Comorbilidades

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De Christian Hoffmann

  • Hipertensión
  • Diabetes mellitus
  • EPOC y tabaquismo
  • Infección por VIH
  • Immunosupresión
  • Trasplantes
  • Otras comorbilidades

En los últimos seis meses se han publicado cientos de artículos en los que se intenta determinar con buena intención si los pacientes con diferentes comorbilidades son más susceptibles de contraer la infección por el SARS-CoV-2 o si corren un mayor riesgo de padecer una enfermedad grave. Este diluvio de publicaciones científicas ha dado lugar a una incertidumbre mundial. Por diversas razones, muchos estudios deben interpretarse con extrema cautela.

En primer lugar, en muchos artículos, el número de pacientes con comorbilidades específicas es bajo. El pequeño tamaño de la muestra impide una comparación precisa del riesgo de COVID-19 entre estos pacientes y la población general. También pueden sobrestimar la mortalidad, especialmente si las observaciones se hicieron en el hospital (sesgo de notificación). Además, la manifestación clínica y la relevancia de una afección pueden ser heterogéneas. ¿La hipertensión se trata o no se trata? ¿En qué fase se encuentra la EPOC, sólo leve o muy grave con niveles bajos de oxígeno en la sangre? ¿El “cáncer” está curado, sin tratamiento o en tratamiento activo? ¿Estamos hablando de un seminoma curado por una orquiectomía quirúrgica hace años o de cuidados paliativos para el cáncer de páncreas? ¿Qué es un “ex” fumador: alguien que decidió dejar de fumar hace 20 años después de unos meses de dar caladas durante la adolescencia o alguien que ha fumado 40 cigarrillos al día durante años y que dejó de fumar el día antes de su trasplante de pulmón? ¿Significa “VIH” una infección bien controlada mientras se sigue una terapia antirretroviral de larga duración y con éxito o un caso no tratado de SIDA? Desafortunadamente, muchos investigadores tienden a combinar estos casos, con el fin de obtener un mayor número y conseguir que se publique su trabajo.

En segundo lugar, hay numerosos factores de confusión que hay que considerar. En algunas series de casos, sólo se describen los pacientes sintomáticos, en otras sólo los que fueron hospitalizados (y que tienen per se un mayor riesgo de padecer una enfermedad grave). En algunos países, todo paciente con infección por el SARS-CoV-2 será hospitalizado, en otros sólo los que tienen factores de riesgo o aquéllos con COVID-19 grave. Las políticas de pruebas varían mucho de un país a otro. El grupo de control (con o sin comorbilidades) no siempre está bien definido. Es posible que las muestras no sean representativas y que los factores de riesgo no se tengan en cuenta correctamente. A veces, hay información incompleta sobre la distribución por edades, el origen étnico, las comorbilidades, el tabaquismo, el consumo de drogas y el sexo (hay algunas pruebas de que, en las pacientes femeninas, las comorbilidades tienen un impacto nulo o menor en el curso de la enfermedad, en comparación con los hombres [Meng 2020]). Todas estas cuestiones presentan importantes limitaciones y sólo unos pocos estudios han abordado todas ellas.

En tercer lugar, los documentos de comorbilidad han dado lugar a una sobrecarga de información. Sí, prácticamente todas las disciplinas médicas y todos los especialistas tienen que hacer frente a la actual pandemia. Y sí, todo el mundo tiene que estar alerta en estos días, tanto los psiquiatras como los cirujanos estéticos. Se han publicado cientos de guías o documentos de posición, tratando de equilibrar reflexivamente el miedo a COVID-19 con las graves consecuencias de no tratar otras enfermedades que no sean COVID-19 de manera efectiva u oportuna – y todo esto en ausencia de datos. El 15 de mayo, una búsqueda en PubMed arrojó 530 directrices o consideraciones sobre enfermedades específicas en el contexto de COVID-19, entre ellas las del glioma de grado IV (Bernhardt 2020, conclusión: no retrasar el tratamiento), pero también para la disfonía y la rehabilitación de la voz (Mattei 2020: puede posponerse), los hemangiomas infantiles (Frieden 2020: usa la telemedicina), alergia ocular (Leonardi 2020: muy controvertido), anoscopia de alta resolución (Mistrangelo 2020: también controvertido), manejo de la migraña (Szperka 2020: usa la telemedicina) y reconstrucción de mama (Salgarello 2020: se puede posponer “siempre que sea posible”), por nombrar sólo algunos. Estas recomendaciones no suelen ser útiles. Se aplican durante unas pocas semanas, durante los escenarios de crisis sanitarias agudas como las que se observan en los saturados sistemas de atención sanitaria de Wuhan, Bérgamo, Madrid o Nueva York. En otras ciudades o incluso unas pocas semanas después, los algoritmos propuestos ya están obsoletos. Nadie necesita una recomendación de 60 páginas, en la que se concluya que “el juicio clínico y la toma de decisiones deben ejercerse caso por caso”.

Sin embargo, en los últimos meses se han publicado algunos documentos importantes, un par de ellos con datos muy útiles, que apoyan el tratamiento de los pacientes con comorbilidades. A continuación, repasaremos brevemente éstos.

