Comorbidità

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Di Christian Hoffmann

Traduzione
Stefano Lazzari

  • Ipertensione
  • Diabete mellito
  • BPCO e fumo
  • Infezione da HIV
  • Immunosoppressione
  • Trapianti
  • Oncologia
  • Dialisi

Centinaia di articoli scientifici sono stati pubblicati nelle ultime settimane nel tentativo ben intenzionato di determinare se i pazienti con diverse comorbidità siano più sensibili all’infezione da SARS-CoV-2 o ad alto rischio di sviluppare una malattia grave. Questo diluvio di pubblicazioni scientifiche ha causato confusione ed incertezza a livello mondiale. Per una serie di motivi, molti studi devono essere interpretati con estrema cautela.

Innanzitutto, in molte pubblicazioni il numero di pazienti con comorbilità specifiche studiati è basso. Le piccole dimensioni del campione precludono un confronto accurato del rischio di COVID-19 tra questi pazienti e la popolazione generale. Possono anche sovrastimare la mortalità, soprattutto se le osservazioni sono state fatte in ospedale (bias di pubblicazione). Inoltre, la manifestazione clinica e l’importanza di una condizione possono essere eterogenee. L’ipertensione è controllata o non controllata? Qual è lo stadio della BPCO: solo lieve o molto grave con bassi livelli di ossigeno nel sangue? Il “cancro” è curato, non trattato o attivamente in trattamento? Stiamo parlando di un seminoma curato con orchiectomia chirurgica anni fa o di cure palliative per un cancro del pancreas? Che cos’è un “ex” fumatore: qualcuno che ha deciso di smettere 20 anni fa dopo aver fumato per alcuni mesi durante l’adolescenza o qualcuno con 40 pacchetti per anno che ha smesso il giorno prima del suo trapianto di polmone? “HIV” significa un’infezione ben controllata nel corso di una terapia antiretrovirale efficace e di lunga durata o un caso di AIDS non trattato? Sfortunatamente, molti ricercatori tendono a mettere assieme questi casi, al fine di raggiugere un numero maggiore di pazienti e poter pubblicare il loro lavoro.

In secondo luogo, ci sono numerosi fattori confondenti da considerare. In alcune serie di casi, vengono descritti solo i pazienti sintomatici, in altri solo quelli che sono stati ricoverati in ospedale (e che hanno di per sé un rischio più elevato di malattia grave). In alcuni paesi, ogni paziente con infezione da SARS-CoV-2 sarà ricoverato in ospedale, in altri solo quelli con fattori di rischio o con COVID-19 grave. Le politiche sui test variano ampiamente tra i paesi. Il gruppo di controllo (con o senza comorbidità) non è sempre ben definito. I campioni potrebbero non essere rappresentativi e i fattori di rischio non presi correttamente in considerazione. A volte ci sono informazioni incomplete sulla distribuzione per età, etnia, comorbidità, fumo, consumo di droghe e genere (ci sono alcune evidenze che, nelle pazienti di sesso femminile, le comorbilità non hanno o hanno un impatto minore sul decorso della malattia, rispetto ai maschi (Meng 2020). Tutti queste questioni possono portare a limiti importanti e solo pochi studi le hanno affrontato tutte.

In terzo luogo, gli studi sulla sulle comorbidità hanno portato a un sovraccarico di informazioni. Sì, praticamente ogni disciplina medica e ogni specialista devono far fronte all’attuale pandemia. E sì, tutti devono essere vigili in questi giorni, dagli psichiatri ai chirurghi estetici. Centinaia di linee guida o documenti di sintesi sono stati pubblicati nelle ultime settimane, cercando di bilanciare attentamente la paura dellaCOVID-19 con le terribili conseguenze di non curare in modo efficace o tempestivo le altre malattie oltre a COVID-19 – e tutto questo in assenza di dati certi. Il 15 maggio, una ricerca su PubMed ha prodotto 530 linee guida o osservazioni su malattie specifiche nel contesto della COVID-19, tra cui quelle per glioma di grado IV (Bernhardt 2020, conclusione: non ritardare il trattamento), ma anche per disfonia e riabilitazione vocale (Mattei 2020: può essere rinviato), emangiomi infantili (Frieden 2020: usa la telemedicina), allergia oculare (Leonardi 2020: molto controversa), anoscopia ad alta risoluzione (Mistrangelo 2020: controversa), gestione dell’emicrania (Szperka 2020: usa la telemedicina) e ricostruzione del seno (Salgarello 2020: rinviare “ogni volta che sia possibile”), per citarne solo alcuni.

Questi consigli di solito non sono utili. Sono applicabili solo per alcune settimane, durante i periodi di crisi sanitaria acuta osservati nei sistemi sanitari travolti dalla pandemia a Wuhan, Bergamo, Madrid o a New York. In altre città o anche dopo solo poche settimane, gli algoritmi proposti sono già obsoleti. E nessuno ha bisogno di una raccomandazione di 60 pagine che si conclude con “il giudizio clinico e il processo decisionale dovrebbero essere esercitati caso per caso”. Tuttavia, negli ultimi mesi sono stati pubblicati alcuni articoli importanti, alcuni dei quali con dati molto utili, in aiuto della gestione dei pazienti con comorbidità. Di seguito, li esamineremo brevemente.

