Manifestaciones Clínicas

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De  Christian Hoffmann &
Bernd Sebastian Kamps

Traducción:
Anisha Gualani Gualani
Jesús García-Rosales Delgado

Encontrará las figuras en el PDF gratuito.

 

Después de un período de incubación medio de unos 5 días (rango: 2-14 días), una infección típica por COVID-19 comienza con tos seca y fiebre de bajo grado (38,1-39°C o 100,5-102,1°F), a menudo acompañada de una disminución del olfato y el gusto. En la mayoría de los pacientes, la COVID-19 sigue siendo leve o moderada y los síntomas se resuelven en el plazo de una semana, por lo que los pacientes suelen recuperarse en casa. Alrededor del 10% de los pacientes permanecen sintomáticos hasta la segunda semana. Cuanto más tiempo persistan los síntomas, mayor será el riesgo de desarrollar una COVID-19 más grave, que requerirá hospitalización, cuidados intensivos y ventilación invasiva. El resultado de COVID-19 es a menudo impredecible, especialmente en pacientes mayores con comorbilidades. El cuadro clínico varía desde completamente asintomático hasta cuadros rápidamente devastadores.

En este capítulo se analiza la presentación clínica, incluyendo

  • El periodo de incubación.
  • Pacientes asintomáticos.
  • Síntomas frecuentes y raros.
  • Hallazgos de laboratorio.
  • Resultado: Factores de riesgo de enfermedades graves.
  • Reactivaciones y reinfecciones.
  • Secuelas a largo plazo.

Período de incubación

Un análisis combinado de 181 casos confirmados de COVID-19 con exposición identificable y ventanas de tiempo hasta la aparición de síntomas, estimó que la mediana del período de incubación era de 5,1 días con un IC del 95% de 4,5 a 5,8 días (Lauer 2020). Los autores estimaron que el 97,5% de los que desarrollan síntomas lo harán dentro de los 11,5 días (8,2 a 15,6 días) de la infección. Menos del 2,5% de las personas infectadas mostrarán síntomas dentro de los 2,2 días, mientras que el inicio de los síntomas ocurrirá dentro de los 11,5 días en el 97,5%. Sin embargo, estas estimaciones implican que, bajo supuestos conservadores, 101 de cada 10.000 casos desarrollarán síntomas después de 14 días de vigilancia activa o cuarentena. Otro análisis de 158 casos confirmados fuera de Wuhan estimó un período de incubación medio similar de 5,0 días (95% CI, 4,4 a 5,6 días), con un rango de 2 a 14 días (Linton 2020). En un análisis detallado de 36 casos vinculados a los tres primeros grupos de transmisión local circunscrita en Singapur, la mediana del período de incubación fue de 4 días con un rango de 1 a 11 días (Pung 2020). En conjunto, el período de incubación de alrededor de 4-6 días está en línea con el de otros coronavirus que causan SARS o MERS (Virlogeux 2016). Cabe destacar que el tiempo desde la exposición hasta el inicio de la contagiosidad (período latente) puede ser más corto. Hay pocas dudas de que la transmisión del SARS-CoV-2 durante el período de incubación tardía es posible (Li 2020). En un estudio longitudinal, la carga viral fue alta 2-3 días antes del comienzo de los síntomas, y el pico se alcanzó incluso 0,7 días antes del comienzo de los síntomas. Los autores de este trabajo de Nature Medicine estimaron que aproximadamente el 44% (95% CI 25-69%) de todas las infecciones secundarias son causadas por estos pacientes presintomáticos (He 2020).

Casos asintomáticos

Comprender la frecuencia de los pacientes asintomáticos y el curso temporal de la transmisión asintomática será crucial para evaluar la dinámica de la enfermedad. Es importante distinguir entre los pacientes que permanecerán asintomáticos durante todo el tiempo de la infección y aquellos en los que la infección es todavía demasiado temprana para causar síntomas (presintomáticos). Si bien los médicos deben ser conscientes de los casos asintomáticos, el verdadero porcentaje es difícil de evaluar. Evaluar los síntomas sistemáticamente no es algo trivial y el proceso de determinación podría llevar a una clasificación errónea. Si no se pregunta con suficiente precisión, se obtendrán respuestas negativas falsas. Si las preguntas son demasiado específicas, los entrevistados pueden dar respuestas positivas falsas (sesgo de confirmación). Por ejemplo, en un estudio de gran tamaño, sólo dos tercios de los pacientes que informaron de síntomas olfativos tuvieron resultados anormales en las pruebas olfativas objetivas (véase más adelante). ¿Qué es un síntoma? Y, ¿es posible entrevistar a los pacientes con demencia de una residencia de ancianos? La dulce abuelita dirá que estuvo bien durante las últimas semanas.

En una revisión sistemática en vivo (hasta el 10 de junio de 2020, en la que se analizaron 79 estudios en una serie de entornos diferentes), el 20% (IC del 95%: 17%-25%) permaneció asintomático durante el seguimiento, pero los sesgos en los diseños de los estudios limitan la certeza de esta estimación (Buitrago-García 2020). En siete estudios de poblaciones definidas que se sometieron a pruebas de detección del SARS-CoV-2 y luego a un seguimiento, el 31% (IC del 95%: 26%-37%) permaneció asintomático. Otro examen determinó que las personas asintomáticas parecen representar aproximadamente entre el 40% y el 45% de las infecciones, y que pueden transmitir el virus a otras personas durante un período prolongado, tal vez más de 14 días. La ausencia de síntomas del COVID-19 no implica necesariamente una ausencia de daños, ya que son frecuentes las anomalías pulmonares subclínicas (Oran 2020).

Los mejores datos probables provienen de 3.600 personas a bordo del crucero Diamond Princess (Mizumoto 2020) que se convirtieron en actores involuntarios de un “experimento bien controlado” en el que los pasajeros y la tripulación formaban una cohorte ambientalmente homogénea. Debido a las insuficientes condiciones higiénicas, más de 700 personas se infectaron mientras el barco estaba en cuarentena en el puerto de Yokohama, Japón. Tras la realización de pruebas sistemáticas, se determinó que 328 (51,7%) de los primeros 634 casos confirmados eran asintomáticos. Teniendo en cuenta los períodos de incubación entre 5,5 y 9,5 días, los autores calcularon que la verdadera proporción de asintomáticos era de un 17,9% (Mizumoto 2020). El brote en el portaaviones USS Theodore Roosevelt reveló que 146/736 marineros infectados (19,8%) permanecieron asintomáticos durante todo el período de estudio.