Hipertensión y comorbilidades cardiovasculares

Desde el comienzo de la pandemia, la hipertensión y/o las enfermedades cardiovasculares (ECV) se han identificado como posibles factores de riesgo de enfermedades graves y muerte (Tabla 1). Sin embargo, todos los estudios fueron retrospectivos, incluyeron sólo a pacientes hospitalizados y no distinguieron entre la hipertensión no controlada y la controlada, ni utilizaron definiciones diferentes para las ECV. Sólo en unos pocos estudios se realizaron análisis multivariantes que ajustaron los factores de confusión. Además, se analizaron diferentes resultados y grupos de pacientes. Según algunos expertos, los datos actuales no implican necesariamente una relación causal entre la hipertensión y la gravedad de la COVID-19. No hay ningún estudio que demuestre el valor predictivo independiente de la hipertensión. “No está claro si la presión arterial no controlada es un factor de riesgo para adquirir COVID-19, o si la presión arterial controlada entre los pacientes con hipertensión es o no un factor de riesgo menor” (Schiffrin 2020). Lo mismo se aplica a las ECV, con la diferencia de que las cifras aquí son aún más bajas.

 

Tabla 1. Hipertensión en estudios de cohorte más amplios, prevalencia y resultados
Estudio Configuración ¿Presencia de hipertensión? Multivariante, riesgo u odds ratio (95% CI) para el punto final
Wang 2020 344 pacientes en UCI,
Tongji, China
Supervivientes vs. no supervivientes: 34 vs. 52%. No se ha hecho.
Grasselli 2020 521 UCI,
72 hospitales en Italia
Alta de la UCI vs. muerte en la UCI: 40 vs 63% No se ha hecho.
Guan 2020 1.099 pacientes en hospitalización, 522 hospitales en China Enfermedad no severa vs. severa: 13 vs. 24%. No se ha hecho.
Zhou 2020 191 pacientes en hospitalización de Jinyintan y Wuhan Supervivientes vs. no supervivientes: 23 vs. 48%. No se ha hecho.
Shi 2020 487 pacientes hospitalizados en la
Provincia de Zhejing
Enfermedad no grave en el momento de la admisión vs grave:
17 vs 53%
OR 2.7 (1.3-5.6) para enfermedades graves en el momento de la admisión
Guan 2020 1.590 pacientes en hospitalización, 575 hospitales en China Cursos no severos vs. severos: 13 vs 33% HR 1.6 (1.1-2.3) para curso severo (UCI, IMV, muerte)
Goyal 2020 393 pacientes en hospitalización,
2 hospitales en Nueva York
No hay IMV vs IMV durante la estancia: 48 vs 54% No se ha hecho.

IMV: Ventilación mecánica invasiva, UCI: unidades de cuidados intensivos

Sin embargo, desde un punto de vista mecanicista, parece plausible que los pacientes con enfermedades cardiovasculares subyacentes y daños preexistentes en los vasos sanguíneos, como la artrosclerosis, puedan correr un mayor riesgo de padecer enfermedades graves. En las últimas semanas se ha hecho evidente que el SARS-CoV-2 puede atacar directa o indirectamente el corazón, los riñones y los vasos sanguíneos. Diversas manifestaciones cardíacas de COVID-19 ocurren simultáneamente en muchos pacientes (véase el capítulo Presentación clínica, página 145). La infección puede provocar daños en el músculo cardíaco, constricción de los vasos sanguíneos y niveles elevados de citoquinas inductoras de inflamación. Estos efectos adversos directos e indirectos del virus pueden ser especialmente perjudiciales en aquellos con enfermedades cardíacas ya establecidas. Durante los próximos meses, aprenderemos más sobre el papel y las contribuciones de la arteriosclerosis en la patogénesis de COVID-19.

Tratamiento de la hipertensión durante la pandemia

Apenas ha habido un tema que haya mantenido a los médicos y a sus pacientes tan ocupados como la cuestión de si los medicamentos antihipertensivos como los inhibidores de la ECA (IECA) o los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) pueden causar daño a los pacientes. Las observaciones no controladas de un mayor riesgo de mortalidad en pacientes con hipertensión, enfermedades cardiovasculares (véase más arriba) y diabetes suscitaron preocupación. Estas afecciones comparten una fisiopatología subyacente del sistema renina-angiotensina-aldosterona que puede ser clínicamente esclarecedora. En particular, la actividad de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) no está alterada (aumentada) en las enfermedades cardiovasculares (Vaduganathan 2020). Como la entrada de las células del SARS-CoV-2 depende de la ECA-2 (Hoffmann 2020), el aumento de los niveles de la ECA-2 puede aumentar la virulencia del virus en el pulmón y el corazón.

Los IECA o los ARA pueden alterar la ECA-2, y la variación en la expresión del ECA2 puede ser en parte responsable de la virulencia de la enfermedad. Sin embargo, el primer estudio sustancial que examinó la asociación entre las concentraciones plasmáticas de IECA2 y el uso de IECA/ARA no apoyó esta hipótesis: en dos grandes cohortes de la era pre-COVID-19, las concentraciones plasmáticas de IECA2 fueron marcadamente más altas en los hombres que en las mujeres, pero no con el uso de IECA/RAB (Sama 2020). Una revisión reciente de 12 estudios en animales y 12 estudios en humanos implica de manera abrumadora que la administración de ambas clases de fármacos no aumenta la expresión de ECA-2 (Sriram 2020).

