Comorbidità

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Di Christian Hoffmann

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Centinaia di articoli sono stati pubblicati negli ultimi sei mesi, facendo tentativi ben intenzionati di determinare se i pazienti con comorbidità diverse sono più suscettibili all’infezione da SARS-CoV-2 o a più alto rischio di malattia grave. Questo diluvio di pubblicazioni scientifiche ha portato a un’incertezza a livello mondiale. Per una serie di ragioni, molti studi devono essere interpretati con estrema cautela.

In primo luogo, in molti articoli, il numero di pazienti con comorbilità specifiche è basso. Le piccole dimensioni del campione impediscono un confronto accurato del rischio COVID-19 tra questi pazienti e la popolazione generale. Possono anche sovrastimare la mortalità, specialmente se le osservazioni sono state fatte in ospedale (bias di segnalazione). Inoltre, la manifestazione clinica e la rilevanza di una condizione può essere eterogenea. L’ipertensione è trattata o non trattata? Qual è lo stadio della BPCO, solo lieve o molto grave con bassi livelli di ossigeno nel sangue? Il “cancro” è curato, non trattato o viene trattato attivamente? Stiamo parlando di un seminoma curato con orchiectomia chirurgica anni fa o di cure palliative per il cancro al pancreas? Cos’è un “ex-fumatore”: qualcuno che ha deciso di smettere 20 anni fa dopo aver sbuffato per qualche mese durante l’adolescenza o qualcuno con 40 anni di esperienza che ha smesso il giorno prima del trapianto di polmoni? HIV” significa un’infezione ben controllata durante una terapia antiretrovirale di lunga durata e di successo o un caso di AIDS non trattato? Purtroppo, molti ricercatori tendono a combinare questi casi, per ottenere un numero maggiore di casi e far pubblicare il loro lavoro.

In secondo luogo, ci sono numerosi fattori di confusione da considerare. In alcuni casi vengono descritti solo i pazienti sintomatici, in altri solo quelli che sono stati ricoverati in ospedale (e che hanno di per sé un rischio maggiore di malattia grave). In alcuni Paesi, ogni paziente con infezione da SARS-CoV-2 sarà ricoverato in ospedale, in altri solo quelli con fattori di rischio o con COVID-19 grave. Le politiche di test variano notevolmente da un paese all’altro. Il gruppo di controllo (con o senza comorbidità) non è sempre ben definito. I campioni possono non essere rappresentativi, i fattori di rischio non sono presi correttamente in considerazione. A volte, ci sono informazioni incomplete sulla distribuzione per età, l’etnia, le comorbilità, il fumo, l’uso di droghe e il sesso (ci sono alcune prove che, nelle pazienti di sesso femminile, le comorbilità hanno un impatto nullo o minore sul decorso della malattia, rispetto a quello maschile (Meng 2020)). Tutte queste problematiche presentano importanti limiti e solo pochi studi le hanno affrontate tutte.

In terzo luogo, i documenti sulla comorbilità hanno portato ad un sovraccarico di informazioni. Sì, praticamente ogni disciplina medica e ogni specialista deve affrontare l’attuale pandemia. E sì, tutti devono stare all’erta in questi giorni, sia gli psichiatri che i chirurghi estetici. Sono state pubblicate centinaia di linee guida o prese di posizione, cercando di bilanciare la paura della COVID-19 con le terribili conseguenze di non trattare altre malattie oltre alla COVID-19 in modo efficace e tempestivo – e tutto questo in assenza di dati. Il 15 maggio una ricerca PubMed ha prodotto 530 linee guida o considerazioni su specifiche malattie nel contesto di COVID-19, tra cui quelle per il glioma di grado IV (Bernhardt 2020, linea di fondo: non ritardare il trattamento), ma anche per la disfonia e la riabilitazione della voce (Mattei 2020: può essere rinviata), gli emangiomi infantili (Frieden 2020: Usa la telesalute), l’allergia oculare (Leonardi 2020: molto controverso), l’anoscopia ad alta risoluzione (Mistrangelo 2020: anch’essa controversa), la gestione dell’emicrania (Szperka 2020: usa la telesalute) e la ricostruzione del seno (Salgarello 2020: rimandare “quando possibile”), per citarne solo alcuni. Di solito queste raccomandazioni non sono utili. Si applicano per alcune settimane, durante gli scenari di crisi sanitaria acuta, come si è visto in sistemi sanitari travolti a Wuhan, Bergamo, Madrid o New York. In altre città o anche qualche settimana dopo, gli algoritmi proposti sono già obsoleti. Nessuno ha bisogno di una raccomandazione di 60 pagine, concludendo che “il giudizio clinico e il processo decisionale dovrebbero essere esercitati caso per caso”.

Tuttavia, negli ultimi mesi sono stati pubblicati alcuni importanti articoli, un paio dei quali con dati molto utili, a sostegno della gestione dei pazienti con comorbilità. Di seguito ne parleremo brevemente.

