Thérapie

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De  Christian Hoffmann

Contributeur:
Bruno Giroux

 

Le nombre de personnes infectées par le SRAS-CoV-2 augmente rapidement. Parce que 5-10% peuvent avoir une évolution sévère, potentiellement mortelle, il existe un besoin urgent de médicaments efficaces. Il n’existe actuellement aucune thérapie efficace prouvée pour ce virus. L’urgence de cette pandémie rend illusoire le développement rapide de nouveaux agents spécifiques et de vaccins. Ainsi, les antiviraux et les modulateurs immunitaires disponibles à ce jour dont les profils de tolérance sont définis, constitueront l’armentarium le plus rapidement accessible contre le COVID-19. Les molécules déjà évaluées dans d’autres indications doivent être considérées en priorité, en particulier celles qui se sont révélées efficaces dans d’autres bêta-coronavirus tels que le SRAS et le MERS.

Beaucoup de propositions ont émergé à partir de modèles animaux, de lignées cellulaires ou même de modèles de criblage virtuels. Alors que certaines approches sont articulées sur des éléments de preuves d’un bénéfice clinique, pour d’autres cela reste hautement spéculatif. Un bref aperçu de la plateforme internationale d’enregistrement des essais cliniques (ICTRP) de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) permet d’illustrer la puissance des efforts de recherche intensifs en cours: le 15 mars, le ICTRP a répertorié un total de 392 études cliniques portant sur le COVID-19, dont 181 en recrutement actif. En 5 jours, ce nombre est passé à 508, dont 244 en recrutements. Quelques jours plus tard, le portail de l’OMS n’était plus accessible de l’extérieur, en raison d’un trafic important (évalué le 4 avril).

Plusieurs approches thérapeutiques très différentes sont en cours d’évaluation pour le COVID-19: des composés antiviraux inhibant les voies enzymatiques, d’autres bloquant l’entrée du SRAS-CoV-2 dans la cellule et, enfin, des immunomodulateurs censés réduire l’intensité du relargage massif de cytokines, mécanisme impliqué dans la genèse des lésions pulmonaires observées lors des cas graves. Il convient de noter qu’aucun médicament n’est approuvé actuellement pour COVID-19. Dans une directive provisoire, l’OMS a déclaré le 13 mars qu’« il n’y a aucune preuve actuelle pour recommander un traitement anti-COVID-19 spécifique » et que l’utilisation de thérapies expérimentales « devrait se faire dans le cadre d’essais contrôlés randomisés et éthiquement approuvés » (OMS 2020).

Cependant, l’inscription des patients aux essais cliniques ne sera pas envisageable partout. Ce chapitre peut aider à la prise de décision. Les agents suivants seront discutés ici:

  1. Inhibiteurs de la synthèse d’ARN viral

Remdesivir

Lopinavir (et Darunavir)

Favipiravir

Ribavirine

Sofosbuvir

 

  1. Inhibiteurs d’entrée antiviraux

Camostat

Hydroxychloroquine et chloroquine

Oseltamivir

Umifenovir

Baricitinib

 

  1. Immunomodulateurs et autres thérapies immunitaires

Corticostéroïdes

Tocilizumab

Siltuximab

Interférons

Immunisation passive

1. Inhibiteurs de la synthèse d’ARN viral

SARS-CoV-2 est un bêta-coronavirus à ARN simple brin. Les cibles potentielles sont certaines protéines non structurales telles que la protéase, l’ARN polymérase et l’hélicase, mais également des protéines accessoires. Les coronavirus n’utilisent pas de transcriptase inverse. Il n’y a au total que 82% d’identité génétique entre le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2. Cependant, l’homologie génétique étonnamment élevée pour l’une des enzymes clés, l’ARN polymérase ARN dépendante (RdRp) atteignant environ 96% (Morse 2020), suggère que les substances actives contre le SRAS-CoV peuvent également l’être contre le SRAS-CoV-2.

Inhibiteurs de RdRp

Remdesivir (RDV)

Le Remdesivir (RDV) est un analogue nucléotidique et la prodrogue d’un nucléoside d’adénosine C qui s’intègre dans les chaînes d’ARN viral en formation, entraînant un arrêt prématuré de la synthèse. Des expériences in vitro portant sur des cellules épithéliales des voies respiratoires, ont montré que le RDV possède une activité anti-CoV étendue en inhibant RdRp à des concentrations submicromolaires (Sheahan 2017). Cette inhibition de RdRp se retrouve également vis à vis du SARS-CoV-2 (Wang 2020). La molécule est structurellement très proche du ténofovir alafénamide, autre analogue nucléotidique dans le traitement du VIH. RDV a été initialement développé par Gilead Sciences pour le traitement du virus Ebola, mais a ensuite été abandonné après des résultats décevants dans un grand essai clinique randomisé (Mulangu 2019). Toutefois, le RDV est actuellement en évaluation dans deux grandes études randomisées de phase III chez environ 1 000 patients COVID-19 symptomatiques d’intensité mineure, modérée et sévère. Le recrutement des patients dans les études en cours en Chine et dans plusieurs pays européens devrait s’achever fin avril 2020.