 

Tabla 1. Estudios más amplios con poblaciones definidas; proporción de pacientes asintomáticos (LTF = instalaciones de largo plazo = Long term facilities)

  Población, n Asintomático
Alvarado 2020 Jóvenes marineros, portaaviones de
EE.UU. (n=736)
20%
Borras-Bermejo 2020 Residencias de ancianos en España,                       residentes (n=768) y personal (n=403) 68% de los residentes, 56% del personal (incluidos los pre-sintomáticos)
Feaster 2020 LTFs California,                                 residentes y personal (n=631) 19-86% de los residentes, 17-31% del personal
Gudbjartsson 2020 Población de Islandia (n=1.221) 43% (incluidos los pre-sintomáticos)
Hoxha 2020 LTF Bélgica,
residentes (n=4.059) y personal (n=2.185)
75% de los residentes, 74% del personal (incluidos los pre-sintomáticos)
Lavezzo 2020 (Pequeña ciudad) Vo, Italia,
todos los residentes (n=2,812)
43%
Marossy 2020 LTFs Londres (n=2,455) 51% de los residentes, 69% del personal

 

No hay duda de que los pacientes asintomáticos pueden transmitir el virus (Bai 2020, Rothe 2020). En varios estudios del norte de Italia o Corea, las cargas virales en los hisopos nasales no difirieron significativamente entre los sujetos asintomáticos y los sintomáticos, lo que sugiere el mismo potencial de transmisión del virus (Lee 2020). De 63 pacientes asintomáticos en Chongquing, 9 (14%) transmitieron el virus a otros (Wang Y 2020).

En conjunto, estos estudios preliminares indican que una proporción significativa (20-60%) de todos los sujetos infectados con COVID-19 pueden permanecer asintomáticos durante su infección. Los estudios muestran una amplia gama, dependiendo de las poblaciones y probablemente de cuestiones metodológicas. Será muy difícil (si no imposible) aclarar la proporción exacta.

Síntomas

En los últimos meses se ha descrito una plétora de síntomas que indican claramente que la COVID-19 es una enfermedad compleja, que de ninguna manera consiste sólo en una infección respiratoria. Muchos síntomas son inespecíficos, de modo que el diagnóstico diferencial abarca una amplia gama de infecciones, enfermedades respiratorias y de otro tipo. Sin embargo, se pueden distinguir diferentes grupos en COVID-19. El grupo de síntomas más común abarca el sistema respiratorio: tos, esputo, dificultad para respirar y fiebre. Otros grupos abarcan los síntomas musculoesqueléticos (mialgia, dolor de articulaciones, dolor de cabeza y fatiga), los síntomas entéricos (dolor abdominal, vómitos y diarrea) y, con menos frecuencia, un grupo mucocutáneo. Recientemente se ha publicado una excelente revisión sobre esta fisiopatología extrapulmonar específica de los órganos, las presentaciones y las consideraciones de manejo para los pacientes con COVID-19 (Gupta 2020).

Fiebre, tos, disnea o dificultad respiratoria

Los síntomas se presentan en la mayoría de los casos (para los pacientes asintomáticos, véase más abajo). En los primeros estudios realizados en China (Guan 2020, Zhou 2020), la fiebre fue el síntoma más común, con una mediana máxima de 38,3°C; sólo unos pocos tenían una temperatura superior a 39°C. La ausencia de fiebre parece ser algo más frecuente que en el SARS o el MERS; por lo tanto, la fiebre por sí sola puede no ser suficiente para detectar casos en la vigilancia pública. El segundo síntoma más común fue la tos, que se produjo en aproximadamente dos tercios de todos los pacientes. Entre los supervivientes de COVID-19 grave (Zhou 2020), la duración media de la fiebre fue de 12,0 días (8-13 días) y la tos persistió durante 19 días (IQR 12-23 días). Según una revisión sistémica, que incluye 148 artículos que comprenden 24.410 adultos con COVID-19 confirmado de 9 países (Grant 2020), los síntomas más prevalentes fueron fiebre (78%), tos (57%) y fatiga (31%).

La fiebre y la tos no distinguen entre los casos leves y los severos ni predicen el curso de COVID-19 (Richardson 2020, Petrilli 2020). Por el contrario, la disnea ha sido identificada como un fuerte predictor de enfermedad severa en estudios más grandes. En una cohorte de 1.590 pacientes, la disnea se asoció con un riesgo casi doble de enfermedad crítica (Liang 2020) y de mortalidad (Chen 2020). Otros encontraron tasas más altas de disnea, y temperatura de > 39.0°C en pacientes mayores en comparación con los pacientes más jóvenes (Lian 2020). En el estudio de Wuhan sobre pacientes con COVID-19 grave, un análisis multivariado reveló que una tasa respiratoria de > 24 respiraciones por minuto en el momento del ingreso era más alta en los no supervivientes (63% frente a 16%).

En las últimas semanas, se han publicado muchos datos de cohortes de países fuera de China. Sin embargo, casi todos los datos se refieren a pacientes que fueron admitidos en hospitales, lo que indica un sesgo de selección hacia pacientes más graves y sintomáticos.

  • Entre los 20.133 pacientes del Reino Unido que fueron admitidos en 208 hospitales de cuidados agudos del Reino Unido entre el 6 de febrero y el 19 de abril de 2020, los síntomas más comunes fueron tos (69%), fiebre (72%) y dificultad respiratoria (71%), mostrando un alto grado de superposición (Docherty 2020).
  • Entre los 5.700 pacientes que fueron admitidos en cualquiera de los 12 hospitales de cuidados agudos de Nueva York entre el 1 de marzo y el 4 de abril de 2020, sólo el 30,7% tenía fiebre de > 38° Se encontró una frecuencia respiratoria de > 24 respiraciones por minuto en el momento de la admisión en el 17,3% (Richardson 2020).
  • Entre los primeros 1.000 pacientes que se presentaron en la NewYork Presbyterian/Columbia University (Argenziano 2020), los síntomas más comunes que se presentaron fueron tos (73%), fiebre (73%) y disnea (63%).