Ipertensione e comorbidità cardiovascolare

Fin dall’inizio della pandemia, l’ipertensione e/o le malattie cardiovascolari (CVD) sono state identificate come potenziali fattori di rischio per malattie gravi e morte (Tabella 1). Tuttavia, tutti gli studi sono stati retrospettivi, includendo solo i pazienti ospedalizzati e non distinguendo tra ipertensione incontrollata e ipertensione controllata, né utilizzando definizioni diverse per la CVD. Solo in pochi studi sono state eseguite analisi multivariate per l’aggiustamento dei confonditori. Inoltre, sono stati analizzati diversi risultati e gruppi di pazienti. Secondo alcuni esperti, i dati attuali non implicano necessariamente una relazione causale tra ipertensione e gravità della COVID-19. Non esiste uno studio che dimostri il valore predittivo indipendente dell’ipertensione. Non è “chiaro se la pressione sanguigna non controllata sia un fattore di rischio per l’acquisizione di COVID-19, o se la pressione sanguigna controllata tra i pazienti con ipertensione sia o meno un fattore di rischio” (Schiffrin 2020). Lo stesso vale per il CVD, con la differenza che qui i numeri sono ancora più bassi.

Da un punto di vista meccanicistico, tuttavia, sembra plausibile che i pazienti con malattie cardiovascolari sottostanti e danni preesistenti ai vasi sanguigni come l’arteriosclerosi possano affrontare rischi più elevati per malattie gravi. Nelle ultime settimane è emerso chiaramente che la SARS-CoV-2 può attaccare direttamente o indirettamente il cuore, i reni e i vasi sanguigni. Diverse manifestazioni cardiache della COVID-19 si manifestano contemporaneamente in molti pazienti (vedi capitolo Presentazione clinica, pagina 247). L’infezione può portare a danni al muscolo cardiaco, alla costrizione dei vasi sanguigni e a livelli elevati di citochine che inducono l’infiammazione. Questi effetti avversi diretti e indiretti del virus possono essere particolarmente deleteri nei pazienti con malattie cardiache già accertate. Nei prossimi mesi, impareremo di più sul ruolo e i contributi dell’arteriosclerosi nella patogenesi di COVID-19.

 

Tabella 1. Ipertensione in studi di coorte più ampi, prevalenza ed esito
Studio Impostazione Ipertensione presente? Rapporto multivariato, pericolo o quote (95% CI) per il punto finale
Wang 2020 344 ICU pts,
Tongji, Cina
Sopravvissuti vs non sopravvissuti: 34 vs 52% Non fatto
Grasselli 2020 521 PST di Terapia Intensiva,
72 ospedali in Italia
Dimissione da terapia intensiva contro la morte in terapia intensiva: 40 vs 63% Non fatto
Guan 2020 1.099 ospedali ricoverati, 522 ospedali in Cina Malattia non grave vs grave: 13 vs 24% Non fatto
Zhou 2020 191 pazienti ospedalizzati da Jinyintan e Wuhan Sopravvissuti vs non sopravvissuti: 23 vs 48%. Non fatto
Shi 2020 487
Provincia di Ptsin
Zhejing ricoverata in ospedale
Malattia non grave al momento del ricovero vs grave:
17 vs 53%
OR 2.7 (1.3-5.6) per malattia grave al momento del ricovero
Guan 2020 1.590 ospedali ospedalizzati, 575 ospedali in Cina Corsi non gravi vs gravi: 13 vs 33% HR 1.6 (1.1-2.3) per corso grave (ICU, IMV, decesso)
Goyal 2020 393 ospedali ricoverati,
2 ospedali a New York
Nessun IMV contro IMV durante il soggiorno: 48 vs 54% Non fatto

Ventilazione meccanica invasiva IMV, unità di terapia intensiva in terapia intensiva

Trattamento dell’ipertensione durante la pandemia

Non c’è stato quasi mai un argomento che abbia tenuto i medici e i loro pazienti così occupati come la questione se i farmaci antiipertensivi come gli ACE inibitori (ACEI) o i bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) possano causare danni ai pazienti. Le osservazioni incontrollate dell’aumento del rischio di mortalità nei pazienti con ipertensione, CVD (vedi sopra) e diabete hanno sollevato preoccupazioni. Queste condizioni condividono la patofisiologia del sistema renina-angiotensina-aldosterone che può essere clinicamente interessante. In particolare, l’attività dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) è aumentata nelle malattie cardiovascolari (Vaduganathan 2020). Poiché l’ingresso del SARS-CoV-2 dipende dall’ACE2 (Hoffmann 2020), l’aumento dei livelli di ACE2 può aumentare la virulenza del virus all’interno del polmone e del cuore.

ACEI o ARB possono alterare l’ACE2, e la variazione dell’espressione dell’ACE2 può essere in parte responsabile della virulenza della malattia. Tuttavia, il primo studio sostanziale per esaminare l’associazione tra le concentrazioni plasmatiche di ACE2 e l’uso di ACEI/ARB non ha sostenuto questa ipotesi: in due grandi coorti dell’era pre-COVID-19, le concentrazioni plasmatiche di ACE2 erano nettamente più elevate negli uomini che nelle donne, ma non con l’uso di ACEI/ARB (Sama 2020). Una recente revisione di 12 studi su animali e 12 studi sull’uomo implica che la somministrazione di entrambe le classi di farmaci non aumenta l’espressione dell’ACE2 (Sriram 2020).

Tuttavia, permangono alcune preoccupazioni sugli effetti deleteri e alcune fonti mediatiche e persino documenti scientifici hanno chiesto l’interruzione di questi farmaci. Questo è notevole in quanto i dati clinici puntano in realtà nella direzione opposta. Anche se tutti erano osservazionali (con la possibilità di confondere), il loro messaggio era coerente – nessuno mostrava alcuna prova di danno.

