Klinik sunum

< < < Home

Christian Hoffmann &
Bernd Sebastian Kamps

Katkıda:
Zekeriya Temircan
Füsun Ferda Erdoğan

Çizimleri ücretsiz pdf’de bulacaksınız.

 

Yaklaşık 5 günlük ortalama inkübasyon süresinden sonra (aralık: 2-14 gün), tipik bir COVID-19 enfeksiyonu kuru öksürük ve düşük dereceli ateşle, koku ve tat azalması (38.1–39 ° C veya 100.5–102.1 ° F) ile başlar. Çoğu hastada COVID-19 hafif veya orta derecede kalır ve semptomlar bir hafta içinde düzelir ve hastalar tipik olarak evde iyileşir. Hastaların yaklaşık %10’u ikinci hafta boyunca semptomatik kalır. Semptomlar ne kadar uzun süre devam ederse, hastaneye yatış, yoğun bakım ve invaziv ventilasyon gerektiren daha şiddetli COVID-19 gelişme riski o kadar yüksek olur. COVID-19’un sonucu, özellikle komorbiditesi olan yaşlı hastalarda genellikle öngörülemez. Klinik tablo tamamen asemptomatikten hızla yıkıcı kurslara kadar uzanmaktadır.

Bu bölümde inkübasyon süresi ve asemptomatik hastalar, sık ve nadir semptomlar, laboratuvar bulguları ve şiddetli hastalık için risk faktörleri dahil olmak üzere klinik prezentasyon tartışılmıştır. Radyolojik bulgular tanı bölümünde açıklanmaktadır.

Kuluçka süresi

Tanımlanabilir maruz kalma ve semptom başlangıç ​​pencereleri olan 181 COVID-19 vakasının birleştirilmiş analizi, medyan inkübasyon süresinin 5.1 gün olduğunu ve% 95 CI’sı 4.5 ila 5.8 gün arasında olduğunu tahmin etti (Lauer 2020).  Yazarlar, semptom geliştirenlerin% 97.5’inin 11.5 gün (8.2 ila 15.6 gün) enfeksiyon içinde yapacağını tahmin etmişlerdir. Enfekte kişilerin% 2.5’inden daha azı 2.2 gün içinde semptom gösterecekken, semptom başlangıcı% 97.5’te 11.5 gün içinde ortaya çıkacaktır.  Bununla birlikte, bu tahminler, muhafazakar varsayımlar altında, her 10.000 vakadan 101’inin 14 günlük aktif izleme veya karantinadan sonra semptomlar geliştireceğini göstermektedir.  Wuhan dışındaki 158 doğrulanmış vakanın başka bir analizi, 2 ila 14 gün arasında (Linton 2020) 5,0 günlük (% 95 CI, 4,4 ila 5,6 gün) ortalama benzer bir inkübasyon süresi tahmin etti.  Singapur’da sınırlandırılmış yerel iletimin ilk üç kümesine bağlı 36 olgunun ayrıntılı bir analizinde, medyan kuluçka süresi 4 gün olup, 1-11 gün arasında değişmektedir (Pung 2020).  Birlikte alındığında, yaklaşık 4-6 günlük kuluçka süresi, SARS veya MERS’a neden olan diğer koronavirüslerinkiyle aynıdır (Virlogeux 2016).  Dikkat edilmesi gereken, bulaşıcılığın başlangıcına (latent dönem) kadar geçen süre daha kısa olabilir. Geç inkübasyon döneminde SARS-CoV-2’nin bulaşmasının mümkün olduğuna dair çok az şüphe vardır (Li 2020).  Uzunlamasına bir çalışmada, viral yük semptomların başlamasından 2-3 gün önce yüksekti ve zirveye semptomların başlamasından 0.7 gün önce bile ulaşıldı.  Bu Doğa Tıbbı makalesinin yazarları, tüm ikincil enfeksiyonların yaklaşık% 44’üne (% 95 CI% 25-69) bu tür presemptomatik hastaların neden olduğunu tahmin etmiştir (He 2020).

Asemptomatik vakalar

Asemptomatik hastaların sıklığını ve asemptolojik iletimin zamansal seyrini anlamak hastalık dinamiklerini değerlendirmek için çok önemli olacaktır. Enfeksiyon süresince asemptomatik kalacak olan hastaları ve enfeksiyonun semptomlara neden olmayacak kadar erken olduğu hastaları (presemptomatik) ayırt etmek önemlidir.

Hekimlerin asemptotik olgulardan haberdar olmaları gerekirken, gerçek yüzdeyi değerlendirmek zordur. Muhtemelen en iyi veriler, yolcuların ve mürettebatın çevresel olarak homojen bir kohort içerdiği “iyi kontrol edilen bir deneyde” istemsiz aktörler haline gelen Diamond Princess (Mizumoto 2020) yolcu gemisinde bulunan 3.600 kişiden geliyor. Yetersiz hijyenik koşullar nedeniyle, gemi Japonya’nın Yokohama limanında karantinaya alınırken> 700 kişiye virüs bulaştı. Sistem atik testinden sonra, teyit edilen ilk 634 vakanın 328’inin (% 51.7) asemptomatik olduğu bulundu. Kuluçka süresinin 5.5 ila 9.5 gün arasında değiştiği göz önüne alındığında, yazarlar gerçek asemptomatik oranı% 17.9 olarak hesaplamışlardır (Mizumoto 2020).

Wuhan’dan tahliye edilen toplam 565 Japon vatandaşından, asemptomatik oranın% 42 olduğu tahmin edildi (Nishiura 2020). PCR pozitif gelen COVID-19 hastalarına yakın 279 temastan 63’ü (% 23) enfeksiyonları boyunca asemptomatik kalmıştır. Dikkat çeken 29 hastada anormal BT bulguları vardı (Wang Y 2020). Irlanda’da yapılan bir tarama çalışmasında SARS-CoV-2 için pozitif test eden ancak semptomsuz hasta sayısı% 44’tür, ancak bunların bazıları pre-semptomatik olabilir (Gudbjartsson 2020). Güney Kore’de bir yatılı tedavi merkezinde 199 enfekte olmuş hasta üzerinde yapılan gözlemsel bir kohort çalışmasında, asemptomatik hastaların oranı% 26 idi (Noh 2020). Şimdiye kadar yayınlanmış olan çalışmalarda gerçek asemptomatik hastaların aralığı hala geniştir ve analiz edilen popülasyona bağlı olabilir.

Asemptomatik hastalar virüsü bulaştırabilir (Bai 2020, Rothe 2020). Kuzey İtalya’dan yapılan bir çalışmada, asemptomatik ve semptomatik denekler arasındaki burun çubuklarındaki viral yükler önemli ölçüde farklılık göstermedi, bu da virüsün iletilmesi için aynı potansiyele işaret ediyor (Cereda 2020). Chongquing’deki 63 asemptomatik hastanın 9’u (% 14) virüsü başkalarına iletmiştir (Wang Y 2020). Uzun süreli bir bakım tesisinde meydana gelen bir salgında, pozitif test eden 13/23 bölge sakinleri test gününde asemptomatik veya presemptomatikti (Kimball 2020). 48 kişiden oluşan bir diğer yetenekli hemşirelik tesisinde, 27 (% 56) pozitif test sırasında asemptomatikti. Bunlardan 24’ü sonradan ortaya çıkan 24 semptom, medyan süre 4 güne kadar uzandı (Arons 2020). Asemptomatik (presemptomatik değil!) RNA ve viral yükün dökülmesinin biraz daha kısa olduğuna dair bazı kanıtlar vardır (Noh 2020, Yang 2020).

Birlikte ele alındığında, bu ön çalışmalar, tüm COVID-19 enfekte olmuş deneklerin yaklaşık% 20-40’ının enfeksiyonları sırasında asemptomatik kalabileceğini göstermektedir. Ama yine de oldukça yanılıyor olabiliriz. Sadece seroprevalans üzerine yapılan büyük ölçekli saha çalışmaları kesin oranı açıklığa kavuşturabilecektir.

Belirtiler

Geçtiğimiz aylarda, COVID-19’un hiçbir şekilde sadece solunum yolu enfeksiyonu içermeyen karmaşık bir hastalık olduğunu gösteren çok sayıda semptom tanımlanmıştır. Birçok semptom spesifik değildir, bu nedenle ayırıcı tanı geniş bir yelpazede enfeksiyonları, solunum ve diğer hastalıkları kapsar. Ancak, COVID-19’da farklı kümeler ayırt edilebilir. En yaygın semptom kümesi solunum sistemini kapsar: öksürük, balgam, nefes darlığı ve ateş. Diğer kümeler kas-iskelet sistemi semptomlarını (kas ağrısı, eklem ağrısı, baş ağrısı ve yorgunluk), enterik semptomları (karın ağrısı, kusma ve ishal) kapsar; ve daha az yaygın bir şekilde, mukokutanöz bir kümedir.

Ateş, öksürük, nefes darlığı

Semptomlar vakaların çoğunda görülür (asemptomatik hastalar için aşağıya bakın). Çin’den (Guan 2020, Zhou 2020) yapılan erken çalışmalarda, ateş en yaygın semptomdu ve me-dian maksimum 38.3 C idi; sadece birkaçının sıcaklığı> 39 C’dir. Ateşin yokluğu SARS veya MERS’ten biraz daha sık görülür; bu nedenle tek başına ateş, halkın gözetimindeki vakaları tespit etmek için yeterli olmayabilir. En sık görülen ikinci semptom tüm hastaların yaklaşık üçte ikisinde ortaya çıkan öksürüktü. Şiddetli COVID-19’dan (Zhou 2020) kurtulanlar arasında, ortanca ateş süresi 12.0 gündü (8-13 gün) ve öksürük 19 gün devam etti (IQR 12-23 gün). 23 Şubat’a kadar yayınlanan makalelerde COVID-19’un meta-analizinde ateş (% 88.7), öksürük (% 57.6) ve dispne (% 45.6) en yaygın klinik belirtilerdi (Rodriguez-Morales 2020). Başka bir derlemede, karşılık gelen yüzde yaşları sırasıyla% 88.5,% 68.6 ve% 21.9 idi (Li 2020).

Ateş ve öksürük hafif ve şiddetli vakaları ayırt etmez ve COVID-19’un seyrini tahmin etmez (Richardson 2020, Petrilli 2020). Aksine, nefes darlığı daha büyük çalışmalarda şiddetli hastalığın güçlü bir yordayıcısı olarak tanımlanmıştır. 1.590 hastadan oluşan bir kohortta, dispne, kritik hastalık (Liang 2020) ve mortalite (Chen 2020) için neredeyse iki kat risk altında kalmıştır. Diğerleri yaşlı hastalarda gençlere kıyasla daha yüksek nefes darlığı ve> 39.0’dan yüksek sıcaklık saptamıştır (Lian 2020). Şiddetli COVID-19’lu hastalar üzerinde yapılan Wuhan çalışmasında, çok değişkenli analiz, başvuru anında dakikada 24’ten fazla solunum oranının hayatta kalanlarda daha yüksek olduğunu ortaya koydu (% 63’e karşılık% 16).

Son haftalarda, Çin dışındaki ülkelerden gelen büyük kohort verileri yayınlandı. Bununla birlikte, neredeyse tüm veriler hastanelere başvuran hastalar için geçerlidir ve bu da daha şiddetli ve semptomatik hastalara karşı seçim yanlılığını gösterir.

  • İngiltere’de 6 Şubat ve 19 Nisan 2020 tarihleri arasında 208 akut bakım hastanesine başvuran 20,133 hasta arasında en sık görülen semptomlar öksürük (% 69), ateş (% 72) ve nefes darlığı (% 71) idi. ), yüksek derecede örtüşme gösterir (Docherty 2020).
  • 1 Mart 2020 ve 4 Nisan 2020 tarihleri arasında New York’taki 12 akut bakım hastanesinden herhangi birine başvuran 5.700 hasta arasında sadece% 30.7’sinin> 38 C’lik ateşi vardı. % 17.3 oranında adisyonda bulundu (Richardson 2020).
  • NewYork-Presbiteryen / Columbia Üniversitesi’nde (Argenziano 2019) başvuran ilk 1000 hasta arasında en sık görülen semptomlar öksürük (% 73), ateş (% 73) ve dispne (% 63) idi.

 

Kas-iskelet sistemi semptomları

Kas-iskelet sistemi semptomları kümesi miyaljiyi, eklem ağrısını, baş ağrısını ve yorgunluğu kapsar. Bunlar sık ​​görülen semptomlardır, her biri hastaların% 15-40’ında meydana gelir (Argenziano 2019, Docherty 2020, Guan 2020). Subjektif olarak çok rahatsız edici ve bazen de hastanın algısında en önemlisi de, bu belirtiler bize klinik tablonun ciddiyeti hakkında hiçbir şey söylemez. Bununla birlikte, klinik uygulamada sıklıkla göz ardı edilirler ve baş ağrısı özel dikkat gerektirir.

Yakın tarihli bir incelemeye göre (Bolay 2020), hastanede izlenen COVID-19 hastalarının% 11-34’ünde baş ağrısı görülür ve% 6-10’unda semptom olarak ortaya çıkar. Önemli özellikler orta-şiddetli, temporo-parietal, alın veya periorbital bölgede puls sating veya presleme kalitesine sahip bilateral baş ağrısıdır. En çarpıcı özellikler, kademeli başlangıca ani ve ortak analjeziklere zayıf yanıttır. Olası patofizyolojik mekanizmalar periferik trigeminal sinir uçlarının SARS-CoV-2 tarafından doğrudan veya vaskülopati ve / veya artan dolaşımdaki iltihaplanma önleyici sitokinler ve hipoksi yoluyla aktivasyonunu içerir.