Ipertensione e comorbilità cardiovascolari

Fin dall’inizio della pandemia, l’ipertensione e/o le malattie cardiovascolari (CVD) sono state identificate come potenziali fattori di rischio per una forma di malattia grave e la morte (sulla base di almeno due studi che avevano effettuato un’analisi multivariata (Tabella 1)). Tuttavia, tutti gli studi erano retrospettivi, includevano solo pazienti ospedalizzati, e non distinguevano tra ipertensione non controllata e controllata né utilizzavano definizioni diverse per le CVD. Analisi multivariate correggendo per i fattori confondenti sono state eseguite in pochi studi. Inoltre, sono stati analizzati gruppi di pazienti diversi ed esiti diversi.

 

Tavola 1. Ipertensione in ampi studi di coorte, prevalenza ed esito.
Studio Setting Presenza di ipertensione? Multivariate, hazard or odds ratio (95% CI) for endpoint
Wang 2020 344 ICU pazienti,
Tongji, China
Sopravvissuti vs Non-sopravvissuti: 34 vs 52% Non effettuata
Grasselli 2020 521 ICU pazienti,
72 ospedali in Italia
Dimissione da ICU vs decesso in ICU: 40 vs 63% Non effettuata
Guan 2020 1,099 pazienti ospedalizzati, 522 ospedali in Cina Malattia non grave vs grave: 13 vs 24% Non effettuata
Zhou 2020 191 pazienti ospedalizzati da Jinyintan e Wuhan Sopravvissuti vs Non-sopravvissuti: 23 vs 48% Non effettuata
Shi 2020 487 pazienti ospedalizzati,
Zhejing Province
Malattia non grave al momento del ricovero vs grave: 17 vs 53% OR 2.7 (1.3-5.6) per Malattia grave al momento del ricovero
Guan 2020 1,590 pazienti ospedalizzati, 575 ospedali in Cina Decorso non-grave vs grave: 13 vs 33% HR 1.6 (1.1-2.3) per decorso grave (ICU, IMV, decesso)
Goyal 2020 393 pazienti ospedalizzati, 2 ospedali a New York No IMV vs IMV durante il ricovero: 48 vs 54% Non effettuata

IMV ventilazione meccanica invasiva, ICU unità di terapia intensiva

 

Secondo alcuni esperti, i dati disponibili non implicano necessariamente una relazione causale tra ipertensione e gravità della COVID-19. Non è chiaro inoltre se la pressione arteriosa incontrollata sia un fattore di rischio per l’acquisizione di COVID-19 o se la pressione arteriosa controllata tra i pazienti ipertesi sia o non sia un fattore di riduzione del rischio” (Schiffrin 2020). Lo stesso vale per le CVD, con la differenza che il numero di pazienti studiati in questo caso è ancora più basso.

Da un punto di vista meccanicistico, tuttavia, sembra molto plausibile che i pazienti con patologie cardiovascolari sottostanti e danni preesistenti ai vasi sanguigni come l’arteriosclerosi possano presentare rischi più elevati per forme gravi della malattia. Durante le ultime settimane, è emerso chiaramente che il SARS-CoV-2 può attaccare direttamente o indirettamente cuore, reni e vasi sanguigni.

Varie manifestazioni cardiache della COVID-19 si verificano contemporaneamente in molti pazienti (vedere il capitolo Manifestazioni cliniche). L’infezione può causare danni al muscolo cardiaco, costrizione dei vasi sanguigni, e livelli elevati di citochine che inducono infiammazione. Questi effetti collaterali diretti e indiretti del virus possono essere particolarmente deleteri nei pazienti con malattie cardiache già consolidate. Nei prossimi mesi impareremo molto di più sul ruolo e sul contributo dell’arteriosclerosi nella patogenesi della COVID-19.

Terapia dell’ipertensione durante la pandemia

Negli ultimi mesi non c’è stato quasi nessun argomento che ha preoccupato i medici e i loro pazienti quanto la questione se i farmaci antiipertensivi come gli ACE-inibitori (ACEI) o i bloccanti dei recettori dell’angiotensina (ARB) possano causare danni ai pazienti. Le osservazioni in studi non controllati di un aumento del rischio di mortalità nei pazienti con ipertensione, CVD (vedi sopra) e diabete hanno sollevato preoccupazioni. Queste malattie condividono una patofisiologia del sistema renina-angiotensina-aldosterone che potrebbe essere clinicamente rivelatore. In particolare, l’attività dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) è alterata (aumentata) nelle malattie cardiovascolari (Vaduganathan 2020). Poiché l’ingresso del SARS-CoV-2 nelle cellule dipende da ACE2 (Hoffmann 2020), l’aumento dei livelli di ACE2 può aumentare la virulenza del virus all’interno del polmone e del cuore.

