Présentation clinique

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De Christian Hoffmann &
Bernd Sebastian Kamps

Contributeur:
Georges Mion

 

Après une durée d’incubation moyenne d’environ 5 jours (intervalle : 2-14 jours), l’ infection au COVID-19 se manifeste initialement  par une toux sèche associée à une fièvre d’intensité moyenne (38–39° C ou 100,5–102,1° F), souvent accompagnées d’anosmie ou d’ageusie. À un stade plus avancé, les patients peuvent présenter un essoufflement, pouvant nécessiter une assistance respiratoire.

Une lymphocytopénie est constatée fréquemment. Chez les patients dont l’issue s’est avérée fatale, les taux de D-dimères, de ferritine sérique, de lactate déshydrogénase et d’IL-6 étaient élevés par rapport aux patients qui n’ont pas eu une telle issue.

Les anomalies prédominantes des examens Tomodensitométriques se résument à des opacités bilatérales, périphériques et basales, en verre dépoli, associées ou non à des images de condensation.

Le pronostic de l’infection par le COVID-19 est souvent imprévisible, en particulier chez les patients âgés présentant des comorbidités.

Le tableau clinique varie de l’absence de symptômes jusqu’à des signes évolutifs très rapides. Une grande partie des données cliniques à ce jour est basée sur l’expérience chinoise (le tableau 1 donne un aperçu des études les plus importantes). Avec la propagation massive de l’infection en Europe et aux États-Unis, nous verrons si ces observations peuvent être transposées.

Période d’incubation

Une analyse groupée de 181 cas confirmés de COVID-19 avec une exposition et des fenêtres d’apparition des symptômes identifiables a estimé la période d’incubation médiane à 5 jours avec un IC à 95% de 4,5 à 5,8 jours (Lauer 2020). Les auteurs ont estimé que 97,5% de ceux qui développent des symptômes le feront dans les 11 jours (8 à 16 jours) suivant l’infection. Moins de 2,5% des personnes infectées présenteront des symptômes dans les 2 jours. Cependant, ces estimations impliquent que, selon des hypothèses prudentes, 1 pour cent des cas développeront des symptômes après 14 jours de surveillance active ou de quarantaine. Une autre analyse de 158 cas confirmés à l’extérieur de Wuhan a estimé une période d’incubation médiane similaire de 5 jours (IC à 95%, 4,4 à 5,6 jours), avec une plage de 2 à 14 jours (Linton 2020). Dans une analyse détaillée de 36 cas liés aux trois premiers groupes de transmission locale circonscrite à Singapour, la période d’incubation médiane était de 4 jours avec une fourchette de 1 à 11 jours (Pung 2020). Dans l’ensemble, la période d’incubation d’environ 4 à 6 jours correspond à celle d’autres coronavirus responsables du SRAS ou du MERS (Virlogeux 2016). Il convient de noter que le délai entre l’exposition et le début de l’infectiosité (période de latence) peut être plus court. Il ne fait aucun doute que la transmission du SRAS-CoV-2 pendant la période d’incubation tardive est possible (Li 2020). Cependant, la proportion dans laquelle les personnes présymptomatiques peuvent transmettre le SRAS-CoV-2 est encore débattue.

Dans une étude longitudinale, la charge virale était élevée 2 à 3 jours avant le début des symptômes, et le pic était même atteint 0,7 jour avant le début des symptômes. Les auteurs de cet article de Nature Medicine ont estimé qu’environ 44% (IC 95% : 25 – 69%) de toutes les infections secondaires sont causées par de tels patients présymptomatiques (He 2020).

Symptômatologie

Une symptomatologie survient dans la grande majorité des cas (pour les symptômes, voir ci-dessous). Dans la plus grande étude publiée à ce jour (Guan 2020, voir les tableaux 1 et 2), la fièvre était le symptôme le plus fréquent, retrouve dans 89 % des cas, avec un pic médian de 38,3°C ; seulement 12% avaient une température > 39 ° C. L’absence de fièvre semble être un peu plus fréquente que dans le SRAS ou le MERS ; la fièvre à elle seule peut donc ne pas suffire à détecter tous les cas, dans l’optique de la surveillance publique. Le deuxième symptôme le plus courant est la toux, survenant chez environ les deux tiers de tous les patients.

Dans l’étude de Wuhan sur 191 patients hospitalisés avec une infection grave à COVID-19 (Zhou 2020), la durée médiane de la fièvre parmi les survivants était de 12 jours (8-13 jours) et la toux ayant persisté pendant 19 jours (IQR 12-23 jours). L’essoufflement est également courant, en particulier dans les cas graves (tableau 2).

Dans une compilation de travaux  publiés jusqu’au 23 février, la fièvre (89%), la toux (58%) et la dyspnée (46%) étaient les manifestations cliniques les plus fréquentes (Rodrigues-Morales 2020). Dans une autre revue générale, les pourcentages correspondants étaient respectivement de 89%, 69% et 22% (Li 2020). Comme le montre le tableau 1, certaines différences entre les cas graves et non graves sont évidentes. Dans l’étude de Wuhan sur des patients atteints d’infection COVID-19 sévère, une analyse multivariée a révélé qu’une fréquence respiratoire > 24 cycles par minute à l’admission était quatre fois plus fréquente chez les non-survivants (63% contre 16%). D’autres études ont révélé des taux d’essoufflement plus élevés et une température > 39°C chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes (Lian 2020).