Mide-bağırsak semptomları

Hücre deneyleri SARS-CoV ve SARS-CoV-2’nin enterositleri enfekte edebildiğini göstermiştir (Lamers 2020). Aktif yarasa hem yarasalarda hem de insan bağırsak organoidlerinde gösterilmiştir (Zhou 2020). İnflamatuar bağırsak hastalıklarında ve enfeksiyöz kolitte bağırsak iltihabının saptanmasına izin veren güvenilir bir fekal biyobelirteç olarak fekal kalprotektin, bazı hastalarda bulundu, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun bağırsakta inflamatuar bir yanıtı tetiklediğine dair kanıt sağlar (Effenberger 2020). Bu bulgular, bir hasta alt kümesinde mide-bağırsak semptomlarının neden görüldüğünü ve nazofaringeal testin negatif hale gelmesinden sonra bile viral RNA’nın rektal sürüntülerde neden bulunabileceğini açıklamaktadır. İshalli hastalarda dışkı viral RNA’sı daha yüksek sıklıkta tespit edildi (Cheung 2020).

Bununla birlikte, Çin’in ilk çalışmalarında, gaz-beyin-bağırsak semptomları nadiren görülmüştür. 4.243 hastayı içeren 60 erken çalışmanın bir meta-analizinde, mide-bağırsak semptomların havuzda prevalansı% 18 (% 95 CI,% 12-25); Çin’de yapılan çalışmalarda prevalans diğer ülkelerden daha düşüktü. Kulak burun boğaz semptomlarında olduğu gibi, bu farkın coğrafi varyasyonu veya farklı raporlamayı yansıtıp yansıtmadığı belirsizliğini korumaktadır. New York’taki iki hastaneye kabul edilen ilk 393 hasta arasında ishal (% 24) ve bulantı ve kusma (% 19) nispeten sıktı (Goyal 2020). İngiltere Hastanelerine başvuran 18,605 hasta arasında, tüm hastaların% 29’u başvuruda, çoğunlukla solunum semptomları ile ilişkili olarak enterik semptomlardan şikayetçiydi; bununla birlikte, tüm hastaların% 4’ü sadece enterik semptomlar tanımlamıştır (Docherty 2020).

Kulak burun boğaz belirtileri (anosmi dahil)

Rinore, burun tıkanıklığı, hapşırma ve boğaz ağrısı gibi üst solunum yolu semptomları nispeten sıra dışı olsa da, son zamanlarda anosmi ve hipozmi hakkında erken bir bulgu olarak birkaç grup bildirilmiştir (Luers 2020, Gane 2020).  İlginçtir, bu kulak burun boğaz semptomlarının Avrupa’da Asya’dan çok daha yaygın olduğu görülmektedir. Bununla birlikte, bunun gerçek bir fark olup olmadığı veya Çin’de ilk aşamadaki bu şikayetlerin yeterince iyi kaydedilip kaydedilmediği hala belirsizdir.  Artık Avrupa’dan çok iyi veriler var: Bugüne kadar yapılan en büyük çalışma, 1.754 / 2.013 hastanın (% 87) koku kaybı bildirirken, 1.136’nın (% 56) tat işlev bozukluğu bildirdi. Hastaların çoğunda diğer genel ve kulak burun boğaz semptomlarından sonra koku kaybı vardı (Lechien 2020). Olfaktör disfonksiyonun ortalama süresi 8.4 gündü. Dişiler erkeklerden daha fazla etkilenmiş gibi görünmektedir. Kendi kendine bildirilen koku ve tat disfonksiyonu prevalansı, önceden bildirilenden daha yüksekti ve farklı klinik formlarla karakterize edilebilir. Anozmi, burun tıkanıklığı veya iltihap ile ilişkili olmayabilir. Dikkat çekici bir şekilde, koku semptomları bildiren ve objektif koku testi yapılan hastaların sadece üçte ikisi anormal sonuçlara sahiptir.

“Grip artı“ koku kaybı ”COVID-19 anlamına gelir”. Mart ayında (San Diego’da tek bir merkezde) grip benzeri semptomları olan 263 hasta arasında, COVID-19 hastalarının% 68’inde (n = 59) koku kaybı, negatif hastalarda sadece% 16 (n = 203).  Koku ve tat bozukluğu bağımsız olarak ve pozitiflik ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi (anosmi: düzeltilmiş olasılık oranı 11,% 95 CI: 5‐24).  Tersine, boğaz ağrısı bağımsız olarak olumsuzluk ile ilişkilendirilmiştir (Yan 2020).

Bir akıllı telefon uygulamasında potansiyel semptomlar bildiren ve bir SARS-CoV-2 testi geçiren ABD ve İngiltere’den toplam 18,401 katılımcı arasında, pozitif test sonucu olanlarda koku ve tat kaybı bildiren katılımcıların oranı daha yüksekti (65% 22). COVID-19 (Menni 2020) olan bireyleri tanımlamak için anosmi, yorgunluk, sürekli öksürük ve iştahsızlık gibi semptomların bir kombinasyonu uygundur.

Birlikte alındığında, kulak burun boğaz semptomları ciddiyeti göstermez, ancak SARS-CoV-2 enfeksiyonu için önemli göstergelerdir.

Kardiyovasküler semptomlar ve sorunlar

SARS-CoV-2’nin kalbe doğrudan ve dolaylı etkilerinin, özellikle önceden var olan kalp hastalıkları olan hastalarda, artan kanıtları vardır (Bonow 2020).  SARS-CoV-2, kardiyomiyositleri, perisitleri ve fibroblastları ACE2 yolu yoluyla enfekte etme potansiyeline sahiptir ve doğrudan miyokardiyal yaralanmaya yol açar, ancak bu patofizyolojik sekans kanıtlanmamıştır (Hendren 2020).  COVID-19 ile ilişkili miyokard hasarını açıklayan ikinci bir hipotez, sitokin fazlalığı ve/veya antikor aracılı mekanizmalar üzerinde merkezlenir. ACE2 reseptörünün endotelyal hücrelerde yaygın olarak eksprese edildiği ve endotelyal hücrenin doğrudan SARS-CoV-2 enfeksiyonunun mümkün olduğu ve bunun da yaygın endotelyal inflamasyona yol açtığı gösterilmiştir (Varga 2020). Virüs kaynaklı güçlü bir vasküler disfonksiyonu gösteren ölüm sonrası inceleme vakaları (Menter 2020).

Klinik olarak, COVID-19 akut kardiyovasküler sendromla (“ACovCS” olarak adlandırılır) ortaya çıkabilir.  Sadece tipik torasik şikayetlerle değil, aynı zamanda çok çeşitli kardiyovasküler belirtilerle de çok sayıda ACovCS vakası tanımlanmıştır.  Troponin önemli bir parametredir (aşağıya bakınız). ST segment yükselmesi olan 18 COVID-19 hastadan oluşan bir olgu serisinde, sunumda değişkenlik, yüksek non-obstrüktif hastalık prevalansı ve kötü prognoz vardı.  Koroner anjiyografi uygulanan 6/9 hastada obstrüktif hastalık vardı. Dikkat çeken 18 hastanın hepsinde yüksek D-dimer düzeyleri vardı (Bangalore 2020). Tipik görünen koroner kalp sendromu olan hastalarda, ateş veya öksürük olmasa bile ayırıcı tanıda COVID-19 da düşünülmelidir (Fried 2020, Inciardi 2020). Daha fazla bilgi için Komorbiditiler kısmına bakabilirsiniz.

Tromboz, emboli

Pıhtılaşma anormallikleri COVID-19 ile ilişkili olarak sıklıkla ortaya çıkar ve klinik yönetimi karmaşık hale getirir. Özellikle şiddetli COVID-19 olanlarda inanılmaz derecede yüksek sayıda venöz tromboembolizm (VTE) üzerinde çok sayıda çalışma yapılmıştır. COVID-19’un başlangıç ​​koagülopaisi, belirgin D-dimer ve fibrin / fibrinojen bozunma ürünlerinin yükselmesi ile ortaya çıkarken, protrombin zamanı, kısmi tromboplastin zamanı ve trombosit sayımlarındaki anormallikler nispeten nadirdir (mükemmel inceleme: Connors 2020). D-dimer ve fibrinojen seviyelerinin ölçümü dahil olmak üzere pıhtılaşma testi taraması önerilmektedir.

Fakat mekanizmalar nelerdir? Bazı çalışmalar, derin ven trombozu olan veya olmayan pulmoner emboli ve ayrıca prostatik venöz pleksusta son trombüsün varlığı, VTE öyküsü olmayan hastalarda, COVID-19 olan hastalarda de novo koagülopati önerdiğini bulmuştur. Diğerleri, belirgin emboli yokluğunda, pulmoner arter dolaşımında meydana gelen trombozla uyumlu değişiklikleri vurgulamıştır (iyi bir derleme: Deshpande 2020). Bazı çalışmalar, tüketim koagülopatisinden ziyade ciddi hiper pıhtılaşabilirlik olduğunu göstermiştir (Spiezia 2020).

Anahtar çalışmalardan bazıları burada listelenmiştir:

  • ABD hastanelerine başvuran 240 hastanın (109 kritik hastalığı), başvurudan 8 ± 7 gün sonra 31 hastada (% 28) VTE tanısı kondu. Yazarlar rutin kimyasal VTE profilaksisinin yetersiz olabileceği sonucuna varmışlardır (Maatman 2020).
  • Hastaneye yatırılan 198 vakada Amsterdam’dan yapılan tek merkezli bir çalışmada, VTE’nin 7 ve 21. günlerdeki kümülatif vakaları% 16 ve% 42 idi. YBÜ 74 hastada tromboz profilaksisine rağmen kümülatif insidans 21. günde% 59 idi. Yazarlar her 5 günde bir yoğun bakım ünitesinde tarama sıkıştırma ultrasonu yapılmasını önermektedir (Middeldorp 2020).
  • COVID-19 ile hastaneye yatırılan 143 hastanın 66’sında alt ekstremite derin ven trombozu (% 46), 23’ünde proksimal DVT (Zhang L 2020) gelişti. DVT’li hastalar daha yaşlıydı ve daha düşük oksijenasyon indeksi, daha yüksek kalp hasarı ve daha kötü prognoz vardı. Çok değişkenli analizde CURB-65 skoru 3-5 (OR 6.1), Padua tahmin skoru ≥ 4 (OR 4.0) ve D-dimer> 1.0 μg / ml (OR 5.8) DVT ile ilişkili bulundu.
  • Lille, Fransa’da pnömoni için YBÜ’ne başvuran ilk 107 COVID-19 hastası arasında yazarlar 22 (% 21) pulmoner emboli (PE) vakası belirlediler. Tanı sırasında, 20/22 kritik hastalarda mevcut kılavuzlara göre profilaktik antitrombotik tedavi (UFH veya LWMH) alıyordu.
  • Şiddetli COVID-19 olan 100 hastada pulmoner emboli (PE) için% 23’lük yüksek bir prevalans bulundu (Grillet 2020). Semptom başladıktan ortalama 12 gün sonra PE tanısı kondu. Çok değişkenli analizde mekanik ventilasyon gereksinimi akut pulmoner emboli ile ilişkili kaldı.

 

  • Fransa’dan gelecek prospektif bir çalışmada 64/150 (% 43) hastaya klinik olarak anlamlı trombotik komplikasyon teşhisi konuldu. Yazarlar kritik hastalarda antikoagülasyon hedeflerinin daha yüksek olduğunu savunmaktadırlar (Helms 2020).
  • 12 hastanın otopsi bulguları, 7/12 derin ven trombozu olduğunu göstermektedir. Dört olguda pulmoner emboli doğrudan ölüm nedeniydi (Wichmann 2020).
  • İnfluenza A’ya ikincil ARDS’den ölen 7 hastadan akciğerli ölen COVID-19 hastalarından akciğerlerin dikkatle incelenmesi ayırt edici vasküler özellikler göstermiştir. COVID-19 akciğerleri, hücre içi virüs ve bozulmuş hücre zarlarının varlığı ile ilişkili ciddi endotelyal hasar gösterdi. Pulmoner damarların histolojik analizi, mikroanjiyopati ile yaygın tromboz gösterdi. Alveoler kılcal mikrotrombiler ve damar büyümesi miktarı influenzadakiyle karşılaştırıldığında sırasıyla 9 ve neredeyse 3 kat daha fazladır (Ackermann 2020)
  • Genç hastalarda meydana gelen beş büyük damar inme vakası (33-49 yaş, herhangi bir risk faktörü olmadan 2) (Oxley 2020).
  • Akut kor pulmonale gelişmesi nedeniyle derin hemodinamik instabiliteye sahip beş vaka, bunların arasında 65 yaşından küçük 4 (Creel-Bulos 2020).

İbuprofen kullanımı ile VTE gelişme riski arasındaki olası korelasyon hakkında çok tartışmalı bir tartışma vardır. Yakın tarihli bir incelemeye göre (Arjomandi 2020), ibuprofen ve VTE’nin etkileri arasındaki neden spekülatiftir. İbuprofenin vasküler düzeydeki rolü ve ibuprofen’in mekanik olarak SARS-CoV-2 ile etkileşime girip giremeyeceği belirsizliğini korumaktadır. Bununla birlikte, yazarlar, özellikle tromboembolik olay riski altında olan kişilerde yüksek Ibuprofen dozundan kaçınma konusunda dikkatli çelişkiler öneriyorlar.