Gli ACEI o gli ARB possono alterare l’ACE2 e la variazione nell’espressione dell’ACE2 può in parte essere responsabile della virulenza della malattia. Tuttavia, il primo studio significativo per esaminare l’associazione tra le concentrazioni plasmatiche di ACE2 e l’uso di ACEI/ARB non avvalora questa ipotesi: in due grandi coorti dell’era pre-COVID-19, le concentrazioni plasmatiche di ACE2 erano marcatamente più elevate negli uomini rispetto alle donne, ma non variavano con l’uso di ACEI/ARB (Sama 2020). Una recente analisi di 12 studi sugli animali e 12 studi sull’uomo indica in modo schiacciante che la somministrazione di entrambe le classi di farmaci non aumenta l’espressione di ACE2 (Sriram 2020).

Tuttavia, permangono alcune preoccupazioni su possibili effetti dannosi e alcune fonti mediatiche e persino articoli scientifici hanno chiesto l’interruzione dell’uso di questi farmaci. Questo è sorprendente poiché i dati clinici indicano in realtà la direzione opposta. Alcuni piccoli studi retrospettivi in Cina non hanno mostrato alcun effetto negativo (Meng 2020, Yang 2020). Nel più grande di questi studi, 188 pazienti che assumevano ACEI/ARB sono stati confrontati con 940 pazienti che non li usavano. Da notare che il tasso di mortalità non corretto era più basso nel gruppo ACEI/ARB (3,7% contro 9,8%) e un rischio ridotto è stato riscontrato anche in un modello multivariato di Cox (Zhang 2020).

All’inizio di maggio, due ampi studi sono stati pubblicati nel NEJM (un terzo è stato successivamente ritirato). Sebbene entrambi fossero osservazionali (con possibilità di fattori di confondimento), le loro conclusioni erano coerenti: non vi era alcuna prova di danno (Jarcho 2020). Uno studio ha analizzato 2.573 pazienti COVID-19 con ipertensione a New York City, tra cui il 25% con una forma grave della malattia (Reynolds 2020). Dopo aver esaminato diverse classi di farmaci antiipertensivi – ACE-inibitori, ARB, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio e diuretici tiazidici, gli autori hanno escluso qualsiasi sostanziale differenza nella probabilità di gravi forme di COVID-19, con almeno il 97,5% di certezza per tutte le classi di farmaci.

Il secondo studio ha esaminato una possibile relazione indipendente tra ACEI/ARB e la suscettibilità alla COVID-19 (Mancia 2020). Gli autori hanno confrontato 6.272 casi italiani (positivi per SARS-CoV-2) con 30.759 beneficiari del Servizio Sanitario Regionale (controlli) in base a sesso, età e comune di residenza. Non si è vista alcuna evidenza che gli ACE-inibitori o gli ARB modifichino la suscettibilità al COVID-19. I risultati si applicavano a entrambi i sessi, nonché alle persone più giovani e più anziane.

In conclusione, gli ACE-inibitori e/o gli ARB non devono essere sospesi (Bavishi 2020, Sriram 2020, Vaduganathan 2020). Almeno quattro studi randomizzati registrati sono previsti per valutare ACEI e ARB nella terapia della COVID-19 (Mackey 2020). Secondo una breve analisi, il trattamento adiuvante e la continuazione della preesistente terapia con statine potrebbero migliorare il decorso clinico dei pazienti con COVID-19, o per la loro azione immunomodulatoria o prevenendo i danni cardiovascolari (Castiglion 2020).

Terapia delle malattie coronariche durante la pandemia

Il danno miocardico, evidenziato da elevati biomarcatori cardiaci, è stato riscontrato già tra i primi casi e l’infarto del miocardio (STEMI o NSTEMI) può rappresentare la prima manifestazione clinica di COVID-19 (Recensioni: Bonow 2020, Valente 2020). Da notare che la lesione responsabile spesso non è identificabile con l’angiografia coronarica. In uno studio su 28 pazienti con STEMI, questo è stato il caso nel 39% (Stefanini 2020). Secondo gli autori, un percorso diagnostico dedicato dovrebbe essere definito per i pazienti COVID-19 con STEMI, finalizzato a ridurre al minimo i rischi procedurali e il rischio di infezione da parte degli operatori sanitari. Esistono già rapporti preliminari su un significativo calo del 32% nel numero di interventi coronarici percutanei per sindromi coronariche acute (Piccolo 2020). Altri autori hanno suggerito che, in contesti con risorse di protezione per la forza lavoro limitate, le terapie fibrinolitiche potrebbero essere preferite rispetto agli interventi coronarici percutanei primari (Daniels 2020).

