Klinik sunum

< < < Home

Christian Hoffmann &
Bernd Sebastian Kamps

Katkıda:
Zekeriya Temircan
Füsun Ferda Erdoğan

Çizimleri ücretsiz pdf’de bulacaksınız.

 

Yaklaşık 5 günlük ortalama bir inkübasyon süresinden sonra (aralık: 2-14 gün), tipik bir COVID-19 enfeksiyonu kuru öksürük ve düşük dereceli ateş (38,1–39 ° C veya 100,5–102,1 ° F) ile başlar ve buna koku ve tatta azalması sıklıkla eşlik eder . Çoğu hastada COVID-19 hafif veya orta düzeyde kalır ve semptomlar bir hafta içinde düzelir ve hastalar tipik olarak evde iyileşir. Hastaların yaklaşık% 10’u ikinci hafta boyunca semptomatik kalır. Semptomlar ne kadar uzun süre devam ederse, hastaneye yatış, yoğun bakım ve invaziv ventilasyon gerektiren daha şiddetli COVID-19 geliştirme riski o kadar yüksek olur. COVID-19’un sonucu, özellikle komorbiditeleri olan yaşlı hastalarda genellikle tahmin edilemez. Klinik tablo, tamamen asemptomatik olandan hızla yıkıcı seyre kadar değişmektedir.

Bu bölümde klinik sunumu tartışıyoruz:

  • Kuluçka süresi
  • Asemptomatik hastalar
  • Sık ve nadir görülen semptomlar
  • Laboratuvar bulguları
  • Sonuç: Şiddetli hastalık için risk faktörleri
  • Reaktivasyonlar ve reinfeksiyonlar
  • Uzun vadeli sekeller

Radyolojik bulgular tanı bölümü, sayfa 251’de açıklanmaktadır.

Kuluçka süresi

Tanımlanabilir maruziyet ve semptom başlangıç ​​pencerelerine sahip 181 doğrulanmış COVID-19 vakasının havuzlanmış bir analizi, medyan inkübasyon süresinin % 95 CI 4,5 ila 5,8 gün ile 5,1 gün olduğunu tahmin edildi (Lauer 2020). Yazarlar, semptom geliştirenlerin% 97,5’inin bunu enfeksiyonun 11,5 günü (8,2 ila 15,6 gün) içinde yapacağını tahmin ediyor. Enfekte kişilerin% 2,5’inden daha azı 2,2 gün içinde semptomlar gösterirken, semptom başlangıcı % 97,5’inde 11,5 gün içinde gerçekleşecektir. Bununla birlikte, bu tahminler, ihtiyatlı varsayımlar altında, her 10.000 vakadan 101’inin 14 günlük aktif izleme veya karantina sonrasında semptom geliştireceğini ima etmektedir. Wuhan dışındaki 158 doğrulanmış vakanın bir başka analizi, 2 ila 14 günlük bir aralıkla (Linton 2020) 5,0 günlük benzer bir medyan kuluçka dönemi (% 95 CI, 4,4 ila 5,6 gün) tahmin edilmektedir. Singapur’da sınırlı yerel bulaşın ilk üç kümesine bağlı 36 vakanın ayrıntılı bir analizinde, medyan kuluçka süresi 1-11 gün aralığında 4 gündür (Pung 2020). Birlikte ele alındığında, yaklaşık 4-6 günlük kuluçka süresi, SARS veya MERS’e neden olan diğer koronavirüslerle uyumludur (Virlogeux 2016). Dikkat çekici bir şekilde, maruziyetten bulaşıcılığın başlangıcına kadar geçen süre (gizli dönem) daha kısa olabilir. Geç inkübasyon döneminde SARS-CoV-2’nin bulaşmasının mümkün olduğuna şüphe yoktur (Li 2020). Boylamsal bir çalışmada, viral yük semptomların başlamasından 2-3 gün önce yüksekti ve zirveye semptomların başlamasından 0.7 gün önce bile ulaşıldı. Nature Medicine makalesinin yazarları, tüm ikincil enfeksiyonların yaklaşık% 44’ünün (% 95 CI% 25-69) bu tür presemptomatik hastalardan kaynaklandığını tahmin etmektedir (He 2020).

Asemptomatik vakalar

Asemptomatik hastaların sıklığını ve asemptomatik geçişin zamansal seyrini anlamak, hastalık dinamiklerini değerlendirmek için çok önemli olacaktır. Tüm enfeksiyon süresi boyunca asemptomatik kalacak hastaları ve enfeksiyonun semptomlara neden olduğu (presemptomatik) hastaları ayırt etmek önemlidir. Doktorların asemptomatik vakalardan haberdar olması gerekirken, gerçek yüzdeyi değerlendirmek zordur. Semptomları sistematik olarak değerlendirmek önemsiz değildir ve tespit süreci yanlış sınıflandırmaya yol açabilir. Kesin ve net olarak sorulmadığında, yanlış olumsuz yanıtlarla karşılaşmak mümkündür. Sorular çok spesifik ise, görüşülen kişiler yanlış pozitif cevaplar verebilir (doğrulama önyargısı). Örneğin, büyük bir çalışmada, koku alma semptomları bildiren hastaların yalnızca üçte ikisi, objektif koku testinde anormal sonuçlar vermiştir (aşağıya bakınız).

Semptom nedir? Ve bir huzurevinin demanslı sakinleriyle görüşmek mümkün mü? Tatlı büyükanne, son haftalarda iyi olduğunu söyleyecektir. Canlı bir sistematik incelemede (10 Haziran 2020’ye kadar, farklı ortamlarda 79 çalışmanın analiz edildiği), takip sırasında % 20 (% 95 CI% 17–% 25) asemptomatik olarak tespit edildi, ancak çalışma tasarımlarındaki önyargılardan dolayı kesinliği sınırlıyordu (Buitrago-Garcia 2020). SARS-CoV-2 için taranan ve ardından izlenen tanımlanmış popülasyonların yedi çalışmasında,% 31 (% 95 CI% 26-% 37) asemptomatik olarak kalmıştır. Başka bir inceleme, asemptomatik kişilerin enfeksiyonların yaklaşık % 40-45’ini oluşturduğunu ve virüsü başkalarına uzun bir süre, belki de 14 günden daha uzun bir süre bulaştırabilecekleri bulundu. COVID-19 semptomlarının yokluğu, subklinik akciğer anormallikleri sık görüldüğü için mutlaka bir zararın olmadığı anlamına gelmeyebilir (Oran 2020). Muhtemelen iyi veriler, yolcu ve mürettebatın çevresel olarak homojen bir kohort oluşturduğu “iyi kontrollü bir deneyde” istemsiz aktörler haline gelen Diamond Princess (Mizumoto 2020) yolcu gemisindeki 3.600 kişiden geldi. Yetersiz hijyenik koşullar nedeniyle, gemi Japonya’nın Yokohama limanında karantinaya alınırken 700’den fazla kişi enfekte oldu. Sistematik testlerden sonra, doğrulanan ilk 634 vakanın 328’inin (% 51.7) asemptomatik olduğu bulundu. Yazarlar 5,5 ile 9,5 gün arasındaki kuluçka sürelerini dikkate alarak gerçek asemptomatik oranı% 17,9 olarak hesapladılar (Mizumoto 2020). Uçak gemisi USS Theodore Roosevelt’teki salgın, 146/736 enfekte denizcinin (% 19,8) çalışma süresi boyunca asemptomatik kaldığını ortaya çıkardı.

 

Tablo 1. Tanımlanmış popülasyonlarla daha büyük çalışmalar; asemptomatik hastaların oranı (LTF = uzun vadeli tesisler)

Popülasyon, n Asymptomatik
Alvarado 2020 Genç denizciler,

ABD Uçak Gemisi (n = 736)

20%
Borras-Bermejo 2020 Bakım Evleri İspanya, sakinler (n = 768) ve personel (n = 403) Sakinlerin% 68’i, personelin% 56’sı (pre-semptomatik olanlar dahil)
Feaster 2020 LTFs California, sakinler ve personel (n = 631) Sakinlerin% 19-86’sı, personelin% 17-31’i
Gudbjartsson 2020 İzlanda Nüfusu (n = 1.221) % 43 (pre-semptomatik dahil)
Hoxha 2020 LTFs Belçika,

sakinler (n = 4,059) ve personel (n = 2,185)

Sakinlerin% 75’i, personelin% 74’ü (semptomatik öncesi dahil)
Lavezzo 2020 (Küçük kasaba) Vo, İtalya,

tüm sakinler (n = 2.812)

43%
Marossy 2020 LTFs Londra (n=2,455) Sakinlerin% 51’i, personelin% 69’u

 

Asemptomatik hastaların virüsü bulaştırabileceğine şüphe yoktur (Bai 2020, Rothe 2020). Kuzey İtalya veya Kore’den yapılan birkaç çalışmada, burun sürüntülerindeki viral yükler, asemptomatik ve semptomatik denekler arasında önemli ölçüde farklılık göstermemiştir, bu da virüsün bulaşması için aynı potansiyeli ortaya koymuştur (Lee 2020). Chongquing’deki 63 asemptomatik hastanın 9’u (% 14) virüsü başkalarına bulaştırmıştır (Wang Y 2020).

Birlikte ele alındığında, bu ön çalışmalar, tüm COVID-19 ile enfekte olmuş deneklerin önemli bir kısmının (% 20-60) enfeksiyon sırasında asemptomatik kalabileceğini göstermektedir. Çalışmalar, popülasyonlara ve muhtemelen metodolojik sorunlara bağlı olarak geniş bir aralık göstermektedir. Kesin oranı açıklığa kavuşturmak (imkansız değilse) ise çok zor olacaktır.

Semptomlar

Geçtiğimiz aylarda, COVID-19’un hiçbir şekilde yalnızca solunum yolu enfeksiyonundan ibaret olmayan karmaşık bir hastalık olduğunu açıkça gösteren çok sayıda semptom tanımlandı. Ayırıcı tanı geniş bir enfeksiyon, solunum ve diğer hastalıkları kapsayacak şekilde birçok semptom spesifik değildir. Bununla birlikte, COVID-19’da farklı kümeler ayırt edilebilir. En yaygın semptom kümesi solunum sistemini kapsar: öksürük, balgam, nefes darlığı ve ateş. Diğer kümeler kas-iskelet sistemi semptomlarını (miyalji, eklem ağrısı, baş ağrısı ve yorgunluk), enterik semptomları (karın ağrısı, kusma ve ishal); ve daha az yaygın olarak, bir mukokutanöz kümelerini kapsar. COVID-19’lu hastalar için bu ekstrapulmoner organa özgü patofizyoloji, sunumlar ve tedavi konuları hakkında mükemmel bir inceleme yakın zamanda yayınlandı (Gupta 2020).

Ateş, öksürük, nefes darlığı

Vakaların çoğunda semptomlar ortaya çıkar (asemptomatik hastalar için aşağıya bakınız). Çin’den yapılan ilk çalışmalarda (Guan 2020, Zhou 2020), ateş en yaygın semptomdu ve medyan maksimum 38,3 C idi; sadece birkaçının sıcaklığı> 39 ° C idi. Ateşin yokluğu SARS veya MERS’dekinden biraz daha sık görünüyor; bu nedenle ateş tek başına vakaları kamu gözetiminde tespit etmek için yeterli olmayabilir. En yaygın ikinci semptom, tüm hastaların yaklaşık üçte ikisinde ortaya çıkan öksürüktü. Şiddetli COVID-19 (Zhou 2020) hayatta kalanlar arasında, medyan ateş süresi 12.0 gün (8-13 gün) ve öksürük 19 gün (IQR 12-23 gün) devam etti. 9 ülkeden (Grant 2020) doğrulanmış COVID-19’u olan 24.410 yetişkinden oluşan 148 makale içeren sistemik bir incelemeye göre, en yaygın semptomlar ateş (% 78), öksürük (% 57) ve yorgunluk (% 31) idi. Ateş ve öksürük, hafif ve şiddetli vakalar arasında ayrım yapmaz ve COVID-19’un seyrini tahmin etmez (Richardson 2020, Petrilli 2020). Aksine, nefes darlığı, daha büyük çalışmalarda şiddetli hastalığın güçlü bir prediktörü olarak tanımlanmıştır. 1.590 hastadan oluşan bir kohortta nefes darlığı, kritik hastalık (Liang 2020) ve ölüm (Chen 2020) için neredeyse iki kat riskle ilişkilendirildi. Diğerleri, genç hastalara kıyasla yaşlı hastalarda daha yüksek nefes darlığı oranları ve> 39.0 sıcaklık buldular (Lian 2020). Şiddetli COVID-19 hastaları üzerinde yapılan Wuhan çalışmasında, çok değişkenli bir analiz, hastaneye yatışta dakikada > 24 nefeslik solunum hızının hayatta kalmayanlarda daha yüksek olduğunu ortaya çıkardı (% 63’e karşı% 16). Son haftalarda, Çin dışındaki ülkelerden çok sayıda kohort verisi yayınlandı. Bununla birlikte, neredeyse tüm veriler hastanelere kabul edilen hastalar için geçerlidir ve bu, daha şiddetli ve semptomatik hastalara yönelik seçim önyargısını göstermektedir.

  • Birleşik Krallık’ta 6 Şubat ile 19 Nisan 2020 tarihleri ​​arasında 208 akut bakım hastanesine başvuran 20.133 hasta arasında en yaygın semptomlar yüksek derecede örtüşme gösteren öksürük (% 69), ateş (% 72) ve nefes darlığı (% 71) idi (Docherty 2020).
  • 1 Mart 2020 ile 4 Nisan 2020 tarihleri ​​arasında New York’taki 12 akut bakım hastanesinden herhangi birine başvuran 5.700 hastanın sadece% 30.7’sinde ateş> 38C idi. Başvuru anında dakikada> 24 nefes solunum hızı% 17,3 olarak bulunmuştur (Richardson 2020).
  • NewYork Presbyterian/Columbia Üniversitesi’ne (Argenziano 2020) başvuran ilk 1000 hasta arasında en yaygın görülen semptomlar öksürük (% 73), ateş (% 73) ve nefes darlığı (% 63) idi.

Kas-iskelet sistemi semptomları

Kas-iskelet sistemi semptomları, miyalji, eklem ağrısı, baş ağrısı ve yorgunluğu kapsar. Bunlar, her biri hastaların% 15-40’ında görülen sık görülen semptomlardır (Argenziano 2020, Docherty 2020, Guan 2020). Öznel olarak çok rahatsız edici ve bazen en başta hastanın algısında olmasına rağmen, bu belirtiler bize klinik tablonun ciddiyeti hakkında hiçbir şey söylemez. Bununla birlikte, klinik uygulamada sıklıkla göz ardı edilirler ve baş ağrısı özel ilgiyi hak eder.

Yakın zamanda yapılan bir incelemeye göre (Bolay 2020), hastaneye yatırılan COVID-19 hastalarının % 11-34’ünde baş ağrısı görülmekte ve başlangıç ​​semptomu % 6-10’dur. Temporo-parietal, alın veya periorbital bölgede nabız atan veya baskı yapan orta-şiddetli, iki taraflı baş ağrısı önemli özellikleridir. En çarpıcı özellikler aniden başlayıp kademeli olarak ortaya çıkması ve yaygın analjeziklere kötü yanıt vermesidir. Olası patofizyolojik mekanizmalar, periferal trigeminal sinir uçlarının SARS-CoV-2 tarafından doğrudan veya vaskülopati ve/veya dolaşımdaki artan proinflamatuar sitokinler ve hipoksi yoluyla aktivasyonunu içerir.

Gastrointestinal semptomlar

Hücre deneyleri, SARS-CoV ve SARS-CoV-2’nin enterositleri enfekte edebildiğini göstermiştir (Lamers 2020). Aktif replikasyon hem yarasalarda hem de insan bağırsak organoidlerinde gösterilmiştir (Zhou 2020). Bazı hastalarda enflamatuar bağırsak hastalıkları ve enfeksiyöz kolitte bağırsak iltihabının saptanmasına izin veren güvenilir bir dışkı biyobelirteci olarak dışkıda kalprotektin bulunmuş ve SARS-CoV-2 enfeksiyonunun bağırsakta iltihaplı bir yanıtı tetiklediğine dair kanıtlar sağlamıştır (Effenberger 2020). Bu bulgular, neden bir hasta alt kümesinde gastrointestinal semptomların gözlemlendiğini ve nazofaringeal test negatife döndükten sonra bile rektal sürüntülerde viral RNA’nın neden bulunabileceğini açıklamaktadır. İshalli hastalarda dışkıda daha yüksek sıklıkta viral RNA tespit edilmiştir (Cheung 2020). Bununla birlikte, erken Çin çalışmalarında gastrointestinal semptomlar nadiren görülmüştür. 4,243 hastadan oluşan 60 erken çalışmanın bir meta-analizinde, gastrointestinal semptomların havuzlanmış prevalansı % 18 (% 95 CI,% 12 -% 25); Çin’de yapılan çalışmalarda yaygınlık diğer ülkelere göre daha düşüktü. Otolarengeal semptomlarda olduğu gibi, bu farkın coğrafi varyasyonu mu yoksa farklı raporlamayı mı yansıttığı belirsizliğini korumaktadır. New York’ta iki hastaneye başvuran ardışık ilk 393 hasta arasında ishal (% 24) ve bulantı ve kusma (% 19) nispeten sıktı (Goyal 2020). İngiltere Hastanelerine kabul edilen 18.605 hastadan, tüm hastaların% 29’u, çoğunlukla solunum semptomları ile bağlantılı olarak, başvuru sırasında enterik semptomlardan şikayetçiydi; ancak tüm hastaların% 4’ü enterik semptomları tek başına tanımladı (Docherty 2020). Hepsi kritik hastalık değildir. Başka bir çalışmada, COVID-19 ile indüklenen ARDS’li 92 kritik hasta hastayı, benzer şekilde COVID-19 olmayan ARDS’li 92 hasta ile, eğilim skor analizi kullanarak karşılaştırıldı. COVID-19 hastalarının gastrointestinal komplikasyon geliştirme olasılığı daha yüksekti (% 74’e karşı% 37; p <0.001). Spesifik olarak, COVID-19 hastaları daha fazla transaminit (% 55’e karşı% 27), şiddetli ileus (% 48’e karşı% 22) ve bağırsak iskemisi (% 4’e karşı% 0) geliştirdi. SARS-CoV-2 için konak hücre reseptörleri olarak görev yapan bağırsağın epitel astarı boyunca ACE 2 reseptörlerinin yüksek ekspresyonu bunu açıklayabilir (El Moheb 2020).

Otolarengeal semptomlar (anozmi dahil)

Rinore, burun tıkanıklığı, hapşırma ve boğaz ağrısı gibi üst solunum yolu semptomları görece sıra dışı olmakla birlikte, anosmi ve hipozminin hastalığın önemli belirtileri olduğu birkaç hafta içinde ortaya çıkmıştır (Luers 2020). İlginç bir şekilde, bu kulak burun boğaz semptomları Avrupa’da Asya’dakinden çok daha yaygın görünüyor. Ancak, bunun gerçek bir fark olup olmadığı veya bu şikayetlerin Çin’deki ilk aşamada yeterince iyi kaydedilip kaydedilmediği hala belirsiz. Şu anda Avrupa’dan çok iyi veriler var: bugüne kadarki en büyük çalışma, 1,754/2,013 hastanın (% 87) koku kaybı bildirdiğini, 1,136’nın (% 56) tat bozukluğu bildirdi. Hastaların çoğunda diğer genel ve kulak burun boğaz semptomlarından sonra koku kaybı olmuştur (Lechien 2020). Olfaktör disfonksiyonun ortalama süresi 8.4 gündü. Kadınlar erkeklerden daha fazla etkileniyor gibi görünüyor. Kendi kendine bildirilen koku ve tat disfonksiyonunun yaygınlığı, daha önce bildirilenden daha yüksekti ve farklı klinik formlarla karakterize edilebilir. Anosmi, burun tıkanıklığı veya iltihaplanma ile ilgili olmayabilir. Dikkat çekici bir şekilde, koku alma semptomları bildiren ve objektif koku testi yaptıran hastaların yalnızca üçte ikisi anormal sonuçlar verdi. “Grip artı” koku kaybı “, COVID-19 anlamına gelir”. Mart ayında (San Diego’da tek bir merkezde) grip benzeri semptomlarla başvuran 263 hasta arasında, negatif hastalarda sadece % 16’ya kıyasla (n = 59), COVID-19 hastalarının % 68’inde (n = 59) koku kaybı saptanmıştır (n= 203). Koku ve tat bozukluğu bağımsız ve güçlü bir şekilde SARS-CoV-2 pozitifliği ile ilişkiliydi (anosmi: düzeltilmiş olasılık oranı 11,% 95 CI: 5-24). Tersine, boğaz ağrısı bağımsız olarak olumsuzluk ile ilişkilendirildi (Yan 2020).