Nörolojik semptomlar

Nöroinvaziv eğilim insan koronavirüslerinin ortak bir özelliği olarak gösterilmiştir.  Viral nöroinvazyon, enfekte nöronlar arasında transsynaptik transfer, koku siniri yoluyla giriş, vasküler endotelyum enfeksiyonu veya kan-beyin bariyeri boyunca lökosit göçü dahil olmak üzere çeşitli yollarla gerçekleştirilebilir (inceleme: Zubair 2020).

Bu virüsler, akciğer ve hava yollarından sinaps bağlantılı bir yolla beyin sapını istila edebilir. SARS ‐ CoV ‐ 2 ile ilgili olarak, koku alma belirtileri (yukarıya bakınız) gibi erken durumlar CNS tutulumu açısından daha fazla değerlendirilmelidir.  Tedavi edilen COVID-19 hastalarında potansiyel geç nörolojik komplikasyonlar mümkündür (Baig 2020).  Retrospektif, gözlemsel bir vaka serisi, oldukça spesifik semptomlardan (koku veya tat alma duyusu kaybı, miyopati ve inme) daha spesifik olmayan semptomlara (baş ağrısı, düşük bilinç, baş dönmesi veya nöbet).  Bu daha spesifik olmayan semptomların hastalığın kendisinin belirtileri olup olmadığı görülmeye devam etmektedir (Mao 2020).

Guil-lain-Barré sendromu (Toscano 2020) veya Miller Fisher Sendromu ve polinörit cranialis (Gutierrez-Ortiz 2020) gibi birkaç gözlemsel spesifik nörolojik özellik vardır.

Özellikle şiddetli COVID-19 olan hastalarda nörolojik semptomlar yaygındır.  58 hastadan oluşan gözlemsel bir seride, SARS-CoV-2 enfeksiyonuna bağlı ARDS ensefalopati, belirgin ajitasyon ve konfüzyon ve kortikospinal sistem bulguları ile ilişkili bulunmuştur. COVID-19 hastaları deliryum, konfüzyon, ajitasyon ve değişen bilinç yanı sıra depresyon, anksiyete ve uykusuzluk belirtileri yaşayabilir (inceleme: Rogers 2020). Bu özelliklerden hangisinin kritik hastalığa bağlı ensefalopati, sitokinler veya ilacın etkisi veya geri çekilmesinden kaynaklandığı ve hangi özelliklerin SARS-CoV-2 enfeksiyonuna özgü olduğu belirsizliğini korumaktadır (Helms 2020).

Dematolojik Semptomlar

COVID-19 bağlamında görülen deri bulguları üzerine çok sayıda çalışma bildirilmiştir. En belirgin fenomen olan “COVID ayak parmakları”, çoğunlukla akral bölgelerde görülen chilblain benzeri lezyonlardır. Bu lezyonlar ağrılı olabilir (bazen kaşıntılı, bazen asemptomatik olabilir) ve SARS-CoV-2 enfeksiyonunun tek semptomunu veya geç tezahürlerini temsil edebilir. Dikkat edilmesi gereken, “COVID ayak parmakları” olan çoğu hastada, hastalık sadece hafif ila orta düzeydedir. Lezyonların kan damarlarının duvarlarındaki iltihaplanma veya kandaki küçük mikro pıhtılardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, “COVID ayak parmaklarının” bir pıhtılaşma bozukluğu mu yoksa aşırı duyarlılık reaksiyonu mu gösterdiği henüz bilinmemektedir. Ek olarak, birçok hastada SARS-CoV-2 PCR negatifti (veya yapılmadı) ve seroloji testleri (ilişkiyi kanıtlamak için) hala beklemede. Anahtar çalışmalar:

  • İki farklı akut akroiskemik lezyon paterni çakışabilir (Fernandez-Nieto 2020). 95 hastada (% 72.0) chilblain benzeri patern mevcuttu. Genellikle parmak ve parmakların distal yönlerinde, kırmızı ila mor maküller, plaklar ve nodüller tarafından karakterize edilir. 37 hastada (% 28.0) eritema çoklu form benzeri patern mevcuttu.
  • Beş klinik kutanöz lezyon tanımlanmıştır (Galvan 2020): veziküller veya püstüller ile akral eritem alanları (psödo-chilblain) (% 19), diğer veziküler püskürmeler (% 9), ürtiker lezyonları (% 19), makülopapüler püskürmeler (47 %) ve canlı veya nekroz (% 6). Veziküler püskürmeler hastalığın seyrinde erken ortaya çıkar (diğer semptomlardan% 15 önce). Psödo-chilblain paterni COVID-19 hastalığının evriminde sıklıkla ortaya çıkar (diğer semptomlardan% 59 sonra).
  • Suçiçeği benzeri lezyonları (Marzano 2020) olan 22 yetişkin hasta üzerinde bir vaka serisinde, tipik özellikler sürekli gövde tutulumu, genellikle dağınık dağılım ve hafif / yok pruritus idi, ikincisi çoğu viral ekzantemle uyumlu fakat gerçek suçiçeği gibi değil. Lezyonlar genellikle sistemik semptomlardan 3 gün sonra ortaya çıktı ve 8. günde kayboldu.

Ağız boşluğunda, ağrı, deskuamatif diş eti iltihabı ve kabarcıklarla ilişkili üç COVID-19 ülseri vakası (Martin Carreras-Presas 2020).

Diğer vaka raporları arasında digitate papu-loskuamous patlama (Sanchez 2020), petechial deri döküntüsü (Diaz-Guimaraens 2020, Quintana-Castanedo 2020) bulunmaktadır. Bununla birlikte, COVID-19’lu hastalarda görülen tüm döküntülerin veya kutanöz belirtilerin virüse atfedilemeyeceği unutulmamalıdır. Koenfeksiyon veya tıbbi komplikasyonlar göz önünde bulundurulmalıdır. Kapsamlı mukokutanöz incelemeler, diğer sistemik klinik özelliklerin veya konakçı özelliklerinin analizi ve histo-patolojik korelasyon, ciltte gördüğümüzün patofizyolojik mekanizmalarını anlamak için hayati öneme sahip olacaktır (Gözden Geçirme: Madigan 2020).

Böbrekler ve Karaciğer

SARS-CoV-2 böbrekler ve karaciğer dahil olmak üzere solunum yolunun ötesinde bir organotropizme sahiptir. Araştırmacılar, SARS-CoV-2 viral yükünü, otopsi yapılan 6 hastadan alınan doku mikrodiseksiyonunun kullanılmasıyla elde edilen kesin olarak tanımlanmış böbrek bölmelerinde ölçtüler (Puelles 2020). Bu 6 hastanın üçünde incelenen tüm böbrek bölmelerinde saptanabilir bir SARS-CoV-2 viral yükü vardı ve glomerüler hücrelerin tercihli olarak hedeflenmesi sağlandı.

Böbrek tropizmi, kritik hastalığı olmayan SARS-CoV-2 enfeksiyonu olan hastalarda bile COVID-19 hastalarında yaygın olarak bildirilen yeni klinik böbrek hasarı belirtilerinin potansiyel bir planlamasıdır (Zhou 2020). Son veriler böbrek tutulumunun erken çalışmalarda tarif edilenden daha sık olduğunu göstermektedir. NewYork-Presbyterian-Columbia Üniversitesi’ne başvuran ilk 1000 hastanın 236’sı yoğun bakım ünitelerine kabul edildi veya transfer edildi (Argenziano 2019). Bunların% 78.0’ında (184/236) akut böbrek hasarı gelişti ve% 35.2’sinde (83/236) diyalize ihtiyaç duyuldu. Eşzamanlı olarak, tüm hastaların% 13.8’i ve yoğun bakım ünitelerindeki hastaların% 35.2’si, diyaliz ve sürekli renal yeniden yerleştirme tedavisi için gerekli ekipman eksikliğine yol açarak, hasta diyalizi gerektirdi.

2,273 SARS-CoV-2 pozitif hastada karaciğer hasarını değerlendiren en büyük çalışmalardan biri,% 45’inin hafif,% 21’i orta ve% 6,4’lük ciddi karaciğer hasarına sahip olduğunu buldu. Çok değişkenli analizde, şiddetli akut karaciğer hasarı, ferritin ve IL ‐ 6 dahil olmak üzere artmış inflamatuar belirteçlerle anlamlı derecede ilişkili bulunmuştur. Tepe ALT, yaş, vücut kitle indeksi, diyabet, hipertansiyon, entübasyon ve böbrek replasman tedavisini kontrol ederek ölüm veya hastaneye taburcu olma (OR 1.14, p = 0.044) ile önemli derecede ilişkiliydi (Phipps 2020).

Diğer ve atipik semptomlar ve belirtiler

Oküler belirtiler yaygınlık gösterir. Çin’den bir vaka serisinde, 12/38 hastada (% 32, şiddetli vakalarda daha yaygın) konjonktival hiperemi, kemozis, epifora veya artmış sekresyonlar dahil olmak üzere konjonktivit ile uyumlu oküler belirtiler vardı.  İki hastada konjonktival sürüntülerin pozitif PCR sonuçları vardı (Wu 2020). Retina ayrıca, subklinik retina değişikliklerini göstermek için yararlı olan, invaziv olmayan bir görüntüleme tekniği olan optik koherens tomografi (OCT) kullanılarak gösterildiği gibi etkilenebilir. On iki erişkin hastada ganglion hücresi düzeyinde hiper-reflektif lezyonlar ve her iki gözde papillomacüler demette daha belirgin olarak iç plexiform tabakalar görüldü (Marinho 2020).

Mevcut pandemide yeni ve bazen şaşırtıcı klinik sunumlar (ilerde birleşecektir) ortaya çıkmıştır. Özellikle yaşlı popülasyonda spesifik olmayan semptomların vaka raporları mevcut pandemide kapsamlı test ihtiyacının altını çizmektedir (Nikel 2020).

Laboratuvar bulguları

Çin’den (Guan 2020) yapılan büyük kohort çalışmasında en belirgin laboratuvar bulguları Tablo 1’de gösterilmiştir.  Başvuru sırasında hastaların% 83.2’sinde lenfositopeni,% 36.2’sinde trombositopeni ve% 33.7’sinde lökopeni mevcuttu. Çoğu hastada, C-reaktif protein orta seviyelere yükseltildi; daha az yaygın olan alanin aminotransferaz ve D-dimer düzeyleridir.  Hastaların çoğunda başvuru sırasında normal prokalsitonin bulunur. Şiddetli hastalığı olan hastalarda, ciddi olmayan hastalardan daha belirgin laboratuvar anormallikleri (lenfositopeni dahil) vardı.  Bu durum Wuhan’da, kurtulanlarda lenfosit ve lökosit sayısının önemli ölçüde daha düşük olduğu hastaneye yatırılan hastalar üzerinde yapılan büyük bir retrospektif çalışmada da görülmüştür. Bunlarda, D-dimer, serum ferritin, yüksek duyarlılıklı kardiyak troponin I, serum laktat dehidrojenaz ve IL-6 seviyeleri de hayatta kalanlara kıyasla açıkça yükselmiştir (Zhou 2020).  Özellikle, D-dimer prognostik değere sahip görünüyordu. Wuhan çalışmasında, hayatta kalan tüm hastaların hastaneye yatış sırasında düşük D-dimeri vardı, oysa hayatta kalanların seviyeleri 10. günde keskin bir artış eğilimi gösterdi. Çok değişkenli bir analizde,> 1 µg / mL D-dimer, hastane içi ölüm ile anlamlı derecede ilişkili, olasılık oranı 18.4 idi (2.6-129, p = 0.003).  Bununla birlikte, D-dimerin sepsisli hastalarda mortalite ile ilişkili bir bildirimi vardır. Bunların çoğu Wuhan çalışmasında sepsisten öldü.