Sin embargo, persisten algunas preocupaciones sobre los efectos nocivos y algunas fuentes de los medios de comunicación e incluso documentos científicos han pedido la suspensión de estos fármacos. Esto es destacable ya que los datos clínicos en realidad apuntan en la dirección opuesta. Aunque todos eran observacionales (con la posibilidad de confusión), su mensaje era coherente – ninguno mostró ninguna evidencia de daño.

  • Entre 2573 pacientes con hipertensión de la ciudad de Nueva York con COVID-19, no hubo diferencias en la probabilidad de que se produjera un COVID-19 severo para las diferentes clases de medicamentos antihipertensivos: inhibidores de la ECA, ARA, betabloqueantes, antagonistas del canal de calcio y diuréticos tiazídicos (Reynolds 2020).
  • Al comparar 6272 casos italianos (positivos para el SARS-CoV-2) con 30.759 controles (emparejados por sexo, edad y municipio de residencia), no se encontraron pruebas de que los inhibidores de la ECA o los ARA modifiquen la susceptibilidad a la COVID-19 (Mancia 2020). Los resultados se aplicaron a ambos sexos, así como a personas jóvenes y mayores.
  • En un estudio retrospectivo realizado en Dinamarca (uno de los países con mejores datos epidemiológicos) de 4.480 pacientes de COVID-19, el uso previo de IECA/ARA, comparado con el no uso, no se asoció significativamente con la mortalidad. En un estudio de casos y controles anidado de una cohorte de 494.170 pacientes con hipertensión, el uso de IECA/ARA, comparado con el uso de otros medicamentos antihipertensivos, no se asoció de manera significativa con el diagnóstico de COVID-19 (Fosbøl 2020).

En conclusión, la administración de los inhibidores de la ECA y/o los ARA no debe ser interrumpida. Varios ensayos aleatorios planean evaluar los IECA y los ARA para el tratamiento de COVID-19 (Mackey 2020). Según una breve revisión, el tratamiento adyuvante y la continuación de la terapia con estatinas preexistentes podrían mejorar el curso clínico de los pacientes con COVID-19, ya sea por su acción inmunomoduladora o por la prevención del daño cardiovascular (Castiglion 2020). En un estudio retrospectivo sobre 13.981 pacientes de la provincia de Hubei (China), el uso de estatinas se asoció independientemente a una menor mortalidad por todas las causas (5,2% frente a 9,4%). Se necesitan ensayos controlados aleatorios que incluyan el tratamiento con estatinas para COVID-19.

Tratamiento de la enfermedad coronaria durante la pandemia

Las enfermedades cardiovasculares preexistentes están relacionadas con una mayor morbilidad y mortalidad en los pacientes con COVID-19, mientras que el propio COVID-19 puede inducir lesiones miocárdicas, arritmia, síndrome coronario agudo y tromboembolia venosa (buena reseña: Nishiga 2020). La lesión miocárdica, evidenciada por los elevados biomarcadores cardíacos, se reconoció entre los primeros casos y el infarto de miocardio (IAMCEST o IAMSEST) y puede representar la primera manifestación clínica de COVID-19. Cabe destacar que a menudo no es identificable una lesión culpable mediante una angiografía coronaria. En un estudio de 28 pacientes con IAMCEST, este fue el caso en el 39% (Stefanini 2020). Según los autores, se debe delinear una vía diagnóstica específica para los pacientes de COVID-19 con IAMEST, con el fin de minimizar los riesgos de procedimiento y el riesgo de infección de los proveedores de atención médica. Ya hay informes preliminares sobre un descenso significativo del 32% en el número de intervenciones coronarias percutáneas para los síndromes coronarios agudos (Piccolo 2020). Otros autores han sugerido que, en entornos con recursos limitados para proteger a la fuerza laboral, las terapias fibrinolíticas pueden ser preferidas a las intervenciones coronarias percutáneas primarias (Daniels 2020).

Cabe destacar que varios estudios han encontrado una caída espectacular en las admisiones para el IAMCEST durante el pico de la epidemia. En Francia se encontró una fuerte disminución del 25% tanto para el IAMCEST agudo ( < 24 horas) como para el tardío (> 24 horas) (Rangé 2020). Se han hecho observacioes similares en Italia (De Filippo 2020) y en los EE.UU. (Solomon 2020). Las posibles explicaciones de este fenómeno pueden ser el miedo de los pacientes a acudir al hospital o la inquietud de los cuidadores, especialmente en el caso de una presentación clínica de IAMCEST leve. Otras razones hipotéticas son la reducción de la contaminación del aire, la mejor adherencia al tratamiento, la limitación de la actividad física o la ausencia de estrés laboral durante el confinamiento. Sin embargo, hay algunas pruebas de que la menor incidencia no refleja una verdadera disminución sino sólo un daño colateral más de la pandemia. Por ejemplo, investigadores italianos han encontrado un aumento del 58% de paros cardíacos fuera del hospital en marzo de 2020 en comparación con el mismo período en 2019 (Baldi 2020). En Nueva York, este aumento parece ser aún más pronunciado (Lai 2020). Otros han observado un aumento de la tasa de mortalidad observada/esperada durante el período inicial de COVID-19, lo que indica que los pacientes tratan de evitar la hospitalización (Gluckman 2020).

