubmed.gov/32296168. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5

He Z, Zhao C, Dong Q, et al. Effects of severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus infection on peripheral blood lymphocytes and their subsets. Int J Infect Dis. 2005 Nov;9(6):323-30. PubMed: https://pubmed.gov/16095942. Full-text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7110876/

Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294339. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597

Helms J, Tacquard C, Severac F, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020 May 4. pii: 10.1007/s00134-020-06062-x. PubMed: https://pubmed.gov/32367170. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06062-x

Hendren NS, Drazner MH, Bozkurt B, Cooper LT Jr. Description and Proposed Management of the Acute COVID-19 Cardiovascular Syndrome. Circulation. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32297796. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047349

Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. PubMed: https://pubmed.gov/31986264. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763843. PubMed: https://pubmed.gov/32219357. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1096

Ji D, Zhang D, Xu J, et al. Prediction for Progression Risk in Patients with COVID-19 Pneumonia: the CALL Score. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818317. PubMed: https://pubmed.gov/32271369. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa414

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Jiang M, Guo Y, Luo Q, et al. T cell subset counts in peripheral blood can be used as discriminatory biomarkers for diagnosis and severity prediction of COVID-19. J Infect Dis. 2020 May 7. PubMed: https://pubmed.gov/32379887. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa252

Kim H, Hong H, Yoon SH. Diagnostic Performance of CT and Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction for Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Radiology. 2020 Apr 17:201343. PubMed: https://pubmed.gov/32301646. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020201343

Kimball A, Hatfield KM, Arons M, et al. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nursing Facility – King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 3;69(13):377-381. PubMed: https://pubmed.gov/32240128. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6913e1

Kuo CL, Pilling LC, Atkins JL, et al. APOE e4 genotype predicts severe COVID-19 in the UK Biobank community cohort. The Journals of Gerontology: May 26, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1093/gerona/glaa131

Lamers MM, Beumer J, van der Vaart J, et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes. Science 01 May 2020. Full-text: 10.1126/science.abc1669 –  https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1669

Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. 2020 Feb 27. pii: 2762452. Abstract: https://pubmed.gov/32105304. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2783

Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 Mar 10. pii: 2762808. PubMed: https://pubmed.gov/32150748. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-0504

Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, Hans S, et al. Loss of Smell and Taste in 2013 European Patients With Mild to Moderate COVID-19. Annals Int Med 2020, May 26. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-2428

Li  Y, Zhao K, Wei H, et al. Dynamic Relationship Between D-dimer and COVID-19 Severity. Br J Haematol 2020 May 18. Full-text: https://doi.org/10.1111/bjh.16811 –https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bjh.16811

Li P, Fu JB, Li KF, et al. Transmission of COVID-19 in the terminal stage of incubation period: a familial cluster. Int J Infect Dis. 2020 Mar 16. pii: S1201-9712(20)30146-6. PubMed: https://pubmed.gov/32194239. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.027

Li Y, Yao L, Li J, et al. Stability issues of RT-PCR testing of SARS-CoV-2 for hospitalized patients clinically diagnosed with COVID-19. J Med Virol. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32219885. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25786

Lian J, Jin X, Hao S, et al. Analysis of Epidemiological and Clinical features in older patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) out of Wuhan. Clin Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: 5811557. PubMed: https://pubmed.gov/32211844. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa242

Liang W, Liang H, Ou L, et al. Development and Validation of a Clinical Risk Score to Predict the Occurrence of Critical Illness in Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA Intern Med. Published online May 12, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.2033

Linton NM, Kobayashi T, Yang Y, et al. Incubation Period and Other Epidemiological Characteristics of 2019 Novel Coronavirus Infections with Right Truncation: A Statistical Analysis of Publicly Available Case Data. J Clin Med. 2020 Feb 17;9(2). pii: jcm9020538. PubMed: https://pubmed.gov/32079150. Full-text: https://doi.org/10.3390/jcm9020538

Lippi G, Henry BM. Active smoking is not associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Eur J Intern Med. 2020 Mar 16. pii: S0953-6205(20)30110-2. PubMed: https://pubmed.gov/32192856. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.03.014

Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Mar 10. pii: S0033-0620(20)30055-4. PubMed: https://pubmed.gov/32169400. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.03.001

Liu T, Zhang J, Yang Y, et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. MedRxiv 2020, https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029769