 

Tablo 1. Bugüne kadarki en büyük kohorttaki semptomların yüzdesi (Guan 2020). Hastalığın şiddeti Amerikan Toraks Derneği (Metlay 2019) yönergelerine göre sınıflandırıldı
Klinik Bulgular Hepsi Şiddetli Hastalık Şiddetli Olmayan Hastalık
Ateş,% 88.7 91.9 88.1
Öksürük,% 67.8 70.5 67.3
Yorgunluk,% 38.1 39.9 37.8
Balgam Üretimi,% 33.7 35.3 33.4
Nefes Darlığı,% 18.7 37.6 15.1
Miyalji veya artralji,% 14.9 17.3 14.5
Boğaz Ağrısı,% 13.9 13.3 14.0
Baş Ağrısı,% 13.6 15.0 13.4
Titreme,% 11.5 15.0 10.8
Bulantı veya kusma,% 5.0 6.9 4.6
Burun Akıntısı,% 4.8 3.5 5.1
İshal,% 3.8 5.8 3.5
Radyolojik bulguları      
Anormallikler X-ray,% 59.1 76.7 54.2
Anormallikler CT,% 86.2 94.6 84.4
Laboratuvar bulguları      
WBC <4,000 per mm3,% 33.7 61.1 28.1
Lenfosit <1,500 per mm3,% 83.2 96.1 80.4
Trombositler<150,000 per mm3,% 36.2 57.7 31.6
C-reaktif protein ≥10 mg/L,% 60.7 81.5 56.4
Laktat dehidrogenaz ≥250 U/L,% 41.0 58.1 37.1
AST >40 U/L,% 22.2 39.4 18.2
D-dimer ≥0.5 mg/L,% 46.6 59.6 43.2

 

İlerleme riskini tahmin etmek için düşük lenfositler ve yüksek LDH risk skorlarında da (henüz doğrulanmamış) kullanılmaktadır (Ji 2020). Düşük trombositlerin farklı nedenleri vardır (Gözden Geçirme: Xu 2020). Düşük lenfositler, LDH ve d-dimere ek olarak, 341 hastanın meta-analizi, kardiyak troponin I düzeylerinin sadece ciddi COVID-19 olan hastalarda önemli ölçüde arttığını bulmuştur (Lippi 2020). Troponin seviyelerinin prognostik bir faktör olarak kullanılıp kullanılamayacağı henüz görülmemektedir. COVID-19’daki yüksek troponin düzeylerinin yorumlanması üzerine kapsamlı bir derleme yakın zamanda yayınlanmıştır (Chapman 2020). Şiddetli COVID-19’lu 69 hastanın bir başka retrospektif gözlemsel çalışmasında, interlökin-6 (IL-6) seviyelerinin azalması tedavi etkinliği ile yakından ilişkili iken IL-6’nın artışı hastalık alevlenmesini gösterdi. Yazarlar, IL-6 düzeylerinin dinamik değişiminin, şiddetli COVID-19 hastalarında hastalık izlemesinde bir belirteç olarak kullanılabileceği sonucuna varmışlardır (Liu 2020). COVID-19 olan 21 ve 44 HIV negatif hastanın iki retrospektif çalışmasından COVID-19’un immünolojik sonuçları hakkında, neredeyse tüm hastalarda CD4 + T hücrelerinde önemli düşüşler gösteren ve daha belirgin bir düşüşle ilgili bazı veriler vardır. Ağır vakalarda 200 CD4 + T-hücresi / µl (Chen 2020, Quin 2020). SARS-CoV üzerinde, daha büyük bir çalışmadan, beş hafta sonra normale dönmeden önce uzamış bir lenfopeni gösteren, en düşük ortalama CD4 + T hücre sayısı 317 hücre / µl olan kanıtlar da vardır (He 2005). Bununla birlikte, şimdiye kadar, bunun klinik değer olup olmadığı belirsizliğini koruyor.

İltihap

Yüksek CRP ve prokalsitonin gibi inflamasyonu gösteren parametreler çok sık görülen bulgulardır. Hastalığın şiddeti ve mortalitesi için önemli risk faktörleri oldukları öne sürülmüştür (Chen 2020). Örneğin, Çin genelinde COVID-19 ile hastaneye yatırılan 1.590 olgunun retrospektif kohometinin çok değişkenli bir analizinde, başvuruda> 0.5 ng / ml’lik bir prokalsitoninin mortalite için 8.7’lik bir HR değeri vardı (% 95 CI: 3.4-22.3). 359 hastada, CRP, olumsuz sonucu öngörmede diğer parametrelerden (yaş, nötrofil sayısı, trombosit sayısı) daha iyi performans gösterdi. Ayrıca, serum serum CRP düzeyi hastalık şiddetinin orta düzeyde bir ayırıcısı olarak tanımlandı (Lu 2020). New York’taki büyük bir tıp merkezinde doğrulanan 5.279 vakanın% 52’si hastaneye kabul edildi, bir CRP> 200, yaş veya komorbiditelere göre kritik hastalıklarla daha güçlü bir şekilde ilişkiliydi (oran oranı 5.1) (Petrilli 2019).

Şiddetli COVID-19’lu 69 hastanın retrospektif gözlemsel bir çalışmasında, interlökin-6 (IL-6) düzeylerinin azalması tedavi etkinliği ile yakından ilişkili iken IL-6’nın artışı hastalık alevlenmesini gösterdi. Yazarlar, IL-6 düzeylerinin dinamik değişiminin, şiddetli COVID-19 hastalarında hastalık izlemesinde bir belirteç olarak kullanılabileceği sonucuna varmışlardır (Liu 2020). Şiddetli veya kritik hastalığı olan hastalarda tedavi sırasında yüksek IL-6 ve IL-8 seviyeleri gözlemlendi ve Çin’den 326 hasta üzerinde yapılan başka bir çalışmada azalmış lenfosit sayısı ile korele edildi (Zhang 2020). Hastalık şiddetinin belirleyicileri çoğunlukla yaş, lenfositopeni ve bununla ilişkili sitokin fırtınası gibi konakçı faktörlerden kaynaklanıyor gibi görünüyordu.

Hematolojik: Lenfositler, trombositler

Lenfositopeni ve geçici fakat şiddetli T hücresi tükenmesi SARS’ın iyi bilinen bir özelliğidir (He 2005). COVID-19’da lenfopeni de en belirgin hematolojik özellikler arasındadır. Lenfopeni progresyon için öngörücü olabilir (Ji 2020) ve şiddetli COVID-19 olan hastalar neredeyse% 100’de 1500 / µl’den daha düşük lenfositopeni ile başvururlar (Guan 2020). Sadece toplam lenfosit sayısı değil. T hücrelerinin geçici tükenmesi için artan kanıtlar vardır. Özellikle başvuru üzerine CD4 + ve CD8 + T hücre sayımlarının azalması, daha büyük bir çalışmada hastalığın ilerlemesini öngörüyordu (Zhang 2020). COVID-19 hastaları üzerinde yapılan bir başka büyük çalışmada, CD3 +, CD4 + ve CD8 + T hücreleri ve ayrıca NK hücreleri COVID-19 hastalarında önemli ölçüde azalmış ve hastalığın ciddiyeti ile ilişkilendirilmiştir. Yazarlara göre, CD8 + T ve CD4 + T hücre sayıları COVID-19 ve hastalık şiddetinin belirleyicileri olarak kullanılabilir (Jiang 2020).

Bir diğer yaygın hematolojik bulgu, farklı nedenleri olabilen düşük trombosit sayılarıdır (Derleme: Xu 2020). Haftalar boyunca sürekli yanıtla immünoglobulinlere oldukça hızlı yanıt veren hemorajik belirtiler ve ciddi trombositopeni vakaları bildirilmiştir (Ahmed 2020).

Kardiyak:Troponin

Özellikle ağır vakalarda kardiyak tutulum göz önüne alındığında (yukarıya bakın), kardiyak parametrelerin sıklıkla yükselmesi şaşırtıcı değildir. 341 hastanın meta-analizi, kardiyak troponin I düzeylerinin sadece ciddi COVID-19’lu hastalarda anlamlı derecede arttığını bulmuştur (Lippi 2020). 179 COVID-19 hastasında trop 0.05 ng / mL kardiyak troponin mortalite için belirleyiciydi (Du 2020). New York’tan yapılan büyük bir kohort çalışmasında troponin, kritik hastalıklarla güçlü bir şekilde ilişkiliydi (Petrilli 2019). Bununla birlikte, troponin seviyelerinin prognostik bir faktör olarak kullanılıp kullanılamayacağı henüz görülmemektedir. Yakın zamanda COVID-19’daki yüksek troponin levellerinin yorumlanması üzerine kapsamlı bir derleme yayınlanmıştır (Chapman 2020).

Pıhtılaşma:D-Dimer, aPTT

Birkaç çalışma COVID-19’un ilerlemesinde pıhtılaşma parametresi D-dimeri değerlendirmiştir. D-dimer başvurudan sonraki on gün boyunca ölçüldüğü 279 hastadan dinamik olarak prognoz ile pozitif olarak değişti (Li 2020). Wuhan çalışmasında, hayatta kalan tüm hastalarda hastaneye yatış sırasında düşük D-dimer bulunurken, hayatta kalanların seviyeleri 10. günde keskin bir artış eğilimi gösterdi. Çok değişkenli bir analizde,> 1 ug / mL D-dimer tek laboratuvar olarak kaldı Bu oran hastane içi ölümle anlamlı olarak ilişkili olup, oran oranı 18.4’tür (2.6-129, p = 0.003). Bununla birlikte, D-dimerin sepsisli hastalarda mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir ve birçok hasta sepsisten öldü (Zhou 2020).

Hastaların önemli bir kısmında uzun süreli bir aPTT bulunabilir. SARS-CoV-2 olan 216 hastanın 44’ünde (% 20) durum buydu. Bunlardan 31/34 (% 91) pozitif lu-pus antikoagülan testlerine sahipti. Bu bir kanama eğilimi ile ilişkili olmadığı için, uzamış aPTT’nin venöz trombozun önlenmesi ve tedavisinde antikoagülasyon tedavilerinin kullanımına bir engel olmaması gerektiği önerilmektedir (Bowles 2020). Akut solunum yetmezliği olan 22 hastadan oluşan başka bir olgu serisi, tüketim koagülopatisinden ziyade ciddi bir hiper pıhtılaşabilirlik göstermektedir. Fibrin oluşumu ve polimerizasyonu tromboza yatkın olabilir ve daha kötü bir sonuç ile ilişkilidir (Spiezia 2020).

Risk Faktörü olarak Laboratuvar bulguları

Şiddetli hastalığı olan hastaların, ciddi olmayan hastalığı olanlara göre daha belirgin laboratuvar anormallikleri olması şaşırtıcı değildir. Hemen hemen tüm çalışmalar retrospektif ve kontrolsüz olduğundan tek bir parametrenin nasıl klinik değerde olabileceği belirsizliğini korumaktadır. Ayrıca, birçok çalışmada hasta sayısı düşüktü. Bununla birlikte, klinik uygulamada yardımcı olabilecek bazı paternler vardır. Laboratuvar risk faktörleri:

  • Yüksek CRP, prokalsitonin, interlökin-6 ve ferritin
  • Lenfositopeni, CD4 T hücresi ve CD8 T hücresi tükenmesi, lökositoz
  • Yüksek D-dimer ve troponin
  • Yüksek LDH

Klinik sınıflandırma

COVID-19 için geniş kabul görmüş veya geçerli bir klinik sınıflandırma yoktur. Amerikan Toraks Derneği ve Amerika Bulaşıcı Hastalıklar Derneği (Metlay 2019) tarafından yayınlanan Toplum kökenli Pnömonili Yetişkinler için Tanı ve Tedavi Kılavuzuna göre şiddetli ve şiddetli olmayan vakalar arasında ayrım yapan en büyük klinik çalışma (Guan 2020). Doğrulanmış bu tanımlarda, ciddi vakalar ya bir ana kriter ya da üç ya da daha fazla küçük kriter içermektedir. Küçük kriterler solunum hızı> 30 nefes / dk, PaO2 / FIO2 oranı <250, multilobar infiltratlar, konfüzyon / yönelim bozukluğu, üremi, lökopeni, düşük trombosit sayısı, hipotermi, agresif sıvı resüsitasyonu gerektiren hipotansiyondur. Başlıca kriterler vazopresör ihtiyacı olan septik şoku veya mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezliğini içerir. Bazı yazarlar (Wang 2020) dört kategori içeren aşağıdaki sınıflandırmayı kullanmıştır:

  1. Hafif vakalar: klinik bulgular görüntü sonuçları ile pnömoni bulguları olmadan hafifti
  2. Olağan vakalar: görüntü sonuçları ile pnömoni bulguları ile ateş ve diğer solunumsal semptomlara sahip olmak
  3. Şiddetli vakalar: aşağıdakilerden herhangi birini karşılar: solunum sıkıntısı, hipoksi (SpO2 ≤93%), anormal kan gazı analizi: (PaO2 <60mmHg, PaCO2> 50mmHg)
  4. Kritik vakalar: Aşağıdakilerden herhangi birini karşılar: YBÜ izlemesi ve tedavisi gerektiren diğer organ yetmezliği ile birlikte mekanik ventilasyon, şok gerektiren solunum yetmezliği.

Çin CDC raporunda, hastalık şiddeti tahmini, aynı kategoriler (Wu 2020) kullanıldı, ancak 1 ve 2 sayıları birleştirildi.  Rapora göre,% 81 hafif ve orta vaka,% 14 ciddi vaka ve% 5 kritik vaka vardı. İtalyan Ulusal Sağlık Enstitüsü’nden% 24.9 şiddetli ve% 5.0 kritik vakalar hakkında rapor veren ön raporlar bulunmaktadır (Livingston 2020).  Bununla birlikte, o zamanlar İtalya’da teşhis edilen çok az sayıda vaka göz önüne alındığında, bu sayıların hastalık yükünü güçlü bir şekilde abarttığına inanılmaktadır. COVID-19’a sahip 7,483 ABD sağlık bakım çalışanı arasında YBÜ’lere toplam 184 (% 2,1-4,9) kabul etmek zorunda kaldı. 65 yaş üstü sağlık çalışanlarında oran% 6.9-16.0’a yükseldi (CDC 2020).

Sonuç

Mevcut pandemide hızla artan sayıda ciddi ve ölümcül vaka ile karşı karşıyayız. En zor fakat en sık sorulan iki klinik soru

  1. Kaç hasta ciddi veya hatta ölümcül COVID-19 seyri ile sonuçlanır?
  2. Asemptomatik enfeksiyonların gerçek oranı nedir?

Kısa bir süre sonra serolojik test çalışmaları ile bu konuda daha fazla şey öğreneceğiz. Bununla birlikte, özellikle önyargı ve karışıklıktan kaçınmak için bu çalışmaların dikkatlice tasarlanması ve yürütülmesi önemlidir.