Referencias

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Diabetes mellitus

La diabetes mellitus es una condición inflamatoria crónica caracterizada por varias anormalidades macro y microvasculares. Al igual que la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, muchos de los estudios citados anteriormente también han revelado que los pacientes diabéticos estaban sobrerrepresentados entre los pacientes más graves con COVID-19 y los que sucumbían a la enfermedad. De las 23.698 muertes relacionadas con COVID-19 que se produjeron en el hospital durante los primeros meses en el Reino Unido, un tercio se produjo en personas con diabetes: 7.434 (31,4%) en personas con diabetes de tipo 2, 364 (1,5%) en personas con diabetes de tipo 1 (Barron 2020).

Los datos actuales sugieren que la diabetes en los pacientes con COVID-19 está asociada con un aumento del doble en la mortalidad así como en la gravedad de COVID-19, en comparación con los no diabéticos. En un metaanálisis de 33 estudios y 16.003 pacientes (Kumar 2020), se encontró que la diabetes estaba significativamente asociada con la mortalidad por COVID-19 con una odds ratio combinada de 1,90 (IC del 95%: 1,37-2,64). La diabetes también se asoció con COVID-19 grave y una odds-ratio combinada de 2,75 (IC del 95%: 2,09-3,62). La prevalencia conjunta de la diabetes en pacientes con COVID-19 fue del 9,8% (IC del 95%: 8,7%-10,9%). Sin embargo, es demasiado pronto para decir si la diabetes actúa como un factor independiente responsable de la gravedad y la mortalidad de la COVID o si es sólo un factor de confusión.

Un gran estudio retrospectivo sobre el impacto de la diabetes de tipo 2 (DM2) analizó cuidadosamente 7337 casos de COVID-19 en la provincia de Hubei, China, entre ellos 952 con DM2 preexistente (Zhu 2020). Los autores descubrieron que los sujetos con DM2 requerían más intervenciones médicas y tenían una mortalidad significativamente mayor (7,8% frente a 2,7%; cociente de riesgo ajustado, 1,49) y lesiones en múltiples órganos que los individuos no diabéticos. Cabe destacar que la glucosa en sangre bien controlada se asoció con una mortalidad notablemente inferior (tasa de mortalidad intrahospitalaria del 1,1% frente al 11,0%) en comparación con los individuos con glucosa en sangre mal controlada. Se encontraron resultados similares en una gran cohorte del Reino Unido (Holman 2020).

En una revisión reciente se han hecho algunas sugerencias sobre los posibles mecanismos fisiopatológicos de la relación entre la diabetes y COVID-19, y su gestión (Hussain 2020). La vigilancia rigurosa de la glucosa y la consideración cuidadosa de las interacciones de los medicamentos podrían atenuar el empeoramiento de los síntomas y los resultados adversos. En un estudio retrospectivo de cohorte de 1213 personas hospitalizadas con COVID-19 y DM2 preexistente, el uso de metformina se asoció significativamente con una mayor incidencia de la acidosis, en particular en los casos de COVID-19 grave, pero no con la mortalidad relacionada con COVID-19 a los 28 días (Cheng 2020).

Algunas estrategias de tratamiento para el COVID-19, como los esteroides y el lopinavir/r, conllevan un riesgo de hiperglucemia. Sin embargo, sigue sin estar claro qué estrategia de tratamiento con COVID-19 funciona mejor y si el tratamiento de los pacientes diabéticos tiene que ser diferente del de los que no tienen diabetes. Tampoco está claro si determinados medicamentos para la diabetes, como los inhibidores de la DPP-4, aumentan o disminuyen la susceptibilidad o la gravedad de la infección por SARS-CoV-2.

Referencias

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La EPOC y el tabaquismo

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es una disfunción pulmonar común y prevenible asociada con la limitación del flujo de aire. Es una enfermedad compleja asociada con anomalías de las vías respiratorias y/o los alvéolos que es causada predominantemente por la exposición a gases y partículas nocivas durante un largo período. Un metaanálisis de 15 estudios, incluido un total de 2473 casos confirmados de COVID-19, mostró que los pacientes con EPOC tenían un mayor riesgo de padecer una enfermedad más grave (RR calculado en 1,88) y con una mortalidad un 60% mayor (Alqahtani 2020). Lamentablemente, las cifras de esta revisión fueron muy pequeñas y sólo 58 (2,3%) tenían EPOC.

Un metaanálisis de 5 estudios que comprendían 1399 pacientes observó simplemente una tendencia, pero ninguna asociación significativa entre el tabaquismo activo y la gravedad del COVID-19 (Lippi 2020). Sin embargo, otros autores han subrayado que los datos actuales no permiten sacar conclusiones firmes sobre la asociación de la gravedad del COVID-19 con el hábito de fumar (Berlín 2020). En un examen más reciente, los fumadores actuales tenían 1,45 veces más probabilidades de sufrir complicaciones graves en comparación con los exfumadores y los que nunca habían fumado. Los fumadores actuales también tenían una tasa de mortalidad más alta (Alqahtani 2020).

Fumar siempre aumentó la expresión del ECA-2 pulmonar en un 25% (Cai 2020). El efecto significativo del tabaquismo en la expresión pulmonar del IECA2 puede sugerir un mayor riesgo de fijación viral y la entrada del SARS-CoV-2 en los pulmones de los fumadores. El humo del cigarrillo desencadena un aumento de células con ECA-2 al impulsar la expansión de las células secretoras (Smith 2020). La sobreabundancia de ECA-2 en los pulmones de los fumadores puede explicar parcialmente una mayor vulnerabilidad de los fumadores.