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Luers JC, Klussmann JP, Guntinas-Lichius O. [The Covid-19 pandemic and otolaryngology: What it comes down to?] Laryngorhinootologie. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32215896. Full-text: https://doi.org/10.1055/a-1095-2344

Luo X, Zhou W, Yan X, et al. Prognostic value of C-reactive protein in patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 May 23:ciaa641. PubMed: https://pubmed.gov/32445579. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa641

Lusignan S, Dorward J, Correa A, et al. Risk factors for SARS-CoV-2 among patients in the Oxford Royal College of General Practitioners Research and Surveillance Centre primary care network: a cross-sectional study. Lancet Inf Dis 2020, May 15. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30371-6

Maatman TK, Jalali F, Feizpour C, et al. Routine Venous Thromboembolism Prophylaxis May Be Inadequate in the Hypercoagulable State of Severe Coronavirus Disease 2019. Critical Care Medicine May 27, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004466

Madigan LM, Micheletti RG, Shinkai K. How Dermatologists Can Learn and Contribute at the Leading Edge of the COVID-19 Global Pandemic. JAMA Dermatol. 2020 Apr 30. PubMed: https://pubmed.gov/32352485. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1438

Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 1. PubMed: https://pubmed.gov/32356627. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006923

Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020 Apr 10. pii: 2764549. PubMed: https://pubmed.gov/32275288. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127

Marinho PM, Marcos AAA, Romano AC, Nascimento H, Belfort R Jr. Retinal findings in patients with COVID-19. Lancet. 2020 May 12. pii: S0140-6736(20)31014-X. PubMed: https://pubmed.gov/32405105. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31014-X

Martin Carreras-Presas C, Amaro Sanchez J, Lopez-Sanchez AF, Jane-Salas E, Somacarrera Perez ML. Oral vesiculobullous lesions associated with SARS-CoV-2 infection. Oral Dis. 2020 May 5. PubMed: https://pubmed.gov/32369674. Full-text: https://doi.org/10.1111/odi.13382

Marzano AV, Genovese G, Fabbrocini G, et al. Varicella-like exanthem as a specific COVID-19-associated skin manifestation: multicenter case series of 22 patients. J Am Acad Dermatol. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32305439. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.04.044

McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220208. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005412

Meng Y, Wu P, Lu W, et al. Sex-specific clinical characteristics and prognosis of coronavirus disease-19 infection in Wuhan, China: A retrospective study of 168 severe patients. PLOS Pathogens 2020, April 28, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008520

Menni C, Valdes AM, Freidin MB et al. Real-time tracking of self-reported symptoms to predict potential COVID-19. Nat Med 2020, May 11. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0916-2

Menter T, Haslbauer JD, Nienhold R, et al. Post-mortem examination of COVID19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings of lungs and other organs suggesting vascular dysfunction. Histopathology. 2020 May 4. PubMed: https://pubmed.gov/32364264. Full-text: https://doi.org/10.1111/his.14134

Metlay JP, Waterer GW, Long AC, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. PubMed: https://pubmed.gov/31573350. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1581ST

Michelozzi P, de’Donato F, Scortichini M, et al. Mortality impacts of the coronavirus disease (COVID-19) outbreak by sex and age: rapid mortality surveillance system, Italy, 1 February to 18 April 2020. Euro Surveill. 2020 May. PubMed: https://pubmed.gov/32431289. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.19.2000620

Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 May 5. PubMed: https://pubmed.gov/32369666. Full-text: https://doi.org/10.1111/jth.14888

Mizumoto K, Chowell G. Estimating Risk for Death from 2019 Novel Coronavirus Disease, China, January-February 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 13;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32168464. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2606.200233

Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020 Mar;25(10). PubMed: https://pubmed.gov/32183930. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180

Moriarty LF, Plucinski MM, Marston BJ, et al. Public Health Responses to COVID-19 Outbreaks on Cruise Ships — Worldwide, February–March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 23 March 2020. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6912e3.