 

Tableau 1. Études cliniques, principales caractéristiques
Guan   2020 Wu    2020 Mizumoto 2020 Zhou  2020
N 1 099 73 314 634 191
Chine Chine Japon Wuhan (Chine)
Age médian

 

47
(IQR* 35-58)
NA 58 56
(IQR 46-67)
Patients agés 15%
(> 65 ans)
12%

(> 70 ans)

75%

(> 60 ans)

NA
Femmes 42% NA 49% 38%
Atteintes graves et critiques 16% 19% NA NA
Décès 1.4% (15) 2.3% (1 023) 1.1% (7) 28.3%
* Interquartile range

L’étude de Guan (N Engl J Med) est la plus grande cohorte clinique à ce jour avec 1099 patients relativement bien documentés, admis au 29 janvier dans 552 hôpitaux de 30 provinces chinoises (Guan 2020).

La deuxième étude (Wu 2020) est un rapport du Center for Disease Control chinois, résumant brièvement ce qui s’est passé en Chine au cours des premières semaines et quels groupes de population ont été touchés.

La troisième étude décrit une épidémie survenue à bord du navire de croisière Diamond Princess (Mizumoto 2020).

La quatrième étude rapporte des patients hospitalisés à Wuhan avec une infection COVID-19 sévère, dont le pronostic avait pu être établi (Zhou 2020).

 

Une liste importante de symptômes a été rapportée au cours des dernières semaines, indiquant clairement que le COVID-19 est une maladie complexe, qui ne consiste en aucune manière uniquement en une infection respiratoire. Bien que les symptômes ne soient pas spécifiques, de sorte que le diagnostic différentiel englobe un large éventail d’infections, de maladies respiratoires et autres, un examen attentif du patient doit néanmoins être effectué. Les symptômes sont brièvement décrits ci-dessous.

Manifestations ORL : Anosmie et agueusie

Bien que les symptômes des voies respiratoires supérieures tels que rhinorrhée, congestion nasale, éternuements et maux de gorge soient relativement inhabituels, plusieurs équipes ont récemment signalé l’anosmie et l’hyposmie comme signe précoce (Luers 2020, Gane 2020). Il est intéressant de noter que ces symptômes oto-rhino-laryngologiques semblent être beaucoup plus courants en Europe qu’en Asie. Cependant, on ne sait toujours pas s’il s’agit d’une réelle différence ou si ces signes de la phase initiale n’ont pas été suffisamment bien enregistrées en Chine.

Les données européennes sont également très informatives :

Parmi 417 patients des signes de COVID-19 légers à modérés (provenant de 12 hôpitaux européens), 86% et 88% ont signalé des dysfonctionnements olfactifs et gustatifs, respectivement (Lechien 2020). La grande majorité était anosmique (une hyposmie, une parosmie, une fantosmie ont également été décrites) et le taux de guérison des signes olfactifs précoces était de 44%. Les femmes étaient plus touchées que les hommes. Une dysfonction olfactive est apparue avant (12%), en même temps (23%) ou après (65%) l’apparition d’autres symptômes. Il ne fait aucun doute que l’anosmie ou l’ageusie soudaine doivent être identifiées comme des symptômes majeurs de COVID-19. « Grippe avec perte de l’odorat, signifie COVID-19». En mars, parmi 263 patients présentant des symptômes pseudo-grippaux ( centre de San Diego), une perte d’odorat a été retrouvée chez 68% des patients COVID-19 (n = 59), contre seulement 16% chez les patients négatifs (n = 203). L’altération de l’odorat et du goût étaient indépendantes et fortement associées à la positivité (anosmie: odds ratio ajusté 11, IC 95% : 5-24).

Symptômes et complications cardiovasculaires

Il existe de plus en plus de preuves d’effets directs et indirects du SRAS-CoV-2 sur le cœur, en particulier chez les patients atteints de maladies cardiaques préexistantes (Bonow 2020). Le SRAS-CoV-2 a le potentiel d’infecter les cardiomyocytes, les péricytes et les fibroblastes via la voie ACE2 conduisant à une lésion myocardique directe, mais cette séquence physiopathologique reste encore à démontrer (Hendren 2020). Une deuxième hypothèse pour expliquer les lésions myocardiques liées au COVID-19 se base sur l’élévation des taux de cytokines ou sur les mécanismes médiés par les anticorps. Cliniquement, le COVID-19 peut se manifester par un syndrome cardiovasculaire aigu (appelé «AcovCS»), décrit, non seulement avec des syndromes thoraciques typiques, mais aussi avec des manifestations cardiovasculaires diverses. La troponine est un paramètre d’orientation important (voir ci-dessous). Dans une série de 18 patients COVID-19 qui avaient une élévation du segment ST à l’ECG , la présentation clinique était variable, avec une prévalence élevée de cardiopathie non obstructive associé à  un mauvais pronostic et des taux élevés de D-dimère. Six patients sur neuf ayant bénéficié d’une angiographie coronaire avaient par contre une maladie obstructive. (Bangalore 2020).

Chez les patients présentant un syndrome coronarien apparemment typique, une infection COVID-19 doit également faire partie du diagnostic différentiel, même en l’absence de fièvre ou de toux (Fried 2020, Inciardi 2020).

Symptômes disgestifs

Dans les études chinoises, des symptômes gastro-intestinaux étaient rarement observés. Dans une méta-analyse de 60 études comprenant 4 243 patients, la prévalence groupée des symptômes gastro-intestinaux était de 18% (IC 95%, 12% -25%); en Chine, cette prévalence était plus faible que dans d’autres pays. Parmi les 393 premiers patients admis dans deux hôpitaux de New York, la diarrhée (24%), les nausées et vomissements (19%) étaient plus fréquents que dans les séries chinoises (Goyal 2020). L’ARN viral a été détecté plus fréquemment dans les selles  chez les personnes souffrant de diarrhée (Cheung 2020). Comme pour les symptômes oto-rhino-laryngés, il reste difficile de savoir si cette différence reflète une variation géographique ou une notification différentielle.