Síntomas musculoesqueléticos

El grupo de síntomas musculoesqueléticos abarca mialgia, dolor de articulaciones, dolor de cabeza y fatiga. Estos son síntomas frecuentes, que ocurren cada uno en un 15-40% de los pacientes (Argenziano 2020, Docherty 2020, Guan 2020). Aunque subjetivamente muy perturbadores y a veces lo más importante en la percepción del paciente, estos síntomas no nos dicen nada sobre la gravedad del cuadro clínico. Sin embargo, con frecuencia se pasan por alto en la práctica clínica, y el dolor de cabeza merece una atención especial.

Según una revisión reciente (Bolay 2020), se observa dolor de cabeza en el 11-34% de los pacientes hospitalizados de COVID-19, ocurriendo en el 6-10% como síntoma de presentación. Las características significativas son un dolor de cabeza bilateral de moderada a severa de tipo pulsátil o con presión en la región temporoparietal, frontal o periorbital. Los rasgos más llamativos son la aparición súbita o gradual del mismo y la mala respuesta a los analgésicos comunes. Entre los posibles mecanismos fisiopatológicos figuran la activación de las terminaciones nerviosas periféricas del trigémino por el SARS-CoV-2 directamente o mediante la vasculopatía y/o el aumento de las citoquinas proinflamatorias circulantes y la hipoxia.

Síntomas gastrointestinales

Los experimentos con células han demostrado que el SARS-CoV y el SARS-CoV-2 son capaces de infectar los enterocitos (Lamers 2020). Se ha demostrado una replicación activa tanto en murciélagos como en organoides intestinales humanos (Zhou 2020). En algunos pacientes se encontró calprotectina fecal como un biomarcador fecal fiable que permite la detección de la inflamación intestinal en enfermedades inflamatorias del intestino y colitis infecciosa, lo que proporciona pruebas de que la infección por el SARS-CoV-2 instiga una respuesta inflamatoria en el intestino (Effenberger 2020). Estos hallazgos explican por qué se observan síntomas gastrointestinales en un subconjunto de pacientes y por qué se puede encontrar ARN viral en los hisopos rectales, incluso después de que las pruebas nasofaríngeas hayan resultado negativas. En pacientes con diarrea, el ARN viral fue detectado con mayor frecuencia en las heces (Cheung 2020).

Sin embargo, en los primeros estudios chinos, rara vez se observaron síntomas gastrointestinales. En un metaanálisis de 60 estudios tempranos que comprendían 4.243 pacientes, la prevalencia conjunta de los síntomas gastrointestinales fue del 18% (IC del 95%, 12%-25%); la prevalencia fue menor en los estudios de China que en los de otros países. Al igual que en el caso de los síntomas otolaríngeos, sigue sin estar claro si esta diferencia refleja una variación geográfica o un informe diferencial. Entre los primeros 393 pacientes consecutivos que fueron admitidos en dos hospitales de la ciudad de Nueva York, la diarrea (24%) y las náuseas y vómitos (19%) fueron relativamente frecuentes (Goyal 2020). Entre los 18.605 pacientes admitidos en los hospitales del Reino Unido, el 29% de todos los pacientes se quejaron de síntomas entéricos al ser admitidos, la mayoría en asociación con síntomas respiratorios; sin embargo, el 4% de todos los pacientes describieron sólo síntomas entéricos (Docherty 2020).

No todo es una enfermedad crítica. Otro estudio comparó 92 pacientes en estado crítico con SDRA inducido por COVID-19 con 92 pacientes con SDRA no inducido por COVID-19, usando un análisis de puntuación de propensión. Los pacientes con COVID-19 tenían más probabilidades de desarrollar complicaciones gastrointestinales (74% vs 37%; p <  0.001). Específicamente, los pacientes con COVID-19 desarrollaron más transaminasemia (55% vs 27%), íleo severo (48% vs 22%), e isquemia intestinal (4% vs 0%). La alta expresión de receptores ACE 2 a lo largo del revestimiento epitelial del intestino que actúan como receptores de células huésped para el SARS-CoV-2 podría explicar esto (El Moheb 2020).

Síntomas otorrinolaríngeos (incluida la anosmia)

Aunque los síntomas del tracto respiratorio superior como la rinorrea, la congestión nasal, los estornudos y el dolor de garganta son relativamente inusuales, en pocas semanas ha quedado claro que la anosmia y la hiposmia son signos importantes de la enfermedad (Luers 2020). Curiosamente, estos síntomas otorrinolaríngeos parecen ser mucho más comunes en Europa que en Asia. Sin embargo, todavía no está claro si se trata de una diferencia real o si estas quejas no se registraron lo suficientemente bien en la fase inicial en China. En la actualidad existen muy buenos datos procedentes de Europa: el mayor estudio realizado hasta la fecha reveló que 1.754/2.013 pacientes (87%) informaron de la pérdida del olfato, mientras que 1.136 (56%) informaron de una disfunción del gusto. La mayoría de los pacientes tuvieron pérdida de olfato después de otros síntomas generales y otorrinolaringológicos (Lechien 2020). La duración media de la disfunción olfativa fue de 8,4 días. Las mujeres parecen estar más afectadas que los hombres. La prevalencia de la disfunción olfativa y gustativa autodeclarada fue mayor que la previamente notificada y puede caracterizarse por diferentes formas clínicas. Es posible que la anosmia no esté relacionada con la obstrucción o la inflamación nasal. Cabe señalar que sólo dos tercios de los pacientes que notificaron síntomas olfativos y que se sometieron a pruebas olfativas objetivas tuvieron resultados anormales.

“Gripe más ‘pérdida del olfato’ significa COVID-19”. Entre 263 pacientes que se presentaron en marzo (en un solo centro en San Diego) con síntomas parecidos a los de la gripe, se encontró pérdida del olfato en el 68% de los pacientes con COVID-19 (n=59), comparado con sólo el 16% en los pacientes negativos (n=203). El deterioro del olfato y del gusto se asoció de manera independiente y fuerte con la positividad del SARS-CoV-2 (anosmia: odds ratio ajustado 11, 95% CI: 5-24). Por el contrario, el dolor de garganta se asoció independientemente con la negatividad (Yan 2020).