Da notare che diversi studi hanno riscontrato un calo spettacolare dei ricoveri per lo STEMI durante il picco dell’epidemia. In Francia è stato riscontrato un forte calo del 25% sia per lo STEMI acuto (<24 ore) sia per quello tardivo (> 24 ore) (Rangé 2020). Osservazioni simili sono state fatte in Italia (De Filippo 2020) e negli Stati Uniti (Solomon 2020). Le possibili spiegazioni di questo fenomeno possono essere la paura dei pazienti di venire in ospedale o di disturbare gli operatori sanitari indaffarati, specialmente nel caso di una presentazione clinica di STEMI lieve. Altre ragioni ipotetiche sono la riduzione dell’inquinamento atmosferico, una migliore aderenza alla terapia, una limitata attività fisica, o l’assenza di stress professionale durante il blocco delle attività. Tuttavia, alcuni indizi suggeriscono che l’incidenza ridotta non rifletta un vero declino ma solo un ulteriore danno collaterale della pandemia. Ad esempio, i ricercatori italiani hanno riscontrato un aumento del 58% degli arresti cardiaci extraospedalieri nel marzo 2020 rispetto allo stesso periodo del 2019 (Baldi 2020).

Referenze

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Diabete mellito

Il diabete mellito è una condizione infiammatoria cronica caratterizzata da diverse anomalie macro-vascolari e micro-vascolari. Come con l’ipertensione e le CVD, molti degli studi sopra citati hanno anche rivelato che i pazienti diabetici erano sovra-rappresentati tra i pazienti più gravemente malati con COVID-19 e quelli che sono deceduti in seguito alla malattia. I dati attuali suggeriscono che nei pazienti con COVID-19 il diabete è associato ad un aumento di due volte della mortalità e della gravità della COVID-19 rispetto ai non diabetici. In una metanalisi di 33 studi clinici e 16.003 pazienti (Kumar 2020), il diabete è stato associato in modo significativo alla mortalità da COVID-19 con un pooled odds ratio di 1,90 (IC 95%: 1,37-2,64). Il diabete era anche associato alla COVID-19 in forma grave con un pooled odds ratio di 2,75 (IC 95%: 2,09-3,62). La prevalenza aggregata del diabete nei pazienti con COVID-19 era del 9,8% (IC al 95%: 8,7% -10,9%). Tuttavia, è troppo presto per affermare se il diabete agisca come un fattore indipendente responsabile della gravità e della mortalità da COVID o se è solo un fattore confondente.

Lo studio retrospettivo di gran lunga più ampio condotto finora sull’impatto del diabete di tipo 2 (T2D) ha analizzato attentamente 7.337 casi di COVID-19 nella provincia di Hubei, Cina, tra cui 952 con T2D preesistente (Zhu 2020). Gli autori hanno scoperto che i soggetti con T2D necessitavano di più interventi medici e presentavano una mortalità significativamente più elevata (7,8% contro 2,7%; rapporto di rischio corretto, 1,49) e multiple lesioni di organi rispetto agli individui non diabetici. Da notare che una glicemia ben controllata era associata a una mortalità marcatamente più bassa (tasso di mortalità in ospedale dell’1,1% contro l’11,0%) rispetto agli individui con glicemia scarsamente controllata.

Un’analisi recente ha fornito alcuni suggerimenti sui possibili meccanismi fisiopatologici della relazione tra diabete e COVID-19 e sulla sua gestione (Hussain 2020). Un rigoroso monitoraggio del glucosio e un’attenta considerazione delle interazioni farmacologiche potrebbero attenuare il peggioramento dei sintomi e gli esiti avversi. Alcune strategie terapeutiche per la COVID-19 come l’uso di steroidi e lopinavir/r comportano un rischio di iperglicemia. D’altra parte, l’idrossiclorochina può migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete scompensato e refrattari al trattamento (Gerstein 2002, Rekedal 2010). Tuttavia, non è chiaro quale strategia terapeutica della COVID-19 funzioni meglio e se il trattamento dei pazienti diabetici deve essere diverso da quelli senza diabete. Non è inoltre chiaro se specifici farmaci per il diabete, come gli inibitori della DPP4, aumentino o diminuiscano la suscettibilità o la gravità dell’infezione da SARS-CoV-2.

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BPCO e fumo

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia polmonare comune e prevenibile che si accompagna ad una limitazione del flusso d’aria. È una malattia complessa associata ad anomalie delle vie aeree e/o degli alveoli polmonari, causata principalmente dall’esposizione per un lungo periodo a gas e polveri nocive. Una meta-analisi di 15 studi, tra cui un totale di 2.473 casi confermati di COVID-19, ha mostrato che i pazienti con BPCO avevano un rischio maggiore di malattia più grave (calcolata RR 1,88) e una mortalità superiore del 60% (Alqahtani 2020). Sfortunatamente, i casi raccolti in questa analisi erano molto limitati e solo 58 di essi (2,3%) avevano la BPCO.