Symptômes neurologiques

Le  tropisme neurologique a été montré comme une caractéristique commune des coronavirus humains. Ces virus peuvent envahir le tronc cérébral à partir des poumons et des voies respiratoires par l’intermédiaire des voies articulées aux synapses. En ce qui concerne le SRAS ‐ CoV ‐ 2, les signes précoces comme les symptômes olfactifs (voir ci-dessus) devraient être davantage envisagés comme signe d’une atteinte du systéme nerveux central.. Des complications neurologiques tardives potentielles chez les patients traités pour COVID-19 sont observées (Baig 2020). Une série d’observations rétrospectives a trouvé des manifestations neurologiques chez 78 patients sur 214 (36%), allant de symptômes assez spécifiques (perte de l’odorat ou du goût, myopathie ou accident vasculaire cérébral) à des symptômes moins typiques (maux de tête, troubles de la conscience, étourdissements ou convulsions). Il reste à savoir si ces symptômes non spécifiques sont des manifestations de la maladie elle-même (Mao 2020).
Chez les patients atteints de COVID-19 sévère, les symptômes neurologiques sont fréquents. Dans une série d’observation de 58 patients, le syndrome de détresse respiratoire aigue  était associé à une encéphalopathie, une agitation et une confusion importantes et des signes témoignant d’une atteinte cortico-spinale. On ne sait toujours pas lesquelles de ces manifestations étaient dues à une encéphalopathie liée à une maladie grave, ou liées ux cytokines ou aux traitements médicamenteux, et quels symptômes pourraient être  spécifiquesde l’infection par le SRAS-CoV-2 (Helms 2020).

Symptômes atypiques et autres manifestations

Dans une série de cas en Chine, 12/38 patients (32%, plus fréquents dans les cas graves) présentaient des manifestations oculaires compatibles avec une conjonctivite, y compris une hyperémie conjonctivale, une chimiose, une épiphora ou une augmentation des sécrétions. Deux patients ont eu des résultats positifs de PCR sur des écouvillons conjonctivaux (Wu 2020).

D’autres présentations cliniques inhabituelles sont apparues au cours de la pandémie actuelle. Il existe des cas de symptômes non spécifiques, en particulier dans la population âgée, soulignant la nécessité de tests approfondis dans cette pandémie (Nickel 2020).

D’autres signes habituels d’infection virale comme, la congestion pharyngée, une hypertrophie amygdalienne, une hypertrophie des ganglions lymphatiques ou une éruption cutanée, étaient presque inexistants. Tous les symptômes ne sont pas spécifiques, de sorte que le diagnostic différentiel comprend un large éventail d’infections, notamment des troubles respiratoires qui ne peuvent être distingués cliniquement.

Signes biologiques

Les signes biologiques les plus significatifs ont été rapportés dans une grande étude de cohorte de Chine (Guan 2020) et sont présentés dans le tableau 2.

À l’admission, la lymphocytopénie était présente chez 83% des patients, une thrombocytopénie chez 36% et une leucopénie chez 34%. Chez la plupart des patients, la protéine C-réactive était augmentée à des niveaux modérés. Des taux augmentés de l’enzyme alanine aminotransférase ( ALAT) et de D-dimères étaient moins fréquents. La plupart des patients avaient une procalcitonine normale à l’admission.

Les patients atteints d’un tableau sévère présentaient des anomalies biologiques plus importantes (y compris lymphocytopénie et leucopénie) que ceux atteints de symptômes modérés. Cela a également été observé dans une grande étude rétrospective de patients hospitalisés à Wuhan où le nombre de lymphocytes et de leucocytes était significativement plus faible chez les non-survivants. Chez ces derniers, les niveaux de D-dimères, de ferritine sérique, de troponine cardiaque I à haute sensibilité, de lactate déshydrogénase et d’IL-6 étaient également fortement élevés par rapport aux patients survivants (Zhou 2020). Les valeurs de D-dimères en particulier semblent avoir une valeur pronostique. Dans l’étude de Wuhan, tous les patients survivants avaient des D-dimères peu élevés durant l’hospitalisation, tandis que les niveaux chez les non-survivants avaient tendance à augmenter fortement au 10ème jour. En analyse multivariée, des D-dimères > 1 µg / mL étaient la seule variable biologique significativement associée au décès, avec un rapport de cotes de 18 (3-129, p = 0,003). Toutefois, les taux de D-dimères sont d’ores et déjà  associés à un risque de décès dans un contexte septicémique.

 

Tableau 2. Pourcentage de symptômes dans la cohorte la plus importante à ce jour (Guan 2020). La gravité de la maladie a été classée selon les directives de l’American Thoracic Society (Metlay 2019).
Symptômes cliniques Total Symptômes sévères Symptômes modérés
Fièvre 88,7 91,9 88,1
Toux 67,8 70,5 67,3
Fatigue 38,1 39,9 37,8
Expectorations 33,7 35,3 33,4
Essoufflement 18,7 37,6 15,1
Myalgies ou arthralgies 14,9 17,3 14,5
Maux de gorge 13,9 13,3 14,0
Céphalées 13,6 15,0 13,4
Frissons 11,5 15,0 10,8
Nausées ou vomissements 5,0 6,9 4,6
Congestion nasale 4,8 3,5 5,1
Diarrhée 3,8 5,8 3,5
Images radiographiques      
Anomalies radiothoracique 59,1 76,7 54,2
Anomalies scanner 86,2 94,6 84,4
Biologie      
GB < 4000 / mm3 33,7 61,1 28,1
Lymphocytes < 1500 / mm3 83,2 96,1 80,4
Plaquettes < 150000 / mm3 36,2 57,7 31,6
Protéine C réactive ≥ 10 mg/L 60,7 81,5 56,4
LDH ≥ 250 U/L 41,0 58,1 37,1
AST > 40 U/L 22,2 39,4 18,2
D-dimères ≥ 0,5 mg/L 46,6 59,6 43,2

 

En plus des D-dimères, une méta-analyse de 341 patients a révélé que les niveaux de troponine cardiaque I n’étaient significativement augmentés que chez les patients atteints de COVID-19 sévère (Lippi 2020). Il reste à voir si les niveaux de troponine peuvent également être utilisés comme facteur pronostique. Une revue complète de l’interprétation des niveaux élevés de troponine dans le COVID-19 a récemment été publiée (Chapman 2020).