Bir akıllı telefon uygulamasında potansiyel semptomlar bildiren ve SARS-CoV-2 testi yapılan ABD ve İngiltere’den toplam 18.401 katılımcı arasında, koku ve tat kaybı bildiren katılımcıların oranı, testi pozitif olanlarda daha yüksekti, sonuç (65 -% 22). Anozmi, yorgunluk, inatçı öksürük ve iştahsızlık gibi semptomların bir kombinasyonu COVID-19’lu bireyleri tanımlamak için uygundu (Menni 2020). İki COVID-19 hastasında koku alma epitelinin otopsi histolojik analizi, lamina propriada belirgin lökosit infiltrasyonları ve mukozanın fokal atrofisini gösterdi. Bununla birlikte, gözlenen enflamatuar nöropatinin doğrudan viral hasarın bir sonucu olup olmadığı veya nöral olmayan hücrelere verilen hasarın aracılık edip etmediği açık değildir (Kirschenbaum 2020). Anosmili 49 doğrulanmış COVID-19 hastası arasında, BT taramalarında paranazal sinüslerde önemli bir patolojik değişiklik olmamıştır. Olfaktör yarık ve etmoid sinüsler normal görünürken diğer sinüslerde kısmi opasifikasyon sadece bazı durumlarda tespit edildi (Naeini 2020).

Kardiyovasküler semptomlar ve sorunlar

SARS-CoV-2’nin özellikle önceden kalp hastalığı olan hastalarda kalp üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkilerine dair artan kanıtlar vardır (Bonow 2020). SARS-CoV-2, kardiyomiyositleri, perisitleri ve fibroblastları, doğrudan miyokardiyal hasara yol açan ACE2 yolu yoluyla enfekte etme potansiyeline sahiptir, ancak patofizyolojik sekans kanıtlanmamıştır (Hendren 2020). Yerinde hibridizasyon ile ölüm sonrası inceleme, SARS-CoV-2’nin en olası lokalizasyonunun kardiyomiyositlerde değil, miyokard dokusunu istila eden interstisyel hücreler veya makrofajlarda olduğunu gösterdi (Lindner 2020). COVID-19 ile ilişkili miyokardiyal hasar merkezlerini açıklayan ikinci bir hipotez, sitokin fazlalığı ve/veya antikor aracılı mekanizmalar. ACE2 reseptörünün endotel hücrelerinde yaygın olarak eksprese edildiği ve endotel hücresinin doğrudan SARS-CoV-2 enfeksiyonunun mümkün olduğu ve bunun da yaygın endotelyal inflamasyona yol açtığı gösterilmiştir (Varga 2020). Post mortem muayene vakaları, güçlü bir virüs kaynaklı vasküler disfonksiyonu gösterir (Menter 2020).

Klinik olarak COVID-19, akut kardiyovasküler sendromla (akut COVID-19 kardiyovasküler sendrom için “ACovCS” olarak adlandırılır) ortaya çıkabilir. Sadece tipik torasik şikayetlerle değil, aynı zamanda çok çeşitli kardiyovasküler belirtilerle de ACovCS’li çok sayıda vaka tanımlanmıştır. Troponin önemli bir parametredir (aşağıya bakınız). ST segment yükselmesi olan 18 COVID-19 hastasından oluşan bir vaka serisinde, sunumda değişkenlik, yüksek obstrüktif olmayan hastalık prevalansı ve kötü prognoz vardı. Koroner anjiyografi yapılan 6/9 hastada obstrüktif hastalık vardı. Dikkat çekici bir şekilde, 18 hastanın tümünde yüksek D-dimer seviyeleri vardı (Bangalore 2020). New York City’deki beş hastaneden birine kabul edilen ve başvurudan sonraki 24 saat içinde ölçülen troponin-I olan 2.736 COVID-19 hastasından 985 (% 36) hastada troponin konsantrasyonları yükseldi. Hastalığın ciddiyetine ve ilgili klinik faktörlere göre ayarlandıktan sonra, küçük miktarlarda miyokardiyal hasar (0,03-0,09 ng/mL) bile ölümle önemli ölçüde ilişkilendirildi (Lala 2020). Görünüşte tipik bir koroner kalp sendromu olan hastalarda COVID-19, ateş veya öksürük olmasa bile ayırıcı tanıda düşünülmelidir (Fried 2020, Inciardi 2020). Daha fazla bilgi için bkz. Komorbiditeler, sayfa 379. ACovCS’nin yanı sıra, kalp yetmezliği, kardiyojenik şok, aritmi ve miyokardit dahil olmak üzere çok çeşitli kardiyovasküler belirtiler mümkündür. Başvurudan sonraki 24 saat içinde tam ekokardiyografik değerlendirmeye tabi tutulan COVID-19 enfeksiyonu tanısı alan 100 ardışık hasta arasında, başlangıçta yalnızca% 32’sinde normal bir ekokardiyogram vardı. En yaygın kardiyak patoloji sağ ventrikül (RV) dilatasyonu ve disfonksiyonu (hastaların% 39’unda gözlendi), ardından sol ventrikül (LV) diyastolik disfonksiyon (% 16) ve LV sistolik disfonksiyon (% 10) idi. Japonya’da hafif-orta derecede COVID-19’u olan 54 hastadan oluşan başka bir vaka serisinde, göreceli bradikardi de ortak bir bulguydu (Ikeuchi 2020).

Tromboz, emboli

COVID-19 ile ilişkili olarak sıklıkla pıhtılaşma anormallikleri meydana gelir ve bu da klinik yönetimi zorlaştırır. Çok sayıda çalışma, özellikle şiddetli COVID-19 hastalarında inanılmaz derecede yüksek sayıda venöz tromboembolizm (VTE) bildirmiştir. COVID-19’un ilk koagülopatisi, D-dimer ve fibrin/fibrinojen bozunma ürünlerinin belirgin yükselmesiyle kendini gösterirken, protrombin zamanı, kısmi tromboplastin zamanı ve trombosit sayılarındaki anormallikler nispeten nadirdir (mükemmel inceleme: Connors 2020). D-dimer ve fibrinojen seviyelerinin ölçümünü içeren pıhtılaşma testi taraması önerilir. Fakat mekanizmalar nelerdir? Bazı çalışmalar, derin ven trombozu olan veya olmayan pulmoner embolinin yanı sıra, VTE öyküsü olmayan hastalarda prostatik venöz pleksusta yeni trombüsün varlığını bulmuş ve bu COVID-19 hastalarında de novo koagülopatiyi düşündürmüştür. Diğerleri, görünür bir emboli olmadan pulmoner arteriyel dolaşımda meydana gelen trombozla tutarlı değişiklikleri vurguladılar (güzel derleme: Deshpande 2020). Bazı çalışmalar, tüketen koagülopatiden (Spiezia 2020) veya pıhtılaşma ile iltihaplanma arasında bir dengesizlikten ziyade şiddetli hiper pıhtılaşma olduğunu ve bunun sonucunda hiper pıhtılaşma durumu olduğunu göstermiştir (inceleme: Colling 2020). 23 çalışmanın sistematik bir incelemesine göre, genel servislere ve yoğun bakım ünitelerine (YBÜ) kabul edilen 7,178 COVID-19 hastası arasında, hastanede havuzlanmış pulmoner emboli (PE) veya akciğer trombozu insidansı sırasıyla% 14,7 ve% 23,4 idi. (Roncon 2020).

Temel çalışmalardan bazıları burada listelenmiştir:

  • Amsterdam’da hastanede yatan 198 vaka üzerinde yapılan tek merkezli bir çalışmada, 7. ve 21. günlerde kümülatif VTE insidansı% 16 ve % 42 idi. 74 YBÜ hastasında, tromboz profilaksisine rağmen kümülatif insidans 21. Günde % 59 idi. Yazarlar, her 5 günde bir YBÜ’de tarama kompresyon ultrasonu yapılmasını önermektedir (Middeldorp 2020).
  • New York City’deki 4 hastaneye başvuran 3334 ardışık hasta arasında,% 16’sında trombotik olay meydana geldi (Bilaloglu 2020). Bunlardan 207’si (% 6.2) venöz (% 3.2 PE ve% 3.9 DVT) ve 365’i (% 11.1) arteriyeldi (% 1.6 iskemik inme,% 8.9 MI ve% 1.0 sistemik tromboembolizm). Tüm nedenlere bağlı mortalite% 24.5 idi ve trombotik olayları olanlarda daha yüksekti (% 43’e karşı% 21). Başvuru sırasındaki D-dimer seviyesi bağımsız olarak trombotik olaylarla ilişkiliydi.
  • Geriye dönük çok merkezli bir çalışmada, COVID-19 nedeniyle hastaneye yatırılan ardışık 103/1240 (% 8.3) hastanın (doğrudan bir YBÜ’ye kabul edilen hastalar hariç tutuldu) PE kanıtı vardı. Çok değişkenli bir analizde, erkek cinsiyet, antikoagülasyon, yüksek CRP ve semptom başlangıcından hastaneye yatışa kadar geçen süre PE riski ile ilişkilendirildi (Fauvel 2020).
  • 12 hastanın otopsi bulguları, 7/12’de derin ven trombozu olduğunu gösteriyor. Pulmoner emboli, dört vakada doğrudan ölüm nedeniydi (Wichmann 2020).
  • Akut pulmoner emboli (APE) hafif ila orta derecede ortaya çıkabilir ve şiddetli veya kritik COVID-19 ile sınırlı değildir (Gervaise 2020).
  • İnfluenza A’ya ikincil ARDS’den ölen 7 hastanın akciğerleri olan ölen COVID-19 hastalarının akciğerlerinin dikkatli muayenesi, ayırt edici vasküler özellikler gösterdi. COVID-19 akciğerleri, hücre içi virüs ve bozulmuş hücre zarlarının varlığı ile ilişkili ciddi endotelyal hasar gösterdi. Pulmoner damarların histolojik analizi, mikroanjiyopatili yaygın tromboz gösterdi. Alveolar kılcal mikrotrombi ve damar büyümesi miktarı, influenzaya göre sırasıyla 9 ve neredeyse 3 kat daha yaygın (Ackermann 2020)
  • Daha genç hastalarda meydana gelen beş büyük damar inme vakası (33-49 yaş, 2 risk faktörü olmaksızın) (Oxley 2020).
  • Akut kor pulmonale gelişimi nedeniyle ciddi hemodinamik dengesizliği olan beş vaka, bunların arasında 4’ü 65 yaşın altında (Creel-Bulos 2020).

Ampirik terapötik antikoagülasyon (AC) artık birçok merkezde klinik uygulamada kullanılmaktadır ve randomize klinik çalışmalarda değerlendirilecektir. COVID-19 hastaları arasında potansiyel ortak değişkenlerin rastgele olmayan şekilde tahsis edilmesinden kaynaklanan yanlılığı ayarlamak için bir çalışmada eğilim puanı eşleştirme yöntemleri uygulandı. > 3000 hasta arasında eğilim eşleştirmesi, gruplar arasında dengeli değişkenlerle tedavi almayan ve AC alan 139 hasta ve 417 hasta verildi. Sonuçlar, AC’nin tek başına COVID-19 ile ilişkili morbidite ve mortalite için koruyucu olma ihtimalinin düşük olduğunu göstermektedir (Tremblay 2020).

Ayrıca ibuprofen kullanımı ile artan VTE gelişimi riski arasındaki olası bir korelasyon hakkında oldukça tartışmalı bir tartışma vardır. Yakın tarihli bir incelemeye göre (Arjomandi 2020), ibuprofen ve VTE’nin etkileri arasındaki nedensellik spekülatif olmaya devam ediyor. İbuprofenin vasküler düzeyde rolü ve ayrıca ibuprofenin SARS-CoV-2 ile mekanik olarak etkileşime girip giremeyeceği belirsizliğini koruyor. Bununla birlikte, yazarlar, özellikle tromboembolik olay riski taşıyan kişilerde yüksek ibuprofen dozundan kaçınmak için dikkatli değerlendirmeler yapılmasını önermektedir.

Nörolojik semptomlar

Nöroinvazif eğilim, insan koronavirüslerinin ortak bir özelliği olarak gösterilmiştir. Viral nöroinvazyon, enfekte nöronlar arasında trans-sinaptik transfer, koku alma siniri yoluyla giriş, vasküler endotelyum enfeksiyonu veya kan-beyin bariyerinden lökosit göçü gibi çeşitli yollarla sağlanabilir (incelemeler: Zubair 2020, Ellul 2020). SARS ‐ CoV ‐ 2 ile ilgili olarak, koku alma semptomları gibi erken oluşumlar (yukarıya bakın) CNS katılımı açısından daha fazla değerlendirilmelidir. Tedavi edilmiş COVID-19 hastalarında olası geç nörolojik komplikasyonlar mümkündür (Baig 2020). New York’ta 4491 hastanede yatan COVID-19 hastası üzerinde yapılan bir çalışmada, 606 (% 13,5) yeni bir nörolojik bozukluk saptanmıştır (Frontera 2020). En yaygın tanılar şunlardı: toksik/metabolik ensefalopati (sedatif veya diğer ilaç etkilerinin veya hipotansiyonun bunu açıkladığı hastalar hariç olmak üzere, fokal nörolojik defisitler veya birincil yapısal beyin hastalığı yokluğunda zihinsel durumda geçici/geri dönüşümlü değişiklikler (% 6,8), nöbet (% 1.6), inme (% 1.9) ve hipoksik/iskemik hasar (% 1.4). Bu daha spesifik olmayan semptomların, hastalığın kendisinin tezahürü olup olmadığı, görülecek. Guillain-Barré sendromu (Toscano 2020), myastenia gravis (Restivo 2020) veya Miller Fisher Sendromu ve polinörit kranialis (Gutierrez-Ortiz 2020) gibi birkaç gözlemsel spesifik nörolojik özellik serisi vardır. Özellikle şiddetli COVID-19 hastalarında nörolojik semptomlar yaygındır. 58 hastadan oluşan gözlemsel bir seride, SARS-CoV-2 enfeksiyonuna bağlı ARDS, ensefalopati, belirgin ajitasyon ve konfüzyon ve kortikospinal yol işaretleri ile ilişkilendirildi. COVID-19’lu hastalar hezeyan, kafa karışıklığı, ajitasyon ve bilinç değişikliğinin yanı sıra depresyon, anksiyete ve uykusuzluk semptomları yaşayabilir (gözden geçirme: Rogers 2020). Bu özelliklerden hangilerinin kritik hastalıkla ilişkili ensefalopati, sitokinler veya ilacın etkisi veya kesilmesinden kaynaklandığı ve hangi özelliklerin SARS-CoV-2 enfeksiyonuna özgü olduğu belirsizliğini korumaktadır (Helms 2020). Bununla birlikte, 1.916 COVID-19 hastasını ve 1.486 influenzalı hastayı (acil servis ziyaretleri veya hastaneye yatırılan) karşılaştıran geniş bir retrospektif kohort çalışmasında, influenzalı 3’e kıyasla (Merkler 2020) COVID-19 ile 31 akut iskemik inme vardı. Yaş, cinsiyet ve ırk için ayarlandıktan sonra, inme olasılığı COVID-19 ile neredeyse 8 kat daha yüksekti (olasılık oranı, 7.6).

Doğrudan SARS-CoV-2’nin neden olduğu CNS hasarına dair net bir kanıt yoktur. Onaylanmış COVID-19 hastalarından alınan 21 beyin omurilik sıvısı (BOS) numunesi üzerinde yapılan bir çalışmada, tümü negatifti. Bu veriler, SARS-CoV-2’nin in vitro nöronal hücrelerde replike olabilmesine rağmen, CSF’de SARS-CoV-2 testinin genel popülasyonla ilgili olmadığını göstermektedir (Destras 2020). Büyük bir ölüm sonrası incelemede SARS-CoV-2, incelenen 40 hastanın 21’inin (% 53) beyinlerinde tespit edilebildi, ancak hafif gibi görünen nöropatolojik değişikliklerin (Matschke 2020) şiddeti ile ilişkili değildi. Beyin sapında belirgin nöroinflamatuvar değişiklikler en yaygın bulgudur. Başka bir çalışmada, semptomların başlamasından 0 ila 32 gün sonra ölen 18 hastadan alınan beyin örnekleri, yalnızca hipoksik değişiklikler gösterdi ve ensefalit veya virüse atfedilebilen diğer spesifik beyin değişikliklerini göstermedi (Solomon 2020).

Dermatolojik semptomlar

COVID-19 bağlamında görülen kutanöz belirtiler hakkında çok sayıda çalışma bildirilmiştir. En göze çarpan fenomen olan “COVID ayak parmakları”, esas olarak akral bölgelerde ortaya çıkan chilblain benzeri lezyonlardır. [Chilblain: Frostbeule (de), engelure (fr), sabañón (es), gelone (it), frieira (pt), 冻疮 (cn)] Bu lezyonlar ağrılı olabilir (bazen kaşıntılı, bazen asemptomatik) ve tek SARS-CoV-2 enfeksiyonunun semptom veya geç belirtileridir. “COVID ayak parmakları” olan hastaların çoğunda, hastalık sadece hafif ila orta derecededir. Lezyonların kan damarlarının duvarlarındaki iltihaplanmadan veya kandaki küçük mikro pıhtılardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, “COVID ayak parmaklarının” bir pıhtılaşma bozukluğunu mu yoksa bir aşırı duyarlılık reaksiyonunu mu temsil ettiği henüz bilinmemektedir. Önemli çalışmalar:

  • İki farklı akut akro-iskemik lezyon paterni örtüşebilir (Fernandez-Nieto 2020). Körpe benzeri patern 95 hastada (% 72,0) mevcuttu. Genellikle ayak parmaklarının ve parmakların distalinde kırmızıdan menekşe rengi maküller, plaklar ve nodüller ile karakterizedir. Eritem multiform benzeri patern 37 hastada (% 28.0) mevcuttu.
  • Beş klinik kutanöz lezyon tanımlanmıştır (Galvan 2020): veziküller veya püstüller ile akral eritem alanları (pseudo-chilblain) (% 19), diğer veziküler döküntüler (% 9), ürtikeryal lezyonlar (% 19), makülopapüler döküntüler (% 47) ) ve livingo veya nekroz (% 6). Veziküler döküntüler hastalığın seyrinin erken döneminde ortaya çıkar (diğer semptomlardan önce% 15). Sözde chilblain paterni, COVID-19 hastalığının evriminde sıklıkla geç ortaya çıkar (diğer semptomlardan sonra% 59).
  • Suçiçeği benzeri lezyonları olan 22 yetişkin hastayı içeren bir vaka serisinde (Marzano 2020), tipik özellikler sabit gövde tutulumu, genellikle dağınık dağılım ve hafif veya hiç kaşıntı değildi, ikincisi çoğu viral ekzantemle aynı çizgideydi, ancak gerçek suçiçeği gibi değildi. Lezyonlar genellikle sistemik semptomlardan 3 gün sonra ortaya çıktı ve 8. günde kayboldu.
  • Ağız boşluğunda ağrı, deskuamatif diş eti iltihabı ve kabarcıklarla birlikte COVID-19 ile ilişkili üç ülser vakası (Martin Carreras-Presas 2020).
  • Diğer vaka raporları arasında dijital papüloskuamöz döküntü (Sanchez 2020), peteşiyal deri döküntüsü (Diaz-Guimaraens 2020, Quintana-Castanedo 2020) yer alır. Bununla birlikte, COVID-19 hastalarında görülen tüm döküntülerin veya kutanöz belirtilerin virüse atfedilemeyeceği unutulmamalıdır. Birlikte enfeksiyonlar veya tıbbi komplikasyonlar dikkate alınmalıdır. Negatif PCR ve serolojide bildirilen daha yeni çalışmalar, akral deri hastalığı ile COVID-19 arasındaki doğrudan bir ilişkiyi sorguladı:
  • Yakın zamanda chilblains geliştiren 31 hastadan (çoğunlukla gençler), cilt biyopsi örneklerinin histopatolojik analizi (22 hasta) chilblains tanısını doğruladı ve ara sıra lenfositik veya mikrotrombotik fenomen gösterdi. Tüm hastalarda PCR ve seroloji negatif kaldı (Herman 2020).
  • Chilblain lezyonları olan ve SARS-CoV-2 enfeksiyonu şüphesi olan 40 genç hastanın 12’sinde (% 30) seroloji pozitifti. Hepsi sunum sırasında negatif PCR sonuçlarına sahipti, bu da genç hastalarda SARS-CoV-2’nin humoral bir bağışıklık tepkisi indüklenmeden önce tamamen bastırıldığını düşündürmektedir (Hubiche 2020).
  • Yeni başlayan akral inflamatuvar lezyonları olan 1 ila 18 yaşları arasındaki 20 hastayı izleyen Valencia’dan bir kohort serisinde, tümünde COVID-19’un sistemik belirtileri yoktu. Şaşırtıcı bir şekilde, hem PCR hem de serolojik test sonuçları SARS-CoV-2 (Roca-Ginés 2020) için negatifti.