Les données expérimentales à partir de modèles murins ont montré une meilleure efficacité prophylactique et curative dans le MERS qu’une combinaison de lopinavir / ritonavir (voir ci-dessous) et d’interféron bêta. Le RDV a réduit la charge virale et amélioré la fonction respiratoire en réduisant les lésions pulmonaires (Sheahan 2020). Le premier patient américain atteint du SRAS-CoV-2 a été amélioré de façon spectaculaire après un traitement intraveineux au RDV (Holshue 2020). La résistance au RDV dans le SRAS a été mise en évidence in vitro et semble concerner à la fois la structure et la virulence des particules virales (Agostini 2018). Les mêmes observations ont été faites avec les virus MERS (Cockrell 2016). Les modèles animaux suggèrent qu’une perfusion une fois par jour de 10 mg / kg de remdesivir peut être suffisante.

Les données pharmacocinétiques pour l’homme font encore défaut, mais Gilead est actuellement en train d’initier des programmes d’accès élargi en Europe (voir gilead.com), tandis qu’aux États-Unis, ce programme est déjà en place.

Données cliniques: l’innocuité de la molécule a été confirmée dans les essais contre le virus Ebola. Le remdesivir est actuellement testé dans plusieurs essais cliniques de phase III randomisés chez plus de 1 000 patients atteints à la fois de COVID19 d’intensité légère à modérée et de maladie sévère. Ces études recrutant des patients en Chine et dans plusieurs pays européens devraient être finalisées en avril 2020. Le remdesivir fait partie des quatre options de traitement testées dans le grand essai de phase III  OMS SOLIDARITÉ (voir ci-dessous). Dans ces études de phase III le schéma d’administration par voie intraveineuse était identique à celui utilisé contre le virus Ebola à savoir, une dose de charge initiale de 200 mg au jour 1, puis 100 mg  par jour les 9 jours suivants.

Il est rapporté des cas de patients gravement atteints qui s’améliorent rapidement sous remdesivir (Holshue 2020, Hillaker 2020). Le 10 avril, le New England Journal of Medicine a publié des résultats portant sur les 53 premiers patients traités avec 10 jours de remdesivir  à titre compassionnel (Grein 2020). Ces résultats ont suscité un grand engouement médiatique car les auteurs ont presenté le remdesivir sous un jour très favorable. Bien que les données sur la charge virale ne soient pas disponibles, les auteurs concluent à une amélioration clinique de 68% (36/53) et une faible mais notable mortalité chez 13% des patients, apparemment moindre que celle observée dans l’essai de phase III conduite avec le lopinavir / r (Cao 2020).

Les auteurs soulignent également à plusieurs reprises la gravité de la maladie des patients, beaucoup nécessitant une assistance respiratoire, ce qui était moins le cas dans l’essai lopinavir / r.  En l’absence de résultats sur l’aspect virologique de l’étude  ces informations fragmentaires peuvent toutefois susciter de trop grands espoirs. Pour plus de détails, voir www.CovidReference.com/remdesivir.

Favipiravir

Le favipiravir (Favilavir®; Europe: Avigan®) est un autre inhibiteur antiviral large spectre de la RdRp qui a été approuvé pour la grippe A et B au Japon et dans d’autres pays (Shiraki 2020). Le favipiravir est une prodrogue convertie en une forme active intracellulaire et reconnue comme substrat par l’ARN polymérase virale. Il agit comme stoppant la synthèse de la chaîne par inhibition de l’ARN polymérase (Delang 2018). Dans une étude in vitro, ce composé n’a pas montré d’ activité significative contre un isolat clinique de SRAS-CoV-2 (Wang 2020). Le 14 février, cependant, un communiqué de presse aux résultats prometteurs a été publié à Shenzhen (PR Favipiravir 2020). Malgré l’absence de données scientifiques consolidées, le favipiravir a obtenu une approbation de cinq ans en Chine sous le nom commercial Favilavir® (en Europe: Avigan®). Une dose de charge de 2400 mg BID est recommandée, suivie d’une dose d’entretien de 1200-1800 mg QD. Les interactions médicamenteuses potentielles (DDI) doivent être prises en compte et inciter à la prudence. Cette prodrogue a un métabolisme principalement hépatique impliquant l’aldéhyde oxydase (AO), des inhibiteurs puissants de cette enzyme tels que la cimétidine, l’amlodipine ou l’amitriptyline pourraient  provoquer des DDI significqatives  (revue: Du 2020).

Données cliniques: Des résultats préliminaires encourageants (communiqué de presse) ont été rapportés chez 340 patients COVID-19  à Wuhan et Shenzhen. La periode fébrile a été raccourcie, à 2,5 contre 4,2 jours dans le groupe contrôle, la clairance virale plus rapide (4 contre 11 jours) et une amélioration des signes radiologiques (Bryner 2020).