Dans une autre étude observationnelle rétrospective de 69 patients atteints de COVID-19 sévère, la diminution des niveaux d’interleukine-6 ​​(IL-6) était étroitement liée à l’efficacité du traitement, tandis que son augmentation indiquait une exacerbation de la maladie. Les auteurs ont conclu que les variations des niveaux d’IL-6 peuvent être utilisées comme marqueur dans la surveillance des patients atteints de COVID-19 sévère (Liu 2020).

Les retentissements immunologiques du COVID-19 ont été rapportés dans deux études rétrospectives portant sur 21 et 44 patients séronégatifs pour le VIH et atteints de COVID-19, mettant en évidence une diminution significative des lymphocytes T CD4+ chez presque tous les patients, avec une baisse plus prononcée à moins de 200 cellules T CD4+ / µl dans les cas graves (Chen 2020, Quin 2020). Il existe également des indices provenant d’une étude plus large sur le SRAS-CoV2, montrant une lymphopénie prolongée avant de revenir à la normale après cinq semaines, avec le nombre minimum moyen de lymphocytes T CD4+ à 317 cellules / µl (He 2005). Cependant, jusqu’à présent, il n’est pas possible de donner une signification clinique à ces observations.

Données radiologiques

Les principaux signes radiologiques ( radiographie pulmonaire et tomodensitométrique thoracique) sont ceux d’une pneumonie atypique. Les anomalies prédominantes sont des opacités bilatérales, périphériques et basales en verre dépoli, une condensation ou les deux (Pan 2020). Les résultats radiologiques sont décrits plus en détail dans le chapitre Diagnostic.

Cas asymptomatiques

Lors de l’examen des patients asymptomatiques, il est important de pouvoir distinguer ceux chez qui l’infection est encore trop précoce pour être symptomatique et ceux qui resteront asymptomatiques pendant toute la durée de l’infection. Les patients asymptomatiques, comme on sait, peuvent transmettre le virus (Bai 2020, Rothe 2020). Dans une étude du nord de l’Italie, les charges virales dans les écouvillons nasaux entre les sujets asymptomatiques et symptomatiques ne différaient pas significativement, suggérant le même potentiel de transmission du virus (Cereda 2020). Lors d’une émergence de l’infection dans un établissement de soins de longue durée, 13/23 résidents testés positifs étaient asymptomatiques ou pré-symptomatiques le jour du test (Kimball 2020)

Alors que les médecins doivent être conscients de l’importance des cas asymptomatiques (Bai 2020), leur vrai pourcentage est difficile à évaluer. Les meilleures données proviennent probablement des 3600 personnes du navire de croisière Diamond Princess (Mizumoto 2020) qui sont devenues les acteurs involontaires d’une « expérience bien contrôlée »  où les passagers et l’équipage constituaient une cohorte homogène. En raison de conditions d’hygiène insuffisantes, plus de 700 personnes ont été infectées alors que le navire avait été mis en quarantaine dans le port de Yokohama, au Japon, pendant plusieurs semaines. Après des tests systématiques, 328 (52%) des 634 premiers cas confirmés se sont révélés asymptomatiques. Compte tenu de la variation de la période d’incubation entre 5,5 et 9,5 jours, les auteurs ont calculé la véritable proportion asymptomatique à 18% (Mizumoto 2020).

Sur un total de 565 citoyens japonais évacués de Wuhan, le taux de patients asymptomatiques était estimé à 42% (Nishiura 2020). Dans une autre étude portant sur 55 patients asymptomatiques avec un SRAS-CoV-2 confirmé, la majorité était d’âge moyen et avait été en contact étroit avec des membres d’une famille infectés (Wang 2020).  Dans une étude de dépistage menée en Islande, le nombre de patients testés positifs pour le SRAS-CoV-2 mais sans symptômes était de 44%, bien que certains d’entre eux aient pu être pré-symptomatiques (Gudbjartsson 2020).

Globalement ces études préliminaires indiquent qu’environ 20 à 40% de tous les sujets infectés par COVID-19 peuvent être asymptomatiques. Les patients asymptomatiques peuvent transmettre le virus (Bai 2020, Rothe 2020). Dans une étude du nord de l’Italie, les charges virales dans les écouvillons nasaux entre les sujets asymptomatiques et symptomatiques ne différaient pas significativement, suggérant le même potentiel de transmission du virus (Cereda 2020).

Seules des études de terrain à grande échelle sur la séroprévalence pourront clarifier la proportion exacte des cas.