Deride gördüklerimizin patofizyolojik mekanizmalarını anlamak için kapsamlı mukokutan incelemeler, diğer sistemik klinik özelliklerin veya konakçı özelliklerinin analizi ve histopatolojik korelasyon hayati önem taşıyacaktır (Derleme: Madigan 2020).

Böbrekler

SARS-CoV-2, böbrekler ve karaciğer de dahil olmak üzere solunum yolunun ötesinde bir organotropizme sahiptir. Araştırmacılar, otopsi yapılan 6 hastadan doku mikro diseksiyonu kullanılarak elde edilen kesin olarak tanımlanmış böbrek bölmelerindeki SARS-CoV-2 viral yükünü ölçtüler (Puelles 2020). Bu 6 hastadan üçü, glomerüler hücrelerin tercihli hedeflenmesi ile incelenen tüm böbrek bölmelerinde saptanabilir bir SARS-CoV-2 viral yüküne sahipti. Renal tropizm, kritik hastalığı olmayan SARS-CoV-2 enfeksiyonlu hastalarda bile, COVID-19 hastalarında sıklıkla bildirilen böbrek hasarı klinik belirtilerinin potansiyel bir açıklamasıdır (Zhou 2020). Son veriler, böbrek tutulumunun erken çalışmalarda tarif edilenden daha sık olduğunu göstermektedir (Gabarre 2020). NewYork-Presbyterian/Columbia Üniversitesi’ne başvuran ilk 1000 hastadan 236’sı yoğun bakım ünitelerine kabul edildi veya transfer edildi (Argenziano 2020). Bunların% 78.0’i (184/236) akut böbrek hasarı geliştirdi ve % 35.2’si (83/236) diyalize ihtiyaç duydu. Aynı zamanda, tüm hastaların % 13,8’i ve yoğun bakım ünitelerindeki hastaların % 35,2’si yatarak diyalize ihtiyaç duydu ve bu da diyaliz ve sürekli böbrek replasman tedavisi için gerekli ekipman eksikliğine yol açtı.

Son aylarda, HIV salgını sırasında görülenlere benzer, çökmekte olan glomerülopatinin bazı vaka raporları yayınlandı. Bu vakaların tümü Afrika etnik kökenine sahip hastalarda görüldü (Velez 2020).

Karaciğer

2273 SARS-CoV-2 pozitif hastada karaciğer hasarını değerlendiren en büyük çalışmalardan biri, % 45’inin hafif, % 21’inin orta ve % 6,4’ünün şiddetli karaciğer hasarına sahip olduğunu belirtti. Çok değişkenli bir analizde, şiddetli akut karaciğer hasarı, ferritin ve IL-6 dahil olmak üzere yüksek inflamatuar belirteçlerle önemli ölçüde ilişkilendirildi. Pik ALT, yaş, vücut kitle indeksi, diyabet, hipertansiyon, entübasyon ve renal replasman tedavisi (Phipps 2020) kontrol edilerek, ölüm veya bakımevine taburcu olma (OR 1.14, p = 0.044) ile anlamlı şekilde ilişkiliydi. Toplam 2115 hasta ile yapılan 9 çalışmanın başka bir meta-analizinde, karaciğer hasarı olan COVID-19 hastaları, artan bir şiddet (OR 2.57) ve ölüm riski (1.66) altındaydı.

Oküler ve atipik belirtiler

Oküler belirtiler de yaygındır. Çin’den bir vaka serisinde, 12/38 hastada (% 32, ağır vakalarda daha yaygın) konjunktival hiperemi, kemoz, epifora veya artmış sekresyonlar dahil olmak üzere konjunktivit ile uyumlu oküler belirtiler vardı. İki hastada konjonktival sürüntülerden pozitif PCR sonuçları elde edildi (Wu 2020). Subklinik retina değişikliklerini göstermek için yararlı olan non-invaziv bir görüntüleme tekniği olan optik koherens tomografi (OCT) kullanılarak gösterildiği gibi retina da etkilenebilir. On iki yetişkin hasta, her iki gözde ganglion hücresi seviyesinde hiper-yansıtıcı lezyonlar ve papillomaküler demette daha belirgin iç pleksiform tabakalar gösterdi. İlk raporlarından bu yana, yazarlar bulgularını 150’den fazla hastaya genişleterek, “birçok” hastanın retina lezyonlarında kan akışının olmadığını gösterdi (Marinho 2020).

Mevcut pandemide başka yeni ve bazen şaşırtıcı klinik sunumlar ortaya çıktı (ve ortaya çıkacak). Spesifik olmayan semptomların vaka raporları, özellikle yaşlı popülasyonda, mevcut pandemide kapsamlı testlere duyulan ihtiyacın altını çiziyor (Nikel 2020).

Laboratuvar bulguları

Çin’den ilk büyük kohort çalışmasındaki (Guan 2020) en belirgin laboratuvar bulguları Tablo 2’de gösterilmektedir. Başvuru sırasında hastaların% 83,2’sinde lenfositopeni,% 36,2’sinde trombositopeni ve% 33,7’sinde lökopeni mevcuttu. Çoğu hastada, C-reaktif protein orta seviyelere yükseldi; daha az yaygın olan yüksek alanin aminotransferaz ve D-dimer seviyeleri idi. Hastaların çoğu, başvuru sırasında normal prokalsitonine sahiptir.

 

 

 

Tablo 2. Tablo 2. Çin’den yapılan ilk büyük kohort çalışmasındaki semptomların yüzdesi (Guan 2020). Hastalık şiddeti Amerikan Toraks Derneği (Metlay 2019) yönergelerine göre sınıflandırılmıştır.
Klinik belirtiler Tümü Şiddetli Hastalık Şiddetli Olmayan
Ateş, % 88.7 91.9 88.1
Öksürük,%, % 67.8 70.5 67.3
Yorgunluk, % 38.1 39.9 37.8
Balgam üretimi, % 33.7 35.3 33.4
Nefes darlığı,%, % 18.7 37.6 15.1
Miyalji veya artralji, % 14.9 17.3 14.5
Boğaz ağrısı,%, % 13.9 13.3 14.0
Baş ağrısı, % 13.6 15.0 13.4
Üşüme, % 11.5 15.0 10.8
Bulantı veya kusma, % 5.0 6.9 4.6
Burun tıkanıklığı, % 4.8 3.5 5.1
İshal, % 3.8 5.8 3.5
Radyolojik bulgular
Röntgende anormallikler, % 59.1 76.7 54.2
CT’de anormallikler, % 86.2 94.6 84.4
Laboratuvar bulguları
WBC < 4,000 per mm3, % 33.7 61.1 28.1
Lenfositler < 1,500 per mm3, % 83.2 96.1 80.4
Trombositler < 150,000 per mm3, % 36.2 57.7 31.6
C-reaktif protein ≥ 10 mg/L, % 60.7 81.5 56.4
LDH ≥ 250 U/L, % 41.0 58.1 37.1
AST > 40 U/L, % 22.2 39.4 18.2
D-dimer ≥ 0.5 mg/L, % 46.6 59.6 43.2

 

İltihap

CRP yükselmesi ve prokalsitonin gibi inflamasyonu gösteren parametreler çok sık rastlanan bulgulardır. Hastalık şiddeti ve ölüm oranı için önemli risk faktörleri oldukları öne sürülmüştür (Chen 2020). Örneğin, Çin genelinde COVID-19 ile hastanede yatan 1590 hastadan oluşan retrospektif bir kohortun çok değişkenli bir analizinde, hastaneye yatışta> 0.5 ng / ml olan bir prokalsitonin, ölüm için HR 8.7 (% 95 CI: 3.4-22.3) değerine sahipti. 359 hastada CRP, olumsuz sonucu tahmin etmede diğer parametrelerden (yaş, nötrofil sayısı, trombosit sayısı) daha iyi performans gösterdi. Kabul serum CRP seviyesi, hastalık şiddetini orta derecede ayırt edici olarak tanımlandı (Lu 2020). New York’taki büyük bir tıp merkezinde teyit edilen 5279 vakadan% 52’si hastaneye yatırıldı, CRP> 200’ü kritik hastalıkla yaş veya komorbiditelerden daha güçlü bir şekilde ilişkilendirildi (olasılık oranı 5.1) (Petrilli 2019). Bazı çalışmalar, interlökin-6 (IL-6) seviyelerinin ve diğer sitokinlerin dinamik değişiminin, şiddetli COVID-19 hastalarında hastalık izlemede bir belirteç olarak kullanılabileceğini ileri sürmüştür (Chi 2020, Zhang 2020). 1484 hastadan oluşan geniş bir çalışmada, New York’taki Mount Sinai Sağlık Sistemine (Del Valle 2020) kabul edildikten sonra birkaç sitokin ölçüldü. Hastalığın ciddiyeti, ortak laboratuar inflamasyon belirteçleri, hipoksi ve diğer hayati değerler, demografik bilgiler ve bir dizi komorbidite için ayarlama yapılırken bile, IL-6 ve TNF-α serum seviyeleri bağımsız kaldı ve hastalık şiddeti ve ölümün önemli prediktörleri olarak kaldı. Bu bulgular, 231 hastadan oluşan ikinci bir kohortta doğrulanmıştır. Yazarlar, COVID-19 hastalarının tedavisinde ve tedavisinde, ileriye dönük klinik çalışmaları sınıflandırmak, kaynak tahsisine rehberlik etmek ve terapötik seçenekleri bilgilendirmek için serum IL-6 ve TNF-α düzeylerinin dikkate alınması gerektiğini önermektedir. Serum kortizol konsantrasyonunun, CRP, D-dimer ve nötrofil / lökosit oranı gibi COVID-19 ile ilişkili diğer laboratuvar belirteçlerinden daha iyi bir bağımsız belirleyici olduğunu öne süren bir çalışma da vardır (Tan 2020).

Hematolojik: Lenfositler, trombositler, RDW

Lenfositopeni ve geçici ancak şiddetli T hücresi tükenmesi, SARS’ın iyi bilinen bir özelliğidir (He 2005). COVID-19’da lenfopeni de en belirgin hematolojik özellikler arasındadır. Lenfopeni progresyon için tahmin edici olabilir (Ji 2020) ve şiddetli COVID-19 hastaları, vakaların neredeyse % 100’ünde 1500/µl’nin altında lenfositopeni ile başvurur (Guan 2020). Bu sadece toplam lenfosit sayısı değildir. T hücrelerinin geçici olarak tükendiğine dair artan kanıtlar var. Daha büyük bir çalışmada (Zhang 2020), özellikle hastaneye yatıştan sonra azalmış CD4 + ve CD8 + T hücre sayıları, hastalığın ilerlemesinin öngörücüsü olmuştur. COVID-19 hastaları üzerinde yapılan başka bir büyük çalışmada, CD3 +, CD4 + ve CD8 + T hücrelerinin yanı sıra NK hücreleri, COVID-19 hastalarında önemli ölçüde azaldı ve hastalığın ciddiyetiyle ilgili. Yazarlara göre, CD8 + T hücreleri ve CD4 + T hücre sayıları, COVID-19’un tanısal belirteçleri ve hastalık şiddetinin belirleyicileri olarak kullanılabilir (Jiang 2020). T hücrelerinin yanı sıra, B hücreleri de bir rol oynayabilir. 104 hastada, B hücrelerindeki azalma, bağımsız olarak uzamış viral RNA atılımıyla ilişkilendirildi (Hao 2020). Diğer bir yaygın hematolojik bulgu, farklı nedenleri olabilecek düşük trombosit sayılarıdır (İnceleme: Xu 2020). 24 çalışmanın bir meta-analizi, COVID-19 hastalarında % 12,4’lük (% 95 CI% 7,9-% 17,7) ağırlıklı bir trombositopeni insidansı ortaya koymuştur. İkili sonuçların meta-analizi (trombositopeni olan ve olmayan), trombositopeni ile yoğun bakım ünitesine yatış, akut solunum sıkıntısı sendromuna ilerleme ve mortalitenin 3 kat artmış bir sonucu riski arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir (Zong 2020). İmmünoglobulinlere oldukça hızlı yanıt veren hemorajik belirtiler ve şiddetli trombositopeni vakaları, haftalar boyunca sürekli bir yanıtla bildirilmiştir (Ahmed 2020). Kırmızı kan hücresi dağılım genişliği (RDW), bireysel kırmızı kan hücresi (RBC) hacimlerinin varyasyonunu ölçen ve çok çeşitli hastalıklarda morbidite ve mortalite için yüksek riskle ilişkili olduğu gösterilen tam kan sayımlarının başka bir bileşenidir. SARS-CoV-2 enfeksiyonu tanısı alan ve Boston’daki 4 hastaneye (Foy 2020) kabul edilen 1641 yetişkini içeren geniş bir kohort çalışmasında, RDW, Cox modellerinde mortalite riskiyle ilişkilendirilmiştir (% 0.5 RDW artışı başına 1.09 ve 2.01) RDW>% 14,5 – ≤% 14,5). Bununla birlikte, trombositler, nötrofil-lenfosit oranı veya D-dimerler gibi hematolojik parametrelerin hasta sonucunun tahminine izin vermediği kohortlar da vardır (Pereyra 2020). Bu rutin parametreler, hastanın genel sağlığı hakkında rehberlik etmesine rağmen, COVID-19 ile ilişkili komplikasyonları her zaman doğru bir şekilde göstermeyebilir.

Kardiyak: Troponin

Özellikle ağır vakalarda (yukarıya bakınız) kardiyak tutulum göz önüne alındığında, kardiyak parametrelerin sıklıkla yükselmesi şaşırtıcı değildir. 341 hastanın bir meta-analizi, kardiyak troponin I düzeylerinin yalnızca şiddetli COVID-19 (Lippi 2020) hastalarında önemli ölçüde arttığını buldu. 179 COVID-19 hastasında, kardiyak troponin 0.05 ng/mL mortalitenin öngörücüydü (Du 2020). New York City’deki beş hastaneden birine kabul edilen 2736 COVID-19 hastası arasında, başvurudan sonraki 24 saat içinde ölçülen troponin-I, 985 (% 36) hastada troponin konsantrasyonları yükseldi. Hastalığın ciddiyeti ve ilgili klinik faktörler için ayarlandıktan sonra, küçük miktarlarda miyokardiyal yaralanma (0,03-0,09 ng/mL) bile önemli ölçüde ölümle ilişkilendirilirken (ayarlanmış HR: 1,75,% 95 CI 1,37-2,24) daha büyük miktarlarda (> 0,09 ng/ml) dL) daha yüksek riskle önemli ölçüde ilişkiliydi (düzeltilmiş HR 3.03,% 95 CI 2.42-3.80). Bununla birlikte, troponin düzeylerinin bir prognostik faktör olarak kullanılıp kullanılamayacağı henüz belirsizdir. COVID-19’da yükselmiş troponin seviyelerinin yorumlanması üzerine kapsamlı bir inceleme yakın zamanda yayınlandı (Chapman 2020).

Pıhtılaşma: D-dimer, aPTT

Birkaç çalışma, COVID-19’un ilerlemesinde pıhtılaşma parametresi D-dimerini değerlendirmiştir. New York City’deki 4 hastaneye kabul edilen 3334 ardışık hasta arasında% 16.0 oranında trombotik olay meydana geldi. Başvuru sırasındaki D-dimer seviyesi, erken koagülopati ile uyumlu olarak trombotik olaylarla bağımsız olarak ilişkiliydi (Bilaloglu 2020). Wuhan çalışmasında, hayatta kalan tüm hastaların hastanede kalış sırasında düşük D-dimerine sahipken, hayatta kalmayanların seviyeleri 10. günde keskin bir şekilde yükselme eğilimindeydi. Çok değişkenli bir analizde, >1 µg / mL’lik D-dimer, olasılık oranı 18,4 (2,6-129, p = 0,003) ile hastanede ölümle anlamlı şekilde ilişkiliydi. Bununla birlikte, D-dimer, sepsisli hastalarda mortalite ile bildirilen bir ilişkiye sahiptir ve birçok hasta sepsisten ölmüştür (Zhou 2020). Hastaların önemli bir kısmında uzamış bir aPTT bulunabilir. SARS-CoV-2’li 216 hastadan 44’ünde (% 20) durum buydu. Bunlardan 31 / 34’ü (% 91) pozitif lupus antikoagülan testlerine sahipti. Bu bir kanama eğilimi ile ilişkili olmadığından, uzamış aPTT’nin venöz trombozun önlenmesi ve tedavisinde antikoagülasyon tedavilerinin kullanımına engel olmaması önerilir (Bowles 2020). Akut solunum yetmezliği olan 22 hastadan oluşan başka bir vaka serisi, tüketici koagülopatiden çok ciddi bir hiper pıhtılaşma gösterir. Fibrin oluşumu ve polimerizasyonu tromboza yatkınlık oluşturabilir ve daha kötü bir sonuçla ilişkilendirilebilir (Spiezia 2020).

Risk faktörü olarak laboratuvar bulguları

Şiddetli hastalığı olan hastaların ciddi olmayan hastalığı olanlara göre daha belirgin laboratuvar anormalliklerine sahip olması çok şaşırtıcı değildir. Hemen hemen tüm çalışmalar geriye dönük ve kontrolsüz olduğundan, tek bir parametrenin nasıl klinik değeri olabileceği belirsizliğini korumaktadır. Üstelik birçok çalışmada hasta sayısı düşüktü. Bununla birlikte, klinik uygulamada yardımcı olabilecek bazı modeller vardır. Laboratuvar risk faktörleri şunlardır:

  • Yüksek CRP, prokalsitonin, interlökin-6 ve ferritin
  • Lenfositopeni, CD4 T hücresi ve CD8 T hücresi tükenmesi, lökositoz
  • Yüksek D-dimer ve troponin
  • Yüksek LDH

Klinik sınıflandırma

COVID-19 için genel olarak kabul edilmiş veya geçerli bir klinik sınıflandırma yoktur. American Thoracic Society ve Infectious Diseases Society of America (Metlay 2019) tarafından yayınlanan Toplumdan Edinilmiş Pnömonili Yetişkinler için Tanı ve Tedavi Kılavuzuna göre, ilk büyük klinik çalışma şiddetli ve ciddi olmayan vakalar (Guan 2020) arasında yapılmıştır. Bu doğrulanmış tanımlarda, ciddi vakalar, bir ana kriter veya üç veya daha fazla küçük kriter içerir. Minör kriterler solunum hızı >30 nefes/dakika, PaO2/FIO2 oranı <250, multilobar infiltratlar, konfüzyon/oryantasyon bozukluğu, üremi, lökopeni, düşük trombosit sayısı, hipotermi, agresif sıvı resüsitasyonu gerektiren hipotansiyondur. Ana kriterler, vazopressör ihtiyacı olan septik şok veya mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezliğini içerir.

Bazı yazarlar (Wang 2020) dört kategori dahil olmak üzere aşağıdaki sınıflandırmayı kullanmışlardır:

  1. Hafif vakalar: klinik semptomlar, görüntü sonuçlarına göre pnömoni belirtisi olmaksızın hafifti
  2. Sıradan vakalar: görüntü sonuçları aracılığıyla pnömoni ile birlikte ateş ve diğer solunum semptomlarına sahip olmak
  3. Şiddetli vakalar: aşağıdakilerden herhangi birinin karşılanması: solunum sıkıntısı, hipoksi (SpO2 ≤% 93), anormal kan gazı analizi: (PaO2 <60 mmHg, PaCO2> 50 mmHg)
  4. Kritik durumlar: Aşağıdakilerden herhangi birinin karşılanması: Mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezliği, şok ve YBÜ’de izleme ve tedavi gerektiren diğer organ yetmezliği.

Çin CDC’nin raporunda, hastalık şiddeti tahmini neredeyse aynı kategorileri (Wu 2020) kullandı, ancak 1 ve 2 sayıları birleştirildi. Rapora göre% 81 hafif ve orta derecede,% 14 ağır ve% 5 kritik vaka vardı. İtalyan Ulusal Sağlık Enstitüsü’nden% 24,9 ağır ve %5,0 kritik vakalar bildiren ön raporlar vardır (Livingston 2020). Bununla birlikte, o sırada İtalya’da çok az sayıda teşhis konulan vaka göz önüne alındığında, bu sayıların hastalık yükünü fazlasıyla abarttığına inanılıyor. COVID-19’lu 7.483 ABD’li sağlık bakımı çalışanı arasında, toplam 184 kişinin (% 2.1-4.9) YBÜ’lere yatırılması gerekiyordu. Oran 65 yaşın üzerindeki sağlık çalışanlarında belirgin şekilde daha yüksekti ve% 6,9-16,0’a ulaştı (CDC 2020).