  • Tra i 2573 pazienti con ipertensione arteriosa COVID-19 di New York City, non ci sono state differenze nella probabilità di COVID-19 grave per le diverse classi di farmaci antiipertensivi – ACE inibitori, ARB, betabloccanti, calcio-antagonisti e diuretici tiazidici (Reynolds 2020).
  • Confrontando 6272 casi italiani (positivi per la SARS-CoV-2) con 30.759 controlli (corrispondenti per sesso, età e comune di residenza), non è stata trovata alcuna prova che gli ACE inibitori o gli ARB modifichino la suscettibilità al COVID-19 (Mancia 2020). I risultati sono stati applicati ad entrambi i sessi e alle persone più giovani e più anziane.
  • In uno studio retrospettivo della Danimarca (uno dei paesi con i migliori dati epidemiologici) su 4480 pazienti di COVID-19, l’uso precedente di ACEI/ARB, rispetto al non uso, non era significativamente associato alla mortalità. In uno studio caso-controllo nidificato su una coorte di 494.170 pazienti con ipertensione, l’uso di ACEI/ARB, rispetto all’uso di altri farmaci antiipertensivi, non è stato associato in modo significativo alla diagnosi di COVID-19 (Fosbøl 2020).

In conclusione, gli ACE inibitori e/o gli ARB non devono essere interrotti. Diversi studi randomizzati prevedono di valutare ACEI e ARB per il trattamento di COVID-19 (Mackey 2020). Secondo una breve revisione, il trattamento adiuvante e la continuazione della terapia con statine preesistenti potrebbero migliorare il decorso clinico dei pazienti con COVID-19, sia per la loro azione immunomodulatoria sia per la prevenzione dei danni cardiovascolari (Castiglion 2020). In uno studio retrospettivo su 13.981 pazienti nella provincia di Hubei, in Cina, l’uso delle statine è stato indipendentemente associato a una minore mortalità totale (5,2% contro 9,4%). Sono necessari studi controllati randomizzati che prevedano il trattamento con statine per COVID-19.

Trattamento delle malattie coronariche durante la pandemia

Le malattie cardiovascolari preesistenti sono legate a una maggiore morbilità e mortalità nei pazienti con COVID-19, mentre la stessa COVID-19 può indurre lesioni miocardiche, aritmia, sindrome coronarica acuta e tromboembolia venosa (bella recensione: Nishiga 2020). Lesione miocardica, evidenziata da biomarcatori cardiaci elevati, è stata riconosciuta tra i primi casi e l’infarto miocardico (STEMI o NSTEMI) e può rappresentare la prima manifestazione clinica di COVID-19. Da notare che una lesione colpevole spesso non è identificabile dall’angiografia coronarica. In uno studio su 28 pazienti con STEMI, questo è stato il caso del 39% (Stefanini 2020). Secondo gli autori, per i pazienti affetti da STEMI con COVID-19 dovrebbe essere delineato un percorso diagnostico dedicato, volto a minimizzare i rischi procedurali e il rischio di infezione per gli operatori sanitari. Esistono già segnalazioni preliminari di un significativo calo del 32% del numero di interventi coronarici percutanei per le sindromi coronariche acute (Piccolo 2020). Altri autori hanno suggerito che, in contesti con risorse limitate per proteggere la forza lavoro, le terapie fibrinolitiche possono essere preferite rispetto agli interventi coronarici percutanei primari (Daniels 2020).

Da notare che diversi studi hanno riscontrato un calo spettacolare dei ricoveri per la STEMI durante il picco dell’epidemia. In Francia è stato riscontrato un forte calo del 25% sia per la STEMI acuta ( < 24 ore) che per la presentazione tardiva (> 24 ore) (Rangé 2020). Osservazioni simili sono state fatte anche in Italia (De Filippo 2020) e negli Stati Uniti (Salomone 2020). Le possibili spiegazioni di questo fenomeno possono essere il timore dei pazienti di venire in ospedale o di disturbare gli operatori sanitari impegnati, soprattutto nel caso di presentazione clinica di STEMI lieve. Altri motivi ipotetici sono la riduzione dell’inquinamento dell’aria, una migliore aderenza al trattamento, un’attività fisica limitata o l’assenza di stress professionale durante l’isolamento. Tuttavia, vi sono alcune prove che la minore incidenza non riflette un vero declino, ma solo un ulteriore danno collaterale della pandemia. Ad esempio, i ricercatori italiani hanno riscontrato un aumento del 58% degli arresti cardiaci fuori dall’ospedale nel marzo 2020 rispetto allo stesso periodo del 2019 (Baldi 2020). A New York, questo aumento sembrava essere ancora più pronunciato (Lai 2020). Altri hanno osservato un aumento del rapporto di mortalità osservata/attesa durante il primo periodo COVID-19, indicando che i pazienti cercano di evitare il ricovero ospedaliero (Gluckman 2020).

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Diabete mellito

Il diabete mellito è una condizione cronica caratterizzata da diverse anomalie macrovascolari e microvascolari. Come per l’ipertensione e la CVD, molti degli studi sopra citati hanno anche rivelato che i pazienti diabetici erano sovrarappresentati tra i pazienti più gravemente malati di COVID-19 e quelli che soccombono alla malattia. Tra i 23.698 decessi in ospedale legati al COVID-19 nei primi mesi nel Regno Unito, un terzo si è verificato in persone con diabete: 7.434 (31,4%) nelle persone con diabete di tipo 2, 364 (1,5%) in quelle con diabete di tipo 1 (Barron 2020).