Classification clinique

Il n’y a pas de classification clinique unanimement acceptée ou validée pour le COVID-19. La plus grande étude clinique a établi une distinction entre les cas graves et les cas non graves (Guan 2020), selon les recommandations de diagnostic et de traitement pour les adultes atteints de pneumonie communautaire, publiées par l’American Thoracic Society et l’Infectious Diseases Society of America (Metlay 2019). Dans ces définitions validées, les cas graves incluent soit un critère majeur, soit trois critères mineurs ou plus. Les critères mineurs sont une fréquence respiratoire > 30 respirations / min, un rapport PaO2 / FIO2 < 250, des infiltrats multilobaires, une confusion / désorientation, une urémie, une leucopénie, une faible numération plaquettaire, une hypothermie, une hypotension nécessitant une réanimation liquidienne agressive. Les critères majeurs comprennent le choc septique avec nécessité de vasopresseurs ou l’insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation mécanique.

Certains auteurs (Wang 2020) ont utilisé la classification suivante comprenant quatre catégories :

  1. Cas bénins : les symptômes cliniques étaient légers sans pneumonie à l’imagerie
  2. Cas courants : fièvre et autres symptômes respiratoires avec pneumonie à l’imagerie
  3. Cas graves : comprenant l’un des symptômes suivants : détresse respiratoire, hypoxie (SpO2 ≤ 93%), analyse anormale des gaz du sang : (PaO2 < 60 mm Hg, PaCO2 > 50 mm Hg)
  4. Cas critiques : répondant à l’une des situations suivantes : Insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation mécanique, choc, accompagné d’une autre défaillance d’organe nécessitant une surveillance et un traitement en soins intensifs.

Dans le rapport du CDC chinois, l’estimation de la gravité de la maladie a utilisé pratiquement les mêmes catégories (Wu 2020) bien que les items 1 et 2 aient été combinés. Selon le rapport, il y avait 81% de cas légers et modérés, 14% de cas graves et 5% de cas critiques. Il existe des rapports préliminaires de l’Institut national italien de la santé, faisant état de 25% de cas graves et de 5% de cas critiques (Livingston 2020). Cependant, ces chiffres surestimeraient fortement la charge de morbidité, étant donné le très faible nombre de cas diagnostiqués en Italie à l’époque. Parmi 7 483 personnels de santé aux États-Unis touchés par le COVID-19, un total de 184 (2,1 à 4,9%) ont dû être admis dans des unités de soins intensifs. Le taux était nettement plus élevé chez les soignants de plus de 65 ans, atteignant 6,9 à 16,0% (CDC 2020).

Pronostic

Il est observé un nombre croissant de cas graves et mortels au cours de cette pandémie actuelle. Les deux questions cliniques les plus fréquemment posées sont

  1. Combien de patients ont-ils subi des traitements intensifs voire une évolution mortelle de leur infection à COVID-19 ?
  2. Combien de personnes restent-elles asymptomatiques ?

Sous peu, nous en apprendrons probablement davantage à ce sujet grâce aux tests sérologiques. Cependant, il sera déterminant que ces études soient soigneusement conçues et réalisées, pour éviter en particulier biais et facteurs de confusion.

Taux de létalité

Les taux de létalité (TL) sont difficiles à évaluer dans une pandémie aussi dynamique. Le TL peut être biaisé à la hausse par une sous-déclaration des cas et à la baisse par un suivi insuffisant ou des résultats inconnus. Une tendance à la baisse pourrait également indiquer une amélioration de la surveillance épidémiologique. La mortalité liée au COVID-19 est probablement surestimée et, en particulier, les premières estimations sont susceptibles d’incertitude quant aux infections asymptomatiques ou subcliniques et à plusieurs biais, notamment les biais de détection, de sélection ou de notification (Niforatos 2020).

Il ne suffit pas de diviser le nombre de décès par le nombre total de cas confirmés (28 mars, Italie : 10,8%, Espagne : 8,2%, Corée du Sud : 1,5%, Allemagne : 0,8%). Le tableau est beaucoup plus complexe et ces calculs simples ne reflètent probablement pas la mortalité réelle dans un pays sans prendre en compte trois autres problèmes :

  1. Les politiques (et capacités) de test dans un pays. Moins vous testez de personnes (uniquement les patients symptomatiques, uniquement ceux présentant des symptômes graves), plus la mortalité est élevée. En Allemagne, des réseaux d’implémentation du test et des capacités élevées d’analyses par les laboratoire ont été rapidement mis en place (Stafford 2020).
  2. Âge de la population. Le Japon ou l’Italie ont des pourcentages plus élevés de personnes âgées que les autres pays. En Italie, des pourcentages plus élevés de personnes âgées ont été infectées au cours des premières semaines, par rapport à l’Allemagne (où de nombreuses personnes ont acquis le SRAS-CoV-2 pendant les vacances de ski ou les sessions de carnaval). Surtout, si les sites à haut risque comme les maisons de retraite, sont touchés, le nombre de décès dans le pays augmentera considérablement. A titre d’exemple, une seule contamination à Washington a causé 34 décès parmi 101 résidents d’un établissement de soins de longue durée (McMichael 2020) – c’est exactement le même nombre de cas de décès que l’Australie a notifié dans tout le pays le 4 avril, parmi un total de 5 635 cas confirmés de COVID-19.
  3. Stade de l’épidémie. Certains pays ont connu une croissance précoce de l’épidémie, d’autres ont connu ou connaissent encore un retard de quelques jours ou semaines. Les taux de mortalité ne reflètent que le taux d’infection de 2-3 semaines auparavant. Dans la grande étude rétrospective de Wuhan, le délai entre le début de la maladie et le décès était de 19 jours (IQR 15-22 jours).

Les « taux de mortalité » pour certains pays sélectionnés, basés sur le nombre de décès et de tests, sont illustrés à la figure 1. Ces courbes reflètent la préparation aux tests et les capacités de test. Un pays comme la Suède, dont l’approche reposait initialement sur le concept «d’immunité collective», diffère considérablement des pays dans lesquels de nombreux tests ont été effectués depuis le début de l’épidémie, comme l’Allemagne. Les États-Unis sont encore au début, alors qu’en Corée l’épidémie a été stoppée assez rapidement par des mesures de suivi intensives.