Sonuç

Mevcut pandemide hızla artan sayıda ciddi ve ölümcül vakalarla karşı karşıyayız. En zor ancak en sık sorulan iki klinik soru 1. Kaç hasta şiddetli ve hatta ölümcül COVID-19 kürleri ile sonuçlanır? 2. Asemptomatik enfeksiyonların gerçek oranı nedir? Serolojik test çalışmaları yoluyla bu konuda daha fazlasını öğreneceğiz. Bununla birlikte, özellikle önyargı ve kafa karıştırıcı unsurlardan kaçınmak için bu çalışmaların dikkatlice tasarlanması ve yürütülmesi önemli olacaktır.

Vaka ölüm oranları (CFR)

Ülkeye özgü kaba vaka ölüm oranları (CFR), doğrulanmış SARS-CoV-2 enfeksiyonları arasındaki COVID-19 ile ilişkili ölümlerin yüzdesi, birçok spekülasyonun konusu olmuştur. Ülkeler arasında hala çarpıcı farklılıklar bulunmaktadır. Worldometer.com’un 12 Ekim 2020’de yaptığı değerlendirmeye göre, en çok etkilenen 100 ülke arasındaki ham CFR (mutlak sayılar açısından) 0,05 (Singapur) ile 10,2 (Meksika) arasında değişiyordu. Avrupa’da en çok etkilenen 10 ülke arasında, CFR aralığı% 0,8 (Çekya) ile% 10,2 (İtalya) arasındaydı. Bir hastalığın CFR’sinin tespit, seçim veya raporlama ile önyargılı olabileceği iyi bilinmesine rağmen (Niforatos 2020) ve ileri yaşın mortalite için önemli bir risk faktörü olduğu hızla anlaşılmasına rağmen (aşağıya bakınız), katkıda bulunan diğer birçok faktör son aylarda dünya genelinde bölgesel farklılıklar tartışıldı. Bu faktörler, yalnızca bir ülkenin genel nüfusunun genel yaş yapısındaki ve birlikte yaşama alışkanlıklarındaki farklılıkları değil, aynı zamanda yandaş hastalık yükü, obezite yaygınlığı ve sigara içme alışkanlıklarının yanı sıra sosyal ve sosyal psikolojik faktörleri de içerir. Diğerleri arasında test etme ve raporlama yaklaşımlarındaki heterojenlik, sağlık hizmetleri sistemi kapasitelerindeki ve sağlık hizmetleri ve hatta siyasi rejimdeki farklılıklar yer alır. Farklı virüs türleri ve hatta hava kirliliği gibi çevresel faktörlerin yanı sıra, genetik değişkenlikteki potansiyel farklılıklar ve hatta Calmette-Guérin basili gibi bazı canlı aşıların neden olduğu “eğitimli bağışıklık” da tartışılmıştır (referanslar için bkz. Hoffmann C 2020).

Muhtemelen bu spekülasyonların çoğunu dışlayabiliriz. SARS-CoV-2, Slovakya (% 0,3), İsrail (% 0,8), Hindistan (% 1,5) ile karşılaştırıldığında İtalya (CFR% 10,2), Birleşik Krallık (% 7,1) veya İsveç’te (% 6,0) daha ölümcül değildir veya ABD (% 2.7). Bunun yerine dikkate alınması gereken üç ana faktör vardır:

  • Pandeminin yaşı, özellikle ilk etkilenen nüfusun yaşı. En çok etkilenen 20 Avrupa ülkesinden ve ABD ve Kanada’dan elde edilen veriler, COVID-19’un ham CFR varyansının ağırlıklı olarak (% 80-96) SARS-CoV-2 teşhisi konan yaşlı bireylerin oranıyla belirlendiğini göstermektedir (Hoffmann C 2020). SARS-CoV-2 enfeksiyonlarının yaş dağılımı hala homojen olmaktan uzaktır. Onaylanmış SARS-CoV-2 vakaları arasında 70 yaşından büyük bireylerin oranı, hala% 5 ila% 40 arasında değişen ülkeler arasında belirgin şekilde farklılık göstermektedir (Şekil 1).
  • Ülkelerin test politikaları (ve kapasiteleri). Ne kadar az kişi test ederseniz (tüm insanlar, sadece semptomatik hastalar, sadece şiddetli semptomlar olanlar), ölüm oranı o kadar yüksek olur. Örneğin Almanya’da test sistemleri ve yüksek laboratuvar kapasiteleri Ocak ayında birkaç hafta içinde hızla kuruldu (Stafford 2020).
  • Salgın aşaması. Bazı ülkeler ilk (veya ikinci) dalgalarını erken yaşarken, diğerleri birkaç gün veya hafta geride kaldı. Ölüm oranları yalnızca önceki 2 ila 4 haftanın enfeksiyon oranını yansıtır.

Hiç şüphe yok ki, ülkeler arasında CFR’nin belirgin varyasyon zamanla azalacaktır, örneğin Kore veya Singapur gibi daha az etkilenen ülkeler yaşlı yaş gruplarını koruyamazlarsa; veya başlangıçta yüksek oranlara sahip ülkeler (İtalya, Belçika veya İsveç gibi) daha genç yaş gruplarında geniş kapsamlı testler uygulamaya başlarlarsa. Bu süreç çoktan başladı. Örneğin Belçika’da, CFR 11 Mayıs’ta% 16.0 gibi korkunç bir oranla zirve yaptı; şimdi% 6,3’e düştü. ABD’de CFR 16 Mayıs’ta (% 6,1) zirveye ulaştı ve şu anda bunun yarısından az. Almanya, Mart ayının sonunda% 0,2’lik çarpıcı derecede düşük bir CFR ile başladı (bilimsel makalelerde bile çok dikkat çekiyor), 18 Haziran’da (% 4,7) zirveye ulaştı ve şimdi (10 Ekim)% 3,0 ile.

Şekil 1. Tüm onaylanmış SARS-CoV-2 vakaları arasında vaka ölüm oranı (CFR) ile 75 yaşın üzerindeki kişilerin oranı arasındaki ilişki (R2 = 0.8034, p <0.0001). Daire boyutları, milyon kişi başına ülkeye özgü COVID-19 ile ilişkili ölüm sayılarını yansıtır; % 95 güven aralığına sahip doğrusal uyum tahmin grafiği ağırlıklı doğrusal gerileme ile tahmin edilmiştir (ağırlık = COVID-19 ile ilişkili ölümlerin toplam sayısı).

Sağlık çalışanları arasında CFR, iyi tanımlanmış popülasyonlar

Yetersiz raporlamanın olası olmadığı veya büyük ölçüde belirlenebildiği iyi izlenen popülasyonlarda, ölüm oranları COVID-19’un “gerçek” CFR’sini daha iyi yansıtabilir. Bu sağlık çalışanları (SHÇ) için değil, aynı zamanda “iyi tanımlanmış” (sınırlı) salgın popülasyonları ve mevcut seroloji verilerine sahip popülasyonlar için de geçerlidir. Bu popülasyonlardaki düşük ölüm oranları dikkat çekicidir.

  • SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş Çin’den 3387 sağlık sektörü çalışanı üzerinde yapılan büyük bir çalışmada,% 0,68’lik bir ölüm oranına karşılık gelen sadece 23 kişi öldü. Medyan yaş 55’di (aralık, 29 ila 72) ve ölen 23 SHÇ’den 11’i emeklilikten yeniden etkinleştirildi (Zhan 2020). ABD’deki mevcut çalışmalar,% 0,3-0,6 (CDC 2020) arasında benzer ölüm tahminleri bulmuştur. COVID-19’dan Nisan ortasına kadar ölen 27 SHW’den 18’i 54 yaşın üzerindeydi. Genel olarak düşük ölüm oranları, muhtemelen sağlık sektörü çalışanlarının daha genç ve daha sağlıklı olmasının yanı sıra daha erken ve daha sık test edilmiş olmalarından kaynaklanmaktadır.
  • Diamond Princess kruvaziyer gemisinde, 31 Mayıs itibariyle, toplam enfekte sayısı 712’ye ulaştı ve 13 hasta,% 1.8’lik bir CFR’ye yol açan hastalıktan öldü (Moriarty 2020). Diamond Princess’teki hastaların yaklaşık% 75’i 60 yaşında veya daha büyüktü, çoğu seksenlerinde. Elmas Prenses CFR’sini genel nüfusun yaş yapısına yansıtırken, ölüm oranı% 0,2-0,4 aralığında olacaktır.
  • Kıyıdaki USS Theodore Roosevelt salgınıyla ilgili bir araştırmaya göre, yalnızca 6/736 enfekte denizci hastaneye kaldırıldı ve çalışma süresi boyunca bir (“40’lı yaşlarında kıdemli üye”) öldü (CFR% 0,1) (Alvarado 2020 ).
  • Cenevre’de (İsviçre) nüfusa dayalı seroprevalansları kullanarak ve demografiyi açıkladıktan sonra, nüfus genelinde enfeksiyon ölüm oranı (IFR)% 0,64 (0,38–0,98) olmuştur (Perez-Saez 2020).

Influenza ile CFR karşılaştırılması

COVID-19 pandemisinin geçmişteki pandemilerle doğru bir şekilde karşılaştırılabilmesi için daha fazla zamana ve veriye ihtiyaç var. Peki SARS-CoV-2’yi pandemik influenza virüsünden farklı kılan nedir? Sadece SARS-CoV-2’nin yeni bir patojen olması ve grip olmaması ve hastalıkların klinik olarak farklılık göstermesi değildir. Resim daha karmaşık. Bu aynı zamanda hangi grip mevsiminden bahsettiğinize de bağlıdır – grip salgını aşırı ölüm oranı, son 100 yılda aşırı (1918) ile hafif (2009) arasında değişmiştir. SARS-CoV-2 ile pandemik influenza arasındaki bir diğer önemli fark, ağır hasta olan hastaların yaş dağılımıdır. SARS-CoV-2 ve SARS-CoV’ye bağlı ölümler, 1918 ve 2009 influenza pandemilerinden çok farklı olarak, 70 yaşından büyük kişilere büyük ölçüde çarpıtılmıştır. Mart-Nisan 2020 dönemi için 24 Avrupa ülkesinde tüm nedenlere bağlı ölüm oranlarının havuzlanmış tahminleri, COVID-19’un aşırı ölüm oranının özellikle 65 yaş ve üzerindeki çocukları (tüm aşırı ölümlerin% 91’i) ve çok daha az bir ölçüde bu 45 –64 (% 8) ve 15–44 yaşındakiler (% 1) (Vestergaard 2020). COVID-19’un aşırı ölüm oranı, geçmişte majör influenza pandemilerinden belirgin şekilde daha yüksektir. Örneğin, 2009 pandemik influenza A H1N1 küresel olarak 201.200 solunum ölümüne (aralık 105.700-395.600) ve ek 83.300 kardiyovasküler ölüme yol açtı (Dawood 2012). Bu, bugüne kadar COVID-19’un neden olduğu ölümlerden çok daha düşük. Yakın zamanda yapılan bir incelemeye göre, SARS-CoV-2 ile enfekte hastalarda yoğun bakım ünitesine kabul edilme riski, oldukça hafif 2009 influenza pandemisine sahip olanlara göre beş ila altı kat daha yüksektir (Petersen 2020).

New York City’de yapılan bir çalışma, COVID-19’un ilk 2020 dalgasına (Muscatello 2020) göre karşılaştırmalı pandemik ve salgınların standartlaştırılmış ölüm oranlarını (SMR) analiz etti. Yaşlı insanlarda, Haziran 2020’ye kadar COVID-19 mortalitesi şiddetli bir influenza mevsiminden 10 kat, 2009-10 influenza pandemisinden 300 kat daha yüksekti. İnfluenza pandemisinin felaketli 1918-19 kış dalgasıyla karşılaştırıldığında, farklı yaş grupları için belirgin farklılıklar vardır. 1918-19 gribi, özellikle genç insanlarda (5-15 yaş; toplam ölümlerin ~% 25’i), muhtemelen genç insanlarda antikora bağlı güçlenme ve ‘sitokin fırtınaları’ nedeniyle, ancak aynı zamanda bazı koruyucu çaprazlamalar nedeniyle yüksek bir ölüm oranına sahipti. -Yaşlı olanlar arasında önceki grip salgınlarından bağışıklık. COVID-19 ile karşılaştırıldığında, influenza 1918-19’un genel yaşa göre ayarlanmış, tüm yaş ölüm oranı 6.7 kat daha yüksekti. Genç insanlarda (<45 yaş), SMR 42 idi; yani, 1918-19’da influenza için COVID-19’dan 42 kat daha yüksek. Bununla birlikte, 44 yaşın üzerindeki kişilerde SMR 0.56 idi; yani 1918-19’da COVID-19’a göre% 44 daha düşük.

Uygun azaltma önlemleri olmadan senaryoları modelleyen simülasyonlar, aktif vakalarda inanılmaz derecede yüksek zirveleri ve uzak gelecekte çok yüksek ölüm sayılarını tahmin ediyor. Örneğin Almanya’da, 32 milyon toplam enfeksiyon, salgın süresince 730.000 ölümle sonuçlanacaktır; bu, o zamandan önce güvenilir bir tedavinin mevcut olmadığı varsayımı altında, yalnızca 2021 yazının sonunda gerçekleşecek gibi görünmektedir (Barbarossa 2020) .

Yaşlılık

Salgının başlangıcından itibaren ileri yaş, hastalık şiddeti için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır (Huang 2020, Guan 2020). Wuhan’da, semptomatik enfeksiyonlarda (yatkınlık) ve sonuç (ölüm) risklerinde, her vakada birden fazla katla açık ve önemli bir yaş bağımlılığı vardı (Wu 2020). Çin CDC’nin özet raporu, 44.672 doğrulanmış vaka arasında 1023’ü temsil eden% 2.3’lük bir ölüm oranı bulundu (Wu 2020). Yaşlılarda ölüm oranı belirgin şekilde arttı. 70 ila 79 yaşları arasındaki vakalarda, CFR% 8.0 idi ve 80 yaşındakilerdeki vakalarda % 14.8 CFR vardı. Aynı şeyin enfeksiyon ölüm riski (IFR) için de geçerli olduğuna dair seroloji bilgili tahminlerden elde edilen artan veriler vardır. Demografi ve yaşa özgü seroprevalans hesaba katıldıktan sonra, IFR 20-49 yaş arası bireyler için % 0,0092 (% 95 CI 0,0042-0,016), 50-64 yaşları için % 0,14 (0,096-0,19), ancak (4,3- 7.4) 65 yaş ve üstü olanlar için % 5,6’dır (Perez-Saez 2020).

Son aylarda, bu veriler dünya çapında yayınlanan hemen hemen tüm çalışmalarla doğrulandı. Hemen hemen tüm ülkelerde, 60 yaş ve üstü yaş grupları tüm ölüm vakalarının% 90’ından fazlasına katkıda bulunur.

  • Birleşik Krallık’ta 20.133 hastadaki salgını analiz eden büyük bir kayıt defterinde, hastanede COVID-19 nedeniyle ölen 5165 hastanın (% 26) ortalama yaşı 80 idi (Docherty 2020).
  • İtalya, Lombardiya’da YBÜ’ye kabul edilen 1591 hasta arasında, yaşlı hastalar (> 63 yaş) genç hastalara göre belirgin şekilde daha yüksek mortaliteye sahipti (% 36’ya karşı% 15). 70 yaşın üzerindeki 362 hastanın ölüm oranı% 41’dir (Grasselli 2020).
  • İtalyan Ulusal Sağlık Enstitüsüne göre, ilk 2003 ölüm vakalarının analizi, ortalama yaş 80,5 yıldı. Yalnızca 17’si (% 0,8) 49 yaşında veya daha gençti ve% 88’i 70 yaşın üstündeydi (Livingston 2020).
  • İtalyan sıcak noktalarındaki tüm nedenlere bağlı ölüm oranlarının ayrıntılı analizi, salgın zirveleri sırasında önceki yıllara kıyasla tüm nedenlere bağlı ölümlerdeki sapmanın büyük ölçüde yaşlı insanlar arasında, özellikle erkeklerde ölümlerdeki artıştan kaynaklandığını göstermiştir (Piccininni 2020, Michelozzi 2020) .
  • New York hastanelerine kabul edilen 5700 hastada, erkeklerde% 61’e (122/199) ve 80 yaşın üzerindeki kadınlarda% 48’e (115/242) ulaşan ileri yaş grupları arasında dramatik bir ölüm artışı oldu (Richardson 2020 ).
  • 920 Alman hastanesine kabul edilen 10.021 yetişkin COVID-19 hastasının medyan yaşı 72 idi. Mortalite, mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda (n = 1727)% 53 idi, 70-79 yaşları arasındaki hastalarda% 63’e ve 80 yaş ve üstü hastalarda% 72’ye ulaştı (Karagiannidis 2020).
  • Washington, King County’den bildirilen bir salgında, bir uzun süreli bakım tesisinde 101 sakinde (medyan yaş 83), 50 sağlık çalışanında (SHÇ, medyan yaş 43) toplam 167 doğrulanmış vaka gözlemlendi ve 16 ziyaretçi. Vaka ölüm oranı asistanlar arasında % 33,7 ve sağlık sektörü çalışanları arasında % 0 idi (McMichael 2020).

Hiç şüphe yok ki ileri yaş, mortalite için en önemli risk faktörüdür. Yaşlı nüfuslarını farklı nedenlerle (İtalya, Belçika veya İsveç gibi) koruyamayan ülkeler daha yüksek bir CFR ile karşı karşıya kalırken, SARS-CoV-2 ile enfekte çok sayıda yaşlı hastası olmayanlar (Kore Cumhuriyeti, Singapur, Avustralya gibi) belirgin şekilde daha düşük oranlara sahiptir.

Sebepler neler? Kritik hastalarda (Ackermann 2020) görülen şiddetli endotel hasarı ve endotelyopati, ciddi COVID-19’a patolojik yanıtın önemli bir parçasıdır ve solunum yetmezliği, çoklu organ disfonksiyonu ve tromboza yol açar (Goshua 2020). Dolaşımdaki endotel hücreleri, şiddetli COVID-19’da (Guervilly 2020) endotel hasarının bir belirtecidir ve kritik hastalığı olan hastalardan toplanan plazmanın vasküler endotel hücreleri üzerinde doğrudan ve hızlı bir sitotoksik etkisi vardır (Rauch 2020). Bu nedenle, endotel hasarının aterosklerozlu yaşlı hastalarda özellikle zararlı olacağı spekülasyonu caziptir.

Ama belki de hepsi damar sertliğinden kaynaklanmıyor. Yaşla ilişkili kırılganlığın ortak bir paydası olan “iltihaplanma” da yaşlı insanlarda şiddetli COVID-19 seyrine katkıda bulunabilir. Bir hipotez, yaşlanan popülasyonlar ve adipositler dahil olmak üzere önceden var olan enflamatuar hücrelerin, sonraki enflamatuar olayları büyüten enflamasyon fenotipini oluşturmasıdır. Bununla birlikte, yüksek miktarda inflamasyon tek başına yıkıcı doku yıkımını açıklamaz ve T hücrelerindeki yaşa bağlı değişikliklerin immünopatolojide bir rolü olabilir (gözden geçirme: Akbar 2020). SARS-CoV-2 antijenine özgü yanıtların koordinasyonunun yaşlı bireylerde bozulduğuna dair artan kanıtlar vardır. Saf T hücrelerinin azlığı da yaşlanma ve kötü hastalık sonuçlarıyla ilişkiliydi (Rydyznski 2020).

Cinsiyet ve etnik köken

Çarpıcı bir bulgu, kadın hastalarda mortalitenin daha düşük olması, hemen hemen tüm mevcut verilerde açıkça görülüyor. Örneğin İtalya’da erkek cinsiyeti, 1,57 tehlike oranıyla yoğun bakım ünitesinde ölümle ilişkili bağımsız bir risk faktörü idi (Grasselli 2020). İngiltere’deki tüm hastaların% 40’ını kapsayan bir sağlık analizi platformu kullanarak, COVID-19 ile ilişkili ölüm, 1.59 (% 95 CI 1.53-1.65) risk oranıyla erkek olmakla ilişkilendirildi (Williamson 2020). Demografik veriler ve diğer klinik faktörler hakkında ayrıntılı veriler içeren şimdiye kadarki en büyük kayıt çalışması Tablo 3’te gösterilmektedir. Klinik özellikler ve prognozda cinsiyete özgü farklılıklar olduğuna ve komorbiditelerin varlığının kadınlarda daha az etkili olduğuna dair bazı kanıtlar vardır (Meng 2020). Erkeklerde daha yüksek savunmasızlığın, subklinik sistemik inflamasyon, körelmiş bağışıklık sistemi, ACE2’nin aşağı regülasyonu ve hızlandırılmış biyolojik yaşlanmanın varlığından kaynaklandığı tahmin edilmektedir (Bonafè 2020).