Una meta-analisi di 5 studi iniziali su 1.399 pazienti ha osservato solo una tendenza ma nessuna associazione significativa tra il fumo attivo e la gravità della COVID-19 (Lippi 2020). Tuttavia, altri autori hanno sottolineato che i dati attuali non consentono di trarre conclusioni definitive sull’associazione tra la gravità della COVID-19 e lo stato di fumatore (Berlino 2020). In una recensione più recente, i fumatori attivi avevano una probabilità 1,45 volte maggiore di avere gravi complicazioni rispetto a chi aveva fumato in precedenza o ai non-fumatori. I fumatori attivi avevano inoltre un tasso di mortalità più elevato (Alqahtani 2020).

Fumare in modo significativo e sostanziale aumenta l’espressione polmonare dell’ACE2 del 25% (Cai 2020). L’effetto significativo del fumo sull’espressione polmonare dell’ACE2 può suggerire un aumentato rischio di legame virale e di ingresso di SARS-CoV-2 nei polmoni dei fumatori. Il fumo di sigaretta innesca un aumento delle cellule positive ACE2 stimolando l’espansione delle cellule secretorie (Smith 2020). La sovrabbondanza di ACE2 nei polmoni di chi fuma può parzialmente spiegare una maggiore vulnerabilità dei fumatori.

Tuttavia, non è così facile – sia smettere di fumare sia trovare correlazioni cliniche con gli esperimenti cellulari descritti qui sopra. All’interno di una rete di sorveglianza sentinella in centri di assistenza primaria sono stati utilizzati modelli di regressione logistica multivariata per identificare i fattori di rischio per la positività ai test SARS-CoV-2 (Lusignan 2020). Degno di nota, il fumo attivo era associato a una riduzione delle odds ratio (sì, diminuito! OR corretto 0,49, IC 95% 0,34-0,71). Secondo gli autori, i loro risultati non dovrebbero essere usati per arrivare alla conclusione che il fumo previene l’infezione da SARS-CoV-2 o per incoraggiare attivamente il fumo. Vengono fornite diverse possibili spiegazioni, come un bias di selezione (è più probabile che i fumatori abbiano la tosse, test più frequenti potrebbero aumentare la percentuale di fumatori con risultati negativi). Il fumo attivo potrebbe anche influire sulla sensibilità del test RT-PCR.

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Infezione da HIV

L’infezione da HIV è un argomento di particolare interesse nell’attuale crisi. Innanzitutto, molti pazienti assumono terapie antiretrovirali che si ritiene abbiano un certo effetto contro il SARS-CoV-2. In secondo luogo, l’HIV funge da modello di immunodeficienza cellulare. In terzo luogo, e di gran lunga il punto più importante, il danno collaterale causato dalla COVID-19 nella popolazione con HIV può essere molto più elevato di quello provocato del COVID-19 stesso.

Inspiegabilmente, le informazioni disponibili sulla popolazione con HIV sono ancora scarse. Tuttavia, i dati preliminari non suggeriscono un’incidenza elevata della COVID-19. In 5.700 pazienti COVID-19 a New York, solo 43 (0,8%) sono risultati sieropositivi all’HIV (Richardson 2020). Risultati simili sono stati osservati da Chicago (Ridgeway 2020). A Barcellona, ​​dove il protocollo locale includeva la sierologia dell’HIV per tutti i pazienti ospedalizzati con COVID-19, 32/2102 (1,5%) erano infettati con HIV, con solo una nuova diagnosi di HIV (Miro 2020). Dato che i pazienti affetti dall’HIV possono essere a rischio più elevato per altre malattie infettive come le MST, queste percentuali erano così basse che alcuni esperti hanno già ipotizzato l’esistenza di potenziali fattori “protettivi” (cioè le terapie antivirali o l’attivazione immunitaria). Inoltre, un’immunità cellulare difettosa potrebbe paradossalmente essere protettiva rispetto alla grave disregolazione delle citochine, prevenendo quindi la “tempesta di citochine” osservata nei casi gravi di COVID-19.

Mancano ancora studi opportunamente predisposti e articolati che sarebbero necessari per trarre conclusioni sugli effetti della COVID-19. Tuttavia, la nostra analisi retrospettiva di 33 infezioni confermate SARS-CoV-2 avvenute tra l’11 marzo e il 17 aprile in 12 centri tedeschi sull’HIV non ha rivelato alcun aumento della morbilità o della mortalità (Haerter 2020). La definizione dei casi clinici è stata lieve in 25/33 casi (76%), grave in 2/33 casi (6%) e critica in 6/33 casi (18%). All’ultimo follow-up, 29/32 (90%) dei pazienti con esito documentato erano guariti. Tre dei 32 pazienti erano deceduti: un paziente di 82 anni, uno una conta delle cellule T CD4 di 69/µl e uno che soffriva di diverse comorbilità. Un’osservazione simile è stata fatta a Milano, in Italia, dove sono guariti 45/47 pazienti con HIV e COVID-19 (solo 28 con infezione da SARS-CoV-2 confermata) (Gervasoni 2020). In un altro studio in un unico centro a Madrid, su 51 pazienti affetti da HIV con COVID-19 (35 casi confermati) sei pazienti erano gravemente malati e due sono morti (Vizcarra 2020).