Le rapport de synthèse du CDC chinois publie un taux de mortalité de 2,3%, soit 1023 cas sur 44672 cas positifs confirmés (Wu 2020). La mortalité est nettement plus fréquente chez les personnes âgées. Chez les patients âgés de 70 à 79 ans, le taux de létalité (TL) était de 8,0% et chez les personnes de 80 ans et plus, de 14,8%. Le TL était également élevé chez les personnes souffrant de maladies cardiovasculaires (10,5%), de maladies respiratoires chroniques (6,3%) d’hypertension (6,0%) et de cancer (5,6%). Parmi 1 716 agents de santé, 15% des cas confirmés ont été classés comme graves ou critiques et 5 décès ont été observés. Dans une étude, 23/3387 soignants en Chine sont décédés, ce qui correspond à une mortalité de 0,68%. L’âge médian était de 55 ans (extrêmes : 29 à 72 ans) et 11 des 23 soignants décédés avaient été réactivés alors qu’ils étaient à la retraite (Zhang 2020). Des études actuelles aux États-Unis ont trouvé des taux similaires, les estimations de la mortalité étaient de 0,3 à 0,6% (CDC 2020). Sur les 27 travailleurs de la santé décédés de COVID-19 jusqu’à la mi-avril, 18 avaient plus de 54 ans. Les faibles taux de mortalité globaux étaient probablement dus au fait que les soignants étaient plus jeunes et en meilleure santé, mais aussi qu’ils avaient été testés plus tôt et plus fréquemment. Cependant, ces taux peuvent mieux refléter les vrais taux de létalité.

Une analyse approfondie plus récente de 48 557 cas et 2 169 décès à l’épicentre de Wuhan a révélé des taux inférieurs (Wu 2020). Les auteurs ont estimé un risque global de létalité symptomatique (la probabilité de décès après avoir développé des symptômes) de seulement 1,4% (0,9–2,1%). Comparativement aux personnes âgées de 30 à 59 ans, celles de moins de 30 ans et de plus de 59 ans étaient 0,6 (0,3-1,1) et 5,1 (4,2-6,1) fois plus susceptibles de décéder après avoir développé des symptômes (Wu 2020). D’autres groupes ont confirmé ces taux plus bas (Verity 2020).

 

Figure 1. Personnes testées positives (parmi 1 million d’habitants, en pointillés) et décédées (parmi 10 millions d’habitants). La “mortalité” atteint 10% au point d’intersection des courbes. Cela s’est produit pour des pays comme l’Espagne, l’Italie ou la Suède, mais est peu probable pour d’autres comme l’Allemagne, la Suisse ou le Danemark.

 

Encore une fois, les données les plus valables semblent provenir du Diamond Princess. Au 19 mars, le nombre total de personnes infectées atteignait 712, et 9 patients sont décédés de la maladie, entraînant un taux de létalité de 1,3%. Cependant, ce taux peut encore augmenter car au moins 14 patients étaient dans un état grave (Moriarty 2020). Si tous les patients gravement malades au dernier suivi décédaient, cela entraînerait un TL de 3,2%. D’un autre côté, environ 75% des patients du Diamond Princess étaient âgés de 60 ans ou même plus, beaucoup d’entre eux dans les 80 ans, ce qui suggère que le risque dans la population « générale » pourrait être plus faible.

Les taux de mortalité des soignants, probablement mieux surveillés, sont également relativement proches de ces taux (CDC 2020, Zhang 2020). Encore une fois, nous en apprendrons davantage sur les poussées infectieuses limitées affectant des populations homogènes, comme les navires de croisière et les porte-avions. Deux grandes «études de terrain involontaires» sont en cours: plus de 600 marins sont infectés à bord du porte-avions américain Theodore Roosevelt (un soldat est déjà décédé) et plus de 1 000 patients COVID-19 à bord du porte-avions français Charles de Gaulle. Ces populations sont probablement plus jeunes, et correspondent davantage à la population générale.

Facteurs de risque de maladie grave

Depuis le début de l’épidémie, l’âge avancé a été identifié comme un facteur de risque important de gravité de la maladie (Huang 2020, Guan 2020). À Wuhan, il y avait une dépendance claire et considérable à l’âge des risques d’infections symptomatiques (sensibilité) et du pronostic (décès) (Wu 2020). Selon l’Institut national italien de la santé, une analyse des 2 003 premiers cas de décès, l’âge médian était de 80 ans (IQR 74,3-85,9). Seulement 17 (0,8%) avaient 49 ans ou moins et 88% avaient plus de 70 ans (Livingston 2020). Plus récemment, une autre étude importante avait mis en évidence la gravité du COVID-19 chez les personnes âgées (McMichael 2020). Lors d’une éclosion signalée dans le comté de King / Washington, un total de 167 cas confirmés ont été observés chez 101 résidents (âge médian de 83 ans) d’un établissement de soins de longue durée, chez 50 agents de santé (TS, âge médian de 43 ans), et 16 visiteurs. Le taux de létalité pour les résidents était de 33,7% (34 sur 101) et de 0% chez les TS.

Outre l’âge avancé, plusieurs facteurs de risque ont été évalués dans la pandémie actuelle. Dans la plus grande étude clinique à ce jour, certaines comorbidités, telles que l’hypertension, ont été identifiées comme les principaux facteurs de risque de maladie grave et de décès (tableau 3).