Nickel CH, Bingisser R. Mimics and chameleons of COVID-19. Swiss Med Wkly. 2020 Mar 23;150:w20231. PubMed: https://pubmed.gov/32202647. Full-text: https://doi.org/Swiss Med Wkly. 2020;150:w20231

Niforatos JD, Melnick ER, Faust JS. Covid-19 fatality is likely overestimated. BMJ. 2020 Mar 20;368:m1113. PubMed: https://pubmed.gov/32198267. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1113

Nishiura H, Kobayashi T, Suzuki A, et al. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). Int J Infect Dis. 2020 Mar 13. pii: S1201-9712(20)30139-9. PubMed: https://pubmed.gov/32179137. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.020

Noh JY, Yoon JG, Seong H, et al. Asymptomatic infection and atypical manifestations of COVID-19: Comparison of viral shedding duration. J Infect. 2020 May 21:S0163-4453(20)30310-8. PubMed: https://pubmed.gov/32445728. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.05.035

Ong SW, Young BE, Leo YS. Association of higher body mass index (BMI) with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) in younger patients. Clinical Infectious Diseases 2020, May 8. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa548

Oxley J, Mocco J, Majidi S, et al. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. NEJM April 28, 2020. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2009787

Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiology. 2020 Feb 13:200370. PubMed: https://pubmed.gov/32053470. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200370

Petrilli CM, Jones SA, Yang J, et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. BMJ. 2020 May 22. PubMed: https://pubmed.gov/32444366. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1966

Phipps MM, Barraza LH, LaSota ED, et al. Acute Liver Injury in COVID-19: Prevalence and Association with Clinical Outcomes in a Large US Cohort. Hepatology. 2020 May 30. PubMed: https://pubmed.gov/32473607. Full-text: https://doi.org/10.1002/hep.31404

Piccininni M, Rohmann JL, Foresti L, Lurani C, Kurth T. Use of all cause mortality to quantify the consequences of covid-19 in Nembro, Lombardy: descriptive study. BMJ. 2020 May 14. PubMed: https://pubmed.gov/32409488. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1835

Poissy J, Goutay J, Caplan M, et al. Pulmonary Embolism in COVID-19 Patients: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation. 2020 Apr 24. PubMed: https://pubmed.gov/32330083. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430

Price-Haywood EG, Burton J, Fort D, Seoane L. Hospitalization and Mortality among Black Patients and White Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 27. PubMed: https://pubmed.gov/32459916. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsa2011686

Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, et al. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. NEJM May 13, 2020 Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2011400

Pung R, Chiew CJ, Young BE, et al. Investigation of three clusters of COVID-19 in Singapore: implications for surveillance and response measures. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30528-6. PubMed: https://pubmed.gov/32192580. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30528-6

Quintana-Castanedo L, Feito-Rodriguez M, Valero-Lopez I, Chiloeches-Fernandez C, Sendagorta-Cudos E, Herranz-Pinto P. Urticarial exanthem as early diagnostic clue for COVID-19 infection. JAAD Case Rep. 2020 Apr 29.  PubMed: https://pubmed.gov/32352022. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jdcr.2020.04.026

Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020 Apr 22;323(20):2052-9. PubMed: https://pubmed.gov/32320003. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775

Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E, et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020 Mar 13:101623. PubMed: https://pubmed.gov/32179124. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101623

Rogers JP, Chesney E, Oliver D, et al. Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID-19 pandemic. Lancet Psychiatry. 2020 May 18:S2215-0366(20)30203-0. PubMed: https://pubmed.gov/32437679. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30203-0

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):970-971. PubMed: https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Sanchez A, Sohier P, Benghanem S, et al. Digitate Papulosquamous Eruption Associated With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. JAMA Dermatol. 2020 Apr 30. PubMed: https://pubmed.gov/32352486. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1704

Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):425-434. PubMed: https://pubmed.gov/32105637. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4

Shi Y, Yu X, Zhao H, Wang H, Zhao R, Sheng J. Host susceptibility to severe COVID-19 and establishment of a host risk score: findings of 487 cases outside Wuhan. Crit Care. 2020 Mar 18;24(1):108. PubMed: https://pubmed.gov/32188484. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-020-2833-7

Spiezia L, Boscolo A, Poletto F, et al. COVID-19-Related Severe Hypercoagulability in Patients Admitted to Intensive Care Unit for Acute Respiratory Failure. Thromb Haemost. 2020 Apr 21. PubMed: https://pubmed.gov/32316063. Full-text: https://doi.org/10.1055/s-0040-1710018

Stafford N. Covid-19: Why Germany´s case fatality rate seems so low. BMJ. 2020 Apr 7;369:m1395. PubMed: https://pubmed.gov/32265194. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1395

Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, et al. Guillain-Barre Syndrome Associated with SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302082. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009191

Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020 Apr 20. pii: S0140-6736(20)30937-5. PubMed: https://pubmed.gov/32325026. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5

Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 30. pii: S1473-3099(20)30243-7. PubMed: https://pubmed.gov/32240634. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30243-7

Virlogeux V, Fang VJ, Park M, Wu JT, Cowling BJ. Comparison of incubation period distribution of human infections with MERS-CoV in South Korea and Saudi Arabia. Sci Rep. 2016 Oct 24;6:35839. PubMed: https://pubmed.gov/27775012. Full-text: https://doi.org/10.1038/srep35839

von der Thusen J, van der Eerden M. Histopathology and genetic susceptibility in COVID-19 pneumonia. Eur J Clin Invest. 2020 Apr 30. PubMed: https://pubmed.gov/32353898. Full-text: https://doi.org/10.1111/eci.13259

Wadhera RK, Wadhera P, Gaba P, et al. Variation in COVID-19 Hospitalizations and Deaths Across New York City Boroughs.  April 29, 2020. AMA. Published online April 29, 2020. Full-text: https://jamanetwork.com/journals/jama/ fullarticle/2765524

Wadman M, Couzin-Frankel J, Kaiser J, et al. A rampage through the body. Science  24 Apr 2020: Vol. 368, Issue 6489, pp. 356-360. Full-text: https://science.sciencemag.org/content/368/6489/356

Wang X, Yao H, Xu X, et al. Limits of Detection of Six Approved RT-PCR Kits for the Novel SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Clin Chem. 2020 Apr 13. pii: 5819547. PubMed: https://pubmed.gov/32282874. Full-text: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaa099

Wang Y, Tong J, Qin Y, et al. Characterization of an asymptomatic cohort of SARS-COV-2 infected individuals outside of Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020 May 22. PubMed: https://pubmed.gov/32442265. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa629

Wichmann D, Sperhake JP, Lutgehetmann M, et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2020 May 6. PubMed: https://pubmed.gov/32374815. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-2003

Wölfel R, Corman VM, Guggemos W. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020, April 1. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu JT, Leung K, Bushman M. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nature Medicine. 2020. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0822-7

Wu P, Duan F, Luo C, et al. Characteristics of Ocular Findings of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol. 2020 Mar 31. pii: 2764083. PubMed: https://pubmed.gov/32232433. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.1291

Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. pii: 2762130. PubMed: https://pubmed.gov/32091533. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648

Xiao AT, Tong YX, Zhang S. False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: Rather than recurrence. J Med Virol. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32270882. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25855

Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020 Apr 15. pii: 10.1007/s00277-020-04019-0. PubMed: https://pubmed.gov/32296910. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00277-020-04019-0

Yan CH, Faraji F, Prajapati DP, Boone CE, DeConde AS. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms. Int Forum Allergy Rhinol. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279441. Full-text: https://doi.org/10.1002/alr.22579

Yang R, Gui X, Xiong Y, et al. Comparison of Clinical Characteristics of Patients with Asymptomatic vs Symptomatic Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Netw Open, May 27. 2020;3(5):e2010182. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.10182i

Yousefzadegan S, Rezaei N. Case Report: Death Due to Novel Coronavirus Disease (COVID-19) in Three Brothers. Am J Trop Med Hyg. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32277694. Full-text: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0240

Yuan J, Kou S, Liang Y, Zeng J, Pan Y, Liu L. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 8. pii: 5817588. PubMed: https://pubmed.gov/32266381. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa398

Zhan M, Qin Y, Xue X, Zhu S. Death from Covid-19 of 23 Health Care Workers in China. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294342. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2005696

Zhang L, Feng X, Zhang D, et al. Deep Vein Thrombosis in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: Prevalence, Risk Factors, and Outcome. Circulation 2020 May 18. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046702

Zhang X, Tan Y, Ling Y, et al. Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19. Nature. 2020 May 20. PubMed: https://pubmed.gov/32434211. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2355-0

Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 11. pii: S0140-6736(20)30566-3. PubMed: https://pubmed.gov/32171076. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

Zhou J, Li C, Liu X et al. Infection of bat and human intestinal organoids by SARS-CoV-2. Nat Medicine 2020. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0912-6

Zubair AS, McAlpine LS, Gardin T, et al. Neuropathogenesis and Neurologic Manifestations of the Coronaviruses in the Age of Coronavirus Disease 2019: A Review. JAMA Neurology May 29, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.2065