I dati attuali suggeriscono che il diabete nei pazienti affetti da COVID-19 è associato ad un doppio aumento della mortalità e della gravità del COVID-19, rispetto ai non diabetici. In una meta-analisi di 33 studi e 16.003 pazienti (Kumar 2020), il diabete è stato trovato significativamente associato alla mortalità da COVID-19 con un pooled odds ratio di 1,90 (95% CI: 1,37-2,64). Il diabete è stato anche associato a COVID-19 grave e a un pooled odds ratio di 2,75 (95% IC: 2,09-3,62). La prevalenza del diabete in pool nei pazienti con COVID-19 è stata del 9,8% (95% IC: 8,7%-10,9%). Tuttavia, è troppo presto per dire se il diabete agisce come fattore indipendente responsabile della gravità e della mortalità del COVID o se è solo un fattore di confusione.

Un ampio studio retrospettivo sull’impatto del diabete di tipo 2 (T2D) ha analizzato attentamente 7337 casi di COVID-19 nella provincia di Hubei, in Cina, tra cui 952 con T2D preesistente (Zhu 2020). Gli autori hanno trovato che i soggetti con T2D richiedevano più interventi medici e avevano una mortalità significativamente più alta (7,8% contro il 2,7%; rapporto di rischio corretto, 1,49) e lesioni d’organo multiple rispetto ai soggetti non diabetici. Da notare che il glucosio nel sangue ben controllato è stato associato a una mortalità nettamente inferiore (tasso di mortalità in ospedale 1,1% contro 11,0%) rispetto ai soggetti con glucosio nel sangue scarsamente controllato. Risultati simili sono stati riscontrati in un’ampia coorte del Regno Unito (Holman 2020).

Una recente revisione ha fornito alcuni suggerimenti sui possibili meccanismi fisiopatologici del rapporto tra diabete e COVID-19, e la sua gestione (Hussain 2020). Un rigoroso monitoraggio del glucosio e un’attenta considerazione delle interazioni farmacologiche potrebbero attenuare il peggioramento dei sintomi e degli esiti negativi. In uno studio di coorte retrospettivo su 1213 individui ospedalizzati con COVID-19 e T2D preesistente, l’uso di metformina è stato significativamente associato a una maggiore incidenza di acidosi, in particolare nei casi con COVID-19 grave, ma non con la mortalità legata al COVID-19 a 28 giorni (Cheng 2020).

Alcune strategie di trattamento per COVID-19 come steroidi e lopinavir/r comportano un rischio di iperglicemia. D’altra parte, l’idrossiclorochina può migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete scompensati e con trattamento refrattario (Gerstein 2002, Rekedal 2010). Tuttavia, non è ancora chiaro quale strategia di trattamento COVID-19 funzioni meglio e se il trattamento dei pazienti diabetici debba essere diverso da quello dei pazienti senza diabete. Non è inoltre chiaro se specifici farmaci per il diabete, come gli inibitori della DPP4, aumentino o diminuiscano la suscettibilità o la gravità dell’infezione da SARS-CoV-2.

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BPCO e fumo

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una disfunzione comune e prevenibile del polmone associata alla limitazione del flusso d’aria. Si tratta di una malattia complessa associata ad anomalie delle vie aeree e/o degli alveoli che è prevalentemente causata dall’esposizione a gas nocivi e particolato per un lungo periodo. Una meta-analisi di 15 studi, tra cui un totale di 2473 casi confermati di COVID-19 ha mostrato che i pazienti con BPCO erano a più alto rischio di malattia più grave (calcolato RR 1,88) e con il 60% di mortalità più alta (Alqahtani 2020). Sfortunatamente, i numeri in questa revisione erano molto piccoli e solo 58 (2,3%) avevano la BPCO.

Una meta-analisi di 5 studi iniziali che comprendono 1399 pazienti ha osservato solo una tendenza, ma nessuna associazione significativa tra il fumo attivo e la gravità di COVID-19 (Lippi 2020). Tuttavia, altri autori hanno sottolineato che i dati attuali non consentono di trarre conclusioni definitive sull’associazione della gravità del COVID-19 con lo stato di fumo (Berlino 2020). In una revisione più recente, gli attuali fumatori hanno avuto una probabilità 1,45 volte maggiore di avere gravi complicazioni rispetto ai precedenti e mai fumatori. Gli attuali fumatori hanno anche un tasso di mortalità più elevato (Alqahtani 2020).

Il fumo ha aumentato l’espressione polmonare ACE2 del 25% (Cai 2020). Il significativo effetto del fumo sull’espressione polmonare ACE2 può suggerire un aumento del rischio di legame virale e di ingresso della SARS-CoV-2 nei polmoni dei fumatori. Il fumo di sigaretta innesca un aumento delle cellule positive all’ACE2 guidando l’espansione delle cellule secretorie (Smith 2020). La sovrabbondanza di ACE2 nei polmoni dei fumatori può spiegare in parte una maggiore vulnerabilità dei fumatori.

Tuttavia, non è così facile – sia smettere di fumare che trovare correlazioni cliniche con gli esperimenti cellulari di cui sopra. All’interno di una rete di sentinelle di assistenza primaria di un centro di sorveglianza, sono stati utilizzati modelli di regressione logistica multivariata per identificare i fattori di rischio per i test SARS-CoV-2 positivi (Lusignan 2020). Da notare che il fumo attivo è stato associato a una diminuzione delle probabilità (sì, diminuito: corretto OR 0,49, 95% CI 0,34-0,71). Secondo gli autori, i loro risultati non dovrebbero essere utilizzati per concludere che il fumo previene l’infezione da SARS-CoV-2 o per incoraggiare il fumo in corso. Vengono fornite diverse spiegazioni, come il pregiudizio di selezione (i fumatori hanno più probabilità di avere la tosse, test più frequenti potrebbero aumentare la percentuale di fumatori con risultati negativi). Il fumo attivo può anche influire sulla sensibilità del test RT-PCR.