Sin embargo, no es tan fácil tanto dejar de fumar como encontrar correlaciones clínicas con los experimentos celulares mencionados. Dentro de la red centinela de un centro de vigilancia de atención primaria, se utilizaron modelos de regresión logística multivariante para identificar los factores de riesgo para las pruebas positivas de SARS-CoV-2 (Lusignan 2020). Cabe destacar que el tabaquismo activo se asoció con una disminución de las probabilidades (sí, disminuyó: OR ajustada de 0,49, IC del 95% 0,34-0,71). Según los autores, sus hallazgos no deben utilizarse para concluir que fumar previene la infección por SARS-CoV-2, o para alentar a seguir fumando. Se dan varias explicaciones, como el sesgo de selección (los fumadores son más propensos a tener tos y realizar pruebas con más frecuencia podría aumentar la proporción de fumadores con resultados negativos). El tabaquismo activo también podría afectar a la sensibilidad de la prueba RT-PCR.

Referencias

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La infección por VIH

La infección por VIH es de particular interés en la crisis actual. En primer lugar, muchos pacientes toman terapias antirretrovirales que se cree que tienen algún efecto contra el SARS-CoV-2. En segundo lugar, el VIH es un modelo de inmunodeficiencia celular. Tercero, y con creces el punto más importante, el daño colateral causado por COVID-19 en la población con VIH puede ser mucho mayor que el producido por COVID-19 por sí solo.

Los datos preliminares sugieren que no hay una elevada incidencia de COVID-19. En 5.700 pacientes de Nueva York, sólo 43 (0,8%) eran seropositivos (Richardson 2020). En Barcelona, la tasa de incidencia estandarizada fue menor en las personas con VIH (PLWH) que en la población general (Inciarte 2020). Dado que los pacientes seropositivos pueden tener un mayor riesgo de contraer otras enfermedades infecciosas como las ITS, estos porcentajes fueron tan bajos que algunos expertos ya han especulado sobre los posibles factores “protectores” (es decir, las terapias antivirales o la activación inmunológica). Además, una inmunidad celular defectuosa podría paradójicamente ser protectora de una desregulación grave de las citoquinas, evitando así la tormenta de citoquinas que se observa en los casos graves de COVID-19.

Todavía faltan estudios de potencia y diseño adecuados que se necesitan para sacar conclusiones sobre el efecto de COVID-19. Sin embargo, nuestro propio análisis retrospectivo de 33 infecciones confirmadas de SARS-CoV-2 entre el 11 de marzo y el 17 de abril en 12 centros alemanes de VIH no reveló ningún exceso de morbilidad o mortalidad (Haerter 2020). La definición del curso clínico fue leve en 25/33 casos (76%), severo en 2/33 casos (6%), y crítico en 6/33 casos (18%). En el último seguimiento, 29/32 de los pacientes con resultado documentado (90%) se habían recuperado. Tres de los 32 pacientes habían muerto. Un paciente tenía 82 años, uno tenía un recuento de células T CD4+ de 69/µl y uno sufría de varias comorbilidades. Una observación similar se hizo en Milán, Italia, donde 45/47 pacientes con VIH y COVID-19 (sólo 28 con infección confirmada de SARS-CoV-2) se recuperaron (Gervasoni 2020). En otro estudio unicéntrico de Madrid sobre 51 pacientes con VIH y COVID-19 (35 casos confirmados), seis pacientes estaban críticamente enfermos y dos murieron (Vizcarra 2020). En estos estudios, como en nuestra cohorte, la inmunodeficiencia severa era rara. Durante los últimos meses, ha habido una creciente evidencia de que los pacientes VIH+ con viremia no controlada y/o células CD4 bajas tienen un mayor riesgo de padecer una enfermedad grave. En un estudio de una gran población de Sudáfrica, el VIH se asoció independientemente con un aumento de la mortalidad por COVID-19, mostrando una hazard ratio ajustada para la mortalidad de 2,14 para el VIH (IC del 95%: 1,70-2,70) (Boulle 2020). Entre los 286 pacientes infectados por el VIH que fueron incluidos por los proveedores de atención sanitaria en los Estados Unidos, las tasas de mortalidad fueron más altas en los pacientes con recuentos bajos de CD4+ (< 200 células/mm³) (Dandachi 2020).