Vaka ölüm oranları

Vaka ölüm hızlarının (CFR) veya enfeksiyon ölüm hızlarının (IFR) böyle dinamik bir pandemide değerlendirilmesi güçtür.  CFR olguların eksik raporlanmasıyla yukarı doğru, yetersiz takip veya bilinmeyen sonuçlarla aşağı doğru bastırılabilir.  Düşüş eğilimi, epidemiyolojik izlemedeki gelişmelere de işaret edebilir. COVID-19 ölümleri büyük olasılıkla fazla tahmin edilmektedir ve özellikle erken tahminler asemptomatik veya subklinik enfeksiyonlar ve tespit, seçim veya raporlamadaki yanlılıklar dahil olmak üzere çeşitli önyargılara ilişkin belirsizliğe açıktır (Niforatos 2020).  Ölüm sayısının teyit edilen toplam vaka sayısına bölünmesi uygun değildir. Örneğin, 30 Mayıs’ta, en fazla etkilenen 30 ülke arasındaki (mutlak sayılar açısından) CFR 0,07 (Singapur) ile 16,7 (Belçika) arasında değişmektedir. En çok etkilenen 10 ülke içinde bu aralık 1,15 (Rusya) ile 15,3 (Fransa) arasındaydı.

Resim çok daha karmaşıktır ve bu basit hesaplamalar kesinlikle diğer üç faktörü hesaba katmadan her ülkedeki gerçek ölüm oranını yansıtmamaktadır

  1. Bir ülkedeki test politikaları (ve kapasiteleri). Bu en önemli faktördür. Ne kadar az insan test ederseniz (tüm insanlar, sadece semptomatik hastalar, sadece ciddi semptomları olanlar) mortalite o kadar yüksek olur. Almanya’da test sistemleri ve yüksek laboratuar kapasiteleri hızla kuruldu (Stafford 2020).
  2. Toplam enfekte nüfusun ve özellikle ilk etkilenen nüfusun yaşı. Örneğin, İtalya’da, Almanya’ya kıyasla daha yaşlı insanların daha yüksek yüzdeleri enfekte oldu (birçok kişinin kayak tatilleri veya karnaval seansları sırasında SARS-CoV aldığı). Özellikle yüksek riskli yerler (emeklilik evleri gibi) etkilenirse, ülkedeki ölüm vakaları önemli ölçüde artacaktır.  Örneğin, Washington’daki tek bir salgın, uzun süreli bir bakım tesisinin 101 sakini (McMichael 2020) arasında 34 ölüme yol açtı – bu, Avustralya’nın 4 Nisan’da tüm ülke olarak bildirdiği ölüm vakalarıyla tamamen aynı. toplam 5,635 doğrulanmış COVID-19 vakası.
  3. Salgının evresi. Bazı ülkeler salgın hastalıklarının erken büyümesini deneyimlemişlerdir, bazıları hala birkaç gün veya hafta geridedir. Ölüm oranları sadece 2-3 hafta önceki enfeksiyon oranını yansıtır. Wuhan’ın yaptığı büyük retrospektif çalışmada, hastalığın başlangıcından ölüme kadar geçen süre 18.5 gündü (IQR 15-22 gün).  Ölüm ve test sayısına göre seçilen bazı ülkeler için “ölüm oranları” Şekil 1’de gösterilmektedir.  Bu eğriler teste hazır olup olmadıklarını ve test kapasitelerini yansıtır. Başlangıçta “sürü bağışıklığına” dayanan İsveç gibi bir ülke, Almanya gibi salgının başlangıcından beri çok şey test edildiği ülkelerden önemli ölçüde farklıdır.  ABD hala başlangıçta, Kore’de salgın yoğun izleme önlemleriyle nispeten hızlı bir şekilde durduruldu.

Çin CDC’sinin özetleme raporu, 44.672 onaylı vakada 1.023’ü temsil eden% 2.3’lük bir ölüm oranı buldu (Wu 2020). Ölüm oranı yaşlı insanlarda belirgin şekilde artmıştır.  70-79 yaş arası olgularda CFR% 8,0 ve 80 yaş üstü olgularda% 14,8 CFR vardı. CFR ayrıca kardiyovasküler hastalıkları (% 10.5), hipertansiyon (% 6.0) ve kanser (% 5.6) için kronik solunum yolu hastalıkları (% 6.3) arasında yükselmiştir. 1.716 sağlık çalışanı (HCW) arasında, teyit edilen vakaların% 14.8’i ciddi veya kritik olarak sınıflandırılmış ve 5 ölüm gözlenmiştir.  Güncellenmiş bir çalışmada, Çin’de 23 / 3.387 sağlık çalışanı öldü, bu da% 0.68’lik bir mortaliteye karşılık geliyor.  Ortanca yaş 55 yıldı (29 ila 72 yaş aralığında) ve ölen 23 sağlık çalışanından 11’i emeklilikten yeniden etkinleştirildi (Zhang 2020).  ABD’de yapılan güncel çalışmalar benzer oranlar bulmuştur, mortalite tahminleri% 0.3-0.6 olmuştur (CDC 2020). COVID-19’dan Nisan ortasına kadar ölen 27 HCW’den 18’i 54 yaşın üzerindeydi.  Genel olarak düşük mortalite oranları muhtemelen HCW’lerin daha genç ve daha sağlıklı olmasından, ancak daha erken ve daha sık test edilmesinden kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte, bu oranlar gerçek CFR’leri daha iyi yansıtabilir.

 

Şekil 1. Pozitif (1 milyon sakin, kesik çizgili) ve ölüm (10 milyon sakin arasında) test eden kişiler. “Mortalite” eğrilerin kesiştiği noktada% 10’a ulaşır. Bu İngiltere, İtalya veya İsveç gibi ülkeler için oldu, ancak Almanya, İsviçre veya ABD gibi diğerleri için pek mümkün değil

 

Sağlık çalışanları ve iyi tanımlanmış popülasyonlar arasında CFR

Düşük raporlamanın mümkün olmadığı veya büyük ölçüde belirlenebildiği iyi izlenen popülasyonlarda mortalite oranları COVID-19’un “gerçek” CFR’sini daha iyi yansıtabilir. Bu, sağlık çalışanları (HCW) için değil, aynı zamanda “iyi tanımlanmış” (sınırlı) molalar için de geçerlidir. Bu popülasyonlardaki düşük mortalite oranları dikkat çekicidir.

SARS-CoV-2 ile enfekte olan Çin’den 3.387 HCW’nin büyük bir çalışmasında, sadece% 0.68’lik bir mortaliteye karşılık gelen sadece 23 kişi öldü. Ortanca yaş 55 yıldı (29 ila 72 yaş aralığında) ve ölen 23 sağlık çalışanının 11’i emeklilikten yeniden etkinleştirildi (Zhan 2020). ABD’de yapılan güncel çalışmalar benzer oranlar bulmuştur, mortalite tahminleri% 0.3-0.6 olmuştur (CDC 2020). COVID-19’dan Nisan ortasına kadar ölen 27 HCW’den 18’i 54 yaşın üzerindeydi. Genel olarak düşük mortalite oranları muhtemelen HCW’lerin daha genç ve daha sağlıklı olmasından, ancak daha erken ve daha sık test edilmesinden kaynaklanmaktadır.

Ayrıca yolcu gemileri ve uçak gemileri gibi homojen popülasyonları etkileyen sınırlı salgınlardan daha fazla şey öğreneceğiz. Bu yüzen mikrokozmoslardaki salgınlar talihsiz ama bilgilendirici deneylerdir, bize iyi tanımlanmış popülasyonlarda bulaşma ve hastalığın doğal seyri hakkında çok şey anlatırlar. Şu anda iki büyük “istemsiz saha çalışması” yürütülmektedir: ABD hava aracı gemisi Theodore Roosevelt (yaklaşık bir asker öldü, dokuzu hastaneye kaldırıldı) ve Fransız uçaklarında 1.080’den fazla COVID-19 hastasına yaklaşık 1.140 denizci bulaştı taşıyıcı Charles de Gaulle. Bu popülasyonlar muhtemelen genç, sağlıklıdır ve genel nüfusa daha fazla karşılık gelir. Bunu ayrıntılı incelemeler takip edecektir.

En geçerli veriler Diamond Princess’ten geliyor gibi görünüyor. 31 Mayıs itibariyle, toplam enfekte sayısı 712’ye ulaştı ve 13 hasta,% 1.8 CFR’ye yol açan hastalıktan öldü. Ancak, en az 4 hasta ciddi durumda olduğundan bu oran henüz artabilir (Moriarty 2020). Elmas Prenses’teki hastaların yaklaşık% 75’i 60 yaş ve üzerindeydi, bunların çoğu seksenli yaşlarındaydı. Diamond Princess vakası ölüm oranını genel nüfusun yaş yapısına yansıtırken, diğer geniş popülasyonlarda mortalite oranının çok daha düşük olabileceği açıktır. Ölüm oranı% 0.2-0.4 aralığında olacaktır.

İleri Yaş

Salgının başlangıcından itibaren, yaşlılık, hastalık şiddeti için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır (Huang 2020, Guan 2020). Wuhan’da semptomatik enfeksiyonlar (duyarlılık) ve sonuç (ölümcüllük) risklerinde, her vakada birden fazla kat ile açık ve önemli bir yaş bağımlılığı vardı (Wu 2020). Çin CDC’nin özet raporu% 2,3’lük bir ölüm oranı buldu ve 44,672 onaylı vakada 1.023’ü yeniden bastırdı (Wu 2020). Ölüm oranı yaşlı insanlarda belirgin şekilde artmıştır. 70-79 yaş arası olgularda CFR% 8,0 ve 80 yaş üstü olgularda% 14,8 CFR vardı.

Son haftalarda, bu, dünya çapında yayınlanan hemen hemen tüm çalışmalar tarafından görülmüş ve teyit edilmiştir. Hemen hemen tüm ülkelerde, 80 yaşından büyük yaş grupları tüm ölüm vakalarının% 90’ından fazlasına katkıda bulunmaktadır.

  • İngiltere’de 20.133 hastada salgını inceleyen büyük bir kayıt defterinde COVID-19’dan hastanede ölen 5.165 hastanın (% 26) medyan yaşı 80’dir (Docherty 2020).
  • Lombardiya, İtalya’da yoğun bakım ünitesine başvuran 1.591 hasta arasında, yaşlı hastalar (> 63 yaş), genç hastalardan belirgin şekilde daha yüksek mortaliteye sahipti (% 36 ve% 15). 70 yaş üstü 362 hastanın mortali-ty oranı% 41’dir (Grasselli 2020).
  • İtalyan Ulusal Sağlık Enstitüsü’ne göre, ilk 2.003 ölüm vakasının analizi, ortanca yaş 80.5 yıl idi. Tek başına 17 (% 0.8) 49 yaşında veya daha gençti ve% 88’i 70 yaşından büyüktü (Livingston 2020).
  • İtalyan sıcak sporlarında tüm nedenlere bağlı ölümlerin ayrıntılı analizi, salgın zirveler sırasında önceki yıllara göre tüm nedenlere bağlı ölümlerdeki sapmanın büyük ölçüde yaşlı insanlar arasında, özellikle erkeklerde meydana gelen ölümlerdeki artıştan kaynaklandığını göstermiştir (Piccininni 2020, Michelozzi 2020) .
  • New York hastanelerine başvuran 5.700 hastada, ileri yaş grupları arasında ölüm oranlarında dramatik bir artış meydana geldi ve erkeklerde% 61’e (122/199) ve 80 yaşın üzerindeki kadınlarda% 48’e (115/242) ulaştı (Richardson 2020) ).
  • King County, Washington’dan bildirilen bir salgında, 50 sağlık çalışanında (HCW, medyan yaş 43 yıl) 101 uzun süreli bakım tesisinin (ortanca yaş 83 yıl) sakinlerinde toplam 167 onaylanmış vaka gözlendi ve 16 ziyaretçi. Konut sakinleri için vaka ölüm oranı% 33.7 (34/101) ve HCW arasında% 0 idi (McMichael 2020).

Kuşkusuz, ileri yaş, mortalite için açık ara en önemli risk faktörüdür. Yaşlı nüfuslarını farklı nedenlerle (İtalya, Belçika veya İsveç gibi) koruyamayan ülkeler daha yüksek CFR ile karşı karşıyayken, SARS-CoV-2 (Kore Cumhuriyeti, Singapur, Avustralya gibi) enfekte olan daha yaşlı hastaları olmayanlar oldukça düşük oranlar.

Şiddetli hastalık için diğer risk faktörleri

Daha ileri yaşların yanı sıra, mevcut pandemide şiddetli hastalık ve mortalite için birçok risk faktörü değerlendirilmiştir. Çin’den yapılan ilk çalışmalar hiper-gerilim, kardiyovasküler hastalık ve diyabet gibi komorbiditelerin ciddi hastalık ve ölümle ilişkili olduğunu bulmuştur (Guan 2020). Çin anakarasında hastaneye yatırılan 1.590 hasta arasında yaş ve sigara içme durumuna göre ayarlandıktan sonra KOAH (tehlike oranı, 2.7), diyabet (1.6), hipertansiyon (1.6) ve malignite (3.5) klinik son noktalara ulaşmanın risk faktörleriydi (Guan 2020) ). Daha ileri çalışmaların Doz-ens’leri de risk faktörlerini ele almıştır (Shi 2020, Zhou 2020). Daha çok Çinli araştırmacılar tarafından önerilen risk puanları o kadar çoktur ki burada tartışılamazlar. Esas olarak kontrolsüz verilerden türetilmiş, klinik ilgileri sınırlı kalmıştır.