137 COVID-19 hastası üzerinde yapılan derinlemesine bir analiz, erkek hastaların klasik olmayan monositlerin daha sağlam indüksiyonu ile birlikte IL-8 ve IL-18 gibi daha yüksek doğal immün sitokin plazma seviyelerine sahip olduğunu buldu. Zayıf bir T hücre yanıtı, hastaların yaşı ile negatif korelasyon gösterdi ve kadın hastalarda değil, erkek hastalarda daha kötü hastalık sonucu ile ilişkiliydi. Tersine, daha yüksek doğal immün sitokinler kadın hastalarda daha kötü hastalık ilerlemesi ile ilişkiliydi, ancak erkek hastalarda değil (Takahashi 2020). Patojenik inflamasyonu azaltırken antiviral immün fonksiyonunu ve akciğer hava yolu esnekliğini artırmayı amaçlayan terapötik müdahalelerin hedeflerini belirlemek için, bağışıklık yanıtlarında cinsiyet farklılıklarının altında yatan temel biyolojik yollarla ilgili yeni bilgiler, SARS-CoV-2 patogenezi ve patolojisine ilişkin araştırma çabalarına dahil edilmelidir (inceleme: Bunders 2020).

 

Tablo 3. Çok değişkenli analizler ve tehlike oranları sağlayan büyük bir kayıt çalışmasında (Docherty 2020) yaş ve eşlik eden hastalıklar.
  UK, n = 15,194
Tehlike oranı (95% CI) Ölüm
Yaş 50-59 vs < 50 2.63 (2.06-3.35)
Yaş 60-69 vs < 50 4.99 (3.99-6.25)
Yaş 70-79 vs < 50 8.51 (6.85-10.57)
Yaş > 80 vs < 50 11.09 (8.93-13.77)
Kadın 0.81 (0.75-0.86)
Kronik kalp hastalığı 1.16 (1.08-1.24)
Kronik akciğer hastalığı 1.17 (1.09-1.27)
Kronik böbrek hastalığı 1.28 (1.18-1.39)
Hipertansiyon
Diyabet 1.06 (0.99-1.14)
Obezite 1.33 (1.19-1.49)
Kronik nörolojik bozukluk 1.18 (1.06-1.29)
Demans 1.40 (1.28-1.52)
Kötücül hastalık 1.13 (1.02-1.24)
Orta / şiddetli karaciğer hastalığı 1.51 (1.21-1.88)

 

Etnik azınlıklar orantısız bir şekilde COVID-19 salgınından etkilenebilir. 30 Mayıs 2020’ye kadar CDC’ye bildirilen laboratuvar tarafından doğrulanmış ilk 1,3 milyon COVID-19 vakası arasında, kişilerin % 33’ü Hispanik (ABD nüfusunun % 18’ini oluşturuyor), % 22’si (% 13) siyahi ve % 1.3’ü (% 0.7) Hispanik olmayan Amerikan Kızılderili veya Alaska Yerlisiydi (Stoke 2020). Bununla birlikte, New York’taki tek bir akademik tıp merkezinde tedavi edilen 5902 COVID-19 hastası üzerinde yapılan büyük bir kohort çalışmasında, Hispanik olmayan Siyah ve Hispanik hastaların hayatta kalma sonuçları, yaş, cinsiyet ve komorbiditeler için en azından Hispanik olmayan Beyaz meslektaşları kadar iyiydi. (Kabarriti 2020). Yaş, cinsiyet, obezite, kardiyopulmoner komorbiditeler, hipertansiyon ve diyabet gibi karıştırıcı unsurları kontrol ettikten sonra diğer bazı ABD çalışmaları da hiçbir farklılık bulamadı (McCarty 2020, Muñoz-Price 2020, Yehia 2020). ABD’deki siyahi hastalar arasında bakıma erişim için daha uzun süre beklendiğini gösteren bazı kanıtlar vardır, bu da sağlık tesislerine sunumda daha ciddi hastalıklara yol açmaktadır (Price-Haywood 2020).

Obezite

Birçok çalışma obezitenin önemli bir risk faktörü olduğunu ortaya çıkarmıştır (Goyal 2020, Petrilli 2019). New York City’deki iki hastaneye kabul edilen ilk 393 ardışık hasta arasında obez hastaların mekanik ventilasyona ihtiyaç duyma olasılığı daha yüksekti. Obezite ayrıca Fransa (Caussy 2020), Singapur ve ABD’de, özellikle genç hastalarda önemli bir risk faktörü idi (Ong 2020, Anderson 2020). ABD’de COVID-19 nedeniyle hastaneye kaldırılan 3222 genç yetişkinden (18-34 yaş arası) 684’ü (% 21) yoğun bakıma ihtiyaç duydu ve 88’i (% 2.7) öldü. Morbid obezite ve hipertansiyon, daha büyük bir ölüm veya mekanik ventilasyon riski ile ilişkilendirildi. Daha da önemlisi, birden çok risk faktörüne (morbid obezite, hipertansiyon ve diyabet) sahip 18 ila 34 yaş arasındaki genç yetişkinler, bu koşullar olmadan 8862 orta yaşlı (35-64 yaş) yetişkine benzer risklerle karşı karşıya kaldı (Cunningham 2020). Yakın zamanda yapılan bir inceleme, obezitenin COVID-19 (Lockhart 2020) seyri üzerindeki zararlı etkisine ilişkin bazı hipotezleri tanımlayarak, altta yatan mekanizmalar hakkındaki mevcut bilgileri özetledi. Bunlar:

  1. Artmış inflamatuar sitokinler (inflamatuar yanıtı güçlendirin)
  2. Adiponektin sekresyonunda azalma (pulmoner endotelyumda bol miktarda bulunur)
  3. Dolaşan tamamlayıcı bileşenlerde artışlar
  4. Sistemik insülin direnci (endotel disfonksiyonu ve artmış plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ile ilişkili)
  5. Tip 2 pnömositlerde biriken ektopik lipid (akciğer hasarına yatkın).

Komorbiditeler

Mevcut pandemide ileri yaş ve obezitenin yanı sıra ciddi hastalık ve ölüm için birçok risk faktörü değerlendirilmiştir.

Çin’den yapılan ilk araştırmalar, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık ve diyabet gibi komorbiditelerin ciddi hastalık ve ölümle ilişkili olduğunu buldu (Guan 2020). Anakara Çin’den hastanede yatan 1.590 hasta arasında, yaş ve sigara içme durumuna göre ayarlandıktan sonra, KOAH (tehlike oranı, 2,7), diyabet (1,6), hipertansiyon (1,6) ve malignite (3,5) klinik son noktalara (Guan 2020) ulaşmak için risk faktörleriydi. Düzinelerce başka çalışma da risk faktörlerini ele aldı (Shi 2020, Zhou 2020). Esas olarak Çinli araştırmacılar tarafından önerilen risk puanları o kadar çoktur ki burada tartışılamazlar. Çoğunlukla kontrolsüz verilerden elde edilmişlerdir ve klinik önemi sınırlıdır. Nispeten basit, sözde “COVID-19 Yatan Hasta Risk Hesaplayıcısı” nın (CIRC) etkileşimli bir versiyonu, 4 Mart ve 24 Nisan tarihleri ​​arasında Maryland ve Washington’daki beş ABD hastanesinde hafif-orta derecede hastalıkla kabul edilen 787 hastada değerlendirildi (Garibaldi 2020 ), https://rsconnect.biostat.jhsph.edu/covid_predict adresinde mevcuttur.

Bir risk faktörü olarak sigara içmenin yanı sıra KOAH, böbrek hastalıkları ve diğerleri de tartışılmaktadır (bkz. Komorbiditeler, sayfa 379). Mart ayında iki NYC hastanesine COVID-19 ile başvuran 1150 yetişkin arasında, ileri yaş, kronik kalp hastalığı (ayarlanmış HR 1.76) ve kronik akciğer hastalığı (2.94), hastane içi mortalite (Cummings 2020) ile bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir.

Bugüne kadar yayınlanan tüm çalışmaların temel sorunu, kontrolsüz verilerinin karıştırıcı olması ve nedenselliği kanıtlamamasıdır. Daha da önemlisi, sayılar ne kadar büyükse, belirli bir komorbiditenin tanımı o kadar belirsizdir. “Kronik kalp hastalığı”, hafif ve iyi kontrol edilen hipertansiyon veya şiddetli kardiyomiyopati nedir? Klinik belirtiler ve belirli bir komorbiditenin alaka düzeyi çok heterojen olabilir (bkz. Bölüm Komorbiditeler, sayfa 379).

Sosyodemografik faktörlerin bir rol oynadığına dair artan kanıtlar var. Birçok çalışma bu faktörlere göre ayarlanmadı. Örneğin, ABD, Louisiana’da 3481 hastadan oluşan geniş bir kohortta, kamu sigortası (Medicare veya Medicaid), düşük gelirli bir bölgede obezite ve hastaneye kabul oranlarının artmasıyla ilişkilendirildi (Price-Haywood 2020). NYC salgınıyla ilgili dikkatli bir araştırma, en yüksek ırksal ve etnik azınlık oranına, yoksulluk içinde yaşayan en çok kişiye ve en düşük eğitim düzeyine sahip olan Bronx’un hastaneye yatış oranlarının (neredeyse iki kat) New York’un diğer 4 ilçesinden Brooklyn, Manhattan, Queens ve Staten Island’a göre daha yüksek olduğunu belirtilmiştir (Wadhera 2020).

Birlikte ele alındığında, büyük kayıt çalışmaları, birden fazla komorbidite için hafif yüksek ölüm oranı oranları bulmuştur (Tablo 3). Bununla birlikte, önceden mevcut rahatsızlıkları olan çoğu hasta virüsü kontrol edip ortadan kaldırabilir gibi görünüyor. Düzelmeyen ve hastalığı bir üst solunum yolu enfeksiyonu ile sınırlayamayanlarda ve pnömoni geliştirenlerde komorbiditeler büyük rol oynar. COVID-19’un yalnızca akciğerlere değil aynı zamanda kan damarları, kalp ve böbrekler dahil birçok organa da (güzel derleme: Wadman 2020) neden olabileceği yıkımla yüzleşen hastalar, azalmış kardiyovasküler ve pulmoner kapasitenin bunlarda klinik sonucu iyileştirmesi makul görünmektedir.

Bununla birlikte, şu anda, yalnızca yandaş hastalıkların kesin rolü ve bunların hastalık şiddetine katkıda bulunma mekanizmaları hakkında spekülasyon yapabiliriz.

Daha yüksek bir duyarlılık var mı? İtalya’dan yapılan geniş, popülasyon temelli bir çalışmada, COVID-19 hastalarında, kardiyovasküler rahatsızlıkların ve hastalıkların (hipertansiyon, koroner kalp hastalığı, kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı) daha yüksek bir başlangıç ​​prevalansı vardı. İnsidans, daha önce kardiyovasküler veya kardiyovasküler olmayan hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda da artmıştır (Mancia 2020). Birleşik Krallık’ta yapılan büyük bir çalışma, yoksunluk, nüfus yoğunluğu, etnik köken ve kronik böbrek hastalığı dahil olmak üzere pozitif bir testle ilişkili potansiyel sosyo-demografik faktörlere dair bazı kanıtlar buldu (Lusignan 2020). Bununla birlikte, bu iyi yapılmış çalışmalar bile (muhtemelen güçlü) tanısal şüphe önyargısını tamamen ortadan kaldıramaz. Komorbiditeleri olan hastaların değerlendirme için başvurma ve kılavuzlara uygun olarak SARS-CoV-2 testi için seçilme olasılığı daha yüksektir. Hastane salgınlarının yüksek sayısı göz önüne alındığında, hastaneye yatış oranlarının yüksek olması nedeniyle enfeksiyon riski de daha yüksek olabilir.

Yatkınlık

COVID-19, tamamen asemptomatikten ölümcül bir şekilde ölümcül olana kadar son derece değişken bir seyir gösterir. Bazı durumlarda, hastalığın ciddiyetinin ne yaştan ne de herhangi bir komorbiditeden kaynaklanmadığı genç ve görünüşte sağlıklı insanları etkilediğini – sadece 34 yaşında COVID-19’dan ölen Çinli doktor Li Wenliang’ı düşünerek görebilirsiniz (bkz. İlk 8 Ay bölümü, sayfa 429). Şimdiye kadar sadece varsayımlar yapılabilir. Klinik, radyolojik ve histopatolojik bakış açısından hastalık modellerinin dikkate değer heterojenliği, bireysel hastaların kendine özgü tepkilerinin kısmen altta yatan genetik varyasyonlarla ilişkili olabileceği yönünde spekülasyonlara yol açmıştır. Çeşitli genlerdeki (örn. ACE2, TMPRSS2, HLA, CD147, MIF, IFNG, IL6) birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP’ler), SARS-CoV-2 ve diğer patojenik koronavirüslerin (Ovsyannikova 2020) patolojisinde ve immünolojisinde rol oynamıştır. ‘COVID-19 Host Genetics Initiative’, COVID-19 duyarlılığının, ciddiyetinin ve sonuçlarının genetik belirleyicilerini öğrenmek için verileri üretmek, paylaşmak ve analiz etmek için insan genetiği topluluğunu bir araya getiriyor (CHGI 2020). Görünüşe göre kromozom 3 üzerindeki bölgeler, genom düzeyinde ciddi COVID-19 ile önemli ölçüde ilişkilidir. Bu bölgedeki risk varyantı, hastanede kalmayı gerektirmek için 1,6’lık bir olasılık oranı verir (% 95 güven aralığı: 1,42-1,79).

Diğer bazı önemli çalışmalar burada listelenmiştir:

  • Büyük bir çalışma, solunum yetmezliği olan COVID-19 hastalarında genetik duyarlılık lokusu olarak 3p21.31 gen kümesini tanımladı ve ABO kan grubu sisteminin potansiyel bir katılımını doğruladı (Elinghaus 2020). A kan grubunda diğer kan gruplarına kıyasla daha yüksek bir risk (olasılık oranı, 1.45;% 95 CI, 1.20 ila 1.75) ve diğer kan gruplarına kıyasla kan grubu O’da koruyucu bir etki (olasılık oranı, 0.65;% 95 CI, 0,53 ila 0,79) görüldü
  • 7503 SARS-CoV-2 pozitif hastayı 2.962.160 kontrol ile karşılaştıran 7 çalışmanın meta-analizinde, SARS-CoV-2 pozitif bireylerin kan grubu A’ya sahip olma olasılığı daha yüksekti (havuzlanmış OR 1.23,% 95 CI: 1.09–1.40 ) ve kan grubu O olma olasılığı daha düşüktür (havuzlanmış OR 0.77,% 95 CI: 0.67-0.88) (Golinelli 2020).
  • Birleşik Krallık Biobank verilerini kullanarak ApoEe4 alelleri ve COVID-19 şiddeti arasındaki ilişkileri gösterdi (Kuo 2020). ApoEe4e4 homozigotlarının, e3e3 homozigotlarına kıyasla COVID-19 testi pozitif olma olasılığı daha yüksektir (olasılık oranı 2.31,% 95 CI: 1.65-3.24). ApoEe4e4 alleli, önceden var olan demans, kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabetten bağımsız olarak şiddetli COVID-19 enfeksiyonu riskini artırdı.
  • İran’dan gelen bir rapor, iki haftadan daha kısa bir süre içinde patlayan ilerlemenin ardından tümü COVID-19’dan ölen 54 ila 66 yaşları arasındaki üç erkek kardeşi anlatıyor. Her üçü de altta yatan hastalıklar olmaksızın sağlıklıydı (Yousefzadegan 2020).
  • Doğuştan gelen bir bağışıklık algılama geninde nadir germ hattı varyantlarına sahip iki aile, toll benzeri reseptör 7 (TLR7), mutasyona uğramış geni X kromozomlarının tek bir kopyasında (van der Made, 2020) miras alan genç erkeklerde bile ciddi hastalığa yol açar.

Genetik yatkınlığa ek olarak, ciddi bir seyir için diğer potansiyel nedenlerin de göz önünde bulundurulması gerekir: Viral maruziyet miktarı (muhtemelen Li Wenliang için yüksek mi?), Virüsün vücuda girme yolu ve sonuçta patojenin virülansı ve önceki viral hastalıklardan olası (kısmi) bir bağışıklık. Çok sayıda virüsü derinlemesine solursanız, bu da pulmoner sistemde hızla yüksek miktarda virüse yol açarsa, bu, elinize ve daha sonra burnunuza az miktarda virüs bulaşmasından çok daha kötü olabilir. Bu ikinci durumda, üst solunum yolundaki bağışıklık sisteminin akciğerlere ve diğer organlara daha fazla yayılmasını sınırlamak için çok daha fazla zamanı olabilir. İsviçre Ordusu üssündeki bir salgından sonra, askerler her zaman birbirlerinden en az 2 m mesafeyi korumak zorunda kaldılar ve bundan kaçınılamayan durumlarda (örneğin askeri eğitim), cerrahi bir yüz takmak zorunda kaldılar. Sosyal mesafenin uygulanmasından önce enfekte olan 354 askerden % 30’u COVID-19’dan hastalandı. Sosyal mesafenin uygulanmasından sonra enfeksiyonların ortaya çıktığı 154 kişilik grupta hiçbir asker COVID-19 geliştirmedi (Bielecki 2020).

Önceden var olan SARS-CoV-2 S-reaktif T hücreleri de COVID-19’un farklı tezahürlerine katkıda bulunan bir rol oynayabilir. Bu hücreler, muhtemelen endemik insan koronavirüsleri (HCoV’ler) ile önceki enfeksiyonlar sırasında elde edilen çapraz reaktif klonları temsil eder. Sağlıklı SARS-CoV-2-maruz kalmayan donörlerde % 35 oranında bulundu (Braun 2020). Bununla birlikte, bu T hücrelerinin ve diğer immünolojik faktörlerin klinik sonuçlar üzerindeki klinik etkisi belirlenmeyi beklemektedir. Neden bazı hastaların ciddi hastalık geliştirirken diğerlerinin geliştirmediği çözülmemiş soruya odaklanan yüzlerce immünolojik makale var (gözden geçirme: Gutierrez 2020). T hücrelerinin SARS-CoV-2 ile yeniden enfeksiyondan uzun vadeli koruma sağlayıp sağlamadığı ve çapraz reaktif T hücreleri tarafından indüklenen doğal bir bağışıklık olup olmadığı da görülecek. (Le Bert 2020, Mateus 2020).

Önümüzdeki aylarda, 1) hastalığı sınırlayan virüse özgü antikorlar gibi immün korumanın korelasyonları ve 2) hastalığı teşvik edebilecek sitokin aşırı üretimi gibi immün düzensizlik ile ilgili daha net bir görüş elde edeceğiz.

Aşırı yüklenmiş sağlık hizmetleri

Mortalite, hastanelerin ihtiyacı olan tüm hastalara yoğun bakım sağlayamadığı durumlarda, özellikle de ventilatör desteğinde daha yüksek olabilir. Bu nedenle ölüm oranı sağlık bakımı yükü ile de ilişkilendirilebilir. Ön veriler, Wuhan (>% 3), Hubei’nin farklı bölgeleri (ortalama olarak yaklaşık% 2,9) ve Çin’in diğer illeri arasında (ortalama olarak yaklaşık% 0,7) ölüm oranlarında açık farklılıklar olduğunu göstermektedir. Yazarlar bunun, salgının merkez üssü etrafındaki enfeksiyonların sayısındaki hızlı artışla ilişkili olabileceğini ve bunun sağlık bakım kaynaklarının yetersizliğine neden olduğunu ve dolayısıyla Hubei’deki hasta sonuçlarını olumsuz etkilediğini varsaydılar. Çin’in diğer bölgelerindeki için geçerli durum değildir (Ji 2020). Başka bir çalışma, Wuhan’daki ölüm riskini merkez üssünde% 12 ve diğer daha hafif etkilenen bölgelerde yaklaşık% 1 olarak tahmin ediyor (Mizumoto 2020) ¬.

Son olarak, hastaneler arasında farklılıklar olabilir. 65 merkezde YBÜ’lere kabul edilen COVID-19’lu 2215 yetişkinden oluşan bir ABD kohortunda, 784 (% 35,4) 28 gün içinde öldü. Bununla birlikte, ölüm oranı hastaneler arasında geniş bir varyasyon göstermiştir (aralık,% 6.6-% 80.8). Ölümle ilişkili iyi bilinen faktörlerden biri, daha az yoğun bakım yatağı olan bir hastaneydi (Gupta 2020)! En az 100 YBÜ yatağına karşı 50’den az YBÜ yatağı olan hastanelere kabul edilen hastalar daha yüksek ölüm riskine sahipti (OR 3.28;% 95 CI, 2.16-4.99).