Un premier essai randomisé en ouvert (ECR) a été publié le 26 mars (Chen 2020) et réalisé dans trois hôpitaux de Chine, comparant l’arbidol et le favipiravir chez 236 patients atteints de pneumonie au COVID-19. Le critère de jugement principal était le taux de récupération clinique sur 7 jours (récupération de la fièvre, de la fréquence respiratoire, de la saturation en oxygène et du soulagement de la toux). Chez les patients COVID-19 « ordinaires » (non critiques), les taux de récupération étaient de 56 % avec l’arbidol (n = 111) et 71 % (n = 98) avec le favipiravir (p = 0,02), avec une bonne tolérance clinique. Cependant, ces résultats méritent d’être vérifiés car dans l’ensemble de la population étudiée, aucune différence n’était évidente. De nombreux cas n’ont pas été confirmés par PCR. Il existe également des déséquilibres entre les sous-groupes de patients « ordinaires ».

Autres inhibiteurs de RdRp

Certains autres composés inhibant RdRp ont été discutés. La ribavirine est un analogue de la guanosine et un inhibiteur de la synthèse d’ARN qui a été utilisé pendant de nombreuses années pour l’infection par l’hépatite C et qui inhiberait également RdRp (Elfiky 2020). Dans le SRAS et le MERS, la ribavirine était principalement associée au lopinavir / ritonavir ou à l’interféron; cependant, un effet clinique n’a jamais été démontré (Arabi 2017). La ribavirine est désormais disponible de manière générique. Son utilisation est limitée par des effets secondaires considérables, notamment l’anémie. Le sofosbuvir est un inhibiteur de la polymérase qui est également utilisé comme agent à action directe dans l’hépatite C. Il est généralement très bien toléré. Des études de modélisation ont montré que le sofosbuvir pouvait également inhiber RdRp en rivalisant avec les nucléotides physiologiques pour le site actif RdRp (Elfiky 2020). Le sofosbuvir pourrait être associé à des IP du VHC. Parmi celles-ci, les combinaisons antivirales fixes avec le lédipasvir ou le velpatasvir pourraient être particulièrement attrayantes car elles pourraient inhiber à la fois le RdRp et la protéase du SARS-CoV-2 (Chen 2020). Des études sont prévues mais pas encore officiellement enregistrées (évaluées le 17 avril).

Inhibiteurs de protéase

Lopinavir

Il est suggéré que les inhibiteurs de la protéase (IP) du VIH come lopinavir (LPV) et darunavir (DRV) agissent en inhibant la protéase de type 3-chymotrypsine des coronavirus. Les deux molécules sont administrées par voie orale. Pour atteindre des niveaux plasmatiques appropriés, les deux IP doivent être « boosés » avec un autre inhibiteur de la protéase du VIH appelé ritonavir (généralement indiqué par « /r »: lopinavir/r et darunavir/r).

Le lopinavir a été testé chez de nombreux patients en Chine au début de l’épidémie (Chen 2020). Au moins deux études cas-témoins sur le SRAS (Chan 2003, Chu 2004) et une étude prophylactique sur le MERS (Park 2019) ont montré un effet bénéfique, mais les preuves restent fragiles. Toutes les études incluaient de faibles effectifs et n’étaient pas randomisées. Il n’était donc pas clair si tous les facteurs pronostiques étaient correctement équilibrés entre les groupes. Toutefois, il semble que la charge virale du SRAS-CoV-2 diminue plus rapidement avec le LPV par rapport au groupe contrôle (Chu 2004). Cependant, toutes les études n’étaient pas randomisées et les effectifs de petite taille. Il n’était pas clair si une stratification sur tous les facteurs pronostiques était prévue. Comme pour tous les IP du VIH, il faut toujours garder à l’esprit les risques d’interactions médicamenteuses. Le ritonavir est un puissant pharmaco-amplificateur. Par exemple, la posologie de tacrolimus doit être réduite d’un facteur  10 à 100  pour atteindre la concentration thérapeutique. Ainsi il a été rapporte le cas d’ une femme ayant subi une transplantation rénale et traitée avec du lopinavir / r pour COVID-19 tout en recevant une dose complète de tacrolimus. Les concentrations de tacrolimus ont atteint des taux très élevés  toujours au-dessus de la concentration, thérapeutique requise et ce 9 jours après l’arrêt du lopinavir / r et du tacrolimus (Bartiromo 2020).

Données cliniques : Le lopinavir / r a été testé chez de nombreux patients en Chine au début de l’épidémie (Chen 2020). Une forte diminution a également été observée individuellement chez des patients COVID-19 traités par LPV/r (Lim 2020, Liu 2020, Wang 2020). Cependant, étant donné la clairance virale rapide chez les patients non traités en convalescence, l’observation de tels cas ne sont pas très significatifs. Dans une petite étude de Singapour, le LPV n’a montré aucun effet sur la clairance du SRAS-CoV-2 dans les écouvillons nasaux (Young 2020). De plus, le premier essai randomisé en ouvert sur 199 adultes hospitalisés pour COVID-19 sévère n’a trouvé aucun bénéfice clinique du traitement LPV/r administré 10 à 17 jours après le début de la maladie par rapport à une prise en charge standard (Cao 2020). Les pourcentages de patients porteurs d’une charge virale détectable au cours du temps étaient comparables, suggérant l’absence d’effet discernable du traitement sur l’excrétion virale. Bien que les données pharmacocinétiques fassent défaut, il semble possible que les concentrations de LPV non lié aux protéines du VIH soient trop faibles pour inhiber la réplication virale. Il reste à étudier si les concentrations seront suffisantes pour un traitement efficace précoce des cas bénins ou comme prophylaxie post-exposition. Une étude rétrospective sur 280 cas dans lesquels l’initiation précoce du LPV/r et /ou de la ribavirine a été évaluée, suggère un bénéfice clinique (Wu 2020). Le lopinavir/r sera testé dans l’important essai de l’OMS « SOLIDARIY ».