Son haftalarda, Çin dışında yapılan çeşitli çalışmalar obezitenin önemli bir risk faktörü olduğunu bulmuştur (Goyal 2020, Petrilli 2019). New York’taki iki hastaneye başvuran ilk 393 ardışık hasta arasında, obez hastaların mekanik ventilasyona gereksinimi daha yüksekti. Obezite ayrıca Fransa’da (Caussy 2020) veya Singapur’da, özellikle genç hastalarda (Ong 2020) önemli bir risk faktörüdür. Bir risk faktörü olarak sigara içmenin yanı sıra KOAH, böbrek hastalıkları ve diğerleri tartışılmaktadır (bkz. Ek tanı bölümü). Mart ayında COVID-19 olan iki NYC hastanesine başvuran 1.150 yetişkinden yaşlılık, kronik kardiyak hastalık (HR 1.76 düzeltilmiş) ve kronik akciğer hastalığı (2.94) bağımsız olarak hastane içi mortalite ile ilişkili bulunmuştur (Cummings 2020).

Dünyanın farklı bölgelerinden bugüne kadarki en büyük kayıt defteri verileri Tablo 3’te gösterilmektedir. Bu çalışmaların çarpıcı bir bulgusu, neredeyse tüm mevcut verilerden geçen kadın hastalarda daha düşük mortalitedir. Klinik özellikler ve prognozda cinsiyete özgü farklılıklar olduğuna ve eştanı varlığının kadınlarda daha az etkili olduğuna dair bazı kanıtlar vardır (Meng 2020). Erkeklerde daha fazla hassasiyetin subklinik sistemik inflamasyon, künt bağışıklık sistemi, ACE2’nin aşağı regülasyonu ve hızlandırılmış biyolojik yaşlanmadan kaynaklandığı tahmin edilmektedir (Bonafè 2020).

Bugüne kadar yayınlanan tüm çalışmaların temel sorunu, kontrolsüz verilerinin karıştırıcılığa maruz kalması ve nedenselliğini kanıtlamamasıdır. Daha da önemlisi: Sayılar ne kadar büyük olursa, belirli bir komorbiditenin tanımı o kadar kesin değildir. “Kronik kalp hastalığı” nedir? Hafif ve iyi kontrol edilen bir hipertansiyon mu yoksa ciddi bir kardiyomiyopati mi? Klinik bulgu ve belirli bir komorbiditenin önemi çok heterojen olabilir (ayrıca komorbidite bölümüne bakınız).

Sosyodemografik faktörlerin rol oynadığına dair artan kanıtlar vardır. Birçok çalışma bu faktörlere uyum sağlamadı. Örneğin, Louisi-ana’daki 3.481 hastadan oluşan büyük bir kohortta, kamu sigortası (Medicare veya Medicaid), düşük gelirli bir bölgede ikamet ve obezite, hastaneye yatış oranlarının artmasıyla ilişkili bulunmuştur (Price-Haywood 2020). NYC salgını üzerine yapılan dikkatli bir araştırma, en fazla ırksal / etnik azınlık oranına sahip olan Bronx’un, yoksulluk içinde yaşayan en fazla kişi ve en düşük eğitim düzeyi seviyelerinin daha yüksek hastaneye yatış oranlarına (neredeyse iki kat) ve diğer 4 NYC ilçesine göre COVID-19 ile ilgili ölüm Brooklyn, Manhattan, Queens ve Staten Island (Wadhera 2020).

Birlikte ele alındığında, büyük kayıt çalışmaları birden fazla komorbidite için ölüm oranının biraz yüksek olduğunu bulmuştur (Tablo 3). Bununla birlikte, önceden varolan koşullara sahip hastaların çoğunun virüsü kontrol edebildiği ve ortadan kaldırabildiği görülmektedir. Komorbiditeler, çözülmeyen ve hastalığı üst solunum yolu enfeksiyonu ile sınırlamayan ve pnömoni geliştirenlerde önemli bir rol oynar. COVID-19’un sadece akciğerlere değil, kan damarları, kalp ve böbrekler de dahil olmak üzere birçok organa zarar verebileceği yıkımıyla karşı karşıya (güzel bir derleme: Wadman 2020), azalmış bir kardiyovaskülar ve pulmoner kapasitenin kliniği iyileştirmesi mantıklı görünmektedir. bu hastalarda sonuç.

Bununla birlikte, şu anda, sadece komorbiditelerin kesin rolü ve hastalık şiddetine katkıda bulunma mekanizmaları hakkında spekülasyon yapabiliriz.

 

Tablo 2. Çok değişkenli analizler ve Tehlike Oranları sağlayan büyük bir kayıt çalışmasında (Docherty 2020) yaş ve komorbiditeler
  İngiltere, n = 15.194
Tehlike Oranı (95% CI) Ölüm
Yaş 50-59 vs <50 2.63 (2.06-3.35)
Yaş 50-59 vs <50 4.99 (3.99-6.25)
Yaş 70-79 vs < 50 8.51 (6.85-10.57)
Yaş c> 80 vs < 50 11.09 (8.93-13.77)
Kadın 0.81 (0.75-0.86)
Kronik kalp hastalığı 1.16 (1.08-1.24)
Kronik akciğer hastalığı 1.17 (1.09-1.27)
Kronik böbrek hastalığı 1.28 (1.18-1.39)
Diyabet 1.06 (0.99-1.14)
Obezite 1.33 (1.19-1.49)
Kronik nörolojik bozukluk 1.18 (1.06-1.29)
Dementia 1.40 (1.28-1.52)
Malignite 1.13 (1.02-1.24)
Orta / şiddetli karaciğer hastalığı                  1.51 (1.21-1.88)

 

Daha yüksek bir duyarlılık var mı? İtalya’dan yapılan büyük, nüfusa dayalı bir çalışmada, COVID-19’lu hastalarda kardiyovasküler rahatsızlıklar ve hastalıklar (hipertansiyon, koroner kalp hastalığı, kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı) yaygınlığı daha yüksekti. Daha önce kardiyovasküler veya kardiyovasküler olmayan hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda insidans da artmıştır (Mancia 2020). Büyük bir İngiliz araştırmasında, yoksunluk, nüfus yoğunluğu, etnik köken ve kronik böbrek hastalığı gibi pozitif bir testle ilişkili potansiyel sosyodemografik faktörlerin bazı kanıtları bulundu (Lusignan 2020). Bununla birlikte, bu iyi parfümlü çalışmalar bile (muhtemelen güçlü) teşhis şüphesi yanlılığını tamamen dışlayamaz. Komorbiditesi olan hastaların değerlendirme için başvurma olasılıkları daha yüksek olabilir ve SARS-CoV-2 testi için kılavuzlara göre seçilebilir. Çok sayıda nozokomiyal salgın göz önüne alındığında, sadece daha yüksek hastaneye yatış oranlarından dolayı enfeksiyon riski daha yüksek olabilir.

Eğilim/Yatkınlık

COVID-19, tamamen asemptomatik olandan tam ölümcül olana kadar son derece değişken bir seyir gösterir. Bazı durumlarda, hastalığın ciddiyetinin ne yaştan ne de herhangi bir komorbiditeden kaynaklanmadığı genç ve nispeten sağlıklı insanları etkiler – sadece 34 yaşında COVID-19’dan ölen Çinli doktor Li Wenliang’ı düşünün (Zaman çizgisi bölümüne bakın). Şimdiye kadar sadece varsayımlar yapılabilir. Klinik, radyolojik ve histopatolojik açıdan hastalık modellerinin dikkat çekici heterojenliği, bireysel hastaların kendine özgü yanıtlarının kısmen altta yatan genetik varyasyonlarla ilişkili olabileceği spekülasyonuna yol açmıştır (von der Thusen 2020). Bazı ön raporlar durumun böyle olduğunu göstermektedir.

  • Örneğin, İran’dan gelen bir raporda, iki haftadan daha uzun bir ilerleme kaydettikten sonra hepsi COVID-19’dan ölen 54-66 yaş arası üç kardeş tanımlanıyor. Üçü de daha önce altta yatan hastalık olmaksızın sağlıklıydı (Yousefzadegan 2020).
  • 21 COVID-19 vakasının ölüm sonrası muayenesinde, ölen hastaların% 65’inde kan grubu A vardı. Kan grubu A, pulmoner mikrosirkülasyon ve pıhtılaşma bozukluğu ile ilişkili olabilir. Başka bir açıklama, antijen A ve viral S proteini arasındaki doğrudan etkileşim olabilir, böylece ACE2 (Menter 2020) yoluyla virüs girişini kolaylaştırır.
  • İngiltere’den araştırmacılar, ApoEe4 alelleri ile COVID-19 şiddeti arasındaki ilişkileri, İngiltere Biobank verilerini kullanarak araştırmıştır (Kuo 2020). ApoEe4e4 homozigotlarının, e3e3 homozigotlara kıyasla COVID-19 test pozitifleri (oranlar 2.31,% 95 CI: 1.65-3.24) olma olasılığı daha yüksektir. ApoEe4e4 aleli, önceden var olan demans, kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabetten bağımsız olarak ciddi COVID-19 enfeksiyonu risklerini arttırdı. Bu ilginç gözlemin doğrulanması (ve açıklanması) gerekiyor.

Genetik yatkınlığa ek olarak, ciddi bir seyir için diğer potansiyel nedenlerin de dikkate alınması gerekir: virüsün vücuda girme yolu, sonuçta patojenin virülansı, viral maruz kalma miktarı (muhtemelen Li Wenliang için yüksek). ve önceki viral hastalıklardan olası (kısmi) bir bağışıklık. Çok sayıda virüsü derinden solursanız, hızla pulmoner sistemde çok sayıda virüse yol açarsanız, bu, elinize burnunuza az miktarda virüs bulaşmasından çok daha kötü olabilir. Bu durumda, üst solunum yolundaki bağışıklık sisteminin akciğerlere ve diğer organlara daha fazla yayılmasını sınırlamak için çok daha fazla zamanı olabilir. Ancak bu hala spekülasyon ve önümüzdeki aylarda araştırılması gerekecek.

Aşırı yüklenmiş sağlık sistemleri

Hastanelerin, özellikle ventilatör desteğine ihtiyaç duyan tüm hastalara yoğun bakım sağlayamadığı durumlarda da ölüm oranı daha yüksek olabilir. Dolayısıyla ölüm oranı sağlık bakım yüküyle de ilişkilendirilebilir. Ön veriler Wuhan (>% 3), Hubei’nin farklı bölgeleri (ortalama yaklaşık% 2.9) ve Çin’in diğer eyaletleri (ortalama yaklaşık% 0.7) arasındaki ölüm oranlarında belirgin farklılıklar olduğunu göstermektedir. Yazarlar bunun, salgının merkez üssü çevresindeki enfeksiyon sayısındaki hızlı artışla ilişkili olabileceğini ve bunun da sağlık bakım kaynaklarının yetersizliğine yol açtığını ve böylece Hubei’deki hasta sonuçlarını olumsuz etkilediğini ileri sürmüşlerdir. henüz Çin’in diğer bölgelerinde durum yoktu (Ji 2020). Bir başka çalışmada Wuhan’da merkez üssünde% 12 ve daha hafif etkilenen diğer bölgelerde yaklaşık% 1 kadar ölüm riski olduğu tahmin edilmektedir (Mizumoto 2020).   Yetersiz kaynakların kabusu şu anda Kuzey İtalya’da gerçek. İtalya’da, 15 Mart’ta, kümülatif ölüm sayıları, yoğun bakım ünitelerine kabul edilenleri ilk kez aştı – çökmekte olan bir sağlık sistemi için açık bir işaret. Diğer ülkeler veya bölgeler de yakında aynı durumla karşılaşacak.

Yeniden etkinleştirme, yeniden bulaşma

Negatif PCR testlerinden sonra tekrar pozitif olan hastaların birkaç raporu vardır (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020).  Bu raporlar çok dikkat çekti, çünkü bu hem reaktivasyonları hem de yeniden enfeksiyonları gösterebilir. Bununla birlikte, bu raporların daha yakından incelenmesinden sonra, reaktivasyonlar veya yeniden enfeksiyonlar için iyi bir kanıt yoktur ve diğer nedenler çok daha olasıdır.  PCR’ın metodolojik sorunları her zaman dikkate alınmalıdır; sonuçlar önemli ölçüde dalgalanabilir (Li 2020). Yetersiz malzeme toplama veya depolama PCR ile ilgili birçok sorunun sadece iki örneğidir.  Her şey doğru şekilde yapılsa bile, bir PCR’nin, değerlerin düşük olduğu ve bir enfeksiyonun sonunda viral yükün düştüğü zaman pozitif ve negatif arasında dalgalanabileceği beklenebilir (Wölfel 2020).  Aynı zamanda kullanılan tahlile de bağlıdır, tespit sınırı birkaç yüz ila birkaç bin virüs kopyası / mL arasındadır (Wang 2020). Bugüne kadar yapılan en büyük çalışma, taburcu edilen 172 taburcu COVID-19 hastasının 25’inde (% 14.5) hastanede iki negatif PCR sonucundan sonra evde pozitif test bulundu (Yuan 2020).  Ortalama olarak, son negatif ile ilk pozitif test arasındaki süre 7.3 (standart sapma 3.9) gündü. Negatif kalan hastalar arasında fark yoktu.  Bu ve kısa süre, bu hastalarda herhangi bir reaktivasyon beklenmeyeceğini göstermektedir.