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Infezione da HIV

L’infezione da HIV è di particolare interesse nella crisi attuale. In primo luogo, molti pazienti assumono terapie antiretrovirali che si pensa abbiano un certo effetto contro la SARS-CoV-2. In secondo luogo, l’HIV serve come modello di immunodeficienza cellulare. Terzo, e il punto di gran lunga più importante, il danno collaterale causato dal COVID-19 nella popolazione HIV può essere molto più alto di quello del COVID-19 stesso.

I dati preliminari suggeriscono che non vi sia un’elevata incidenza di COVID-19. In 5.700 pazienti di New York, solo 43 (0,8%) sono risultati sieropositivi (Richardson 2020). A Barcellona, il tasso di incidenza standardizzato era più basso nelle persone che vivono con l’HIV (PLWH) che nella popolazione generale (Inciarte 2020). Dato il fatto che i pazienti affetti da HIV+ possono essere più a rischio per altre malattie infettive come le MST, queste percentuali sono state così basse che alcuni esperti hanno già speculato su potenziali fattori “protettivi” (ad esempio, terapie antivirali o attivazione immunitaria). Inoltre, un’immunità cellulare difettosa potrebbe paradossalmente essere protettiva per una grave disregolazione delle citochine, prevenendo la tempesta di citochine vista nei casi gravi di COVID-19.

Mancano ancora gli studi adeguatamente potenziati e progettati, necessari per trarre conclusioni sull’effetto di COVID-19. Tuttavia, la nostra analisi retrospettiva su 33 infezioni da SARS-CoV-2 confermate tra l’11 marzo e il 17 aprile in 12 centri HIV tedeschi partecipanti non ha rivelato un eccesso di morbilità o mortalità (Haerter 2020). La definizione dei casi clinici è stata lieve in 25/33 casi (76%), grave in 2/33 casi (6%) e critica in 6/33 casi (18%). All’ultimo follow-up, 29/32 pazienti con esito documentato (90%) si sono ripresi. Tre pazienti su 32 erano morti. Un paziente aveva 82 anni, uno aveva un numero di cellule T CD4 di 69/µl e uno soffriva di diverse comorbilità. Un’osservazione simile è stata fatta a Milano, Italia, dove 45/47 pazienti con HIV e COVID-19 (solo 28 con infezione confermata da SARS-CoV-2) si sono ripresi (Gervasoni 2020). In un altro studio di Madrid su 51 pazienti sieropositivi con COVID-19 (35 casi confermati), sei pazienti erano gravemente malati e due sono morti (Vizcarra 2020). In questi studi, come nella nostra coorte, la grave immunodeficienza era rara. Durante gli ultimi mesi, ci sono state crescenti prove che i pazienti HIV+ con viremia incontrollata e/o basse cellule CD4 sono a più alto rischio di malattia grave. In uno studio condotto su un’ampia popolazione sudafricana, l’HIV è stato associato in modo indipendente all’aumento della mortalità COVID-19, mostrando un rapporto di rischio corretto per la mortalità di 2,14 per l’HIV (95% CI 1,70-2,70) (Boulle 2020). Tra i 286 pazienti affetti da HIV che sono stati inclusi dagli operatori sanitari statunitensi, i tassi di mortalità erano più alti nei pazienti con un basso numero di CD4 (< 200 cellule/mm³) (Dandachi 2020).

È ancora in corso un dibattito sui potenziali effetti delle terapie antiretrovirali contro la SARS-CoV-2. Per il lopinavir/r (e il darunavir/r), vi sono ora forti prove del fatto che non funzionano (vedi il capitolo sul trattamento, pagina 303). Un regime ART non dovrebbe essere modificato per includere un PI per prevenire o trattare la COVID-19 (EACS 2020, US 2020). L’alafenamide tenofovir (TAF) ha alcune somiglianze chimiche con il remdesivir ed è stato dimostrato che si lega alla SARS-CoV-2 RNA polimerasi (RdRp) con elevate energie di legame, ed è stato suggerito come potenziale trattamento per COVID-19 (Elfiky 2020). In Spagna, un grande studio randomizzato di Fase III controllato con placebo (EPICOS, NCT04334928) confronta l’uso di tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC), idrossiclorochina o la combinazione di entrambi contro placebo come profilassi per COVID-19 negli operatori sanitari. La nostra osservazione che la maggior parte (22/33) dei pazienti affetti da HIV+ con COVID-19 sono stati trattati con tenofovir, compresi quelli che hanno sviluppato una malattia grave o critica, indica un effetto clinico nullo o minimo contro la SARS-CoV-2 (Härter 2020). Nelle coorti di Milano e Madrid, non ci sono prove che un farmaco antiretrovirale specifico (come il tenofovir o il PI) abbia influito sulla suscettibilità o sulla gravità del COVID-19 (Gervasoni 2020, Vizcarra 2020). La maggior parte dei pazienti, tuttavia, ha ricevuto TAF e non TDF per i quali i dati preliminari dalla Spagna suggeriscono un effetto benefico. Su 77.590 sieropositivi+ che hanno ricevuto l’ART in Spagna, 236 hanno ricevuto la diagnosi di COVID-19, 151 sono stati ricoverati in ospedale, 15 sono stati ricoverati in terapia intensiva e 20 sono morti (Del Amo 2020). Il rischio di ricovero per COVID-19 era più alto tra i pazienti che ricevevano TAF/FTC e ABC/3TC, rispetto a quelli che ricevevano TDF/FTC. Tuttavia, non si può escludere completamente la confusione residua dovuta a condizioni di co-morbilità. In un piccolo gruppo proveniente dalla Francia, i tassi di attacco non sono stati inferiori con TDF/FTC negli utenti PrEP (Charre 2020).