 

Tableau 3. Âge et comorbidités dans le document NEJM (Guan 2020)
Total Symptomatologie grave Symptomatologie
modérée
Age > 65 ans 15,1 27,0 12,9
Age < 50 ans 56,0 41,7 58,7
Non fumeur 85,4 77,9 86,9
Fumeur ou Ancien fumeur 14,5 22,1 13,1
BPCO 1,1 3,5 0,6
Diabète 7,4 16,2 5,7
Hypertension 15,0 23,7 13,4
Coronaropathie 2,5 5,8 1,8
Maladie cérébrovasculaire 1,4 2,3 1,2
Hépatite B 2,1 0,6 2,4
Cancer 0,9 1,7 0,8
Insuffisance rénale chronique 0,7 1,7 0,5
Déficit immunitaire 0,2 0 0,2

BPCO. Bronchopathie chronique obstructive

 

D’autres ont confirmé un risque plus élevé chez les patients atteints de comorbidités telles que l’hypertension ou le diabète. Dans l’analyse multivariée des patients hospitalisés atteints de COVID-19 sévère, cependant, aucune comorbidité n’est restée significativement associée au pronostic (Zhou 2020).

Dans une autre cohorte rétrospective de 487 patients COVID-19 dans la province chinoise du Zhejiang avec des données cliniques détaillées, les cas graves étaient également plus âgés et plus souvent masculins. Les cas graves avaient une fréquence plus élevée d’hypertension, de diabète, de maladies cardiovasculaires et de tumeurs malignes, et plus souvent exposés à des membres de leur famille infectés qu’à des d’exposition dans des zones  épidémiques. Dans une analyse multivariée, l’âge avancé (OR 1,06, IC à 95% 1,03–1,08, p <0,001), le sexe masculin (OR 3,68, IC à 95% 1,75–7,75, p = 0,001) et la présence d’une hypertension (OR 2,71, 95% CI 1,32–5,59, p = 0,007) étaient indépendamment associés à une maladie grave à l’admission, indépendamment de l’ajustement du délai d’admission (Shi 2020). Parmi 1 590 patients hospitalisés de Chine continentale, après ajustement de l’âge et du statut tabagique, des bronchopathies chroniques obstructives (BPCO ; risque relatif (RR) de 2,7, IC 95% 1,4-5,0), diabète (RR 1,6, IC 95% 1,03-2,5), hypertension (RR 1,6, 95% IC 1.1-2.3) et la malignité (RR 3,5, IC 95% 1,6-7,7) ont été identifiés comme facteurs de risque. (Guan 2020). Parmi les 393 premiers patients consécutifs admis dans deux hôpitaux de New York, les patients obèses étaient plus susceptibles d’avoir besoin d’une ventilation assistée. (Goyal 2020).

Comme le montre le tableau 3, il y avait un taux légèrement plus élevé de fumeurs actifs chez les patients atteints d’une symptomatologie grave. Pourtant, dans una analyse groupée de 5 études portant sur 1 399 patients, aucune association significative n’a pu être trouvée entre le tabagisme actif et la gravité du COVID-19 (Lippi 2020). D’autres auteurs ont également souligné que les données actuelles ne permettent pas de tirer des conclusions définitives sur l’association de la sévérité du COVID-19 au statut tabagique (Berlin 2020).

Jusqu’à présent, il n’y a pas de scores de risque fiables et validés. Le CURB-65 utilisé dans la pneumonie communautaire ne semble pas très significatif. Dans une étude portant sur 208 patients, un nouveau score a été développé pour prédire la progression. Il est basé sur l’âge, les comorbidités, les lymphocytes et le taux de LDH et semble être assez fiable, mais il doit encore être validé par des études plus importantes (Ji 2020). Cela vaut également pour d’autres scores, parfois encore plus complexes (Gong 2020).

Des recherches complémentaires sont nécessaires sur l’impact délétère des comorbidités, en particulier en ce qui concerne le rôle du système rénine-angiotensine (SRA). L’hypertension, les maladies cardiovasculaires et le diabète ont en commun des  anomalie de régulation du SRA  qui peut s’avérer cliniquement pertinente. En particulier, l’activité de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) est augmentée dans les maladies cardiovasculaires (Hanff 2020). Comme l’entrée des cellules du SRAS-CoV-2 dépend de l’ACE2 (Hoffmann 2020), une augmentation des niveaux d’ACE2 peut augmenter la virulence du SRAS-CoV-2 dans les poumons et le cœur. Un groupe d’experts interdisciplinaires a étudié la pertinence, les risques et les avantages d’inhibiteurs du Systeme Renine Angiotensine (SRA) tels les inhibiteurs de l’Enzyme de conversion à l’Angiotensine (ECA) et les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine 2 (Sartans) contre le COVID-19. Ces agents devraient faire l’objet d’études jusqu’à ce que d’autres données soient disponibles (Vaduganathan 2020).

De plus, la liaison elle même du SARS-CoV-2 à l’ACE2 semble entraîner une dérégulation du système rénine-angiotensine. Des études animales ont montré que ce déséquilibre pouvait même être influencé favorablement par les inhibiteurs de l’ECA ou les sartans au cours de la pneumonie (Gurwitz 2020, Sun 2020).

Récemment, la première étude clinique n’a rapporté aucun effet délétère de régulateurs du SRA dans COVID-19. Parmi 42 des 417 patients admis à l’hôpital de Shenzhen avec un traitement antihypertenseur, les patients recevant ces médicaments avaient un taux de maladies graves plus faible que ceux qui n’en avaient pas (5/17 par rapport à 12/25) et un taux faible d’IL-6 dans le sang périphérique (Meng 2020). Dans une autre étude, les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA n’avaient également aucun risque accru d’évolution sévère (Wang 2020).