Reaktivasyonlar, reinfeksiyonlar

Mevsimsel koronavirüs koruyucu bağışıklık uzun süreli değildir (Edridge 2020). Negatif PCR testlerinden sonra tekrar pozitif hale gelen SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş birçok hasta raporu bulunmaktadır (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Bu raporlar çok dikkat çekmiştir, çünkü bu, reinfeksiyonların yanı sıra reaktivasyonları da gösterebilir. Bununla birlikte, bu raporların daha yakından incelendikten sonra, reaktivasyonlar veya reinfeksiyonlar için iyi bir kanıt yoktur ve diğer nedenler çok daha olasıdır. PCR’nin metodolojik sorunları her zaman dikkate alınmalıdır; sonuçlar önemli ölçüde dalgalanabilir (Li 2020). Yetersiz malzeme toplama veya depolama, PCR ile ilgili birçok sorunun yalnızca iki örneğidir. Her şey doğru yapılsa bile, bir PCR’nin, değerlerin düşük olduğu ve bir enfeksiyonun sonunda viral yükün düştüğü zamanlarda pozitif ve negatif arasında dalgalanması beklenebilir (Wölfel 2020). Bugüne kadarki en büyük çalışma, 172 kişiden 25 kişi hastaneden iki negatif PCR sonucundan sonra taburcu edildikten sonra evde pozitif bulunmuştur (Yuan 2020). Ortalama olarak, son negatif ile ilk pozitif test arasındaki süre 7,3 (standart sapma 3,9) gündü. Negatif kalan hastalar arasında hiçbir fark yoktu. Bu ve kısa süre, bu hastalarda hiçbir reaktivasyon beklenmediğini düşündürmektedir.

Bununla birlikte, son aylarda gerçek (virolojik olarak kanıtlanmış: filogenetik olarak farklı suşlar) yeniden enfeksiyonlara ilişkin birkaç vaka raporu bildirilmiştir (2020’ye kadar, Gupta 2020, Van Elslande 2020). Çoğu durumda, ikinci bölüm birinciden daha hafifti. Bununla birlikte, ikinci enfeksiyonun daha şiddetli olduğu en az bir vaka vardır, potansiyel olarak bağışıklık güçlendirmesi, daha patojenik bir suşun edinilmesi veya ikinci maruziyet ev içi temaslardan olduğu için belki de daha büyük bir enfeksiyon riski taşır (Larson 2020). Ancak şimdiye kadar bunlar anekdotlu vaka raporlarıdır.

Hayvan çalışmaları, yeniden enfeksiyonun olası olmadığını göstermektedir (Chandrashekar 2020). İlk viral temizliği takiben ve ilk viral enfeksiyonu takip eden 35. günde, 9 al yanaklı makak, birincil enfeksiyon için kullanılan aynı virüs dozları ile yeniden tehdit edildi. BAL’da 1. günde çok sınırlı viral RNA gözlendi ve sonraki zaman noktalarında viral RNA saptanmadı. Bu veriler, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun, insan olmayan primatlarda yeniden maruz kalmaya karşı koruyucu bağışıklığı indüklediğini göstermektedir. Doğal SARS-CoV-2 enfeksiyonunu takiben oluşturulan uzun ömürlü ve sağlam bir T hücresi bağışıklığına dair artan kanıtlar vardır (Neidleman 2020).

Reaktivasyonlar ve hızlı yeni enfeksiyonlar, özellikle koronavirüsler için çok sıra dışı olacaktır. Çok fazla test yapılırsa, tekrarlanan negatif PCR ve klinik iyileşmeden sonra tekrar pozitif hale gelen bu tür birkaç hasta bulacaksınız. Bu fenomen muhtemelen abartılıyor. Çoğu hasta zaten iyileşir; dahası, PCR’de yenilenen pozitifliğin bulaşıcılıkla eş anlamlı olup olmadığı belirsizdir.

Uzun vadeli sekel

Kritik COVID-19 hastalığıyla ilişkili derin fiziksel bozukluklar iyi bilinmektedir. Şiddetli COVID-19’u olan birçok hasta, özellikle yaşlı hastalar ve ARDS’li hastalar, yoğun bakım ünitesinde kalıştan ve virüsün akciğer, kalp, kan damarları gibi çoklu vücut sistemleri üzerindeki etkilerinden dolayı uzun vadeli CNS komplikasyonlara maruz kalacaktır. Bununla birlikte, şiddetli olmayan COVID-19’a sahip bazı genç insanlarda bile hastalığın haftalarca hatta aylarca devam edebileceğine dair artan kanıtlar var. Bu sözde “uzun taşıma araçlarında” inatçı semptomlar dalgalanma gösterir ve şiddetli yorgunluk, nefes darlığı, minimum eforla hızlı kalp atış hızı, göğüs ağrısı, perikardit / miyokardit, ses kısıklığı, cilt belirtileri ve saç dökülmesi, edinilmiş disleksi, baş ağrısı, hafıza kaybı, tekrarlayan ateşler, eklem ağrıları ve ishal arasında değişir. Semptomlar, doğrudan organ hasarı ve bağışıklık fonksiyonu ve otonom sinir sistemi dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalarla ortaya çıkabilir. Aşağıdaki önemli makaleler, hafif-orta derecede COVID-19 hastalarında akut sonrası bulguları ele almaktadır.

  • Roma’da, hastaneden taburcu edilen 143 hasta, ilk COVID-19 semptomunun başlamasından ortalama 60 gün sonra değerlendirildi. Hastanede kalış sırasında,% 73’ünde pnömoni kanıtı vardı, ancak sırasıyla sadece% 15 ve% 5’i invaziv olmayan veya invaziv ventilasyon aldı. Yalnızca% 13’ü herhangi bir COVID-19 ile ilişkili semptomdan tamamen arınmışken,% 32’sinde 1-2 semptom ve% 55’inde 3 veya daha fazla semptom vardı. Birçok hasta yorgunluk (% 53), nefes darlığı (% 43), eklem ağrısı (% 27) ve göğüs ağrısı (% 28) bildirdi. Hastaların% 44’ünde kötü bir yaşam kalitesi (QoL) gözlemlendi (Carfì 2020).
  • Paris’te, bir COVID-19 servis ünitesinden taburcu edilen 120/222 hastada, yatışlarından ortalama 111 gün sonra, kalıcı semptomlar ve yaşam kalitesi değerlendirildi. En sık görülen kalıcı semptomlar yorgunluk (% 55), nefes darlığı (% 42), hafıza kaybı (% 34), konsantrasyon ve uyku bozuklukları (sırasıyla% 28 ve% 31) ve saç dökülmesiydi (% 20). Dikkat çekici bir şekilde servis ve YBÜ hastaları bu semptomlar açısından hiçbir farklılık göstermedi. Her iki grupta da EQ-5D (hareketlilik, öz bakım, ağrı, anksiyete veya depresyon, olağan aktivite), YBÜ grubunda ağrıda hafif bir farklılık gösterdi (Garrigues 2020).
  • Ayakta tedavi ziyaretinde pozitif test pozitif olan yetişkinlerin rastgele bir örneğini içeren bugüne kadarki tek ABD verileri (Tenforde 2020). Telefon görüşmeleri, test tarihinden itibaren medyan 16 (14-21) gün sonra yapılmıştır. 292 yanıt verenin% 94’ü test sırasında bir veya daha fazla semptom yaşadığını bildirdi; Bunların% 35’i görüşme tarihine kadar normal sağlık durumuna geri dönmediğini bildirmiş ve bu oran% 26’dan (18-34 yaşındakiler)% 47’ye (≥ 50 yaş) yükselmiştir.
  • İsviçre’den 199 genç, çoğunluğu erkek askere alınan askerde (Crameri 2020) enfeksiyondan önce ve sonra fiziksel uygunluk. İşe alınanların, şirketteki büyük bir COVID-19 salgınından 3 ay önce, aşamalı bir dayanıklılık koşusu da dahil olmak üzere, bir “temel” kondisyon testi uygulandı. Taban çizgisi uygunluk değerleri, SARS-CoV-2 tanısından sonra medyan 45 günde bir uygunluk testi ile karşılaştırıldı. Katılımcılar, semptomatik COVID-19 (n = 68), asemptomatik vakalar (n = 77) ve SARS-CoV-2 enfeksiyonunun semptomları veya laboratuvar kanıtı olmayan saf bir grup (n = 54) olan iyileşme dönemlerinde gruplandırıldı. Sonuçlar: Güç testlerinin hiçbiri gruplar arasında önemli ölçüde farklılık göstermedi. Bununla birlikte, naif ve asemptomatik olarak enfekte olmuş acemilere kıyasla iyileşme dönemlerinde VO2 max’ta önemli bir azalma vardı. COVID-19 iyileşme vakalarının yaklaşık% 19’unda VO2 max’ta% 10’dan fazla azalma olurken, saf katılımcıların hiçbiri böyle bir düşüş göstermedi.
  • Ortalama 49 yaşındaki 100 COVID-19 hastası dahil olmak üzere kardiyak sorunlar hakkında bugüne kadarki en iyi çalışma (Puntmann 2020). Tanı ve kardiyak MR (CMR) arasındaki medyan süre 71 (64-92) gündü. Çoğu hasta evde (n = 67), sadece küçük veya orta derecede (n = 49) veya herhangi bir semptom olmadan (n = 18) iyileşti. COVID-19 öncesi durumla karşılaştırıldığında,% 36’sı devam eden nefes darlığı ve genel yorgunluk bildirdi; bunlardan 25’i ev işleri gibi normalden daha az günlük aktiviteler sırasında semptomlar kaydetti. CMR, önceden var olan koşullardan, COVID-19’un ciddiyetinden veya tanı anından bağımsız olarak,% 78’inde kardiyak tutulum ve% 60’ında devam eden miyokardiyal inflamasyon gösterdi. Yazarlar, “önceden var olan kardiyovasküler rahatsızlığı görece az olan ve çoğunlukla evde iyileşme gösteren katılımcıların, hastanede yatan alt gruba benzer şekilde, sık kardiyak inflamatuar tutuluma sahip oldukları” sonucuna varmışlardır.
  • 14’ü asemptomatik ve 12’si sadece hafif semptomlar gösteren 26 yarışmacı sporcunun kapsamlı CMR muayenesi. CMR, önerilen karantinadan 11-53 gün sonra gerçekleştirildi (Rajpal 2020). Toplamda 4/26 (% 15) miyokarditi düşündüren CMR bulgularına sahipti ve 8/26 (% 31) önceki miyokardiyal hasarı düşündüren değişiklikler gösterdi. Patolojik bulguları olan hastaların 7 / 12’sinde, pozitif SARS-CoV-2 testi sonucundan en az üç hafta sonra CMR yapılmıştır.
  • Semptom başlangıcından ortalama 97 gün sonra gerçekleştirilen 60 COVID-19 hastasında (47 hafif olarak sınıflandırılır) MRI yapıldı. Yaş ve cinsiyet uyumlu 39 COVID-19 olmayan gönüllü ile karşılaştırıldığında, iyileşen COVID-19 hastaları, esas olarak merkezi koku alma kortekslerinde ve kısmen sağ hemisferdeki beyaz cevherde saptanan hacimsel ve mikro yapısal anormallikler gösterdi. Yazarlara göre, bu anormallikler iyileşmeden sonra COVID-19 hastalarına uzun vadeli yük getirebilir (Lu 2020).

Birlikte ele alındığında, klinik veriler hala azdır. Bununla birlikte, hafif veya orta derecede COVID-19’dan sonra devam eden semptomları yalnızca anksiyeteye veya depresyona atfetmek veya bunları anekdot olarak etiketlemek küçümseyicidir. “COVID-19 uzun taşıyıcılar” hipokondriyak değildir. Hastaneye yatırılmamış hafif hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere uzun vadeli komplikasyonları doğru ve doğru bir şekilde ölçmek için acil bir ihtiyaç vardır ve birkaç prospektif çalışma devam etmektedir (İncelemeler: Alwan 2020, Greenhalgh 2020, Marshall 2020, Yelin 2020).

Görünüm

Önümüzdeki aylarda, serolojik çalışmalar gerçek asemptomatik hasta sayısı ve olağandışı semptomları olanların daha net bir resmini verecektir. Daha da önemlisi, önleme stratejilerini uyarlamak için ciddi hastalıklar için risk faktörleri hakkında daha fazla şey öğrenmemiz gerekiyor. Daha büyük yaş ana unsurdur, ancak tek risk faktörü değildir. Yakın zamanda İngiltere’de 106 yaşındaki bir COVID-19 hastası iyileşti. Komorbiditelerin (ve yardımcı ilaçların) ciddi bir hastalık seyri için artan riske nasıl katkıda bulunabileceğinin kesin mekanizmaları açıklığa kavuşturulmalıdır. Genetik ve immünolojik çalışmaların hem şiddetli hem de hafif kurslar için duyarlılığı ve yatkınlığı ortaya koyması gerekir. Kim gerçekten risk altında, kim değil? Yalnızca geçmişi karantinaya almak çok kolaydır.

References

Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 21. PubMed: https://pubmed.gov/32437596. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432

Ahmed MZ, Khakwani M, Venkatadasari I, et al. Thrombocytopenia as an initial manifestation of Covid-19; Case Series and Literature review. Br J Haematol. 2020 May 5. PubMed: https://pubmed.gov/32369609. Full-text: https://doi.org/10.1111/bjh.16769

Akbar AN, Gilroy DW. Aging immunity may exacerbate COVID-19. Science. 2020 Jul 17;369(6501):256-257. PubMed: https://pubmed.gov/32675364. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb0762

Akbar AN, Gilroy DW. Aging immunity may exacerbate COVID-19. Science 17 Jul 2020: Vol. 369, Issue 6501, pp. 256-257. Full-text: https://science.sciencemag.org/content/369/6501/256

Alvarado GR, Pierson BC, Teemer ES, Gama HJ, Cole RD, Jang SS. Symptom Characterization and Outcomes of Sailors in Isolation After a COVID-19 Outbreak on a US Aircraft Carrier. JAMA Netw Open. 2020 Oct 1;3(10):e2020981. PubMed: https://pubmed.gov/33001200. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.20981

Alwan NA, Attree E, Blair JM, et al. From doctors as patients: a manifesto for tackling persisting symptoms of covid-19. BMJ. 2020 Sep 15;370:m3565. PubMed: https://pubmed.gov/32933949. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m3565

Alwan NA. Track COVID-19 sickness, not just positive tests and deaths. Nature. 2020 Aug;584(7820):170. PubMed: https://pubmed.gov/32782377. Full-text: https://doi.org/10.1038/d41586-020-02335-z

Anderson MR, Geleris J, Anderson DR, et al. Body Mass Index and Risk for Intubation or Death in SARS-CoV-2 Infection : A Retrospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2020 Nov 17;173(10):782-790. PubMed: https://pubmed.gov/32726151. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-3214

Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL, et al. Characterization and clinical course of 1000 patients with coronavirus disease 2019 in New York: retrospective case series. BMJ. 2020 May 29;369:m1996. PubMed: https://pubmed.gov/32471884. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1996

Arjomandi Rad A, Vardanyan R, Tas NR. Ibuprofen and thromboembolism in SARS-COV2. J Thromb Haemost. 2020 May 16. PubMed: https://pubmed.gov/32415902. Full-text: https://doi.org/10.1111/jth.14901

Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. 2020 Feb 21. pii: 2762028. PubMed: https://pubmed.gov/32083643. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565

Baig AM. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNS Neurosci Ther. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32266761. Full-text: https://doi.org/10.1111/cns.13372

Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, et al. ST-Segment Elevation in Patients with Covid-19 – A Case Series. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302081. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009020

Barbarossa MV, Fuhrmann J, Meinke JH, et al. Modeling the spread of COVID-19 in Germany: Early assessment and possible scenarios. PLoS One. 2020 Sep 4;15(9):e0238559. PubMed: https://pubmed.gov/32886696. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0238559.

Berlin I, Thomas D, Le Faou AL, Cornuz J. COVID-19 and smoking. Nicotine Tob Res. 2020 Apr 3. pii: 5815378. PubMed: https://pubmed.gov/32242236. Full-text: https://doi.org/10.1093/ntr/ntaa059

Bielecki M, Züst R, Siegrist D, et al. Social distancing alters the clinical course of COVID-19 in young adults: A comparative cohort study. Clin Infect Dis. 2020 Jun 29:ciaa889. PubMed: https://pubmed.gov/32594121. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa889

Bilaloglu S, Aphinyanaphongs Y, Jones S, Iturrate E, Hochman J, Berger JS. Thrombosis in Hospitalized Patients With COVID-19 in a New York City Health System. JAMA. 2020 Aug 25;324(8):799-801. PubMed: https://pubmed.gov/32702090. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.13372

Bolay H, Gul A, Baykan B. COVID-19 is a Real Headache! Headache 2020 May 15. PubMed: https://pubmed.gov/32412101. Full-text: https://doi.org/10.1111/head.13856

Bonafè M, Prattichizzo F, Giuliani A, Storci G, Sabbatinelli J, Olivieri F. Inflamm-aging: Why older men are the most susceptible to SARS-CoV-2 complicated outcomes. Cytokine Growth Factor Rev. 2020 May 3:S1359-6101(20)30084-8. PubMed: https://pubmed.gov/32389499. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2020.04.005

Bonow RO, Fonarow GC, O´Gara PT, Yancy CW. Association of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763844. PubMed: https://pubmed.gov/32219362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1105

Borras-Bermejo B, Martínez-Gómez X, San Miguel MG, et al. Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection in Nursing Homes, Barcelona, Spain, April 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Sep;26(9):2281-3. PubMed: https://pubmed.gov/32574139. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2609.202603

Bowles L, Platton S, Yartey N, et al. Lupus Anticoagulant and Abnormal Coagulation Tests in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Jul 16;383(3):288-290. PubMed: https://pubmed.gov/32369280. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2013656

Braun J, Loyal L, Frentsch M, et al. SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19. Nature. 2020 Nov;587(7833):270-274. PubMed: https://pubmed.gov/32726801. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2598-9

Buitrago-Garcia D, Egli-Gany D, Counotte MJ, et al. Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2020 Sep 22;17(9):e1003346. PubMed: https://pubmed.gov/32960881. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003346. eCollection 2020 Sep

Bunders MJ, Altfeld M. Implications of Sex Differences in Immunity for SARS-CoV-2 Pathogenesis and Design of Therapeutic Interventions. Immunity. 2020 Sep 15;53(3):487-495. PubMed: https://pubmed.gov/32853545. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.08.003

Carfì A, Bernabei R, Landi F; Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA. 2020 Aug 11;324(6):603-605. PubMed: https://pubmed.gov/32644129. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.12603

Caussy C, Pattou F, Wallet F, et al. Prevalence of obesity among adult inpatients with COVID-19 in France. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jul;8(7):562-564. PubMed: https://pubmed.gov/32437642. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30160-1

CDC Covid Response Team. Characteristics of Health Care Personnel with COVID-19 – United States, February 12-April 9, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 17;69(15):477-481. PubMed: https://pubmed.gov/32298247. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6915e6

Chandrashekar A, Liu J, Martinot AJ, et al. SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques. Science. 2020 May 20:eabc4776. PubMed: https://pubmed.gov/32434946. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abc4776

Chapman AR, Bularga A, Mills NL. High-Sensitivity Cardiac Troponin Can Be An Ally in the Fight Against COVID-19. Circulation. 2020 Apr 6. PubMed: https://pubmed.gov/32251612. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047008

Chen R, Liang W, Jiang M, et al. Risk factors of fatal outcome in hospitalized subjects with coronavirus disease 2019 from a nationwide analysis in China. Chest. 2020 Apr 15. pii: S0012-3692(20)30710-8. PubMed: https://pubmed.gov/32304772. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.04.010

Cheung KS, Hung IF, Chan PP, et al. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples from the Hong Kong Cohort and Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2020 Apr 3. pii: S0016-5085(20)30448-0. PubMed: https://pubmed.gov/32251668. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.065

Chi Y, Ge Y, Wu B, et al. Serum Cytokine and Chemokine profile in Relation to the Severity of Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in China. J Infect Dis. 2020 Jun 21:jiaa363. PubMed: https://pubmed.gov/32563194. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa363.