Todavía hay un debate en curso sobre los posibles efectos de las terapias antirretrovirales contra el SARS-CoV-2. En el caso del lopinavir/r (y el darunavir/r), ahora hay pruebas sólidas de que no funcionan (véase el capítulo sobre el Tratamiento, página 146). No se debe cambiar un régimen de terapia antirretroviral para incluir un inhibidor de la proteasa para prevenir o tratar el COVID-19 (EACS 2020, US 2020). La alafenamida tenofovir (TAF) tiene algunas similitudes químicas con el remdesivir y se ha demostrado que se une a la SARS-CoV-2 ARN polimerasa (RdRp) con gran afinidad, y se ha sugerido como un posible tratamiento para COVID-19 (Elfiky 2020). En España, un gran estudio aleatorio de fase III controlado por placebo (EPICOS, NCT04334928) compara el uso del fumarato de disoproxilo tenofovir (TDF)/emtricitabina (FTC), la hidroxicloroquina o la combinación de ambos frente a un placebo como profilaxis para COVID-19 en trabajadores sanitarios. Nuestra observación de que la mayoría (22/33) de los pacientes VIH+ con COVID-19 fueran tratados con tenofovir, incluidos los que desarrollaron una enfermedad grave o crítica, indica que no hay ningún efecto clínico, o sólo un efecto clínico mínimo, contra el SARS-CoV-2 (Härter 2020). En las cohortes de Milán y Madrid, no hubo pruebas de que ningún medicamento antirretroviral específico (como tenofovir o IP) afectara la susceptibilidad o la gravedad de COVID-19 (Gervasoni 2020, Vizcarra 2020). Sin embargo, la mayoría de los pacientes han recibido TAF (tenofovir alafenamida)  y no TDF (tenofovir disoproxil fumarato), para los cuales los datos preliminares de España sugieren un efecto beneficioso. De 77.590 personas VIH+ que recibieron terapia antirretroviral en España, 236 fueron diagnosticadas con COVID-19, 151 fueron hospitalizadas, 15 fueron ingresadas en la UCI y 20 murieron (Del Amo 2020). El riesgo de hospitalización por COVID-19 fue mayor entre los pacientes que recibían TAF/FTC (tenofovir alafenamida/emtricitabina) y ABC/3TC (abacavir/lamivudina), en comparación con los que recibían TDF/FTC (tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina). Sin embargo, no se puede excluir completamente la confusión residual por condiciones comórbidas. En un pequeño grupo de Francia, las tasas de reinfección no fueron menores con el TDF/FTC en los usuarios de profilaxis pre-exposición (Charre 2020).

Sin embargo, la preocupación más grave en relación con el VIH es el daño colateral inducido por COVID-19. En los países occidentales, existen pocos informes de pacientes VIH+ que tengan problemas para acceder a sus medicamentos para el VIH o que tengan problemas para tomarlos debido a COVID-19 o a los planes para manejarlo (Sánchez 2020). Por el contrario, la interrupción de la prestación de atención de la salud en los entornos del África subsahariana podría tener consecuencias adversas más allá de las de COVID-19 en sí. El bloqueo, las restricciones de transporte y el temor a la infección por coronavirus ya han dado lugar a una drástica disminución de la recogida de medicamentos por parte de los pacientes con VIH y tuberculosis en varios países africanos (Adepoju 2020). Utilizando cinco modelos matemáticos diferentes existentes de epidemiología del VIH y programas de intervención en el África subsahariana, las investigaciones ya han estimado el impacto de diferentes interrupciones de los servicios de prevención y tratamiento del VIH. El exceso relativo medio previsto en las muertes relacionadas con el VIH y las nuevas infecciones por VIH (causadas por el ARN del VIH no suprimido durante las interrupciones del tratamiento) por año durante 2020-2024 en los países del África subsahariana que resultaría de tres meses de interrupción de los servicios específicos para el VIH, fue de 1,20-1,27 para las muertes y de 1,02-1,33 para las nuevas infecciones, respectivamente. Una interrupción de 6 meses de la terapia antirretroviral daría lugar a un exceso de más de 500.000 muertes de VIH en el África subsahariana (rango de estimaciones: 471.000 a 673.000). La interrupción de los servicios también podría revertir los logros alcanzados en la prevención de la transmisión de madre a hijo. Según la OMS, es evidente la necesidad de realizar esfuerzos urgentes para garantizar la continuidad de los servicios de VIH y evitar las interrupciones del tratamiento debido a las restricciones de COVID-19 en el África subsahariana.

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Inmunodepresión (además del VIH)

La inmunosupresión puede conllevar un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2 y COVID-19 grave. Pero la historia no es tan simple. Tampoco está claro lo que significa realmente la inmunosupresión, ni los datos disponibles son suficientes para sacar ninguna conclusión. Simplemente no sabemos lo suficiente. Sin embargo, algunos autores están anunciando que hay un mayor riesgo. ¿Un mal ejemplo? Una revisión sistemática y un meta-análisis de 8 estudios y 4.007 pacientes llegaron a la conclusión de que “la inmunosupresión y la inmunodeficiencia se asociaron con un mayor riesgo de padecer una enfermedad grave por COVID-19, aunque las diferencias estadísticas no fueron significativas” (Gao 2020). Los autores también afirman que “en respuesta a la pandemia de COVID-19, se deben adoptar medidas especiales de prevención y protección”. No hay evidencia para esta impresionante afirmación. El número total de pacientes con inmunosupresión en el estudio fue de 39 (sin VIH: ¡11!), con 6/8 estudios describiendo menos de 4 pacientes con diferentes modalidades de inmunosupresión.

A pesar de la gran ausencia de datos, se han publicado numerosos puntos de vista y directrices sobre la forma de tratar a los pacientes inmunodeprimidos que pueden ser más susceptibles de contraer la infección por COVID-19 y de desarrollar cursos graves. Hay recomendaciones sobre corticoesteroides intranasales en la rinitis alérgica (Bousquet 2020), inmunosupresores para la psoriasis y otras enfermedades cutáneas (Conforti 2020, Torres 2020), enfermedades reumáticas (Favalli 2020, Figueroa-Parra 2020) o enfermedades inflamatorias intestinales (Kennedy 2020, Pasha 2020). El resultado final de estos heroicos intentos de equilibrar el riesgo de las drogas modificadoras del sistema inmunológico con el riesgo asociado a la enfermedad activa: lo que generalmente es necesario, debe hacerse (o continuarse). La profilaxis de la exposición es importante.