Entre un total de 18.401 participantes de los Estados Unidos y el Reino Unido que informaron de posibles síntomas en una aplicación para teléfonos inteligentes y que se habían sometido a una prueba de SARS-CoV-2, la proporción de participantes que informaron de la pérdida del olfato y el gusto fue mayor en los que obtuvieron un resultado positivo en la prueba (65 frente al 22%). Una combinación de síntomas, entre ellos la anosmia, la fatiga, la tos persistente y la pérdida de apetito fue apropiada para identificar a los individuos con COVID-19 (Menni 2020).

El análisis histológico post mortem del epitelio olfativo en dos pacientes con COVID-19 mostró infiltrados leucocitarios prominentes en la lámina propia y atrofia focal de la mucosa. Sin embargo, no está claro si la neuropatía inflamatoria observada es resultado de un daño viral directo o está mediada por un daño en las células no neuronales de soporte (Kirschenbaum 2020). Entre los 49 pacientes confirmados con anosmia por COVID-19, no hubo cambios patológicos significativos en los senos paranasales en las tomografías computarizadas. La hendidura olfativa y los senos etmoidales parecían normales mientras que en otros senos se detectó una opacificación parcial sólo en algunos casos (Naeini 2020).

Síntomas y problemas cardiovasculares

Cada vez hay más pruebas de los efectos directos e indirectos del SARS-CoV-2 en el corazón, especialmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes (Bonow 2020). El SARS-CoV-2 tiene el potencial de infectar cardiomiocitos, pericitos y fibroblastos a través de la vía del ACE2, lo que conduce a una lesión miocárdica directa, pero la secuencia fisiopatológica sigue sin ser probada (Hendren 2020). El examen post mortem mediante hibridación in situ sugirió que la localización más probable del SARS-CoV-2 no está en los cardiomiocitos sino en las células intersticiales o los macrófagos que invaden el tejido miocárdico (Lindner 2020). Una segunda hipótesis para explicar la lesión miocárdica relacionada con la COVID-19 se centra en el exceso de citoquinas y/o en los mecanismos mediadores de anticuerpos. También se ha demostrado que el receptor ACE2 se expresa ampliamente en las células endoteliales y que es posible una infección directa de la célula endotelial por SARS-CoV-2, lo que conduce a una inflamación endotelial difusa (Varga 2020). Los casos de examen post mortem indican una fuerte disfunción vascular inducida por el virus (Menter 2020).

Clínicamente, COVID-19 puede manifestarse con un síndrome cardiovascular agudo (llamado “ACovCS”, por el síndrome cardiovascular agudo COVID-19). Se han descrito numerosos casos con ACovCS, no sólo con dolencias torácicas típicas, sino también con manifestaciones cardiovasculares muy diversas. La troponina es un parámetro importante (véase más adelante). En una serie de casos de 18 pacientes con COVID-19 que presentaban una elevación del segmento ST, hubo variabilidad en la presentación, una alta prevalencia de la enfermedad no obstructiva y un mal pronóstico. 6/9 pacientes que se sometieron a una angiografía coronaria tenían enfermedad obstructiva. Cabe destacar que los 18 pacientes tenían niveles elevados de dímeros D (Bangalore 2020). Entre los 2.736 pacientes de COVID-19 admitidos en uno de los cinco hospitales de la ciudad de Nueva York a los que se les había medido la troponina I en las 24 horas siguientes a su admisión, 985 (36%) pacientes tenían concentraciones elevadas de troponina. Después de ajustar la gravedad de la enfermedad y los factores clínicos relevantes, incluso pequeñas cantidades de lesiones miocárdicas (0,03-0,09 ng/mL) se asociaron significativamente con la muerte (Lala 2020).

En los pacientes con un síndrome coronario cardíaco aparentemente típico, el COVID-19 también debe considerarse en el diagnóstico diferencial, incluso en ausencia de fiebre o tos (Fried 2020, Inciardi 2020).

Además del ACovCS, es posible una amplia gama de manifestaciones cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico, arritmia y miocarditis. Entre 100 pacientes consecutivos diagnosticados con infección por COVID-19 que fueron sometidos a una evaluación ecocardiográfica completa en las 24 horas después de su admisión, sólo el 32% tuvo un ecocardiograma normal en la línea de base. La patología cardíaca más común fue la dilatación y disfunción del ventrículo derecho (RV) (observada en el 39% de los pacientes), seguida de la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (VI) (16%) y la disfunción sistólica del VI (10%). En otra serie de casos de 54 pacientes con COVID-19 leve -moderado en Japón, la bradicardia relativa también fue un hallazgo común (Ikeuchi 2020).

Trombosis, embolia

Las anormalidades de la coagulación ocurren frecuentemente en asociación con COVID-19, complicando el manejo clínico. Numerosos estudios han informado sobre un número increíblemente alto de tromboembolismo venoso (TEV), especialmente en aquellos con COVID-19 grave. La coagulopatía inicial de COVID-19 se presenta con una prominente elevación del dímero D y de los productos de degradación de la fibrina/fibrinógeno, mientras que las anomalías en el tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina y el recuento de plaquetas son relativamente poco comunes (excelente revisión: Connors 2020). Se sugiere la realización de pruebas de coagulación, incluyendo la medición de los niveles de dímero D y fibrinógeno.

Pero, ¿cuáles son los mecanismos? Algunos estudios han encontrado embolia pulmonar con o sin trombosis venosa profunda, así como presencia de trombos recientes en el plexo venoso prostático en pacientes sin antecedentes de tromboembolismo venoso, lo que sugiere una coagulopatía de novo en estos pacientes con COVID-19. Otros han destacado los cambios sugerentes de trombosis que se producen dentro de la circulación arterial pulmonar, en ausencia de embolia aparente (buena revisión: Deshpande 2020). Algunos estudios han indicado una hipercoagulabilidad severa en lugar de una coagulopatía de consumo (Spiezia 2020) o un desequilibrio entre la coagulación y la inflamación, lo que resulta en un estado de hipercoagulabilidad (revisión: Colling 2020).