La preoccupazione più grave per quanto riguarda l’HIV, tuttavia, è il danno collaterale indotto da COVID-19. Nei Paesi occidentali, esistono poche segnalazioni di pazienti sieropositivi che hanno problemi ad accedere ai loro farmaci per l’HIV o che hanno difficoltà ad assumerli a causa di COVID-19 o dei piani per gestirlo (Sanchez 2020). Al contrario, l’interruzione dell’erogazione dell’assistenza sanitaria in contesti dell’Africa subsahariana potrebbe portare a conseguenze negative che vanno oltre quelle del COVID-19 stesso. L’isolamento, le restrizioni al trasporto e la paura dell’infezione da coronavirus hanno già portato a un drastico calo dei pazienti affetti da HIV e tubercolosi che raccolgono farmaci in diversi paesi africani (Adepoju 2020). Utilizzando cinque diversi modelli matematici esistenti di epidemiologia dell’HIV e programmi di intervento nell’Africa subsahariana, le indagini hanno già stimato l’impatto di diverse interruzioni dei servizi di prevenzione e trattamento dell’HIV. La previsione di un eccesso relativo medio annuo di decessi legati all’HIV e di nuove infezioni da HIV (causate da HIV RNA non soppresso durante le interruzioni del trattamento) per il periodo 2020-2024 nei Paesi dell’Africa subsahariana, che risulterebbe da 3 mesi di interruzione dei servizi specifici per l’HIV, è stata rispettivamente di 1,20-1,27 per i decessi e di 1,02-1,33 per le nuove infezioni. Un’interruzione di 6 mesi dell’ART comporterebbe oltre 500.000 decessi per HIV in eccesso nell’Africa subsahariana (range di stime 471.000 – 673.000). L’interruzione dei servizi potrebbe anche invertire i guadagni ottenuti nella prevenzione della trasmissione da madre a figlio. Secondo l’OMS, c’è un chiaro bisogno di sforzi urgenti per assicurare la continuità del servizio HIV e prevenire le interruzioni del trattamento dovute alle restrizioni della COVID-19 nell’Africa subsahariana.

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Immunosoppressione (diversa dall’HIV)

L’immunosoppressione può comportare un rischio più elevato di infezione da SARS-CoV-2 e COVID-19 grave. Ma la storia non è così semplice. Né è chiaro cosa significhi effettivamente immunosoppressione, né i dati disponibili sono sufficienti per trarre conclusioni. Non ne sappiamo abbastanza. Una revisione sistematica e una meta-analisi su 8 studi e 4.007 pazienti sono giunti alla conclusione che “l’immunosoppressione e l’immunodeficienza sono state associate a un aumento del rischio di malattia COVID-19 grave, anche se le differenze statistiche non erano significative” (Gao 2020). Gli autori affermano inoltre che “in risposta alla pandemia COVID-19, dovrebbero essere previste speciali misure preventive e protettive”. Non vi è alcuna evidenza per questa impressionante affermazione. Il numero totale di pazienti con immunosoppressione nello studio è stato di 39 (senza HIV: 11!), con 6/8 studi che descrivono meno di 4 pazienti con diverse modalità di immunosoppressione.

Nonostante la grande assenza di dati, sono stati pubblicati numerosi punti di vista e linee guida su come gestire i pazienti immunosoppressi che possono essere più suscettibili di acquisire l’infezione da COVID-19 e sviluppare gravi decorsi. Ci sono raccomandazioni per i corticosteroidi intranasali nella rinite allergica (Bousquet 2020), immunosoppressori per la psoriasi e altre malattie cutanee (Conforti 2020, Torres 2020), malattie reumatiche (Favalli 2020, Figueroa-Parra 2020) o malattie infiammatorie intestinali (Kennedy 2020, Pasha 2020). La linea di fondo di questi eroici tentativi di bilanciare il rischio di farmaci immuno-modificanti con il rischio associato alle malattie attive: ciò che è generalmente necessario, deve essere fatto (o deve essere continuato). La profilassi dell’esposizione è importante.

Tuttavia, diversi studi hanno effettivamente trovato prove di effetti deleteri dei glucocorticoidi, indicando che questi farmaci dovrebbero essere somministrati con particolare cautela in questi giorni.

  • In 600 pazienti COVID-19 con malattie reumatiche provenienti da 40 paesi, i modelli multivariati hanno rivelato una dose di prednisone ≥ 10 mg al giorno associata a maggiori probabilità di ospedalizzazione. Non c’era alcun rischio con i farmaci antireumatici convenzionali che modificano la malattia (DMARD) da soli o in combinazione con i biologici e gli inibitori della janus chinasi (JAK) (https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217871).
  • In 525 pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) provenienti da 33 paesi (Brennero 2020), i fattori di rischio per la COVID-19 grave includevano corticosteroidi sistemici (rapporto di probabilità corretto 6,9, 95% CI 2,3-20,5), e uso di sulfasalazina o 5-aminosalicilato (aOR 3.1). Il trattamento con antagonista TNF non è stato associato a COVID-19 grave.
  • In 86 pazienti con IBD e COVID-19 sintomatico, tra cui 62 che hanno ricevuto inibitori biologici o JAK, i tassi di ospedalizzazione sono stati più elevati in pazienti trattati con glucocorticoidi orali, idrossiclorochina e metotrexate ma non con inibitori JAK (Haberman 2020).