Darunavir

Il existe également des communiqués de presse sur les effets antiviraux du darunavir (DRV) in vitro (PR 2020). DRV est un autre inhibiteur de protéase, plus efficace que le LPV dans l’infection à VIH. Cependant, le fabricant Janssen-Cilag a publié une lettre à l’Agence médicale européenne le 13 mars, soulignant que « sur la base des résultats préliminaires non publiés d’une expérience in vitro précédemment rapportée, il est peu probable que le DRV ait une activité significative contre le SRAS-CoV-2 lorsqu’il est administré à la posologie recommandée dans le traitement de l’infection par le VIH-1. » In vitro, il n’ a pas été retrouvé  d’activité antivirale significative pour des concentrations cliniquement pertinentes. La concentration inhibitrice 50 ( CI50)  était supérieure à 100 μM.

Données cliniques: Aucune donnée clinique n’est actuellement disponible. Cependant, il a été constaté chez au moins 4 patients infectés par le VIH un COVID-19 pendant le traitement par le darunavir. Néanmoins, une grande étude (CQ4COV19) avec 3 040 participants a été initiée le 18 mars en Espagne avec le darunavir et est toujours en cours au 14 avril. Les patients présentant des symptômes bénins sont traités par darunavir / ritonavir et chloroquine immédiatement après un test positif au SRAS-CoV-2.

Autres IP

On espère que les données pharmacocinétiques récemment publiées pour la structure cristalline de la principale protéase SARS-CoV-2 pourrait conduire à la conception d’inhibiteurs de protéase optimisés (Zhang 2020). Le criblage virtuel de médicaments pour identifier de nouvelles pistes de médicaments ciblant la protéase qui joue un rôle central dans la médiation de la réplication et de la transcription virales, a déjà identifié plusieurs composés. Six composés ont inhibé le M (pro) avec des valeurs de CI50 allant de 0,67 à 21,4 muM, parmi eux le disulfirame ( inhibiteur enzymatique indiqué dans le sevrage de l’alcoolo dépendance) et le carmofur (un analogue de la pyrimidine utilisé comme agent antinéoplasique) deux médicaments approuvés (Jin 2020).

2. Inhibiteurs d’entrée antiviraux

La plupart des coronavirus se fixent aux récepteurs cellulaires par leur protéine spike. En quelques semaines, plusieurs groupes ont élucidé l’entrée de SARS-CoV-2 dans la cellule cible (Hoffmann 2020, Zhou 2020). Semblable à SARS-CoV, SARS-CoV-2 utilise l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) comme récepteur clé, une protéine de surface qui se trouve dans divers organes et sur les cellules épithéliales alvéolaires pulmonaires AT2. L’affinité pour ce récepteur ACE2 semble être plus élevée avec le SRAS-CoV-2 qu’avec d’autres coronavirus. L’hypothèse selon laquelle les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) favorisent des cycles sévères de COVID-19 grâce à une expression accrue du récepteur ACE2 n’est pas prouvée (Hanff 2020). Dans la plus grande étude à ce jour portant sur 1099 patients atteints de COVID-19, l’hypertension était associée à un risque accru (24% contre 13%) d’évolution sévère de la maladie (Guan 2020). Cependant, la co-médication n’a pas été enregistrée dans cette étude, et plusieurs sociétés médicales déconseillent explicitement l’arrêt des inhibiteurs de l’ECA (ESH 2020). En outre, la liaison de SARS-CoV-2 à ACE2 semble conduire à un déséquilibre dans le système RAS. Des études animales ont montré que ce déséquilibre pouvait même être influencé favorablement par les inhibiteurs de l’ECA au cours de la pneumonie (Gurwitz 2020, Sun 2020). Le rationnel biologique des effets positifs potentiels des inhibiteurs du SRA est suffisamment étayé pour que plusieurs essais avec le losartan (un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine 2) chez des patients atteints de COVID-19 soient actuellement prévus. La première étude clinique n’a indiqué aucun effet délétère des inhibiteurs du RAAS dans COVID-19 (voir ci-dessus, Meng 2020).

Camostat (C)

En plus de se lier au récepteur ACE2, l’amorçage ou le clivage de la protéine de pointe est également nécessaire pour l’entrée virale, permettant la fusion des membranes virales et cellulaires. SARS-CoV-2 utilise la protéase transmembranaire protéase sérine 2 (TMPRSS2). Les composés inhibant cette protéase peuvent donc potentiellement inhiber l’entrée virale (Kawase 2012). Le C inhibiteur TMPRSS2, enregistré au Japon pour le traitement de la pancréatite chronique (Foipan®), peut bloquer l’entrée cellulaire du virus SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020). Les données cliniques sont en attente.