Según una revisión sistemática de 23 estudios, entre 7.178 pacientes de COVID-19 admitidos en salas generales y unidades de cuidados intensivos (UCI), la incidencia conjunta en el hospital de embolia pulmonar (EP) o trombosis pulmonar fue del 14,7% y 23,4%, respectivamente (Roncon 2020).

Algunos de los estudios clave se enumeran aquí:

  • En un estudio de un solo centro de Ámsterdam sobre 198 casos hospitalizados, las incidencias acumuladas de tromboembolismo venoso a los 7 y 21 días fueron del 16% y el 42%. En 74 pacientes de la UCI, la incidencia acumulada fue del 59% a los 21 días, a pesar de la profilaxis de la trombosis. Los autores recomiendan realizar un examen de ultrasonido de compresión en la UCI cada 5 días (Middeldorp 2020).
  • Entre 3334 pacientes consecutivos admitidos en 4 hospitales de la ciudad de Nueva York, se produjo un evento trombótico en el 16% (Bilaloglu 2020). De ellos, 207 (6,2%) fueron venosos (3,2% PE y 3,9% TVP) y 365 (11,1%) fueron arteriales (1,6% accidente cerebrovascular isquémico, 8,9% MI, y 1,0% tromboembolismo sistémico). La mortalidad por todas las causas fue del 24,5% y fue mayor en aquellos con eventos trombóticos (43% vs. 21%). El nivel de dímero D en la presentación se asoció independientemente con los eventos trombóticos.
  • En un estudio multicéntrico retrospectivo, 103/1240 (8,3%) pacientes consecutivos hospitalizados por COVID-19 (se excluyeron los pacientes admitidos directamente en una UCI) tenían signos de embolia pulmonar. En un análisis multivariado, el sexo masculino, la anticoagulación, la elevación de la PCR y el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización se asociaron con el riesgo de embolia pulmonar (Fauvel 2020).
  • Los resultados de la autopsia de 12 pacientes, muestran que 7/12 tenían trombosis venosa profunda. La embolia pulmonar fue la causa directa de muerte en cuatro casos (Wichmann 2020).
  • El embolismo pulmonar agudo (EPA) puede ocurrir también en pacientes con COVID-19 leve o moderado y no se limita a los casos graves o críticos de COVID-19 (Gervaise 2020).
  • El examen cuidadoso de los pulmones de pacientes fallecidos de COVID-19 con los pulmones de 7 pacientes que murieron de SDRA secundario a la gripe A mostró características vasculares distintivas. Los pulmones de COVID-19 mostraron una severa lesión endotelial asociada con la presencia de virus intracelulares y membranas celulares alteradas. El análisis histológico de los vasos pulmonares mostró una trombosis generalizada con microangiopatía. Los microtrombos capilares alveolares y la cantidad de crecimiento de los vasos eran 9 y casi 3 veces más frecuentes que en la gripe, respectivamente (Ackermann 2020)
  • Cinco casos de accidentes cerebrovasculares de grandes vasos producidos en pacientes más jóvenes (de 33 a 49 años de edad, dos sin factores de riesgo) (Oxley 2020).
  • Cinco casos con profunda inestabilidad hemodinámica debido al desarrollo de cor pulmonale agudo, entre ellos 4 menores de 65 años (Creel-Bulos 2020).

La anticoagulación terapéutica empírica (AC) se está empleando ahora en la práctica clínica en muchos centros y se evaluará en ensayos clínicos aleatorios. Para ajustar el sesgo debido a la asignación no aleatoria de potenciales covariables entre los pacientes de COVID-19, un estudio aplicó métodos de pareamiento de puntuación de propensión. Entre > 3000 pacientes, el emparejamiento de propensión  dio como resultado a 139 pacientes que recibieron anticogulación y 417 pacientes que no recibieron tratamiento con variables equilibradas entre los grupos. Los resultados sugieren que es improbable que la anticoagulación por sí sola proteja la morbilidad y la mortalidad relacionadas con COVID-19 (Tremblay 2020).

También existe un debate bastante controvertido sobre una posible correlación entre el uso de ibuprofeno y el aumento del riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso. Según una revisión reciente (Arjomandi 2020), la causalidad entre los efectos del ibuprofeno y el TEV sigue siendo especulativa. El papel del ibuprofeno a nivel vascular sigue sin estar claro, así como si el ibuprofeno es capaz de interactuar mecánicamente con el SARS-CoV-2. Sin embargo, los autores recomiendan que se tengan en cuenta consideraciones cuidadosas para evitar dosis elevadas de ibuprofeno en sujetos con un riesgo particular de eventos tromboembólicos.

Síntomas neurológicos

Se ha demostrado que la propensión a la neuroinvasión es una característica común de los coronavirus humanos. La neuroinvasión viral puede lograrse por varias vías, entre ellas la transferencia trans-sináptica a través de las neuronas infectadas, la entrada por el nervio olfatorio, la infección del endotelio vascular o la migración de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica (reseñas: Zubair 2020, Ellul 2020). En lo que respecta al SARS-CoV-2, las manifestaciones tempranas como los síntomas olfatorios (véase más arriba) deberían evaluarse más a fondo para determinar si hay participación del SNC. Es posible que se produzcan complicaciones neurológicas tardías en pacientes curados con COVID-19 (Baig 2020). En un estudio de 4491 pacientes de COVID-19 hospitalizados en la ciudad de Nueva York, 606 (13,5%) desarrollaron un nuevo trastorno neurológico (Frontera 2020). Los diagnósticos más comunes fueron: encefalopatía tóxica/metabólica (6,8%, cambios temporales/reversibles en el estado mental en ausencia de déficits neurológicos focales o enfermedad cerebral estructural primaria, excluyendo a los pacientes en los que los efectos de los sedantes u otras drogas o la hipotensión explicaban esto), convulsiones (1,6%), accidente cerebrovascular (1,9%) y lesión hipóxica/isquémica (1,4%). Queda por ver si estos síntomas más inespecíficos son manifestaciones de la propia enfermedad. Hay varias series observacionales de características neurológicas específicas como el síndrome de Guillain-Barré (Toscano 2020), la miastenia grave (Restivo 2020) o el síndrome de Miller Fisher y la polineuritis craneal (Gutiérrez-Ortiz 2020).