Buna ek olarak, hayvan çalışmaları yeniden enfeksiyonun çok düşük olduğunu göstermektedir (Chandrashekar 2020). İlk viral klerensi takiben ve ilk viral enfeksiyonu takip eden 35. günde, 9 rhesus makak, birincil enfeksiyon için kullanılanla aynı dozda virüsle yeniden düzenlendi. 1. günde BAL’da çok sınırlı viral RNA gözlenmiştir, sonraki zaman noktalarında viral RNA saptanmamıştır. Bu veriler, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun insan olmayan primatlarda yeniden maruz kalmaya karşı koruyucu bağışıklığa neden olduğunu göstermektedir.

Yeniden aktivasyonlar ve hızlı yeni enfeksiyonlar, özellikle koronavirüsler için çok sıra dışı olacaktır.  Çok fazla test yapılırsa, tekrarlanan negatif PCR ve klinik iyileşme sonrasında tekrar pozitif hale gelen bir dizi hasta bulacaksınız. Bu fenomenin abartılması muhtemeldir. Çoğu hasta yine de iyileşir; dahası, PCR’de yenilenen pozitifliğin bulaşıcılıkla eş anlamlı olup olmadığı belirsizdir.

örünüm

Önümüzdeki aylarda, serolojik çalışmalar asemptomatik hastaların ve sıra dışı semptomları olanların bulgularını net bir şekilde bize verecektir. Daha da önemlisi, hastalığı önlemek için, hastalığın oluşturduğu ciddi risk faktörlerini öğrenmek zorundayız. Görüldü ki yaşlılık tek risk faktörü değildir. Son zamanlarda, 106 yaşında bir COVID-19 hastası kısa süre önce İngiltere’de iyileşti. Komorbiditelerin (ve komedikasyonların) şiddetli hastalık seyri için artmış bir riske nasıl katkıda bulunabileceği ve bu mekanizmalar açıklığa kavuşturulmalıdır. Genetik ve immünolojik çalışmalar hem şiddetli hem de hafif seyreden vakalar için öngörülerini ortaya koymalıdır. Kim gerçekten risk altında, kim değil? Sadece karantina uygulamak hem eskiyen hemde çok kolay bir yöntemdir.

References

Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 21. PubMed: https://pubmed.gov/32437596. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432

Ahmed MZ, Khakwani M, Venkatadasari I, et al. Thrombocytopenia as an initial manifestation of Covid-19; Case Series and Literature review. Br J Haematol. 2020 May 5. PubMed: https://pubmed.gov/32369609. Full-text: https://doi.org/10.1111/bjh.16769

Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL, et al. Characterization and clinical course of 1000 patients with coronavirus disease 2019 in New York: retrospective case series. BMJ. 2020 May 29;369:m1996. PubMed: https://pubmed.gov/3247188 4. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1996

Arjomandi Rad A, Vardanyan R, Tas NR. Ibuprofen and thromboembolism in SARS-COV2. J Thromb Haemost. 2020 May 16. PubMed: https://pubmed.gov/32415902. Full-text: https://doi.org/10.1111/jth.14901

Arons MM, Hatfield KM, Reddy SC, et al. Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections and Transmission in a Skilled Nursing Facility. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2081-2090. PubMed: https://pubmed.gov/32329971. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2008457

Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. 2020 Feb 21. pii: 2762028. PubMed: https://pubmed.gov/32083643. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565

Baig AM. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNS Neurosci Ther. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32266761. Full-text: https://doi.org/10.1111/cns.13372

Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, et al. ST-Segment Elevation in Patients with Covid-19 – A Case Series. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302081. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009020

Berlin I, Thomas D, Le Faou AL, Cornuz J. COVID-19 and smoking. Nicotine Tob Res. 2020 Apr 3. pii: 5815378. PubMed: https://pubmed.gov/32242236. Full-text: https://doi.org/10.1093/ntr/ntaa059

Bolay H, Gul A, Baykan B. COVID-19 is a Real Headache! Headache 2020 May 15. PubMed: https://pubmed.gov/32412101. Full-text: https://doi.org/10.1111/head.13856

Bonafè M, Prattichizzo F, Giuliani A, Storci G, Sabbatinelli J, Olivieri F. Inflamm-aging: Why older men are the most susceptible to SARS-CoV-2 complicated outcomes. Cytokine Growth Factor Rev. 2020 May 3:S1359-6101(20)30084-8. PubMed: https://pubmed.gov/32389499. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2020.04.005

Bonow RO, Fonarow GC, O´Gara PT, Yancy CW. Association of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763844. PubMed: https://pubmed.gov/32219362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1105

Bowles L, Platton S, Yartey N, et al. Lupus Anticoagulant and Abnormal Coagulation Tests in Patients with Covid-19. NEJM May 5, 2020, DOI: 10.1056/NEJMc2013656. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2013656?query=featured_home

Caussy C, Pattou RF, Wallet F, et al. Prevalence of obesity among adult inpatients with COVID-19 in France. Lancet Diabetes Endocrinology 2020, May 18. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30160-1https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30160-1/fulltext

CDC Covid Response Team. Characteristics of Health Care Personnel with COVID-19 – United States, February 12-April 9, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 17;69(15):477-481. PubMed: https://pubmed.gov/32298247. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6915e6

Cereda D, Tirani M, Rovida F, et al. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2003/2003.09320.pdf. Accessed 27 March 2020.

Chandrashekar A, Liu J, Martinot AJ, et al. SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques. Science. 2020 May 20:eabc4776. PubMed: https://pubmed.gov/32434946. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abc4776

Chapman AR, Bularga A, Mills NL. High-Sensitivity Cardiac Troponin Can Be An Ally in the Fight Against COVID-19. Circulation. 2020 Apr 6. PubMed: https://pubmed.gov/32251612. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047008

Chen R, Liang W, Jiang M, et al. Risk factors of fatal outcome in hospitalized subjects with coronavirus disease 2019 from a nationwide analysis in China. Chest. 2020 Apr 15. pii: S0012-3692(20)30710-8. PubMed: https://pubmed.gov/32304772. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.04.010

Cheung KS, Hung IF, Chan PP, et al. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples from the Hong Kong Cohort and Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2020 Apr 3. pii: S0016-5085(20)30448-0. PubMed: https://pubmed.gov/32251668. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.065

Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020 Apr 27. PubMed: https://pubmed.gov/32339221. Full-text: https://doi.org/10.1182/blood.2020006000

Creel-Bulos C, Hockstein M, Amin N, Melhem S, Truong A, Sharifpour M. Acute Cor Pulmonale in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 6. PubMed: https://pubmed.gov/32374956. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010459

Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet. 2020 May 19:S0140-6736(20)31189-2. PubMed: https://pubmed.gov/32442528. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31189-2

Deshpande C. Thromboembolic Findings in COVID-19 Autopsies: Pulmonary Thrombosis or Embolism? Annals Int Med 2020, May 15. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-3255

Diaz-Guimaraens B, Dominguez-Santas M, Suarez-Valle A, et al. Petechial Skin Rash Associated With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. JAMA Dermatol. 2020 Apr 30. PubMed: https://pubmed.gov/32352487. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1741

Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020 May 22; 369:m1985. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1985 –https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1985

Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020 May 22; 369:m1985. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1985 –https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1985

Du RH, Liang LR, Yang CQ, et al. Predictors of Mortality for Patients with COVID-19 Pneumonia Caused by SARS-CoV-2: A Prospective Cohort Study. Eur Respir J. 2020 Apr 8. PubMed: https://pubmed.gov/32269088. Full-text: https://doi.org/10.1183/13993003.00524-2020

Effenberger M, Grabherr F, Mayr L, et al. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COVID-19. Gut. 2020 Apr 20. PubMed: https://pubmed.gov/32312790. Full-text: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321388

Fernandez-Nieto D, Jimenez-Cauhe J, Suarez-Valle A, et al. Characterization of acute acro-ischemic lesions in non-hospitalized patients: a case series of 132 patients during the COVID-19 outbreak. J Am Acad Dermatol. 2020 Apr 24. PubMed: https://pubmed.gov/32339703. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.04.093

Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, et al. The Variety of Cardiovascular Presentations of COVID-19. Circulation. 2020 Apr 3. PubMed: https://pubmed.gov/32243205. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164

Galvan Casas C, Catala A, Carretero Hernandez G, et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. Br J Dermatol. 2020 Apr 29. PubMed: https://pubmed.gov/32348545. Full-text: https://doi.org/10.1111/bjd.19163

Gane SB, Kelly C, Hopkins C. Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 infection. A novel syndrome? Rhinology. 2020 Apr 2. pii: 2449. PubMed: https://pubmed.gov/32240279. Full-text: https://doi.org/10.4193/Rhin20.114

Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302078. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010419

Grillet F, Behr J, Calame P, Aubry S, Delabrousse E. Acute Pulmonary Embolism Associated with COVID-19 Pneumonia Detected by Pulmonary CT Angiography. Radiology. 2020 Apr 23. PubMed: https://pubmed.gov/32324103. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020201544

Groß R, Conzelmann C, Müller JA, et al. Detection of SARS-CoV-2 in human breastmilk. Lancet. 2020 May 21:S0140-6736(20)31181-8. PubMed: https://pubmed.gov/32446324. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31181-8

Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur Respir J. 2020 Mar 26. pii: 13993003.00547-2020. PubMed: https://pubmed.gov/32217650. Full-text: https://doi.org/10.1183/13993003.00547-2020

Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32109013. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289214. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100

Gutierrez-Ortiz C, Mendez A, Rodrigo-Rey S, et al. Miller Fisher Syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19. Neurology. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32303650. Full-text: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009619

He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med. 2020 Apr 15. pii: 10.1038/s41591-020-0869-5. PubMed: https://pubmed.gov/32296168. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5

He Z, Zhao C, Dong Q, et al. Effects of severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus infection on peripheral blood lymphocytes and their subsets. Int J Infect Dis. 2005 Nov;9(6):323-30. PubMed: https://pubmed.gov/16095942. Full-text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7110876/

Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294339. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597

Helms J, Tacquard C, Severac F, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020 May 4. pii: 10.1007/s00134-020-06062-x. PubMed: https://pubmed.gov/32367170. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06062-x

Hendren NS, Drazner MH, Bozkurt B, Cooper LT Jr. Description and Proposed Management of the Acute COVID-19 Cardiovascular Syndrome. Circulation. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32297796. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047349

Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. PubMed: https://pubmed.gov/31986264. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763843. PubMed: https://pubmed.gov/32219357. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1096

Ji D, Zhang D, Xu J, et al. Prediction for Progression Risk in Patients with COVID-19 Pneumonia: the CALL Score. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818317. PubMed: https://pubmed.gov/32271369. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa414

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Jiang M, Guo Y, Luo Q, et al. T cell subset counts in peripheral blood can be used as discriminatory biomarkers for diagnosis and severity prediction of COVID-19. J Infect Dis. 2020 May 7. PubMed: https://pubmed.gov/32379887. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa252

Kim H, Hong H, Yoon SH. Diagnostic Performance of CT and Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction for Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Radiology. 2020 Apr 17:201343. PubMed: https://pubmed.gov/32301646. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020201343

Kimball A, Hatfield KM, Arons M, et al. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nursing Facility – King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 3;69(13):377-381. PubMed: https://pubmed.gov/32240128. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6913e1

Kuo CL, Pilling LC, Atkins JL, et al. APOE e4 genotype predicts severe COVID-19 in the UK Biobank community cohort. The Journals of Gerontology: May 26, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1093/gerona/glaa131

Lamers MM, Beumer J, van der Vaart J, et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes. Science 01 May 2020. Full-text: 10.1126/science.abc1669 –  https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1669

Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. 2020 Feb 27. pii: 2762452. Abstract: https://pubmed.gov/32105304. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2783

Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 Mar 10. pii: 2762808. PubMed: https://pubmed.gov/32150748. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-0504

Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, Hans S, et al. Loss of Smell and Taste in 2013 European Patients With Mild to Moderate COVID-19. Annals Int Med 2020, May 26. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-2428

Li  Y, Zhao K, Wei H, et al. Dynamic Relationship Between D-dimer and COVID-19 Severity. Br J Haematol 2020 May 18. Full-text: https://doi.org/10.1111/bjh.16811 –https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bjh.16811

Li P, Fu JB, Li KF, et al. Transmission of COVID-19 in the terminal stage of incubation period: a familial cluster. Int J Infect Dis. 2020 Mar 16. pii: S1201-9712(20)30146-6. PubMed: https://pubmed.gov/32194239. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.027

Li Y, Yao L, Li J, et al. Stability issues of RT-PCR testing of SARS-CoV-2 for hospitalized patients clinically diagnosed with COVID-19. J Med Virol. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32219885. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25786

Lian J, Jin X, Hao S, et al. Analysis of Epidemiological and Clinical features in older patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) out of Wuhan. Clin Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: 5811557. PubMed: https://pubmed.gov/32211844. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa242

Liang W, Liang H, Ou L, et al. Development and Validation of a Clinical Risk Score to Predict the Occurrence of Critical Illness in Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA Intern Med. Published online May 12, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.2033