In questi studi, come nella nostra coorte, la grave deficienza immunitaria era rara. La conta media dei CD4 era di 670/µl (range da 69 a 1715) e in 30/32 casi nella nostra coorte, l’ultimo HIV-RNA era inferiore a 50 copie/ml (Härter 2020). Resta da vedere se i pazienti affetti da HIV con viremia incontrollata e/o bassa conta cellulare dei CD4 sono a rischio più elevato di una malattia grave. Inoltre, non è chiaro se l’immunità dopo l’infezione sia compromessa. Tuttavia, ci sono casi documentati di una risposta anticorpale ritardata nei pazienti affetti da HIV (Zhao 2020).

Un altro argomento che rende i pazienti affetti da HIV una popolazione interessante da studiare è il potenziale effetto delle terapie antiretrovirali contro la SARS-CoV-2. Per il lopinavir/r, esistono alcuni studi sui potenziali effetti benefici nei pazienti con SARS, MERS e COVID-19, ma le prove rimangono scarse. Numerosi studi su lopinavir sono ancora in corso (vedere il capitolo Terapia). Secondo le dichiarazioni sia del US DHHS che dell’EACS, un regime terapeutico antiretrovirale combinato ART non deve essere modificato per includere un PI al fine di prevenire o trattare la COVID-19 (EACS 2020, US 2020). Nella nostra coorte, 4/33 (12%) pazienti erano in terapia con darunavir quando hanno sviluppato i sintomi della COVID-19. Nella Coorte di Milano, il tasso di pazienti con PI era dell’11% (Gervasoni 2020). Entrambi gli studi indicano che i PI non proteggono dall’infezione SARS-CoV-2. Oltre al PI, non abbiamo trovato chiare prove di un effetto protettivo del tenofovir. Il tenofovir alafenamide ha alcune somiglianze chimiche con il remdesivir ed è stato dimostrato che si lega alla SARS-CoV-2 RNA polimerasi (RdRp) in modo simile al remdesivir,  con energie leganti paragonabili a quelle dei nucleotidi nativi. Di conseguenza, il tenofovir è stato recentemente suggerito come potenziale terapia per la COVID-19 (Elfiky 2020). In Spagna, un ampio studio randomizzato controllato con placebo di fase III (EPICOS, NCT04334928) confronta l’uso di tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina, idrossiclorochina o la combinazione di entrambi rispetto al placebo come profilassi per la COVID-19 negli operatori sanitari. La nostra osservazione che la maggior parte (22/33) dei pazienti affetti da HIV con COVID-19 sono stati trattati con tenofovir, compresi quelli che sviluppano forme di malattia gravi o critiche, suggerisce un effetto clinico minimo o nullo contro il SARS-CoV-2 (Härter 2020). Nelle coorti di Milano e Madrid non si è trovata alcuna prova che uno specifico farmaco antiretrovirale (come tenofovir o PI) influenzasse la suscettibilità o la gravità della COVID-19 (Gervasoni 2020, Vizcarra 2020).

La preoccupazione più grave per l’HIV, tuttavia, è il danno collaterale indotto da COVID-19. Nei paesi occidentali, ci sono poche segnalazioni di pazienti sieropositivi che hanno problemi ad accedere ai loro farmaci per l’HIV o che hanno difficoltà a prenderli a causa della COVID-19 o delle attività di risposta alla pandemia (Sanchez 2020).

All’opposto, le interruzioni della fornitura di assistenza sanitaria nei paesi dell’Africa sub-sahariana potrebbero portare a conseguenze negative oltre a quelle della stessa COVID-19. In diversi paesi africani, la chiusura delle attività, le restrizioni ai movimenti e la paura dell’infezione da coronavirus hanno già portato a un drammatico calo del numero di pazienti affetti da HIV e tubercolosi che ritirano i loro farmaci (Adepoju 2020). Utilizzando cinque diversi modelli matematici esistenti su l’epidemiologia e i programmi di intervento HIV nell’Africa sub-sahariana, studi hanno già stimato l’impatto di diverse perturbazioni sui servizi di prevenzione e trattamento dell’HIV.  Tre mesi di interruzione dei servizi specifici per l’HIV nei paesi dell’Africa sub-sahariana potrebbero risultare in un aumento relativo medio annuale di decessi correlati all’HIV e di nuove infezioni da HIV (causate da HIV-RNA non controllato durante le interruzioni della terapia) nel periodo 2020-2024 rispettivamente del 1,20-1,27 per i decessi e 1,02-1,33 per le nuove infezioni. Un’interruzione di 6 mesi di ART comporterebbe oltre 500.000 morti aggiuntive da HIV nell’Africa sub-sahariana (range 471.000 – 673.000). Queste interruzioni nei servizi potrebbero anche annullare i progressi compiuti nella prevenzione della trasmissione madre-figlio. Secondo l’OMS, vi è una chiara necessità di sforzi urgenti per garantire la continuità dei servizi per l’HIV nell’Africa sub-sahariana e prevenire interruzioni della terapia dovute alle restrizioni da COVID-19.