Colling ME, Kanthi Y. COVID-19-associated coagulopathy: An exploration of mechanisms. Vasc Med. 2020 Jun 19:1358863X20932640. PubMed: https://pubmed.gov/32558620. Full-text: https://doi.org/10.1177/1358863X20932640

Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020 Apr 27. PubMed: https://pubmed.gov/32339221. Full-text: https://doi.org/10.1182/blood.2020006000

COVID-19 Host Genetics Initiative. The COVID-19 Host Genetics Initiative, a global initiative to elucidate the role of host genetic factors in susceptibility and severity of the SARS-CoV-2 virus pandemic. Eur J Hum Genet. 2020 Jun;28(6):715-718. PubMed: https://pubmed.gov/32404885. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41431-020-0636-6

Crameri GAG, Bielecki M, Züst R, Buehrer TW, Stanga Z, Deuel JW. Reduced maximal aerobic capacity after COVID-19 in young adult recruits, Switzerland, May 2020. Euro Surveill. 2020 Sep;25(36):2001542. PubMed: https://pubmed.gov/32914744. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.36.2001542

Creel-Bulos C, Hockstein M, Amin N, Melhem S, Truong A, Sharifpour M. Acute Cor Pulmonale in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 6. PubMed: https://pubmed.gov/32374956. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010459

Crosby SS. My COVID-19. Ann Intern Med. 2020 Aug 11. PubMed: https://pubmed.gov/32777184. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-5126

Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet. 2020 May 19:S0140-6736(20)31189-2. PubMed: https://pubmed.gov/32442528. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31189-2

Cunningham JW, Vaduganathan M, Claggett BL, et al. Clinical Outcomes in Young US Adults Hospitalized With COVID-19. JAMA Intern Med. 2020 Sep 9:e205313. PubMed: https://pubmed.gov/32902580. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.5313

Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, et al. Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modelling study. Lancet Infect Dis. 2012 Sep;12(9):687-95. PubMed: https://pubmed.gov/22738893. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(12)70121-4

de Lusignan S, Dorward J, Correa A, et al. Risk factors for SARS-CoV-2 among patients in the Oxford Royal College of General Practitioners Research and Surveillance Centre primary care network: a cross-sectional study. Lancet Infect Dis. 2020 Sep;20(9):1034-1042. PubMed: https://pubmed.gov/32422204. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30371-6

Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020 Aug 24. PubMed: https://pubmed.gov/32839624. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-1051-9.

Deshpande C. Thromboembolic Findings in COVID-19 Autopsies: Pulmonary Thrombosis or Embolism? Ann Intern Med. 2020 Sep 1;173(5):394-395. PubMed: https://pubmed.gov/32422061. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-3255

Destras G, Bal A, Escuret V, Morfin F, Lina B, Josset L; COVID-Diagnosis HCL Study Group. Systematic SARS-CoV-2 screening in cerebrospinal fluid during the COVID-19 pandemic. Lancet Microbe. 2020 Aug;1(4):e149. PubMed: https://pubmed.gov/32835345. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30066-5

Diaz-Guimaraens B, Dominguez-Santas M, Suarez-Valle A, et al. Petechial Skin Rash Associated With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. JAMA Dermatol. 2020 Apr 30. PubMed: https://pubmed.gov/32352487. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1741

Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ. 2020 May 22;369:m1985. PubMed: https://pubmed.gov/32444460. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1985

Draulans D. Scientist who fought Ebola and HIV reflects on facing death from COVID-19. Sciencemag 2020, May 8. Full-text: https://www.sciencemag.org/news/2020/05/finally-virus-got-me-scientist-who-fought-ebola-and-hiv-reflects-facing-death-covid-19

Du RH, Liang LR, Yang CQ, et al. Predictors of Mortality for Patients with COVID-19 Pneumonia Caused by SARS-CoV-2: A Prospective Cohort Study. Eur Respir J. 2020 Apr 8. PubMed: https://pubmed.gov/32269088. Full-text: https://doi.org/10.1183/13993003.00524-2020

Ellinghaus D, Degenhardt F, et al. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 15;383(16):1522-1534. PubMed: https://pubmed.gov/32558485. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283

Edridge AWD, Kaczorowska J, Hoste ACR, et al. Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nat Med. 2020 Nov;26(11):1691-1693. PubMed: https://pubmed.gov/32929268. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-1083-1

Effenberger M, Grabherr F, Mayr L, et al. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COVID-19. Gut. 2020 Apr 20. PubMed: https://pubmed.gov/32312790. Full-text: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321388

El Moheb M, Naar L, Christensen MA, et al. Gastrointestinal Complications in Critically Ill Patients With and Without COVID-19. JAMA. 2020 Sep 24;324(18):1899-901. PubMed: https://pubmed.gov/32970139. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.19400

Ellul MA, Benjamin L, Singh B, et al. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol 2020;19:767-83. PubMed: https://pubmed.gov/32622375. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30221-0.

Fauvel C, Weizman O, Trimaille A, et al. Pulmonary embolism in COVID-19 patients: a French multicentre cohort study. Eur Heart J. 2020 Jul 1;41(32):3058-3068. PubMed: https://pubmed.gov/32656565. Full-text: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa500

Feaster M, Goh YY. High Proportion of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infections in 9 Long-Term Care Facilities, Pasadena, California, USA, April 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Oct;26(10):2416-2419. PubMed: https://pubmed.gov/32614768. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2610.202694

Fernandez-Nieto D, Jimenez-Cauhe J, Suarez-Valle A, et al. Characterization of acute acro-ischemic lesions in non-hospitalized patients: a case series of 132 patients during the COVID-19 outbreak. J Am Acad Dermatol. 2020 Apr 24. PubMed: https://pubmed.gov/32339703. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.04.093

Foy BH, Carlson JCT, Reinertsen E, et al. Association of Red Blood Cell Distribution Width With Mortality Risk in Hospitalized Adults With SARS-CoV-2 Infection. JAMA Netw Open. 2020 Sep 1;3(9):e2022058. PubMed: https://pubmed.gov/32965501. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.22058

Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, et al. The Variety of Cardiovascular Presentations of COVID-19. Circulation. 2020 Apr 3. PubMed: https://pubmed.gov/32243205. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164

Frontera JA, Sabadia S, Lalchan R, et al. A Prospective Study of Neurologic Disorders in Hospitalized COVID-19 Patients in New York City. Neurology. 2020 Oct 5:10.1212/WNL.0000000000010979. PubMed: https://pubmed.gov/33020166. Full-text: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010979

Gabarre P, Dumas G, Dupont T, Darmon M, Azoulay E, Zafrani L. Acute kidney injury in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med. 2020 Jun 12. PubMed: https://pubmed.gov/32533197. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06153-9

Galvan Casas C, Catala A, Carretero Hernandez G, et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. Br J Dermatol. 2020 Apr 29. PubMed: https://pubmed.gov/32348545. Full-text: https://doi.org/10.1111/bjd.19163

Gane SB, Kelly C, Hopkins C. Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 infection. A novel syndrome? Rhinology. 2020 Apr 2. pii: 2449. PubMed: https://pubmed.gov/32240279. Full-text: https://doi.org/10.4193/Rhin20.114

Garibaldi BT, Fiksel J, Muschelli J, et al. Patient Trajectories Among Persons Hospitalized for COVID-19 : A Cohort Study. Ann Intern Med. 2020 Sep 22:M20-3905. PubMed: https://pubmed.gov/32960645. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-3905

Garrigues E, Janvier P, Kherabi Y, et al. Post-discharge persistent symptoms and health-related quality of life after hospitalization for COVID-19. J Infect. 2020 Aug 25:S0163-4453(20)30562-4. PubMed: https://pubmed.gov/32853602. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.08.029

Gervaise A, Bouzad C, Peroux E, Helissey C. Acute pulmonary embolism in non-hospitalized COVID-19 patients referred to CTPA by emergency department. Eur Radiol. 2020 Jun 9. PubMed: https://pubmed.gov/32518989

Golinelli D, Boetto E, Maietti E, Fantini MP. The association between ABO blood group and SARS-CoV-2 infection: A meta-analysis. PLoS One 2020 Sep 18;15(9):e0239508. PubMed: https://pubmed.gov/32946531. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0239508

Goshua G, Pine AB, Meizlish ML, et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. Lancet Haematol. 2020 Aug;7(8):e575-e582. PubMed: https://pubmed.gov/32619411. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30216-7

Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302078. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010419

Grant MC, Geoghegan L, Arbyn M, et al. The prevalence of symptoms in 24,410 adults infected by the novel coronavirus (SARS-CoV-2; COVID-19): A systematic review and meta-analysis of 148 studies from 9 countries. PLoS One. 2020 Jun 23;15(6):e0234765. PubMed: https://pubmed.gov/32574165. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0234765

Grasselli G, Greco M, Zanella A, et al. Risk Factors Associated With Mortality Among Patients With COVID-19 in Intensive Care Units in Lombardy, Italy. JAMA Intern Med. 2020 Oct 1;180(10):1345-1355. PubMed: https://pubmed.gov/32667669. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.3539

Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020 Apr 6;323(16):1574-81. PubMed: https://pubmed.gov/32250385. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.5394

Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, Buxton M, Husain L. Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ. 2020 Aug 11;370:m3026. PubMed: https://pubmed.gov/32784198. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m3026

Groß R, Conzelmann C, Müller JA, et al. Detection of SARS-CoV-2 in human breastmilk. Lancet. 2020 May 21:S0140-6736(20)31181-8. PubMed: https://pubmed.gov/32446324. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31181-8

Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur Respir J. 2020 Mar 26. pii: 13993003.00547-2020. PubMed: https://pubmed.gov/32217650. Full-text: https://doi.org/10.1183/13993003.00547-2020

Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32109013. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289214. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100

Guervilly C, Burtey S, Sabatier F, et al. Circulating Endothelial Cells as a Marker of Endothelial Injury in Severe COVID -19. J Infect Dis. 2020 Aug 19:jiaa528. PubMed: https://pubmed.gov/32812049. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa528

Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med. 2020 Jul;26(7):1017-1032. PubMed: https://pubmed.gov/32651579. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3

Gupta S, Hayek SS, Wang W, et al. Factors Associated With Death in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019 in the US. JAMA Intern Med. 2020 Jul 15;180(11):1-12. PubMed: https://pubmed.gov/32667668. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.3596

Gupta V, Bhoyar RC, Jain A, et al. Asymptomatic reinfection in two healthcare workers from India with genetically distinct SARS-CoV-2. Clin Infect Dis. 2020 Sep 23:ciaa1451. PubMed: https://pubmed.gov/32964927. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1451

Gutierrez L, Beckford J, Alachkar H. Deciphering the TCR Repertoire to Solve the COVID-19 Mystery. Trends Pharmacol Sci. 2020 Aug;41(8):518-530. PubMed: https://pubmed.gov/32576386. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.06.001

Gutierrez-Ortiz C, Mendez A, Rodrigo-Rey S, et al. Miller Fisher Syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19. Neurology. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32303650. Full-text: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009619

Halpin SJ, McIvor C, Whyatt G, et al. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: A cross-sectional evaluation. J Med Virol. 2020 Jul 30. PubMed: https://pubmed.gov/32729939. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.26368

Hao S, Lian J, Lu Y, et al. Decreased B cells on admission was associated with prolonged viral RNA shedding from respiratory tract in Coronavirus Disease 2019: a case control study. J Infect Dis. 2020 May 31. PubMed: https://pubmed.gov/32474608. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa311.

He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med. 2020 Apr 15. pii: 10.1038/s41591-020-0869-5. PubMed: https://pubmed.gov/32296168. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5

He Z, Zhao C, Dong Q, et al. Effects of severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus infection on peripheral blood lymphocytes and their subsets. Int J Infect Dis. 2005 Nov;9(6):323-30. PubMed: https://pubmed.gov/16095942. Full-text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7110876/

Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294339. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597

Hendren NS, Drazner MH, Bozkurt B, Cooper LT Jr. Description and Proposed Management of the Acute COVID-19 Cardiovascular Syndrome. Circulation. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32297796. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047349

Herman A, Peeters C, Verroken A, et al. Evaluation of Chilblains as a Manifestation of the COVID-19 Pandemic. JAMA Dermatol. 2020 Jun 25. PubMed: https://pubmed.gov/32584377. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.2368

Hoffmann C, Wolf E. Older age groups and country-specific case fatality rates of COVID-19 in Europe, USA and Canada. Infection. 2020 Oct 24:1-6. PubMed: https://pubmed.gov/33098532. Full-text: https://doi.org/10.1007/s15010-020-01538-w

Hoxha A, Wyndham-Thomas C, Klamer S, et al. Asymptomatic SARS-CoV-2 infection in Belgian long-term care facilities. Lancet Infect Dis. 2020 Jul 3:S1473-3099(20)30560-0. PubMed: https://pubmed.gov/32628906. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30560-0

Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. PubMed: https://pubmed.gov/31986264. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Hubiche T, Le Duff F, Chiaverini C, Giordanengo V, Passeron T. Negative SARS-CoV-2 PCR in patients with chilblain-like lesions. Lancet Infect Dis. 2020 Jun 18:S1473-3099(20)30518-1. PubMed: https://pubmed.gov/32563281. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30518-1

Ikeuchi K, Saito M, Yamamoto S, Nagai H, Adachi E. Relative Bradycardia in Patients with Mild-to-Moderate Coronavirus Disease, Japan. Emerg Infect Dis. 2020 Oct;26(10):2504-2506. PubMed: https://pubmed.gov/32610036. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2610.202648

Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763843. PubMed: https://pubmed.gov/32219357. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1096

Ji D, Zhang D, Xu J, et al. Prediction for Progression Risk in Patients with COVID-19 Pneumonia: the CALL Score. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818317. PubMed: https://pubmed.gov/32271369. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa414

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Jiang M, Guo Y, Luo Q, et al. T cell subset counts in peripheral blood can be used as discriminatory biomarkers for diagnosis and severity prediction of COVID-19. J Infect Dis. 2020 May 7. PubMed: https://pubmed.gov/32379887. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa252

Kabarriti R, Brodin NP, Maron MI, et al. Association of Race and Ethnicity With Comorbidities and Survival Among Patients With COVID-19 at an Urban Medical Center in New York. JAMA Netw Open. 2020 Sep 1;3(9):e2019795. PubMed: https://pubmed.gov/32975574. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.19795

Karagiannidis C, Mostert C, Hentschker C, et al. Case characteristics, resource use, and outcomes of 10 021 patients with COVID-19 admitted to 920 German hospitals: an observational study. Lancet Respir Med. 2020 Sep;8(9):853-862. PubMed: https://pubmed.gov/32735842. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30316-7

Kim H, Hong H, Yoon SH. Diagnostic Performance of CT and Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction for Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Radiology. 2020 Apr 17:201343. PubMed: https://pubmed.gov/32301646. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020201343

Kirschenbaum D, Imbach LL, Ulrich S, et al. Inflammatory olfactory neuropathy in two patients with COVID-19. Lancet. 2020 Jul 18;396(10245):166. PubMed: https://pubmed.gov/32659210. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31525-7

Kuo CL, Pilling LC, Atkins JL, et al. APOE e4 Genotype Predicts Severe COVID-19 in the UK Biobank Community Cohort. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020 Oct 15;75(11):2231-2232. PubMed: https://pubmed.gov/32451547. Full-text: https://doi.org/10.1093/gerona/glaa131

Lala A, Johnson KW, Januzzi JL, et al. Prevalence and Impact of Myocardial Injury in Patients Hospitalized with COVID-19 Infection. J Am Coll Cardiol. 2020 Jun 5:S0735-1097(20)35552-2. PubMed: https://pubmed.gov/32517963. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.06.007

Lamers MM, Beumer J, van der Vaart J, et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes. Science. 2020 Jul 3;369(6499):50-54. PubMed: https://pubmed.gov/32358202. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abc1669

Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. 2020 Feb 27. pii: 2762452. Abstract: https://pubmed.gov/32105304. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2783

Larson D, Brodniak SL, Voegtly LJ, et al. A Case of Early Re-infection with SARS-CoV-2. Clin Infect Dis. 2020 Sep 19:ciaa1436. PubMed: https://pubmed.gov/32949240. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1436ed.gov/32950102

Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 Mar 10. pii: 2762808. PubMed: https://pubmed.gov/32150748. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-0504

Lavezzo E, Franchin E, Ciavarella C, et al. Suppression of a SARS-CoV-2 outbreak in the Italian municipality of Vo’. Nature. 2020 Aug;584(7821):425-429. PubMed: https://pubmed.gov/32604404. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2488-1

Le Bert N, Tan AT, Kunasegaran K, et al. SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature. 2020 Jul 15. PubMed: https://pubmed.gov/32668444. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2550-z

Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, Hans S, Barillari MR, Jouffe L, Saussez S. Loss of Smell and Taste in 2013 European Patients With Mild to Moderate COVID-19. Ann Intern Med. 2020 Oct 20;173(8):672-675. PubMed: https://pubmed.gov/32449883. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-2428

Lee S, Kim T, Lee E, et al. Clinical Course and Molecular Viral Shedding Among Asymptomatic and Symptomatic Patients With SARS-CoV-2 Infection in a Community Treatment Center in the Republic of Korea. JAMA Intern Med. 2020 Aug 6:e203862. PubMed: https://pubmed.gov/32780793. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.3862

Li P, Fu JB, Li KF, et al. Transmission of COVID-19 in the terminal stage of incubation period: a familial cluster. Int J Infect Dis. 2020 Mar 16. pii: S1201-9712(20)30146-6. PubMed: https://pubmed.gov/32194239. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.027

Lian J, Jin X, Hao S, et al. Analysis of Epidemiological and Clinical features in older patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) out of Wuhan. Clin Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: 5811557. PubMed: https://pubmed.gov/32211844. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa242

Liang W, Liang H, Ou L, et al. Development and Validation of a Clinical Risk Score to Predict the Occurrence of Critical Illness in Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA Intern Med. 2020 Aug 1;180(8):1081-1089. PubMed: https://pubmed.gov/32396163. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.2033

Lindner D, Fitzek A, Bräuninger H, et al. Association of Cardiac Infection With SARS-CoV-2 in Confirmed COVID-19 Autopsy Cases. JAMA Cardiol. 2020 Nov 1;5(11):1281-1285. PubMed: https://pubmed.gov/32730555. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.3551

Linton NM, Kobayashi T, Yang Y, et al. Incubation Period and Other Epidemiological Characteristics of 2019 Novel Coronavirus Infections with Right Truncation: A Statistical Analysis of Publicly Available Case Data. J Clin Med. 2020 Feb 17;9(2). pii: jcm9020538. PubMed: https://pubmed.gov/32079150. Full-text: https://doi.org/10.3390/jcm9020538

Lippi G, Henry BM. Active smoking is not associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Eur J Intern Med. 2020 Mar 16. pii: S0953-6205(20)30110-2. PubMed: https://pubmed.gov/32192856. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.03.014

Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Mar 10. pii: S0033-0620(20)30055-4. PubMed: https://pubmed.gov/32169400. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.03.001

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Lockhart SM, O’Rahilly S. When Two Pandemics Meet: Why Is Obesity Associated with Increased COVID-19 Mortality? Med (N Y). 2020 Jun 29. PubMed: https://pubmed.gov/32838359. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.medj.2020.06.005

Lu Y, Li X, Geng D, et al. Cerebral Micro-Structural Changes in COVID-19 Patients – An MRI-based 3-month Follow-up Study. EClinicalMedicine. 2020 Aug;25:100484. PubMed: https://pubmed.gov/32838240. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100484

Luers JC, Klussmann JP, Guntinas-Lichius O. [The Covid-19 pandemic and otolaryngology: What it comes down to?] Laryngorhinootologie. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32215896. Full-text: https://doi.org/10.1055/a-1095-2344

Luo X, Zhou W, Yan X, et al. Prognostic value of C-reactive protein in patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 May 23:ciaa641. PubMed: https://pubmed.gov/32445579. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa641

Lusignan S, Dorward J, Correa A, et al. Risk factors for SARS-CoV-2 among patients in the Oxford Royal College of General Practitioners Research and Surveillance Centre primary care network: a cross-sectional study. Lancet Inf Dis 2020, May 15. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30371-6

Madigan LM, Micheletti RG, Shinkai K. How Dermatologists Can Learn and Contribute at the Leading Edge of the COVID-19 Global Pandemic. JAMA Dermatol. 2020 Apr 30. PubMed: https://pubmed.gov/32352485. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1438

Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 1. PubMed: https://pubmed.gov/32356627. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006923

Marinho PM, Nascimento H, Marcos AAA, Romano AC, Belfort R Jr. Seeking clarity on retinal findings in patients with COVID-19 – Authors’ reply. Lancet. 2020 Sep 19;396(10254):e40. PubMed: https://pubmed.gov/32950102. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31912-7

Marossy A, Rakowicz S, Bhan A, et al. A study of universal SARS-CoV-2 RNA testing of residents and staff in a large group of care homes in South London. J Infect Dis. 2020 Sep 5:jiaa565. PubMed: https://pubmed.gov/32889532. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa565

Marshall M. The lasting misery of coronavirus long-haulers. Nature. 2020 Sep;585(7825):339-341. PubMed: https://pubmed.gov/32929257. Full-text: https://doi.org/10.1038/d41586-020-02598-6

Martin Carreras-Presas C, Amaro Sanchez J, Lopez-Sanchez AF, Jane-Salas E, Somacarrera Perez ML. Oral vesiculobullous lesions associated with SARS-CoV-2 infection. Oral Dis. 2020 May 5. PubMed: https://pubmed.gov/32369674. Full-text: https://doi.org/10.1111/odi.13382