Linton NM, Kobayashi T, Yang Y, et al. Incubation Period and Other Epidemiological Characteristics of 2019 Novel Coronavirus Infections with Right Truncation: A Statistical Analysis of Publicly Available Case Data. J Clin Med. 2020 Feb 17;9(2). pii: jcm9020538. PubMed: https://pubmed.gov/32079150. Full-text: https://doi.org/10.3390/jcm9020538

Lippi G, Henry BM. Active smoking is not associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Eur J Intern Med. 2020 Mar 16. pii: S0953-6205(20)30110-2. PubMed: https://pubmed.gov/32192856. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.03.014

Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Mar 10. pii: S0033-0620(20)30055-4. PubMed: https://pubmed.gov/32169400. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.03.001

Liu T, Zhang J, Yang Y, et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. MedRxiv 2020, https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029769

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Luers JC, Klussmann JP, Guntinas-Lichius O. [The Covid-19 pandemic and otolaryngology: What it comes down to?] Laryngorhinootologie. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32215896. Full-text: https://doi.org/10.1055/a-1095-2344

Luo X, Zhou W, Yan X, et al. Prognostic value of C-reactive protein in patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 May 23:ciaa641. PubMed: https://pubmed.gov/32445579. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa641

Lusignan S, Dorward J, Correa A, et al. Risk factors for SARS-CoV-2 among patients in the Oxford Royal College of General Practitioners Research and Surveillance Centre primary care network: a cross-sectional study. Lancet Inf Dis 2020, May 15. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30371-6

Maatman TK, Jalali F, Feizpour C, et al. Routine Venous Thromboembolism Prophylaxis May Be Inadequate in the Hypercoagulable State of Severe Coronavirus Disease 2019. Critical Care Medicine May 27, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004466

Madigan LM, Micheletti RG, Shinkai K. How Dermatologists Can Learn and Contribute at the Leading Edge of the COVID-19 Global Pandemic. JAMA Dermatol. 2020 Apr 30. PubMed: https://pubmed.gov/32352485. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1438

Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 1. PubMed: https://pubmed.gov/32356627. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006923

Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020 Apr 10. pii: 2764549. PubMed: https://pubmed.gov/32275288. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127

Marinho PM, Marcos AAA, Romano AC, Nascimento H, Belfort R Jr. Retinal findings in patients with COVID-19. Lancet. 2020 May 12. pii: S0140-6736(20)31014-X. PubMed: https://pubmed.gov/32405105. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31014-X

Martin Carreras-Presas C, Amaro Sanchez J, Lopez-Sanchez AF, Jane-Salas E, Somacarrera Perez ML. Oral vesiculobullous lesions associated with SARS-CoV-2 infection. Oral Dis. 2020 May 5. PubMed: https://pubmed.gov/32369674. Full-text: https://doi.org/10.1111/odi.13382

Marzano AV, Genovese G, Fabbrocini G, et al. Varicella-like exanthem as a specific COVID-19-associated skin manifestation: multicenter case series of 22 patients. J Am Acad Dermatol. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32305439. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.04.044

McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220208. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005412

Meng Y, Wu P, Lu W, et al. Sex-specific clinical characteristics and prognosis of coronavirus disease-19 infection in Wuhan, China: A retrospective study of 168 severe patients. PLOS Pathogens 2020, April 28, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008520

Menni C, Valdes AM, Freidin MB et al. Real-time tracking of self-reported symptoms to predict potential COVID-19. Nat Med 2020, May 11. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0916-2

Menter T, Haslbauer JD, Nienhold R, et al. Post-mortem examination of COVID19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings of lungs and other organs suggesting vascular dysfunction. Histopathology. 2020 May 4. PubMed: https://pubmed.gov/32364264. Full-text: https://doi.org/10.1111/his.14134

Metlay JP, Waterer GW, Long AC, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. PubMed: https://pubmed.gov/31573350. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1581ST

Michelozzi P, de’Donato F, Scortichini M, et al. Mortality impacts of the coronavirus disease (COVID-19) outbreak by sex and age: rapid mortality surveillance system, Italy, 1 February to 18 April 2020. Euro Surveill. 2020 May. PubMed: https://pubmed.gov/32431289. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.19.2000620

Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 May 5. PubMed: https://pubmed.gov/32369666. Full-text: https://doi.org/10.1111/jth.14888

Mizumoto K, Chowell G. Estimating Risk for Death from 2019 Novel Coronavirus Disease, China, January-February 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 13;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32168464. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2606.200233

Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020 Mar;25(10). PubMed: https://pubmed.gov/32183930. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180

Moriarty LF, Plucinski MM, Marston BJ, et al. Public Health Responses to COVID-19 Outbreaks on Cruise Ships — Worldwide, February–March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 23 March 2020. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6912e3.

Nickel CH, Bingisser R. Mimics and chameleons of COVID-19. Swiss Med Wkly. 2020 Mar 23;150:w20231. PubMed: https://pubmed.gov/32202647. Full-text: https://doi.org/Swiss Med Wkly. 2020;150:w20231

Niforatos JD, Melnick ER, Faust JS. Covid-19 fatality is likely overestimated. BMJ. 2020 Mar 20;368:m1113. PubMed: https://pubmed.gov/32198267. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1113

Nishiura H, Kobayashi T, Suzuki A, et al. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). Int J Infect Dis. 2020 Mar 13. pii: S1201-9712(20)30139-9. PubMed: https://pubmed.gov/32179137. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.020

Noh JY, Yoon JG, Seong H, et al. Asymptomatic infection and atypical manifestations of COVID-19: Comparison of viral shedding duration. J Infect. 2020 May 21:S0163-4453(20)30310-8. PubMed: https://pubmed.gov/32445728. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.05.035

Ong SW, Young BE, Leo YS. Association of higher body mass index (BMI) with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) in younger patients. Clinical Infectious Diseases 2020, May 8. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa548

Oxley J, Mocco J, Majidi S, et al. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. NEJM April 28, 2020. Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2009787

Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiology. 2020 Feb 13:200370. PubMed: https://pubmed.gov/32053470. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200370

Petrilli CM, Jones SA, Yang J, et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. BMJ. 2020 May 22. PubMed: https://pubmed.gov/32444366. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1966

Phipps MM, Barraza LH, LaSota ED, et al. Acute Liver Injury in COVID-19: Prevalence and Association with Clinical Outcomes in a Large US Cohort. Hepatology. 2020 May 30. PubMed: https://pubmed.gov/32473607. Full-text: https://doi.org/10.1002/hep.31404

Piccininni M, Rohmann JL, Foresti L, Lurani C, Kurth T. Use of all cause mortality to quantify the consequences of covid-19 in Nembro, Lombardy: descriptive study. BMJ. 2020 May 14. PubMed: https://pubmed.gov/32409488. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1835

Poissy J, Goutay J, Caplan M, et al. Pulmonary Embolism in COVID-19 Patients: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation. 2020 Apr 24. PubMed: https://pubmed.gov/32330083. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430

Price-Haywood EG, Burton J, Fort D, Seoane L. Hospitalization and Mortality among Black Patients and White Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 27. PubMed: https://pubmed.gov/32459916. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsa2011686

Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, et al. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. NEJM May 13, 2020 Full-text: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2011400

Pung R, Chiew CJ, Young BE, et al. Investigation of three clusters of COVID-19 in Singapore: implications for surveillance and response measures. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30528-6. PubMed: https://pubmed.gov/32192580. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30528-6

Quintana-Castanedo L, Feito-Rodriguez M, Valero-Lopez I, Chiloeches-Fernandez C, Sendagorta-Cudos E, Herranz-Pinto P. Urticarial exanthem as early diagnostic clue for COVID-19 infection. JAAD Case Rep. 2020 Apr 29.  PubMed: https://pubmed.gov/32352022. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jdcr.2020.04.026

Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020 Apr 22;323(20):2052-9. PubMed: https://pubmed.gov/32320003. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775

Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E, et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020 Mar 13:101623. PubMed: https://pubmed.gov/32179124. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101623

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):970-971. PubMed: https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Sanchez A, Sohier P, Benghanem S, et al. Digitate Papulosquamous Eruption Associated With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. JAMA Dermatol. 2020 Apr 30. PubMed: https://pubmed.gov/32352486. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.1704

Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):425-434. PubMed: https://pubmed.gov/32105637. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4

Shi Y, Yu X, Zhao H, Wang H, Zhao R, Sheng J. Host susceptibility to severe COVID-19 and establishment of a host risk score: findings of 487 cases outside Wuhan. Crit Care. 2020 Mar 18;24(1):108. PubMed: https://pubmed.gov/32188484. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-020-2833-7

Spiezia L, Boscolo A, Poletto F, et al. COVID-19-Related Severe Hypercoagulability in Patients Admitted to Intensive Care Unit for Acute Respiratory Failure. Thromb Haemost. 2020 Apr 21. PubMed: https://pubmed.gov/32316063. Full-text: https://doi.org/10.1055/s-0040-1710018

Stafford N. Covid-19: Why Germany´s case fatality rate seems so low. BMJ. 2020 Apr 7;369:m1395. PubMed: https://pubmed.gov/32265194. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1395

Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, et al. Guillain-Barre Syndrome Associated with SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302082. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009191

Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020 Apr 20. pii: S0140-6736(20)30937-5. PubMed: https://pubmed.gov/32325026. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5

Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 30. pii: S1473-3099(20)30243-7. PubMed: https://pubmed.gov/32240634. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30243-7

Virlogeux V, Fang VJ, Park M, Wu JT, Cowling BJ. Comparison of incubation period distribution of human infections with MERS-CoV in South Korea and Saudi Arabia. Sci Rep. 2016 Oct 24;6:35839. PubMed: https://pubmed.gov/27775012. Full-text: https://doi.org/10.1038/srep35839

von der Thusen J, van der Eerden M. Histopathology and genetic susceptibility in COVID-19 pneumonia. Eur J Clin Invest. 2020 Apr 30. PubMed: https://pubmed.gov/32353898. Full-text: https://doi.org/10.1111/eci.13259

Wadhera RK, Wadhera P, Gaba P, et al. Variation in COVID-19 Hospitalizations and Deaths Across New York City Boroughs.  April 29, 2020. AMA. Published online April 29, 2020. Full-text: https://jamanetwork.com/journals/jama/ fullarticle/2765524

Wadman M, Couzin-Frankel J, Kaiser J, et al. A rampage through the body. Science  24 Apr 2020: Vol. 368, Issue 6489, pp. 356-360. Full-text: https://science.sciencemag.org/content/368/6489/356

Wang X, Yao H, Xu X, et al. Limits of Detection of Six Approved RT-PCR Kits for the Novel SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Clin Chem. 2020 Apr 13. pii: 5819547. PubMed: https://pubmed.gov/32282874. Full-text: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaa099

Wang Y, Tong J, Qin Y, et al. Characterization of an asymptomatic cohort of SARS-COV-2 infected individuals outside of Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020 May 22. PubMed: https://pubmed.gov/32442265. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa629

Wichmann D, Sperhake JP, Lutgehetmann M, et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2020 May 6. PubMed: https://pubmed.gov/32374815. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-2003

Wölfel R, Corman VM, Guggemos W. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020, April 1. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu JT, Leung K, Bushman M. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nature Medicine. 2020. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0822-7

Wu P, Duan F, Luo C, et al. Characteristics of Ocular Findings of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol. 2020 Mar 31. pii: 2764083. PubMed: https://pubmed.gov/32232433. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.1291

Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. pii: 2762130. PubMed: https://pubmed.gov/32091533. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648

Xiao AT, Tong YX, Zhang S. False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: Rather than recurrence. J Med Virol. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32270882. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25855

Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020 Apr 15. pii: 10.1007/s00277-020-04019-0. PubMed: https://pubmed.gov/32296910. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00277-020-04019-0

Yan CH, Faraji F, Prajapati DP, Boone CE, DeConde AS. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms. Int Forum Allergy Rhinol. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279441. Full-text: https://doi.org/10.1002/alr.22579

Yang R, Gui X, Xiong Y, et al. Comparison of Clinical Characteristics of Patients with Asymptomatic vs Symptomatic Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Netw Open, May 27. 2020;3(5):e2010182. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.10182i

Yousefzadegan S, Rezaei N. Case Report: Death Due to Novel Coronavirus Disease (COVID-19) in Three Brothers. Am J Trop Med Hyg. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32277694. Full-text: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0240

Yuan J, Kou S, Liang Y, Zeng J, Pan Y, Liu L. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 8. pii: 5817588. PubMed: https://pubmed.gov/32266381. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa398

Zhan M, Qin Y, Xue X, Zhu S. Death from Covid-19 of 23 Health Care Workers in China. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294342. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2005696

Zhang L, Feng X, Zhang D, et al. Deep Vein Thrombosis in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: Prevalence, Risk Factors, and Outcome. Circulation 2020 May 18. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046702

Zhang X, Tan Y, Ling Y, et al. Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19. Nature. 2020 May 20. PubMed: https://pubmed.gov/32434211. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2355-0

Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 11. pii: S0140-6736(20)30566-3. PubMed: https://pubmed.gov/32171076. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

Zhou J, Li C, Liu X et al. Infection of bat and human intestinal organoids by SARS-CoV-2. Nat Medicine 2020. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0912-6

Zubair AS, McAlpine LS, Gardin T, et al. Neuropathogenesis and Neurologic Manifestations of the Coronaviruses in the Age of Coronavirus Disease 2019: A Review. JAMA Neurology May 29, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.2065