Especialmente en pacientes con COVID-19 severo, los síntomas neurológicos son comunes. En una serie de observación de 58 pacientes, el SDRA debido a la infección por SARS-CoV-2 se asoció con encefalopatía, agitación y confusión prominentes y signos del tracto corticoespinal. Los pacientes con COVID-19 podrían experimentar delirio, confusión, agitación y alteración de la conciencia, así como síntomas de depresión, ansiedad e insomnio (revisión: Rogers 2020). Sigue sin estar claro cuáles de estas características se deben a la encefalopatía crítica relacionada con la enfermedad, a las citoquinas o al efecto o la retirada de la medicación, y cuáles son específicas de la infección por SARS-CoV-2 (Helms 2020). Sin embargo, en un gran estudio retrospectivo de cohorte en el que se compararon 1.916 pacientes con COVID-19 y 1.486 pacientes con gripe (con visitas a la sala de emergencias u hospitalizaciones), hubo 31 accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos con COVID-19, en comparación con 3 con gripe (Merkler 2020). Después de ajustar la edad, el sexo y la raza, la probabilidad de sufrir un accidente cerebrovascular fue casi 8 veces mayor con COVID-19 (odds ratio, 7,6).

Cabe señalar que no hay pruebas claras de que el SARS-CoV-2 haya causado directamente daños en el SNC. En un estudio de 21 muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con COVID-19 confirmado, todas fueron negativas. Estos datos sugieren que, aunque el SARS-CoV-2 es capaz de replicarse en células neuronales in vitro, la prueba del SARS-CoV-2 en el LCR no es relevante en la población general (Destras 2020). En un gran examen post mortem, el SARS-CoV-2 pudo detectarse en los cerebros de 21 (53%) de los 40 pacientes examinados, pero no se asoció con la gravedad de los cambios neuropatológicos (Matschke 2020) que parecían ser leves, siendo los cambios neuroinflamatorios pronunciados en el tallo cerebral el hallazgo más común. En otro estudio, las muestras de cerebro obtenidas de 18 pacientes que murieron de 0 a 32 días después de la aparición de los síntomas sólo mostraron cambios hipóxicos y no mostraron encefalitis u otros cambios cerebrales específicos referibles al virus (Solomon 2020).

Síntomas dermatológicos

Numerosos estudios han informado sobre las manifestaciones cutáneas vistas en el contexto de COVID-19. El fenómeno más destacado, los llamados “dedos del pie COVID”, son lesiones parecidas a los sabañones (eritema pernio) que se producen principalmente en las zonas acrales. [Chilblain: Frostbeule (de), engelure (fr), sabañón (es), gelone (it), frieira (pt), 冻疮 (cn)]. Estas lesiones pueden ser dolorosas (a veces con picor, a veces asintomáticas) y pueden representar el único síntoma o manifestaciones tardías de la infección por el SARS-CoV-2. Cabe señalar que en la mayoría de los pacientes con “dedos de los pies COVID”, la enfermedad es sólo entre leve y moderada. Se especula que las lesiones son causadas por la inflamación de las paredes de los vasos sanguíneos o por pequeños microcoágulos en la sangre. Sin embargo, aún no se sabe si los “dedos de los pies COVID” representan un trastorno de la coagulación o una reacción de hipersensibilidad. Algunos estudios clave incluyen:

  • Dos patrones diferentes de lesiones acro-isquémicas agudas pueden superponerse (Fernández-Nieto 2020). El patrón similar al de sabañones estaba presente en 95 pacientes (72,0%). Se caracteriza por máculas, placas y nódulos de color rojo o violeta, generalmente en las partes distales de los dedos de los pies y de las manos. El eritema multiforme se presentó en 37 pacientes (28,0%).
  • Se describen cinco lesiones cutáneas clínicas (Galván 2020): áreas acrales de eritema con vesículas o pústulas (pseudosabañón) (19%), otras erupciones vesiculares (9%), lesiones urticariales (19%), erupciones maculopapulares (47%) y livedo o necrosis (6%). Las erupciones vesiculares aparecen temprano en el curso de la enfermedad (15% antes de otros síntomas). El patrón pseudosabañón aparece con frecuencia en una fase tardía de la evolución de la enfermedad COVID-19 (59% después de otros síntomas).
  • En una serie de casos de 22 pacientes adultos con lesiones similares a la varicela (Marzano 2020), las características típicas eran la afectación constante del tronco, una distribución generalmente dispersa y un prurito leve o ausente, que se ajustaba a la mayoría de los exantemas virales, pero no a la verdadera varicela. Las lesiones generalmente aparecían 3 días después de los síntomas sistémicos y desaparecían al día 8.
  • Tres casos de úlceras asociadas a COVID-19 en la cavidad oral, con dolor, gingivitis descamativa y ampollas (MartínCarreras-Presas2020).

Otros informes de casos incluyen la erupción papuloscópica digestiva (Sánchez 2020), la erupción cutánea petequial (Díaz-Guimaraens 2020, Quintana-Castanedo 2020). Sin embargo, hay que tener en cuenta que no todos los sarpullidos o manifestaciones cutáneas que se observan en los pacientes con COVID-19 pueden atribuirse al virus. Las coinfecciones o complicaciones médicas deben ser consideradas. Estudios más recientes que notifican PCR y serología negativas han cuestionado una asociación directa entre la enfermedad de la piel acral y COVID-19:

  • De 31 pacientes (en su mayoría adolescentes) que habían desarrollado recientemente sabañones, el análisis histopatológico de las muestras de biopsia de piel (22 pacientes) confirmó el diagnóstico de sabañones y mostró ocasionales fenómenos linfocíticos o microtrombóticos. En todos los pacientes, la PCR y la serología se mantuvieron negativas (Herman 2020).
  • Entre 40 pacientes jóvenes con lesiones de sabañón y con sospecha de infección por SARS-CoV-2, la serología fue positiva en 12 (30%). Todos tuvieron resultados negativos en la PCR en el momento de la presentación, lo que sugiere que en los pacientes jóvenes el SARS-CoV-2 está completamente suprimido antes de inducir una respuesta inmunológica humoral (Hubiche 2020).
  • En una serie de cohortes de Valencia que siguió a 20 pacientes de 1 a 18 años con lesiones inflamatorias acrales de reciente aparición, todos carecían de manifestaciones sistémicas de COVID-19. Sorprendentemente, tanto los resultados de la PCR como los de las pruebas serológicas fueron negativos para el SARS-CoV-2 (Roca-Ginés 2020).