Prédisposition
L’infection par le COVID-19 montre une évolution extrêmement variable, de complètement asymptomatique à fulminante et fatale. Dans certains cas, elle affecte des personnes jeunes et apparemment en bonne santé, pour qui la gravité de la maladie n’est ni due à l’âge ni à des comorbidités ( cas du médecin chinois Li Wenliang, décédé à l’âge de 34 ans des suites de COVID-19 (voir chapitre Chronologie). Jusqu’à présent, seules des hypothèses peuvent être émises. Existe-t-il une prédisposition génétique pour les évolutions sévères? Certains rapports préliminaires suggèrent que c’est le cas.

Par exemple, un rapport venat d’Iran décrit trois frères âgés de 54 à 66 ans qui sont tous morts du COVID-19 après moins de deux semaines de troubles fulgurants. Tous les trois étaient auparavant en bonne santé sans aucune maladie sous-jacente (Yousefzadegan 2020).

En plus de la prédisposition génétique, d’autres raisons potentielles d’une évolution sévère doivent être prises en compte: l’intensité de l’exposition virale (probablement élevée pour Li Wenliang?), La voie par laquelle le virus pénètre dans le corps, finalement la virulence du pathogène et une immunité (partielle) possible contre les maladies virales antérieures. Tout cela devra faire l’objet d’investigations dans les prochains mois.

Des systèmes de santé surchargés

La mortalité peut également être plus élevée dans les situations où les hôpitaux ne sont pas en mesure de prodiguer des soins intensifs à tous les patients qui en ont besoin, en particulier l’assistance respiratoire. La mortalité serait donc également corrélée au fardeau des systèmes de soins de santé. Les données préliminaires montrent des disparités claires de taux de mortalité entre Wuhan (> 3%), les différentes régions du Hubei (environ 2,9% en moyenne) et entre les autres provinces de Chine (environ 0,7% en moyenne). Les auteurs ont postulé que cela est probablement lié à l’escalade rapide du nombre d’infections autour de l’épicentre de l’épidémie, qui a entraîné une insuffisance des ressources en soins de santé, affectant ainsi négativement le pronostic des patients au Hubei, alors que cela n’était pas encore le cas dans d’autres parties de la Chine (Ji 2020). Une autre étude a estimé le risque de décès à Wuhan à 12% dans l’épicentre et à environ 1% dans d’autres zones plus légèrement touchées (Mizumoto 2020).

L’inquiétude liée à des ressources insuffisantes est actuellement une réalité dans le nord de l’Italie. En Italie, le 15 mars, le nombre cumulé de décès a dépassé pour la première fois celui des admissions dans les unités de soins intensifs – signe clair d’un effondrement du système de santé. D’autres pays ou régions seront bientôt confrontés à la même situation.

Réactivations, réinfections

Il y a plusieurs rapports de patients qui redeviennent positifs après des tests PCR négatifs (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Ces rapports ont retenu beaucoup l’attention, car cela pourrait indiquer à la fois des réactivations et des réinfections. Cependant, après un examen plus approfondi, il n’y a pas de preuves évidentes de réactivations ou de réinfections, et d’autres causes sont beaucoup plus probables. Les problèmes méthodologiques de la PCR doivent toujours être pris en compte ; les résultats peuvent considérablement fluctuer (Li 2020). Une collecte insuffisante ou un stockage défectueux du matériel ne sont que deux exemples de nombreux problèmes liés à la PCR. Même si tout est fait correctement, on peut s’attendre à ce qu’une PCR oscille entre positive et négative lorsque les valeurs sont faibles et que la charge virale chute à la fin d’une infection (Wölfel 2020). Cela dépend aussi de la sensibilité du test, la limite de détection se situant entre quelques centaines et plusieurs milliers de copies de virus / ml (Wang 2020).

La plus grande étude à ce jour a révélé un total de 25 des 172 patients COVID-19 sortis de l’hôpital (14,5%) qui avaient un test positif à domicile après deux résultats de PCR négatifs à l’hôpital (Yuan 2020). En moyenne, le délai entre le dernier test négatif et le premier test positif était de 7,3 ± 3,9 jours. Il n’y avait aucune différence avec les patients restés négatifs. Ceci et la courte période de temps suggèrent que chez ces patients, aucune réactivation n’est à craindre.

Les réactivations ainsi que les nouvelles infections précoces seraient très inhabituelles, en particulier pour les coronavirus. Si de nombreux tests sont effectués, vous trouverez un certain nombre de ces patients qui redeviennent positifs après une PCR négative répétée et une convalescence clinique. Le phénomène est susceptible d’être surestimé. La plupart des patients se rétablissent de toute façon ; de plus, il est difficile de savoir si une positivité renouvelée en PCR est synonyme d’infectiosité.

Perspective

Au cours des prochains mois, les études sérologiques donneront une image plus claire du nombre réel de patients asymptomatiques et de ceux présentant des symptômes inhabituels. Plus important encore, nous devons en savoir plus sur les facteurs de risque de maladie grave, afin d’adapter les stratégies de prévention. L’âge n’est pas le seul facteur de risque. Récemment, un patient de 106 ans atteint de COVID-19 s’est cliniquement rétabli au Royaume-Uni. Les mécanismes précis de la façon dont les comorbidités (et les comédications) peuvent contribuer à un risque accru d’évolution vers une symptomatologie grave doivent être élucidés. Les études génétiques et immunologiques pourraient révéler une sensibilité et une prédisposition différentes pour les évolutions bénignes ou graves. Qui est vraiment à risque, qui ne l’est pas ? Mettre en quarantaine uniquement les séniors serait trop simple.

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