Umifénovir (U)

L’U (Arbidol®) est un médicament antiviral à large spectre qui est approuvé comme inhibiteur de la fusion membranaire en Russie et en Chine pour la prophylaxie et le traitement de la grippe. Les directives chinoises le recommandent pour COVID-19, et selon un communiqué de presse chinois, il est capable d’inhiber la réplication du SARS-CoV-2 à de faibles concentrations de 10-30 μM (PR 2020).

Dans une petite étude rétrospective et non contrôlée sur des cas de COVID-19 légers à modérés, 16 patients traités par une prise oral 200 mg trois fois par jour et lopinavir/ritonavir (LPV/r) ont été comparés à 17 patients qui avaient reçu du LPV/r en monothérapie pendant 5 à 21 jours (Deng 2020). Au jour 7 (jour 14), dans le groupe combiné, les échantillons nasopharyngés SARS-CoV-2 sont revenus négatifs dans 75% (94%), versus 35% (53%) avec la monothérapie LPV/r. Les examens tomodensitométriques thoraciques s’amélioraient dans 69% des cas contre 29%, respectivement. Cependant, aucune explication claire de cet avantage significatif n’a été fournie. Il existe un rapport préliminaire d’une étude randomisée indiquant un effet plus faible de l’umifénovir par rapport au favipiravir (Chen 2020).

Hydroxychloroquine (HCQ) et Chloroquine (CQ)

La CQ est utilisée dans la prévention et le traitement du paludisme. L’effet antiviral global de la molécule est lié à une augmentation de la valeur du pH endosomique, qui perturbe la fusion virus-cellule. La glycosylation des récepteurs cellulaires du SRAS-CoV est également perturbée (Savarino 2003, Vincent 2005, Yan 2013). Dans l’infection par le SRAS-CoV-2, la CQ peut également inhiber les étapes post-entrée (Wang 2020). En plus de l’effet antiviral, des effets anti-inflammatoires pourraient également être bénéfiques dans la pneumonie au COVID-19. Un document de consensus chinois daté du 12 mars recommandait la CQ pour les patients atteints de pneumonie légère et sévère (EC 2020). Diverses études sont prévues, notamment en traitement et prophylaxie, dont une étude espagnole auprès de 3040 patients et professionnels de santé.

L’HCQ pourrait être plus efficace que la CQ (Yao 2020), mieux tolérée que la CQ et indiquée en cas de paludisme et de maladies autimmunes inflammatoires (lupus érythémateux et polyarthite rhumatoide). Selon des données in vitro, l’HCQ doit être prescrite à la dose de charge de 400 mg, deux fois par jour, suivie d’un traitement d’entretien de 200 mg, deux fois par jour (Yao 2020). Une revue sommaire a déclaré que les résultats sur plus de 100 patients ont montré que le phosphate de CQ pourrait atténuer et raccourcir l’évolution de la maladie (Gao 2020). À ce jour, des données cliniques valides ne sont pas disponibles et d’autres experts ont soulevé des doutes considérables (Touret 2020). Une activité significative de la CQ serait le premier signal positif, après des décennies et des centaines d’études menées sans succès dans un grand nombre de maladies virales aiguës. Certains experts soutiennent également que CQ / HCQ pourrait non seulement être inutile mais même délétère, comme cela a été constaté pour l’infection par le virus Chikungunya, expliqué par un retard de la réponse immunitaire adaptative (Guastalegname 2020). Dans les études précliniques in vitro et in vivo, l’activité sur d’autres virus tels que la grippe aviaire, Epstein-Barr ou Zika a été inconstante (Ferner 2020). Les précautions d’usage pour la prerscription de l’HCQ incluent également l’existence d’un QTc allongé > 500 ms à l’ECG et plusieurs maladies telles que la myasthénie grave, l’épilepsie, etc. Une large utilisation de ces médicaments exposera les patients à des complications rares mais potentiellement mortelles, y compris des effets cutanés, une insuffisance hépatique fulminante et des arythmies ventriculaires (en particulier lorsqu’il est prescrit avec de l’azithromycine).

Données cliniques: Le 17 mars, un rapport préliminaire de Marseille, France (Gautret 2020) semblait montrer un certain avantage dans un petit essai non randomisé sur 36 patients. Les patients qui refusaient le traitement ou avaient des critères d’exclusion, ont servi de témoins. Au jour 6, 70% étaient guéris virologiquement (écouvillonnages nasopharyngés), par HCQ seule et 100% avec l’association HCQ et le macrolide azithromycine, contre 13% pour le groupe témoin. Cependant, plusieurs problèmes méthodologiques ont soulevé des doutes sur la validité des données, en particulier le déséquilibre d’effectif entre les deux bras de traitements et la non prise en compte de patients exclus de l’étude (diverses raisons dont des refus de patients en cours d’étude ou pour effets secondaires) dans le calcul final de la clairance virale. En outre une analyse en intention de traiter fait défaut.Après examen de ces données, plusieurs problèmes méthodologiques ont soulevé des doutes sur la validité des données (Kim 2020). Cela n’empêche pas que le tweet fort osé affirmant que la combinaison de HCQ et d’azithromycine a « une réelle chance d’être l’un des plus grands changeurs de jeu de l’histoire de la médecine » (21 mars), a attiré l’attention du monde entier. Le 31 mars, un examen minutieux des risques de HCQ a été publié, montrant comment la diffusion prétentieuse de données surpromises peut causer de graves dommages (Yazdany 2020).