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Cancro

Fornire un’assistenza continua e sicura ai pazienti affetti da cancro è una sfida in questa pandemia. I pazienti oncologici possono essere vulnerabili alle infezioni a causa della loro malattia di base e dello stato spesso immunosoppresso e possono essere a maggior rischio di sviluppare gravi complicazioni da virus. D’altra parte, il triage e la gestione di COVID-19 possono allungare un sistema già fragile e lasciare potenzialmente scoperte alcune attività vitali, come la somministrazione del trattamento o gli interventi chirurgici. È ben stabilito che un tempismo non ottimale e un trattamento oncologico ritardato possono portare alla progressione della malattia, portando a risultati peggiori in termini di sopravvivenza. Ci sono diverse raccomandazioni per ridurre al minimo l’esposizione dei pazienti oncologici al COVID-19 senza compromettere l’esito oncologico: Radiazioni per il cancro al seno (Coles 2020), trapianto di cellule ematopoietiche (Dholaria 2020) e trattamento della leucemia (Zeidan 2020).

Cosa si sa sui fattori di rischio, oltre ai fattori di rischio generali come l’età, il sesso maschile e altre comorbilità?

  • Rispetto ai 519 pazienti statisticamente abbinati senza cancro, 232 pazienti di Wuhan avevano più probabilità di avere una COVID-19 grave (64% vs 32%). Uno stadio avanzato del tumore era un fattore di rischio (odds ratio 2,60, 95% CI 1,05-6,43) (Tian 2020).
  • Una revisione sistematica di tutti gli studi fino al 3 giugno ha indicato che i pazienti con tumori maligni ematologici, specialmente quelli diagnosticati di recente (e probabilmente quelli con tumori maligni mieloidi), erano a maggior rischio di morte con COVID-19 rispetto alla popolazione generale. L’evidenza che questo rischio è più elevato rispetto a quelli con tumori maligni solidi era contraddittoria (El-Sharkawi 2020).
  • I pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) sembrano essere particolarmente a rischio di morte. Su 198 pazienti affetti da LLC con diagnosi di LLC sintomatica COVID-19, il 39% è stato seguito “guarda e aspetta” mentre il 61% ha ricevuto almeno una terapia per la LLC. A 16 giorni, il CFR complessivo era del 33%, mentre un altro 25% era ancora in ospedale (Mato 2020).
  • In uno studio retrospettivo condotto in Italia, che includeva 536 pazienti con diagnosi di malignità ematologica, 198 (37%) erano morti. Lo stato di malattia progressiva, la diagnosi di leucemia mieloide acuta, la leucemia mieloide indolente o aggressiva sono stati associati a un peggioramento della sopravvivenza complessiva (Passamonti 2020).
  • In un ampio studio di coorte su 928 pazienti affetti da cancro con COVID-19 provenienti da USA, Canada e Spagna, la maggior parte dei tumori maligni prevalenti erano al seno (21%) e alla prostata (16%). In totale 121 (13%) pazienti erano morti. I fattori di rischio indipendenti erano uno stato ECOG di cancro 2 o superiore e “attivo” (Kudererer 2020).
  • La carica virale della SARS-CoV-2 in campioni di tampone rinofaringeo di 100 pazienti con cancro che sono stati ricoverati in tre ospedali di New York City ha previsto l’esito. Gli autori hanno anche scoperto che i pazienti con tumori maligni ematologici avevano una carica virale mediana più alta rispetto ai pazienti senza cancro (Westblade 2020).

Il trattamento anti-neoplastico comporta un aumento del rischio di complicazioni?

  • Su un totale di 309 pazienti, la chemioterapia citotossica somministrata entro 35 giorni dalla diagnosi di COVID-19 non è stata associata in modo significativo ad un evento grave o critico di COVID-19. Tuttavia, i pazienti con neoplasie ematologiche o polmonari attive, linfopenia o neutropenia basale hanno avuto esiti peggiori della COVID-19.
  • Su 423 casi di pazienti sintomatici di COVID-19, il 40% è stato ricoverato in ospedale e il 12% è morto entro 30 giorni. L’età superiore ai 65 anni e il trattamento con inibitori dei punti di controllo immunitari erano predittori per il ricovero in ospedale e per le malattie gravi, mentre la chemioterapia e gli interventi chirurgici importanti non lo erano (Robilotti 2020).

Tutti questi studi non sono controllati. Una miriade di fattori potenziali può portare a una differenza negli esiti di COVID-19 e nel rischio per i pazienti con tumori maligni, rispetto al resto della popolazione (bella recensione: El-Sharkawi 2020). Questi includono il comportamento del paziente (esposizione al virus?), il comportamento degli operatori sanitari (ad esempio, sottoporre a test i pazienti con una storia di cancro per COVID-19 più frequentemente?), le differenze biologiche ma anche diversi fattori di confusione (più co-morbilità, età più avanzata nei pazienti affetti da cancro). L’analisi continua dei dati è necessaria per ottenere un’ulteriore comprensione dei fattori di rischio per i pazienti affetti da cancro in questa pandemia.