Los exámenes mucocutáneos exhaustivos, los análisis de otras características clínicas sistémicas o del huésped y la correlación histopatológica serán vitales para entender los mecanismos fisiopatológicos de lo que estamos viendo en la piel (Revisión: Madigan 2020).

Riñones

El SARS-CoV-2 tiene un organotropismo más allá de las vías respiratorias, incluyendo los riñones y el hígado. Los investigadores han cuantificado la carga viral del SARS-CoV-2 en compartimentos renales precisamente definidos, obtenidos con el uso de microdisección de tejido de 6 pacientes que fueron sometidos a una autopsia (Puelles 2020). Tres de estos 6 pacientes tenían una carga viral detectable de SARS-CoV-2 en todos los compartimentos renales examinados, con un objetivo preferente de las células glomerulares. El tropismo renal es una explicación potencial de los signos clínicos comúnmente notificados de lesión renal en pacientes con COVID-19, incluso en pacientes con infección de SARS-CoV-2 que no están críticamente enfermos (Zhou 2020). Los datos recientes indican que la afectación renal es más frecuente de lo que se describe en los primeros estudios (Gabarre 2020). De los primeros 1.000 pacientes que se presentaron en la NewYork-Presbyterian/Columbia University, 236 fueron admitidos o trasladados a unidades de cuidados intensivos (Argenziano 2020). De ellos, el 78,0 % (184/236) desarrollaron una lesión renal aguda y el 35,2% (83/236) necesitaron diálisis. Al mismo tiempo, el 13,8% de todos los pacientes y el 35,2% de los pacientes de las unidades de cuidados intensivos necesitaron diálisis, lo que provocó una escasez de equipos necesarios para la diálisis y la terapia de reemplazo renal continua.

En los últimos meses se han publicado algunos informes de casos de glomerulopatía colapsante similares a los observados durante la epidemia del VIH. Todos estos casos fueron en pacientes de origen étnico africano (Vélez 2020).

Hígado

Uno de los estudios más grandes, que evaluó la lesión hepática en 2273 pacientes positivos al SARS-CoV-2, encontró que el 45% tenía una lesión hepática leve, el 21% moderada y el 6,4% severa. En un análisis multivariado, la lesión hepática aguda grave se asoció significativamente con marcadores inflamatorios elevados, como la ferritina y la IL-6. El pico de ALT se asoció significativamente con la muerte o el alta de un hospicio (OR 1,14, p = 0,044), controlando la edad, el índice de masa corporal, la diabetes, la hipertensión, la intubación y la terapia de reemplazo renal (Phipps 2020). En otro metaanálisis de 9 estudios con un total de 2115 pacientes, los pacientes con COVID-19 con lesión hepática tuvieron un mayor riesgo de gravedad (OR 2,57) y mortalidad (1,66).

Manifestaciones oculares y atípicas

Las manifestaciones oculares también son comunes. En una serie de casos de China, 12/38 pacientes (el 32%, más común en los casos graves) tuvieron manifestaciones oculares compatibles con la conjuntivitis, entre ellas hiperemia conjuntival, quemosis, epífora o aumento de las secreciones. Dos pacientes tuvieron resultados positivos en la PCR de hisopos conjuntivales (Wu 2020). La retina también puede verse afectada, como se ha demostrado mediante la tomografía de coherencia óptica (TCO), una técnica de imagen no invasiva que es útil para demostrar los cambios subclínicos de la retina. Doce pacientes adultos mostraron lesiones hiperreflexivas a nivel de las células ganglionares y las capas plexiformes internas más prominentes en el haz papilomacular de ambos ojos. Desde su informe inicial, los autores han extendido sus hallazgos a más de 150 pacientes, demostrando una ausencia de flujo sanguíneo dentro de las lesiones retinianas de “muchos” pacientes (Marinho 2020).

Otras presentaciones clínicas nuevas y a veces desconcertantes han surgido (y surgirán) en la actual pandemia. Hay informes de casos de síntomas no específicos, especialmente en la población de edad avanzada, lo que subraya la necesidad de realizar pruebas exhaustivas en la actual pandemia (Níquel 2020).

Hallazgos de laboratorio

Los hallazgos de laboratorio más evidentes en el primer gran estudio de cohorte de China (Guan 2020) se muestran en la Tabla 2. En el momento de la admisión, la linfocitopenia estaba presente en el 83,2% de los pacientes, la trombocitopenia en el 36,2% y la leucopenia en el 33,7%. En la mayoría de los pacientes, la proteína C reactiva se elevó a niveles moderados; menos comunes fueron los niveles elevados de alanina aminotransferasa y dímero D. La mayoría de los pacientes tienen procalcitonina normal en el momento del ingreso.

Inflamación

Los parámetros que indican inflamación, como el aumento de la proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina, son hallazgos muy frecuentes. Se ha propuesto que son importantes factores de riesgo para la gravedad de la enfermedad y la mortalidad (Chen 2020). Por ejemplo, en un análisis multivariado de una cohorte retrospectiva de 1590 sujetos hospitalizados con COVID-19 en toda China, una procalcitonina > 0,5 ng/ml en el momento del ingreso tuvo una hazrd ratio (HR) para la mortalidad de 8,7 (IC del 95%: 3,4-22,3). En 359 pacientes, la proteína C reactiva tuvo un mejor valor que otros parámetros (edad, recuento de neutrófilos, recuento de plaquetas) en la predicción de resultados adversos. El nivel de PCR en suero al ingreso se identificó como un discriminador moderado de la gravedad de la enfermedad (Lu 2020). De los 5279 casos confirmados en un gran centro médico de Nueva York, el 52% de ellos admitidos en el hospital, una PCR > 200 estaba más fuertemente asociada (Odds Ratio 5.1) con la enfermedad crítica que la edad o las comorbilidades (Petrilli 2019).