Un essai randomisé en Chine portant sur 30 patients n’a montré aucun avantage clinique ou virologique avec la HCQ. (Chen 2020).

Cependant, l’hydroxychloroquine est actuellement testée dans plusieurs essais, dont l’essai SOLIDARITY de l’OMS. Le dosage optimal n’est toujours pas défini. Les essais cliniques en cours utilisent différents schémas posologiques. Dans une étude pharmacocinétique sur 13 patients gravement malades atteints de COVID-19, un schéma posologique de 200 mg trois fois par jour n’était pas approprié pour atteindre un niveau sanguin cible supposé de 1 à 2 mg / L. Les auteurs ont proposé 800 mg une fois par jour le jour 1, suivi de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours (Perinel 2020). Cependant, d’autres études PK sont nécessaires.

Les précautions à prendre pour l’HCQ comprennent la non inclusion de patients avec un QTc anormalement allongé par rapport aux données de référence et la présence de comorbidités telles que la myasthénie, l’épilepsie, etc. A noter que ces deux molécules HQ et HCQ présentent un risque cardiaque de trouble du rythme ventriculaire mortel (torsade de pointe) en rapport avec un allongement de l’espace QTc à l’ECG, en particulier lorsque qu’une hypokaliémie est présente. L’azithromycine associée à HCQ pourrait augmenter le risque cardiaque. L’association fait l’objet d’une alerte de l’Agence Nationale de Sécurité des Médicaments en France sur les risques cardiaques (référence : ANSM note du 30 03 2020 sur le site ANSM.sante.fr)

Autres

Le Baricitinib (B) (Olumiant®) est un inhibiteur de la kinase associée à Janus (JAK) approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde. À l’aide d’algorithmes de dépistage virtuels, le B a été identifié comme une substance qui pourrait inhiber l’endocytose médiée par l’ACE2 (Stebbing 2020). Comme d’autres inhibiteurs de JAK tels que le fedratinib ou le ruxolitinib, l’inhibition de la signalisation peut également réduire les effets de l’augmentation des niveaux de cytokines qui sont fréquemment observés chez les patients atteints de COVID-19. Il existe des preuves que le B pourrait être l’agent optimal dans ce groupe (Richardson 2020). D’autres experts ont fait valoir que le médicament ne serait pas une option idéale en raison du fait que le baricitinib provoque une lymphocytopénie, une neutropénie et une réactivation virale (Praveen 2020). Cependant, plusieurs études sont en cours en Italie et aux États-Unis. Les études ne sont pas encore initiées (au 25 mars).

L’oseltamivir (O) (Tamiflu®) est un inhibiteur de la neuraminidase qui est également approuvé pour le traitement et la prophylaxie de la grippe dans de nombreux pays. Comme le LPV, l’O a été largement utilisé pour l’épidémie actuelle en Chine (Guan 2020). L’administration précoce dès l’apparition des symptômes est requise. L’O est mieux indiqué en adjuvant la co-infection grippale, qui a été considérée comme assez courante chez les patients atteints de MERS à environ 30% (Bleibtreu 2018). Il n’y a pas de données valides pour COVID-19. Il est plus que douteux qu’il y ait un effet direct chez les patients grippaux négatifs atteints de pneumonie au COVID-19 d’autant que Le SRAS-CoV-2 ne nécessite pas de neuraminidases pour entrer dans les cellules cibles.

3. Immunomodulateurs et autres thérapies immunitaires

Alors que les antiviraux sont les plus susceptibles d’empêcher les cas bénins de COVID-19 de s’aggraver, des stratégies adjuvantes seront particulièrement nécessaires dans les cas graves. Les infections à coronavirus peuvent induire des réponses immunitaires excessives et aberrantes, finalement inefficaces, mais associées à de graves lésions pulmonaires (Channappanavar 2017). Comme pour le SRAS et le MERS, certains patients atteints de COVID-19 développent un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), souvent associé à une tempête de cytokines (Mehta 2020). Cela se caractérise par une augmentation des concentrations plasmatiques de diverses interleukines, chimiokines et protéines inflammatoires.

Diverses thérapies visent à limiter les lésions des structures alvéolocapillaires causées par la dérégulation des réactions pro-inflammatoires des cytokines et des chimiokines (Zumla 2020). Les immunosuppresseurs, les agents de blocage de l’interleukine-1 tels que les inhibiteurs de l’anakinra ou du JAK-2 sont également une option (Mehta 2020). Ces thérapies peuvent potentiellement agir en synergie lorsqu’elles sont combinées avec des antiviraux. Plusieurs médicaments commercialisés sont envisagés, dont les anti-cholestérolémiants, les antidiabétiques, les anti-inflammatoires (polyarthrite), les antiépileptiques, ou les anticancéreux, et les antibiotiques. Le mécanisme d’action suggéré est une modulation de l’autophagie, favorisant d’autres mécanismes immunitaires effecteurs et la production de peptides antimicrobiens. Cependant, des données cliniques sont en attente pour la plupart des stratégies.

Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes sont souvent utilisés, en particulier dans les cas graves. Dans la plus grande étude de cohorte non contrôlée à ce jour portant sur 1099 patients atteints de COVID-19, un total de 19% ont été traités avec des corticostéroïdes, dans les cas graves près de la moitié de tous les patients (Guan 2020). Cependant, selon les directives actuelles de l’OMS, les stéroïdes ne sont pas recommandés en dehors des essais cliniques.

Une revue systématique de plusieurs études observationnelles sur le SRAS (Stockman 2006) n’a révélé aucun avantage et divers effets secondaires (nécrose avasculaire, psychose, diabète). Cependant, l’utilisation de corticostéroïdes COVID-19 est toujours très controversée (Russell 2020, Shang 2020). Dans une étude rétrospective de 401 patients atteints du SRAS, il a été constaté que de faibles doses réduisent la mortalité et sont en mesure de raccourcir la durée d’hospitalisation des patients gravement malades, sans provoquer d’infection secondaire et / ou d’autres complications (Chen 2006).

Dans une autre étude rétrospective portant sur un total de 201 patients COVID-19, la méthylprednisolone a réduit la mortalité chez les patients atteints de SDRA (Wu 2020). D’un autre côté, il existe des preuves solides d’une clairance virale retardée (Ling 2020), qui a également été observée avec le SRAS (Stockman 2006). Dans une déclaration de consensus de la Chinese Thoracic Society du 8 février, les corticostéroïdes ne doivent être utilisés qu’avec prudence, après un examen attentif, à de faibles doses (≤ 0,5–1 mg / kg de méthylprednisolone ou équivalent par jour) et, enfin et surtout, comme aussi court que possible (≤ 7 jours) (Zhao 2020).

Tocilizumab (TOC)(RoActemra® ou Actemra®)

Le TOC est un anticorps monoclonal humanisé qui cible le récepteur de l’interleukine-6. Le TOC  est prescrit dans le rhumatisme articulaire avec un profil d’innocuité favorable. Il ne fait aucun doute que le TOC doit être réservé aux patients atteints d’une maladie grave qui ont échoué à d’autres traitements. Cependant, certaines observations suggérent que le traitement bloquant l’IL-6 administré en cas de maladies auto-immunes chroniques pourrait empêcher le développement de COVID-19 sévère (Mihai 2020).

Données cliniques: certains rapports de cas existent. Trois patients ont eu une amélioration rapide des symptômes respiratoires, une diminution de la fièvre et une réduction de la CRP après l’administration de tocilizumab (Di Giambenedetto 2020). Une étude rétrospective non contrôlée a été publiée (pas encore évaluée par des pairs), montrant des résultats encourageants chez 91% des 21 patients atteints de COVID-19 sévère et de niveaux élevés d’IL-6, avec amélioration de la fonction respiratoire, une diminution rapide de la fièvre et une sortie  d’hospitalisation réussie (Xu 2020). La dose initiale est de 4 à 8 mg / kg, la posologie recommandée étant de 400 mg (perfusion sur plus d’une heure). Des essais contrôlés sont en cours ainsi que pour le sarilumab (Kevzara®), un autre antagoniste des récepteurs de l’IL-6.

Siltuximab

Le siltuximab (Sylvant®) est un autre agent anti-IL-6 bloquant. Cependant, cet anticorps monoclonal chimérique cible directement l’interleukine-6 ​​et non le récepteur. Le siltuximab a été approuvé pour la maladie de Castleman idiopathique.

Données cliniques : Les premiers résultats d’un essai pilote en Italie («essai SISCO») ont montré des résultats encourageants mais n’ont pas encore été publiés. Selon des données intermédiaires provisoires, présentées le 2 avril sur les 21 premiers patients traités par siltuximab et suivis pendant une période allant jusqu’à sept jours, un tiers (33%) des patients ont présenté une amélioration clinique et réduction des besoins en oxygène. 43% des patients ont vu leur état se stabiliser (McKee 2020).

Immunisation passive

Une méta-analyse d’études observationnelles sur l’immunothérapie passive pour le SRAS et la grippe sévère indique une diminution de la mortalité, mais les études étaient généralement de qualité faible et sans groupes témoins (Mair-Jenkins 2015). Dans le MERS, l’utilisation de plasma congelé de convalescents ou d’immunoglobulines extraites de patients a été envisagée (Zumla 2015, Arabi 2017). Les patients guéris du SRAS développent une réponse à anticorps neutralisants contre la protéine de pointe virale (Liu 2006). Les données préliminaires indiquent que cette réponse s’étend également au SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020), mais l’effet sur le SRAS-CoV-2 était quelque peu plus faible. D’autres ont fait valoir que le sérum de convalescents humains pourrait être une option pour la prévention et le traitement de la maladie à COVID-19. Pour qu’ils soient rapidement disponibles il faut un nombre suffisant de personnes sorties de la maladie et aptes à donner du sérum contenant des immunoglobulines (Casadevall 2020). Récemment, un état des lieux a été publié rapportant  les avantages, les considérations réglementaires, les problématiques logistiques (recrutement de donneurs, etc.) et les essais cliniques proposés (Bloch 2020). L’immunothérapie passive semble bien tolérée. Cependant, une interrogation persiste  sur le risque  pour les receveurs de ne pas développer  leur propre immunité, les exposant alors à un risque de réinfection.