Sin embargo, en varios estudios se han encontrado pruebas de los efectos perjudiciales de los glucocorticoides, lo que indica que en la actualidad estos medicamentos deben administrarse con especial precaución.

  • En 600 pacientes con COVID-19 y enfermedades reumáticas de 40 países, los modelos multivariantes ajustados revelaron que una dosis de prednisona ≥ 10 mg/día se asociaba con mayores probabilidades de hospitalización. No había ningún riesgo con los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (DMARD) solos o en combinación con fármacos biológicos e inhibidores de la quinasa Janus (JAK) (https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217871).
  • En 525 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de 33 países (Brenner 2020), los factores de riesgo de COVID-19 grave incluían los corticoesteroides sistémicos (odds ratio ajustado 6,9, IC del 95%: 2,3-20,5), y el uso de sulfasalazina o 5-aminosalicilato (aOR 3,1). El tratamiento con antagonistas del FNT no se asoció con la COVID-19 grave.
  • En 86 pacientes con EII y COVID-19 sintomático, entre ellos 62 que recibían fármacos biológicos o inhibidores del JAK, las tasas de hospitalización fueron mayores en los pacientes tratados con glucocorticoides orales, hidroxicloroquina y metotrexato pero no con inhibidores del JAK (Haberman 2020).

Referencias

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Cáncer

Proporcionar una atención continua y segura a los pacientes de cáncer es un reto en esta pandemia. Los pacientes oncológicos pueden ser vulnerables a la infección debido a su enfermedad subyacente y a menudo a su condición de inmunodeprimidos, y pueden correr un mayor riesgo de desarrollar complicaciones graves por el virus. Por otro lado, el triaje y el manejo del COVID-19 pueden sobrecargar un sistema ya frágil y dejar potencialmente desatendidas algunas actividades vitales, como la administración de tratamientos o cirugías. Está bien establecido que un momento no óptimo y el retraso del tratamiento oncológico pueden conducir a la progresión de la enfermedad, lo que a su vez puede empeorar los resultados de la supervivencia. Existen varias recomendaciones para minimizar la exposición de los pacientes oncológicos a COVID-19 sin comprometer el resultado oncológico: radiación para el cáncer de mama (Coles 2020), transplante de células hematopoyéticas (Dholaria 2020) y tratamiento de la leucemia (Zeidan 2020).

¿Qué se sabe sobre los factores de riesgo, además de los factores de riesgo generales como la edad, el sexo masculino y otras comorbilidades?

  • En comparación con 519 pacientes estadísticamente emparejados sin cáncer, 232 pacientes de Wuhan tenían más probabilidades de tener COVID-19 severo (64% vs 32%). Un estadio tumoral avanzado fue un factor de riesgo (odds ratio de 2.60, 95% CI 1.05-6.43) (Tian 2020).
  • Un examen sistemático de todos los estudios realizados hasta el 3 de junio indicó que los pacientes con neoplasias hematológicas, especialmente los diagnosticados recientemente (y probablemente los que tenían neoplasias mieloides), corrían un mayor riesgo de muerte con COVID-19 en comparación con la población general. La evidencia de que este riesgo es mayor que para aquellos con malignidades sólidas era conflictiva (El-Sharkawi 2020).
  • Los pacientes con Leucemia Linfática Crónica (CLL) parecen tener un riesgo particularmente alto de muerte. De 198 pacientes con CLL diagnosticados con COVID-19 sintomática, el 39% no recibió tratamiento (curso de acción “watch and wait”) mientras que el 61% recibió al menos una terapia de CLL. A los 16 días, la tasa de mortalidad general fue del 33%, mientras que otro 25% aún estaba en el hospital (Mato 2020).
  • En un estudio retrospectivo realizado en Italia, en el que participaron 536 pacientes con un diagnóstico de malignidad hematológica, murieron 198 (37%). El estado progresivo de la enfermedad, el diagnóstico de leucemia mieloide aguda, el LNH indolente o agresivo se asociaron con una peor supervivencia general (Passamonti 2020).
  • En un gran estudio de cohorte de 928 pacientes de cáncer con COVID-19 de EE.UU., Canadá y España, las entidades malignas más frecuentes fueron de mama (21%) y próstata (16%). En total 121 (13%) pacientes habían muerto. Los factores de riesgo independientes fueron una escala de ECOG de 2 o más y un cáncer “activo” (Kuderer 2020).
  • La carga viral del SARS-CoV-2 en muestras de hisopo nasofaríngeo de 100 pacientes con cáncer que fueron admitidos en tres hospitales de la ciudad de Nueva York predijo el resultado. Los autores también encontraron que los pacientes con neoplasias hematológicas tenían medianas de cargas virales más altas que los pacientes sin cáncer (Westblade 2020).

¿El tratamiento antineoplásico conlleva un mayor riesgo de complicaciones?

  • De un total de 309 pacientes, la quimioterapia citotóxica administrada en los 35 días siguientes al diagnóstico de COVID-19 no se asoció significativamente con un evento severo o crítico de COVID-19. Sin embargo, los pacientes con malignidades hematológicas o pulmonares activas, linfopenia o neutropenia inicial tuvieron peores resultados con COVID-19.
  • De los 423 casos de pacientes sintomáticos de COVID-19, el 40% fueron hospitalizados y el 12% murieron en un plazo de 30 días. La edad mayor de 65 años y el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico fueron predictores de hospitalización y enfermedad grave, mientras que la recepción de quimioterapia y cirugía mayor no lo fueron (Robilotti 2020).