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Immunosoppressione (diversa da HIV)

L’immunosoppressione può comportare un rischio più elevato di infezione da SARS-CoV-2 e di COVID-19 grave. Ma la storia non è così semplice. Non è chiaro cosa significhi effettivamente l’immunosoppressione, né i dati disponibili sono sufficienti per trarre alcuna conclusione. Semplicemente, non ne sappiamo abbastanza. Tuttavia, alcuni autori stanno diffondendo la notizia che ci sia un rischio maggiore. Un cattivo esempio? Una revisione sistematica e una metanalisi di 8 studi e 4.007 pazienti sono giunti alla conclusione che “l’immunosoppressione e l’immunodeficienza erano associate ad un aumentato rischio di grave malattia da COVID-19, sebbene le differenze statistiche non fossero significative” (Gao 2020). Gli autori affermano inoltre che “in risposta alla pandemia di COVID-19, dovrebbero essere previste speciali misure preventive e protettive”. Non esiste alcuna prova per sostenere questa sorprendente affermazione. Il numero totale di pazienti con immunosoppressione negli studi era 39 (senza HIV: solo 11!), con 6/8 studi che descrivevano meno di 4 pazienti con diverse modalità di immunosoppressione.

Nonostante la grande assenza di dati, sono stati pubblicati numerosi opinioni e linee guida su come gestire i pazienti immunosoppressi che potrebbero essere più suscettibili all’acquisizione dell’infezione da COVID-19 e allo sviluppo di decorsi gravi. Esistono raccomandazioni per corticosteroidi intranasali nella rinite allergica (Bousquet 2020), immunosoppressori per la psoriasi e altre malattie cutanee (Conforti 2020, Torres 2020), malattie reumatiche (Favalli 2020, Figueroa-Parra 2020) o malattie infiammatorie intestinali (Kennedy 2020, Pasha 2020). La linea comune di questi eroici tentativi di bilanciare il rischio di farmaci immuno-modificanti con il rischio associato alla malattia attiva: ciò che è in genere necessario, deve essere fatto (o deve essere continuato). La profilassi dell’esposizione è importante.

Tuttavia, due studi hanno effettivamente trovato prove di effetti negativi dei glucocorticoidi, indicando che questi farmaci dovrebbero essere somministrati con particolare cautela in questi giorni. Il più grande studio pubblicato finora ha analizzato 525 pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) provenienti da 33 paesi (Brenner 2020). Trentasette pazienti (7%) avevano COVID-19 in forma grave e 16 pazienti sono deceduti (tasso di letalità del 3%). I fattori di rischio per COVID-19 grave tra i pazienti con IBD includevano età avanzata, ≥ 2 comorbilità, uso di corticosteroidi sistemici (odds ratio corretto 6,9, IC 95% 2,3-20,5) e uso di sulfasalazina o 5-aminosalicilato (aOR 3,1, IC 95% 1,3- 7.7). In particolare, il trattamento con antagonisti del TNF non è stato associato a forme gravi di COVID-19. Un’altra serie di casi più ampia ha esaminato 86 pazienti con malattia infiammatoria immuno-mediata e COVID-19 sintomatica, tra cui 62 pazienti in cura con farmaci biologici o inibitori della Janus chinasi (JAK) (Haberman 2020). La percentuale di pazienti che ricevevano farmaci biologici o inibitori della JAK in condizioni basali era più alta tra i pazienti ambulatoriali che tra i pazienti ospedalizzati. Al contrario, i tassi di ospedalizzazione erano più elevati nei pazienti trattati con glucocorticoidi orali, idrossiclorochina e metotrexate.

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Trapianti

Durante una crisi sanitaria come la pandemia di COVID, è fondamentale bilanciare attentamente costi e benefici nell’esecuzione di un trapianto (Andrea 2020). Non vi è dubbio che la situazione attuale ha profondamente influenzato le donazioni di organi e che ciò rappresenta un importante effetto collaterale della pandemia. Tutti i paesi dell’Eurotransplant hanno attuato politiche di screening preventivo per i potenziali donatori di organi. Per informazioni dettagliate sulla politica nazionale, visitare https://www.eurotransplant.org/2020/04/07/covid-19-and-organ-donation/.   I dati preliminari indicano una significativa riduzione dei tassi di trapianto anche nelle regioni in cui i casi di COVID-19 sono pochi, suggerendo un effetto globale e nazionale al di là della prevalenza locale di infezione da COVID-19 (Loupy 2020). Durante marzo e aprile, la riduzione complessiva dei trapianti da donatori deceduti dopo l’inizio dell’epidemia da COVID-19 è stata rispettivamente del 91% in Francia e del 51% negli Stati Uniti. Sia in Francia che negli Stati Uniti, questa riduzione è stata principalmente trainata dal trapianto di rene, ma si è riscontrato un effetto importante anche per i trapianti di cuore, polmone e fegato, che offrono tutti un significativo miglioramento della probabilità di sopravvivenza.

I soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi sono in genere a maggior rischio di complicanze in seguito a infezioni virali respiratorie (in particolare l’influenza) a causa del loro regime immunosoppressivo cronico, e ciò può essere vero in particolare per l’infezione da SARS-CoV-2. La prima ampia coorte di COVID-19 in pazienti sottoposti a trapianto dagli Stati Uniti ha effettivamente mostrato che i soggetti sottoposti a trapianto sembrano avere esiti più gravi (Pereira 2020). Dei 90 pazienti (età media di 57 anni), 46 erano pazienti trapiantati di rene, 17 di polmoni, 13 del fegato, 9 di cuore e 5 trapianti di doppio organo. Sedici pazienti sono deceduti (18% in totale, 24% in ospedale, 52% in terapia intensiva). Non è chiaro se questi alti tassi di mortalità e morbilità siano il risultato di errori di notificazione o di bias di selezione. Tuttavia, un’esperienza in un singolo centro con 36 pazienti sottoposti a trapianto renale ha riscontrato tassi ancora più elevati. Dopo 21 giorni, 10/36 pazienti erano deceduti (Akalin 2020). I pazienti sembrano presentare in misura minore la febbre come sintomo iniziale, conteggio delle cellule CD3/4/8 inferiori, e progressione clinica più rapida. In una serie di 28 pazienti sottoposti a trapianto di cuore in un grande centro accademico a New York, 22 pazienti (79%) sono stati ricoverati in ospedale. Alla fine del follow-up, 4 erano ancora ospedalizzati e 7 (25%) erano deceduti (Latif 2020).

Dati preliminari della Svizzera, tuttavia, erano più promettenti (Tschopp 2020). Complessivamente, sono stati seguiti 21 pazienti con un’età media di 56 anni (10 trapianti di reni, 5 fegato, 1 pancreas, 1 polmone, 1 cuore e 3 trapianti combinati). Il 95% e il 24% dei pazienti ha richiesto rispettivamente il ricovero ospedaliero o in terapia intensiva. Dopo una media di 33 giorni di follow-up, 16 pazienti sono stati dimessi, 3 erano ancora ricoverati in ospedale e solo 2 pazienti sono deceduti.

Referenze

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Latif F, Farr MA, Clerkin KJ, et al. Characteristics and Outcomes of Recipients of Heart Transplant With Coronavirus Disease 2019. JAMA Cardiol. Published online May 13, 2020. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.2159

Loupy A, Aubert O, Reese PP, et al. Organ procurement and transplantation during the COVID-19 pandemic. Lancet May 11, 2020. Full-text: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31040-0/fulltext

Pereira MR, Mohan S, Cohen DJ, et al. COVID-19 in Solid Organ Transplant Recipients: Initial Report from the US Epicenter. Am J Transplant. 2020 Apr 24. PubMed: https://pubmed.gov/32330343 . Full-text: https://doi.org/10.1111/ajt.15941

Tschopp J, L´Huillier AG, Mombelli M, et al. First experience of SARS-CoV-2 infections in solid organ transplant recipients in the Swiss Transplant Cohort Study. Am J Transplant 2020 May 15. PubMed: https://pubmed.gov/32412159. Full-text: https://doi.org/10.1111/ajt.16062

Altre comorbidità

In definitiva, la situazione attuale potrebbe portare a cambiamenti sostanziali nel modo in cui la ricerca e la medicina saranno praticate in futuro. La pandemia di SARS-CoV-2 ha creato importanti dilemmi in quasi tutte le aree dell’assistenza sanitaria. Operazioni pianificate, numerosi tipi di trattamenti, e appuntamenti sono stati annullati o rinviati in tutto il mondo per dare priorità ai letti d’ospedale e per curare coloro che sono gravemente malati di COVID-19. In tutto il mondo, i sistemi sanitari hanno dovuto prendere in considerazione risposte in rapida evoluzione facendo affidamento su informazioni inadeguate. In alcuni contesti, come l’infezione da HIV o TB, l’oncologia o il trapianto di organi solidi, il danno degli effetti collaterali potrebbero essere persino maggiore del danno causato dalla COVID-19 stessa. Le interruzioni del trattamento, le perturbazioni delle catene di approvvigionamento dei farmaci e le conseguenti carenze aggraveranno probabilmente questo problema. Nei prossimi mesi ne sapremo di più e forniremo maggiori informazioni sulle conseguenze di questa crisi su varie malattie. Nel frattempo, si prega di fare riferimento ai documenti chiave elencati di seguito.

Oncologia

Coles CE, Aristei C, Bliss J, et al. International Guidelines on Radiation Therapy for Breast Cancer During the COVID-19 Pandemic. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2020 May;32(5):279-281. PubMed: https://pubmed.gov/32241520 . Full-text: https://doi.org/10.1016/j.clon.2020.03.006

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Dialisi

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