Données cliniques : Chez 5 patients présentant un SDRA (syndrome de détresse respiratoire aigüe) lié au COVID-19, l’administration de plasma de convalescents contenant des anticorps neutralisants a été suivie d’une amélioration de l’état clinique (Shen 2020). Les 5 patients étaient sous respirateur artificiel au moment du traitement et tous avaient reçu des agents antiviraux et de la méthylprednisolone.

Dans une autre étude pilote, une dose unique (200 ml) de plasma de patients convalescents a été administrée à 10 patients (9 traités avec de l’umifénovir, 6 avec de la méthylprednisolone, 1 avec du remdesivir). Chez les 7 patients avec virémie , l’ARN sérique du SARS-CoV-2 a diminué à un niveau indétectable en 2 à 6 jours (Duan 2020). Pendant ce temps, les symptômes cliniques et les critères paracliniques se sont rapidement améliorés. Le 26 mars, la FDA a approuvé l’utilisation de plasma provenant de patients convalescents pour traiter les formes graves de COVID-19 (Tanne 2020). Cette méthode a été utilisée dans le passé pour traiter des maladies infectieuses telles que la poliomyélite, la rougeole ou même l’épidémie de grippe de 1918.

Autres

Chez les patients atteints de MERS, les études sur l’interféron ont été décevantes. Malgré des effets antiviraux majeurs in vitro (Falzarano 2013), aucun avantage convaincant n’a été démontré dans les études cliniques en association avec la ribavirine (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2019). Néanmoins, l’administration d’interféron est toujours recommandée comme option dans les directives de traitement chinoises.

D’autres approches immunomodulatrices sont évaluées dans les essais cliniques comprenant des antiangiogéniques (lénadilomide, la thalidomide et bevacizumab), des immunosuppresseurs (cyclosporine), la brilacidine, le fedratinib (Wu 2020), le fingolimod, le sildénafil, la téicoplanine (Baron 2020), et des anticorps monoclonaux (Shanmugaraj 2020) (liste non exhaustive). Des approches de thérapie cellulaire sont également en discussion. Cependant, il ne fait aucun doute que ces stratégies sont encore loin d’une large utilisation clinique.

Perspectives

On espère que les systèmes de santé locaux pourront résister à l’épidémie actuelle et qu’au moins certaines des options présentées dans cet aperçu donneront des résultats positifs au fil du temps. Il est également important que dans cette situation difficile, malgré l’immense pression, les principes de base du développement de médicaments et de la recherche, y compris la réorientation, soient respectés.

Quatre options différentes, à savoir le lopinavir/ritonavir seul et en combinaison avec l’interféron, le remdesivir et l’(hydroxy)chloroquine sont en cours d’évaluation dans l’étude internationale SOLIDARITY lancée le 18 mars par l’OMS. Les résultats de cet essai pragmatique à grande échelle généreront des données fiables indispensables pour sélectionner les traitements les plus efficaces parmi les choix effectués (Sayburn 2020).

 

Tableau 1. Options thérapeutiques préliminaires pour COVID-19 dans différents pays, selon la gravité de la maladie (https://epidemio.wiv-isp.be)
Gravité de la maladie Italie (protocole Lombardia) France Pays-Bas Belgique
Léger à modéré, aucun facteur de risque Non Non

Surveillance

Non Non
Léger à modéré, facteurs de risque LPV/r + HCQ 5-7 jours LPV/r, durée en fonction de l’excrétion virale CQ pendant 5 jours  HCQ 400 BID, puis 200 mg BID pendant 4 jours
Sévère,
1e ligne
RDV + (H) CQ pendant 5-20 jours RDV, durée en fonction de l’excrétion virale CQ (600 mg, puis 300 mg) pendant 5 jours HCQ 400 BID, puis 200 mg BID pendant 4 jours
Sévère, 2e ligne LPV/r avec CQ Non LPV/r pendant 10-14 LPV/r pendant 14 jours
Critique,
1e ligne
RDV + HCQ pendant 5 à 20 jours RDV, durée en fonction de la dissémination virale RDV pendant 10 jours + CQ pendant 5 jours RDV
Critique,
2e ligne
LPV/r avec CQ LPV/r HCQ / TOC (en cours d’étude)

RDV Remdesivir, LPV/r Lopinavir / ritonavir, CQ Chloroquine,
HCQ Hydroxychloroquine, TOC tocilizumab.

Facteurs de risque: âge > 65 ans et/ou co-morbidités connues incluant l’appareil respiratoire (bronchopathie chronique obstructive), le systéme cardiovasculaire (hypertension, cardiopathie) et les maladies métaboliques (diabète, obésité)

 

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