Infine, non è solo un trattamento, ma anche una diagnosi. I ritardi diagnostici possono portare ad un aumento del numero di tumori evitabili (Maringe 2020). Durante la pandemia, un ampio studio trasversale negli Stati Uniti ha osservato un significativo calo in diversi tipi di cancro, che vanno dal 24,7% per il cancro al pancreas al 51,8% per il cancro al seno, indicando che un ritardo nella diagnosi porterà probabilmente a una presentazione in stadi più avanzati e a risultati clinici più scadenti (Kaufman 2020).

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Trapianto

Durante una crisi sanitaria come la pandemia di COVID, è fondamentale bilanciare attentamente costi e benefici nell’esecuzione di un trapianto d’organo (Andrea 2020). Non c’è dubbio che la situazione attuale abbia profondamente influenzato la donazione di organi e che ciò rappresenti un importante danno collaterale della pandemia. Tutti i Paesi Eurotransplant hanno attuato politiche di screening preventivo per i potenziali donatori di organi. Per informazioni dettagliate sulla politica nazionale, visitare il sito https://www.eurotransplant.org/2020/04/07/covid-19-and-organ-donation/. I dati preliminari indicano una riduzione significativa dei tassi di trapianto anche nelle regioni in cui i casi di COVID-19 sono bassi, suggerendo un effetto globale e nazionale che va oltre la prevalenza locale dell’infezione da COVID-19 (Loupy 2020). Nei mesi di marzo e aprile, la riduzione complessiva dei trapianti di donatori deceduti dopo l’epidemia di COVID-19 è stata del 91% in Francia e del 51% negli USA, rispettivamente. Sia in Francia che negli Stati Uniti, questa riduzione è stata guidata principalmente dal trapianto di rene, ma si è visto un effetto sostanziale anche per i trapianti di cuore, polmoni e fegato, che forniscono tutti un significativo miglioramento delle probabilità di sopravvivenza. I riceventi di trapianti di organi solidi sono generalmente a più alto rischio di complicazioni di infezioni virali respiratorie (in particolare l’influenza), a causa del loro regime immunosoppressivo cronico, e questo può essere particolarmente vero per l’infezione da SARS-CoV-2. La prima coorte di COVID-19 nei riceventi di trapianto dagli Stati Uniti ha effettivamente indicato che i riceventi di trapianto sembrano avere esiti più gravi (Pereira 2020). Alcuni studi chiave:

Fegato: Nella coorte piu’ grande, 16/100 pazienti sono morti di COVID-19. Da notare che la mortalità è stata osservata solo in pazienti di 60 anni o più (16/73) ed è stata più comune nei maschi che nelle femmine (Belli 2020). Anche se non è statisticamente significativo, sono morti più pazienti che sono stati trapiantati almeno 2 anni prima di quelli che hanno ricevuto il trapianto negli ultimi 2 anni (18% vs 5%). Una ricerca sistematica del 15 giugno ha rivelato 223 riceventi di trapianto di fegato con COVID-19 in 15 studi (Fraser 2020). Il tasso di mortalità dei casi è stato del 19,3%. La dispnea alla presentazione, il diabete mellito e l’età di 60 anni o più sono stati significativamente associati a un aumento della mortalità (p=0,01) con una tendenza a un tasso di mortalità più elevato osservato in coloro che soffrono di ipertensione e in coloro che ricevono corticosteroidi al momento della diagnosi di COVID-19. Tuttavia, in uno studio di coorte multicentrico, confrontando 151 destinatari adulti di trapianto di fegato provenienti da 18 Paesi con 627 pazienti che non avevano subito un trapianto di fegato, il trapianto di fegato non ha aumentato significativamente il rischio di morte nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2 (Webb 2020).

Rene: In un unico centro con 36 riceventi di trapianto di rene, 10/36 sono morti (Akalin 2020). I pazienti sembrano avere meno febbre come sintomo iniziale, un numero inferiore di cellule T CD4 e CD8 e una progressione clinica più rapida.

Cuore: In un caso di 28 pazienti che avevano ricevuto un trapianto di cuore in un grande centro accademico di New York, 22 pazienti (79%) sono stati ricoverati in ospedale. Alla fine del follow-up, 4 sono rimasti in ospedale e 7 (25%) sono morti (Latif 2020). Anche in Germania la mortalità è stata elevata e sono morti 7/21 pazienti (Rivinius 2020).

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Altre comorbidità

In definitiva, la situazione attuale potrebbe portare a cambiamenti sostanziali nel modo in cui la ricerca e la medicina sono praticate in futuro. La pandemia di SARS-CoV-2 ha creato grossi dilemmi in quasi tutti i settori dell’assistenza sanitaria. Operazioni programmate, numerosi tipi di trattamento e appuntamenti sono stati cancellati in tutto il mondo o rinviati a posti letto ospedalieri prioritari e assistenza per chi è gravemente malato di COVID-19. In tutto il mondo, i sistemi sanitari hanno dovuto prendere in considerazione risposte in rapida evoluzione, pur basandosi su informazioni inadeguate. In alcuni contesti come l’infezione da HIV o da TBC, l’oncologia o il trapianto di organi solidi, questi danni collaterali possono essere stati anche maggiori dei danni causati dalla COVID-19 stessa. Le interruzioni del trattamento, le catene di fornitura di farmaci perturbate e la conseguente penuria di farmaci probabilmente aggraveranno questo problema. Nei prossimi mesi, impareremo di più e forniremo maggiori informazioni sulle conseguenze di questa crisi su varie malattie.

Dialisi

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