Marzano AV, Genovese G, Fabbrocini G, et al. Varicella-like exanthem as a specific COVID-19-associated skin manifestation: multicenter case series of 22 patients. J Am Acad Dermatol. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32305439. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.04.044

Mateus J, Grifoni A, Tarke A, et al. Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science. 2020 Oct 2;370(6512):89-94. PubMed: https://pubmed.gov/32753554. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abd3871

Matschke J, Lütgehetmann M, Hagel C, et al. Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. Lancet Neurol. 2020 Nov;19(11):919-929. PubMed: https://pubmed.gov/33031735. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

McCarty TR, Hathorn KE, Redd WD, et al. How Do Presenting Symptoms and Outcomes Differ by Race/Ethnicity Among Hospitalized Patients with COVID-19 Infection? Experience in Massachusetts. Clin Infect Dis. 2020 Aug 22:ciaa1245. PubMed: https://pubmed.gov/32827436. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1245

McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220208. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005412

Meng Y, Wu P, Lu W, et al. Sex-specific clinical characteristics and prognosis of coronavirus disease-19 infection in Wuhan, China: A retrospective study of 168 severe patients. PLoS Pathog. 2020 Apr 28;16(4):e1008520. PubMed: https://pubmed.gov/32343745. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008520. eCollection 2020 Apr

Menni C, Valdes AM, Freidin MB, et al. Real-time tracking of self-reported symptoms to predict potential COVID-19. Nat Med. 2020 Jul;26(7):1037-1040. PubMed: https://pubmed.gov/32393804. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0916-2

Merkler AE, Parikh NS, Mir S, et al. Risk of Ischemic Stroke in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) vs Patients With Influenza. JAMA Neurol. 2020 Jul 2;77(11):1-7. PubMed: https://pubmed.gov/32614385. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.2730

Metlay JP, Waterer GW, Long AC, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. PubMed: https://pubmed.gov/31573350. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1581ST

Michelozzi P, de’Donato F, Scortichini M, et al. Mortality impacts of the coronavirus disease (COVID-19) outbreak by sex and age: rapid mortality surveillance system, Italy, 1 February to 18 April 2020. Euro Surveill. 2020 May. PubMed: https://pubmed.gov/32431289. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.19.2000620

Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 May 5. PubMed: https://pubmed.gov/32369666. Full-text: https://doi.org/10.1111/jth.14888

Miglis MG, Prieto T, Shaik R, Muppidi S, Sinn DI, Jaradeh S. A case report of postural tachycardia syndrome after COVID-19. Clin Auton Res. 2020 Sep 3:1-3. PubMed: https://pubmed.gov/32880754. Full-text: https://doi.org/10.1007/s10286-020-00727-9

Mizumoto K, Chowell G. Estimating Risk for Death from 2019 Novel Coronavirus Disease, China, January-February 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 13;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32168464. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2606.200233

Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020 Mar;25(10). PubMed: https://pubmed.gov/32183930. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180

Moriarty LF, Plucinski MM, Marston BJ, et al. Public Health Responses to COVID-19 Outbreaks on Cruise Ships – Worldwide, February-March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Mar 27;69(12):347-352. PubMed: https://pubmed.gov/32214086. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6912e3

Muñoz-Price LS, Nattinger AB, Rivera F, et al. Racial Disparities in Incidence and Outcomes Among Patients With COVID-19. JAMA Netw Open. 2020 Sep 1;3(9):e2021892. PubMed: https://pubmed.gov/32975575. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.21892

Muscatello DJ, McIntyre PB. Comparing mortalities of the first wave of coronavirus disease 2019 (COVID-19) and of the 1918-19 winter pandemic influenza wave in the USA. Int J Epidemiol. 2020 Sep 15:dyaa186. PubMed: https://pubmed.gov/32929454. Full-text: https://doi.org/10.1093/ije/dyaa186

Naeini AS, Karimi-Galougahi M, Raad N, et al. Paranasal sinuses computed tomography findings in anosmia of COVID-19. Am J Otolaryngol. 2020 Jul 3;41(6):102636. PubMed: https://pubmed.gov/32652405. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.amjoto.2020.102636

Neidleman J, Luo X, Frouard J, et al. SARS-CoV-2-Specific T Cells Exhibit Phenotypic Features of Helper Function, Lack of Terminal Differentiation, and High Proliferation Potential. Cell Rep Med. 2020 Sep 22;1(6):100081. PubMed: https://pubmed.gov/32839763. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2020.100081

Nickel CH, Bingisser R. Mimics and chameleons of COVID-19. Swiss Med Wkly. 2020 Mar 23;150:w20231. PubMed: https://pubmed.gov/32202647. Full-text: https://doi.org/Swiss Med Wkly. 2020;150:w20231

Niforatos JD, Melnick ER, Faust JS. Covid-19 fatality is likely overestimated. BMJ. 2020 Mar 20;368:m1113. PubMed: https://pubmed.gov/32198267. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1113

Ong SWX, Young BE, Leo YS, Lye DC. Association of Higher Body Mass Index With Severe Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Younger Patients. Clin Infect Dis. 2020 Nov 19;71(16):2300-2302. PubMed: https://pubmed.gov/32382755. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa548

Oran DP, Topol EJ. Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection: A Narrative Review. Ann Intern Med. 2020 Jun 3. PubMed: https://pubmed.gov/32491919. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-3012

Ovsyannikova IG, Haralambieva IH, Crooke SN, Poland GA, Kennedy RB. The role of host genetics in the immune response to SARS-CoV-2 and COVID-19 susceptibility and severity. Immunol Rev. 2020 Jul 13. PubMed: https://pubmed.gov/32658335 . Full-text: https://doi.org/10.1111/imr.12897

Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, et al. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):e60. PubMed: https://pubmed.gov/32343504. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009787

Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiology. 2020 Feb 13:200370. PubMed: https://pubmed.gov/32053470. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200370

Paul Garner’s experience: For 7 weeks I have been through a roller coaster of ill health, extreme emotions, and utter exhaustion. The BMJ Opinion, 5 May 2020. Full-text: https://blogs.bmj.com/bmj/2020/05/05/paul-garner-people-who-have-a-more-protracted-illness-need-help-to-understand-and-cope-with-the-constantly-shifting-bizarre-symptoms  (accessed 16 May 2020)

Pereyra D, Heber S, Jilma B, Zoufaly A, Assinger A. Routine haematological parameters in COVID-19 prognosis. Lancet Haematol. 2020 Oct;7(10):e709. PubMed: https://pubmed.gov/32976747. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30286-6

Perez-Saez J, Lauer SA, Kaiser L, et al. Serology-informed estimates of SARS-CoV-2 infection fatality risk in Geneva, Switzerland. Lancet Infect Dis. 2020 Jul 14:S1473-3099(20)30584-3. PubMed: https://pubmed.gov/32679085. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30584-3

Petersen E, Koopmans M, Go U, et al. Comparing SARS-CoV-2 with SARS-CoV and influenza pandemics. Lancet Infect Dis. 2020 Sep;20(9):e238-e244. PubMed: https://pubmed.gov/32628905. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30484-9

Phipps MM, Barraza LH, LaSota ED, et al. Acute Liver Injury in COVID-19: Prevalence and Association with Clinical Outcomes in a Large US Cohort. Hepatology. 2020 May 30. PubMed: https://pubmed.gov/32473607. Full-text: https://doi.org/10.1002/hep.31404

Piccininni M, Rohmann JL, Foresti L, Lurani C, Kurth T. Use of all cause mortality to quantify the consequences of covid-19 in Nembro, Lombardy: descriptive study. BMJ. 2020 May 14. PubMed: https://pubmed.gov/32409488. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1835

Poissy J, Goutay J, Caplan M, et al. Pulmonary Embolism in COVID-19 Patients: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation. 2020 Apr 24. PubMed: https://pubmed.gov/32330083. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430

Price-Haywood EG, Burton J, Fort D, Seoane L. Hospitalization and Mortality among Black Patients and White Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Jun 25;382(26):2534-2543. PubMed: https://pubmed.gov/32459916. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsa2011686

Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, et al. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):590-592. PubMed: https://pubmed.gov/32402155. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2011400

Pung R, Chiew CJ, Young BE, et al. Investigation of three clusters of COVID-19 in Singapore: implications for surveillance and response measures. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30528-6. PubMed: https://pubmed.gov/32192580. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30528-6

Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, et al. Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance (CMR) Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Jul 27:e203557. PubMed: https://pubmed.gov/32730619. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.3557

Quintana-Castanedo L, Feito-Rodriguez M, Valero-Lopez I, Chiloeches-Fernandez C, Sendagorta-Cudos E, Herranz-Pinto P. Urticarial exanthem as early diagnostic clue for COVID-19 infection. JAAD Case Rep. 2020 Apr 29.  PubMed: https://pubmed.gov/32352022. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jdcr.2020.04.026

Rajpal S, Tong MS, Borchers J, et al. Cardiovascular Magnetic Resonance Findings in Competitive Athletes Recovering From COVID-19 Infection. JAMA Cardiol. 2020 Sep 11:e204916. PubMed: https://pubmed.gov/32915194. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.4916

Rauch A, Dupont A, Goutay J, et al. Endotheliopathy is induced by plasma from critically-ill patients and associated with organ failure in severe COVID-19. Circulation. 2020 Sep 24. PubMed: https://pubmed.gov/32970476. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050907

Restivo DA, Centonze D, Alesina A, Marchese-Ragona R. Myasthenia Gravis Associated With SARS-CoV-2 Infection. Ann Intern Med. 2020 Aug 10:L20-0845. PubMed: https://pubmed.gov/32776781. Full-text: https://doi.org/10.7326/L20-0845

Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020 Apr 22;323(20):2052-9. PubMed: https://pubmed.gov/32320003. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775

Roca-Ginés J, Torres-Navarro I, Sánchez-Arráez J, et al. Assessment of Acute Acral Lesions in a Case Series of Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic. JAMA Dermatol. 2020 Jun 25. PubMed: https://pubmed.gov/32584397. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.2340

Rogers JP, Chesney E, Oliver D, et al. Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID-19 pandemic. Lancet Psychiatry. 2020 May 18:S2215-0366(20)30203-0. PubMed: https://pubmed.gov/32437679. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30203-0

Roncon L, Zuin M, Barco S, et al. Incidence of acute pulmonary embolism in COVID-19 patients: Systematic review and meta-analysis. Eur J Intern Med. 2020 Sep 17:S0953-6205(20)30349-6. PubMed: https://pubmed.gov/32958372. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.09.006

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):970-971. PubMed: https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Rubin R. As Their Numbers Grow, COVID-19 “Long Haulers” Stump Experts. JAMA. 2020 Sep 23. PubMed: https://pubmed.gov/32965460. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.17709

Rydyznski Moderbacher C, Ramirez SI, Dan JM, et al. Antigen-Specific Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 in Acute COVID-19 and Associations with Age and Disease Severity. Cell. 2020 Nov 12;183(4):996-1012.e19. PubMed: https://pubmed.gov/33010815. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.038

Sanchez A, Sohier P, Benghanem S, et al. Digitate Papulosquamous Eruption Associated With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. JAMA Dermatol. 2020 Apr 30. PubMed: https://pubmed.gov/32352486. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1704

Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):425-434. PubMed: https://pubmed.gov/32105637. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4

Shi Y, Yu X, Zhao H, Wang H, Zhao R, Sheng J. Host susceptibility to severe COVID-19 and establishment of a host risk score: findings of 487 cases outside Wuhan. Crit Care. 2020 Mar 18;24(1):108. PubMed: https://pubmed.gov/32188484. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-020-2833-7

Solomon IH, Normandin E, Bhattacharyya S, et al. Neuropathological Features of Covid-19. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):989-992. PubMed: https://pubmed.gov/32530583. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2019373

Spiezia L, Boscolo A, Poletto F, et al. COVID-19-Related Severe Hypercoagulability in Patients Admitted to Intensive Care Unit for Acute Respiratory Failure. Thromb Haemost. 2020 Apr 21. PubMed: https://pubmed.gov/32316063. Full-text: https://doi.org/10.1055/s-0040-1710018

Stafford N. Covid-19: Why Germany´s case fatality rate seems so low. BMJ. 2020 Apr 7;369:m1395. PubMed: https://pubmed.gov/32265194. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1395

Stokes EK, Zambrano LD, Anderson KN, et al. Coronavirus Disease 2019 Case Surveillance – United States, January 22-May 30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Jun 19;69(24):759-765. PubMed: https://pubmed.gov/32555134. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6924e2

Szekely Y, Lichter Y, Taieb P, et al. The Spectrum of Cardiac Manifestations in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) – a Systematic Echocardiographic Study. Circulation. 2020 May 29. PubMed: https://pubmed.gov/32469253. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047971

Takahashi T, Ellingson MK, Wong P, et al. Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes. Nature. 2020 Aug 26. PubMed: https://pubmed.gov/32846427. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2700-3

Takahashi T, Ellingson MK, Wong P, et al. Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes. Nature August 26, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2700-3

Tan T, Khoo B, Mills EG, et al. Association between high serum total cortisol concentrations and mortality from COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Aug;8(8):659-660. PubMed: https://pubmed.gov/32563278. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30216-3

Tatu AL, Nadasdy T, Bujoreanu FC. Familial Clustering of COVID-19 Skin Manifestations. Dermatol Ther. 2020 Aug 14:e14181. PubMed: https://pubmed.gov/32794366. Full-text: https://doi.org/10.1111/dth.14181

Tenforde MW, Kim SS, Lindsell CJ, et al. Symptom Duration and Risk Factors for Delayed Return to Usual Health Among Outpatients with COVID-19 in a Multistate Health Care Systems Network – United States, March-June 2020. MMWR 2020 Jul 31;69(30):993-998. PubMed: https://pubmed.gov/32730238. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6930e1

To KK, Hung IF, Ip JD, et al. COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing. Clin Infect Dis. 2020 Aug 25:ciaa1275. PubMed: https://pubmed.gov/32840608. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1275

Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, et al. Guillain-Barre Syndrome Associated with SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302082. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009191

Tremblay D, van Gerwen M, Alsen M, et al. Impact of anticoagulation prior to COVID-19 infection: a propensity score-matched cohort study. Blood. 2020 May 27. PubMed: https://pubmed.gov/32462179. Full-text: https://doi.org/10.1182/blood.2020006941

van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, et al. Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA. 2020 Jul 24;324(7):1-11. PubMed: https://pubmed.gov/32706371. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.13719

Van Elslande J, Vermeersch P, Vandervoort K, et al. Symptomatic SARS-CoV-2 reinfection by a phylogenetically distinct strain. Clin Infect Dis. 2020 Sep 5:ciaa1330. PubMed: https://pubmed.gov/32887979. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1330

Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020 Apr 20. pii: S0140-6736(20)30937-5. PubMed: https://pubmed.gov/32325026. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5

Velez JCQ, Caza T, Larsen CP. COVAN is the new HIVAN: the re-emergence of collapsing glomerulopathy with COVID-19. Nat Rev Nephrol. 2020 Oct;16(10):565-567. PubMed: https://pubmed.gov/32753739. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41581-020-0332-3

Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 30. pii: S1473-3099(20)30243-7. PubMed: https://pubmed.gov/32240634. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30243-7

Vestergaard LS, Nielsen J, Richter L, et al. Excess all-cause mortality during the COVID-19 pandemic in Europe – preliminary pooled estimates from the EuroMOMO network, March to April 2020. Euro Surveill. 2020 Jul;25(26):2001214. PubMed: https://pubmed.gov/32643601. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.26.2001214

Virlogeux V, Fang VJ, Park M, Wu JT, Cowling BJ. Comparison of incubation period distribution of human infections with MERS-CoV in South Korea and Saudi Arabia. Sci Rep. 2016 Oct 24;6:35839. PubMed: https://pubmed.gov/27775012. Full-text: https://doi.org/10.1038/srep35839

Wadhera RK, Wadhera P, Gaba P, et al. Variation in COVID-19 Hospitalizations and Deaths Across New York City Boroughs. JAMA. 2020 Jun 2;323(21):2192-2195. PubMed: https://pubmed.gov/32347898. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.7197

Wadman M, Couzin-Frankel J, Kaiser J, Matacic C. A rampage through the body. Science. 2020 Apr 24;368(6489):356-360. PubMed: https://pubmed.gov/32327580. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.368.6489.356

Wang Y, Tong J, Qin Y, et al. Characterization of an asymptomatic cohort of SARS-COV-2 infected individuals outside of Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020 May 22. PubMed: https://pubmed.gov/32442265. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa629

Wichmann D, Sperhake JP, Lutgehetmann M, et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2020 May 6. PubMed: https://pubmed.gov/32374815. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-2003

Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020 Aug;584(7821):430-436. PubMed: https://pubmed.gov/32640463. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4

Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020 May;581(7809):465-469. PubMed: https://pubmed.gov/32235945. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu JT, Leung K, Bushman M, et al. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nat Med. 2020 Apr;26(4):506-510. PubMed: https://pubmed.gov/32284616. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0822-7

Wu P, Duan F, Luo C, et al. Characteristics of Ocular Findings of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol. 2020 Mar 31. pii: 2764083. PubMed: https://pubmed.gov/32232433. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.1291

Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. pii: 2762130. PubMed: https://pubmed.gov/32091533. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648

Xiao AT, Tong YX, Zhang S. False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: Rather than recurrence. J Med Virol. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32270882. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25855

Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020 Apr 15. pii: 10.1007/s00277-020-04019-0. PubMed: https://pubmed.gov/32296910. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00277-020-04019-0

Yadav DK, Singh A, Zhang Q, et al. Involvement of liver in COVID-19: systematic review and meta-analysis. Gut. 2020 Jul 15:gutjnl-2020-322072. PubMed: https://pubmed.gov/32669289. Full-text: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322072

Yadaw AS, Li YC, Bose S, Iyengar R, Bunyavanich S, Pandey G. Clinical features of COVID-19 mortality: development and validation of a clinical prediction model. Lancet Digit Health. 2020 Oct;2(10):e516-e525. PubMed: https://pubmed.gov/32984797. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2589-7500(20)30217-X

Yan CH, Faraji F, Prajapati DP, Boone CE, DeConde AS. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms. Int Forum Allergy Rhinol. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279441. Full-text: https://doi.org/10.1002/alr.22579

Yehia BR, Winegar A, Fogel R, et al. Association of Race With Mortality Among Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) at 92 US Hospitals. JAMA Netw Open. 2020 Aug 3;3(8):e2018039. PubMed: https://pubmed.gov/32809033. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.18039

Yelin D, Wirtheim E, Vetter P, et al. Long-term consequences of COVID-19: research needs. Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):1115-1117. PubMed: https://pubmed.gov/32888409. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30701-5

Yousefzadegan S, Rezaei N. Case Report: Death Due to Novel Coronavirus Disease (COVID-19) in Three Brothers. Am J Trop Med Hyg. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32277694. Full-text: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0240

Yuan J, Kou S, Liang Y, Zeng J, Pan Y, Liu L. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 8. pii: 5817588. PubMed: https://pubmed.gov/32266381. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa398

Zhan M, Qin Y, Xue X, Zhu S. Death from Covid-19 of 23 Health Care Workers in China. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294342. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2005696

Zhang P, Li J, Liu H, et al. Long-term bone and lung consequences associated with hospital-acquired severe acute respiratory syndrome: a 15-year follow-up from a prospective cohort study. Bone Res. 2020 Feb 14;8:8. PubMed: https://pubmed.gov/32128276. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41413-020-0084-5

Zhang X, Tan Y, Ling Y, et al. Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19. Nature. 2020 May 20. PubMed: https://pubmed.gov/32434211. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2355-0

Zhao YM, Shang YM, Song WB, et al. Follow-up study of the pulmonary function and related physiological characteristics of COVID-19 survivors three months after recovery. EClinicalMedicine. 2020 Aug;25:100463. PubMed: https://pubmed.gov/32838236. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100463

Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 11. pii: S0140-6736(20)30566-3. PubMed: https://pubmed.gov/32171076. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

Zhou J, Li C, Liu X, et al. Infection of bat and human intestinal organoids by SARS-CoV-2. Nat Med. 2020 Jul;26(7):1077-1083. PubMed: https://pubmed.gov/32405028. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0912-6

Zong X, Gu Y, Yu H, Li Z, Wang Y. Thrombocytopenia Is Associated with COVID-19 Severity and Outcome: An Updated Meta-Analysis of 5637 Patients with Multiple Outcomes. Lab Med. 2020 Sep 15:lmaa067. PubMed: https://pubmed.gov/32929506. Full-text: https://doi.org/10.1093/labmed/lmaa067

Zubair AS, McAlpine LS, Gardin T, Farhadian S, Kuruvilla DE, Spudich S. Neuropathogenesis and Neurologic Manifestations of the Coronaviruses in the Age of Coronavirus Disease 2019: A Review. JAMA Neurol. 2020 Aug 1;77(8):1018-1027. PubMed: https://pubmed.gov/32469387. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.2065