Todos estos estudios no están controlados. Un sinnúmero de factores potenciales puede llevar a una diferencia en los resultados de COVID-19 y en el riesgo de los pacientes con malignidades en comparación con el resto de la población (buena revisión: El-Sharkawi 2020). Entre ellos se incluyen el comportamiento del paciente (¿exposición al virus?), el comportamiento de los profesionales sanitarios (es decir, ¿realizar pruebas de COVID-19 a los pacientes con antecedentes de cáncer con mayor frecuencia?), diferencias biológicas pero también varios factores de confusión (más comorbilidades, mayor edad en los pacientes con cáncer). Es necesario seguir analizando los datos para comprender mejor los factores de riesgo de los pacientes de cáncer en esta pandemia.

Por último, no sólo es el tratamiento, sino también el diagnóstico. Los retrasos en el diagnóstico pueden llevar a un aumento en el número de cánceres evitables (Margen 2020). Durante la pandemia, un gran estudio transversal en los Estados Unidos ha observado disminuciones significativas en varios tipos de cáncer, que van desde el 24,7% para el cáncer de páncreas hasta el 51,8% para el cáncer de mama, lo que indica que un retraso en el diagnóstico probablemente llevará a la presentación en etapas más avanzadas y a resultados clínicos más pobres (Kaufman 2020).

Referencias

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Trasplante

Durante una crisis sanitaria como la pandemia de COVID, es crucial equilibrar cuidadosamente el coste y los beneficios al realizar un trasplante de órganos (Andrea 2020). No hay duda de que la situación actual ha afectado profundamente a la donación de órganos y que esto representa un importante daño colateral de la pandemia. Todos los países de Eurotransplant han aplicado políticas de exámenes preventivos para los posibles donantes de órganos. Para obtener información detallada sobre la política nacional, visite https://www.eurotransplant.org/2020/04/07/covid-19-and-organ-donation/ . Los datos preliminares indican una reducción significativa de las tasas de trasplante incluso en las regiones en las que los casos de COVID-19 son bajos, lo que sugiere un efecto mundial y nacional más allá de la prevalencia local de la infección por COVID-19 (Loupy 2020). Durante marzo y abril, la reducción general de los trasplantes de donantes fallecidos desde el brote de COVID-19 fue del 91% en Francia y del 51% en los Estados Unidos. Tanto en Francia como en los EE.UU., esta reducción fue impulsada principalmente por el trasplante de riñón, pero también se observó un efecto sustancial en los trasplantes de corazón, pulmón e hígado, todos los cuales proporcionan una mejora significativa en la probabilidad de supervivencia. Los receptores de trasplantes de órganos sólidos suelen correr un mayor riesgo de complicaciones de las infecciones virales respiratorias (en particular la gripe), debido a su régimen inmunosupresor crónico, y esto puede ser particularmente cierto en el caso de la infección por el SARS-CoV-2. La primera cohorte de COVID-19 en los receptores de trasplantes de los Estados Unidos indicó, en efecto, que los receptores de trasplantes parecen tener resultados más graves (Pereira 2020). Algunos estudios clave:

Hígado: En la cohorte más grande, 16/100 pacientes murieron por COVID-19. Cabe destacar que se observó mortalidad sólo en pacientes de 60 años o más (16/73) y fue más común en los hombres que en las mujeres (Belli 2020). Aunque no es estadísticamente significativo, murieron más pacientes que fueron trasplantados al menos 2 años antes que los que recibieron su trasplante en los últimos 2 años (18% vs. 5%). Una búsqueda sistemática el 15 de junio reveló 223 receptores de trasplantes de hígado con COVID-19 en 15 estudios (Fraser 2020). La tasa de mortalidad fue del 19,3%. La disnea en la presentación clínica, la diabetes mellitus y la edad de 60 años o más se asociaron significativamente con el aumento de la mortalidad (p=0,01) con una tendencia a una mayor tasa de mortalidad observada en aquellos con hipertensión y en aquellos que recibían corticoides en el momento del diagnóstico de COVID-19. Sin embargo, en un estudio de cohortes multicéntrico, en el que se compararon 151 receptores adultos de trasplantes de hígado de 18 países con 627 pacientes que no habían sido sometidos a un trasplante de hígado, el trasplante de hígado no aumentó significativamente el riesgo de muerte en los pacientes con infección por SARS-CoV-2 (Webb 2020).

Riñón: En un solo centro con 36 receptores de transplantes de riñón, 10/36 murieron (Akalin 2020). Los pacientes parecen tener menos fiebre como síntoma inicial, menor recuento de células T CD4 y CD8 y una progresión clínica más rápida.

Corazón: En una serie de casos de 28 pacientes que habían recibido un trasplante de corazón en un gran centro académico de Nueva York, 22 pacientes (79%) fueron hospitalizados. Al final del seguimiento, 4 permanecieron hospitalizados y 7 (25%) habían muerto (Latif 2020). En Alemania, la mortalidad también fue alta, y 7/21 pacientes murieron (Rivinius 2020).

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