 

Tabla 2. Porcentaje de síntomas en el primer gran estudio de cohorte de China (Guan 2020). La gravedad de la enfermedad se clasificó según las directrices de la Sociedad Torácica Americana (Metlay 2019)
Síntomas clínicos Todos Enfermedad grave No
grave
Fiebre. 88.7 91.9 88.1
Tos, %… 67.8 70.5 67.3
Fatiga, %. 38.1 39.9 37.8
Producción de esputo, %. 33.7 35.3 33.4
Dificultad para respirar, % 18.7 37.6 15.1
Mialgia o artralgia. 14.9 17.3 14.5
Dolor de garganta. 13.9 13.3 14.0
Dolor de cabeza, %. 13.6 15.0 13.4
Escalofríos, % 11.5 15.0 10.8
Náuseas o vómitos, %. 5.0 6.9 4.6
Congestión nasal, % 4.8 3.5 5.1
Diarrea, %. 3.8 5.8 3.5
Hallazgos radiológicos      
Anormalidades en los rayos X, % 59.1 76.7 54.2
Anomalías en la TC, % 86.2 94.6 84.4
Hallazgos de laboratorio      
WBC < 4.000 por mm3, % 33.7 61.1 28.1
Linfocitos < 1.500 por mm3, % 83.2 96.1 80.4
Plaquetas < 150.000 por mm3, % 36.2 57.7 31.6
Proteína C-reactiva ≥ 10 mg/L, % 60.7 81.5 56.4
LDH ≥ 250 U/L, % 41.0 58.1 37.1
AST > 40 U/L, % 22.2 39.4 18.2
Dímero D ≥ 0.5 mg/L, % 46.6 59.6 43.2

 

Algunos estudios han sugerido que el cambio dinámico de los niveles de interleucina-6 (IL-6) y otras citoquinas puede utilizarse como marcador en la vigilancia de la enfermedad en pacientes con COVID-19 grave (Chi 2020, Zhang 2020). En un gran estudio de 1484 pacientes, se midieron varias citoquinas al ser admitidos en el hospital Mount Sinaí Health System de Nueva York (Del Valle 2020). Incluso al ajustar según la gravedad de la enfermedad, los marcadores comunes de inflamación en el laboratorio, la hipoxia y otros signos vitales, la demografía y una serie de comorbilidades, los niveles séricos de IL-6 y TNF-α se mantuvieron independientes y como predictores significativos de la gravedad de la enfermedad y la muerte. Estos hallazgos fueron validados en una segunda cohorte de 231 pacientes. Los autores proponen que los niveles séricos de IL-6 y TNF-α se consideren en el manejo y tratamiento de los pacientes con COVID-19 para estratificar los ensayos clínicos prospectivos, guiar la asignación de recursos e informar sobre las opciones terapéuticas.

También hay un estudio que sugiere que la concentración de cortisol en suero parece ser un mejor predictor independiente que otros marcadores de laboratorio asociados con COVID-19, como la proteína C reactiva, el dímero D y la relación entre neutrófilos y leucocitos (Tan 2020).

Hematológico: Linfocitos, plaquetas, ADE

La linfocitopenia y el agotamiento transitorio, pero grave de las células T es una característica bien conocida del SARS (He 2005). En COVID-19, la linfopenia también se encuentra entre las características hematológicas más destacadas. La linfopenia puede predecir la progresión (Ji 2020) y los pacientes con COVID-19 grave presentan una linfocitopenia de menos de 1500/µl en casi el 100% de los casos (Guan 2020). No es sólo el recuento total de linfocitos. Hay una creciente evidencia de un agotamiento transitorio de las células T. Especialmente la reducción de los recuentos de células T CD4+ y CD8+ al momento de la admisión fue predictiva de la progresión de la enfermedad en un estudio más grande (Zhang 2020). En otro estudio de gran tamaño en pacientes con COVID-19, los recuentos de células T CD3+, CD4+ y CD8+, así como las células NK, disminuyeron significativamente en los pacientes con COVID-19 y se relacionaron con la gravedad de la enfermedad. Según los autores, las células T CD8+ y los recuentos de células T CD4+ pueden utilizarse como marcadores de diagnóstico de COVID-19 y como predictores de la gravedad de la enfermedad (Jiang 2020). Además de las células T, las células B también pueden desempeñar un papel. En 104 pacientes, una disminución de las células B se asoció independientemente con una eliminación prolongada de ARN viral (Hao 2020).

Otro hallazgo hematológico común es el bajo recuento de plaquetas que puede tener diferentes causas (Revisión: Xu 2020). Un metaanálisis de 24 estudios reveló una incidencia ponderada de trombocitopenia del 12,4% en los pacientes de COVID-19 (IC del 95%: 7,9%-17,7%). El meta-análisis de los resultados binarios (con y sin trombocitopenia) indicó una asociación entre la trombocitopenia y un riesgo tres veces superior de un resultado compuesto (composite outcome) de admisión en la UCI, progresión al síndrome de dificultad respiratoria aguda y mortalidad (Zong 2020). Se han notificado casos de manifestaciones hemorrágicas y trombocitopenia grave que responden a las inmunoglobulinas con bastante rapidez y con una respuesta sostenida durante semanas (Ahmed 2020).

El ADE (amplitud de distribución eritrocitaria) es otro componente del recuento sanguíneo completo que cuantifica la variación de los volúmenes individuales de glóbulos rojos y se ha demostrado que está asociado con un elevado riesgo de morbilidad y mortalidad en una amplia gama de enfermedades. En un gran estudio de cohorte que incluyó a 1641 adultos diagnosticados con infección por SARS-CoV-2 e ingresados en 4 hospitales de Boston (Foy 2020), el ADE se asoció con el riesgo de mortalidad en los modelos de Cox (Hazard ratio de 1,09 por cada 0,5% de aumento del ADE y 2,01 por un ADE > 14,5% frente a ≤ 14,5%).

Sin embargo, también hay cohortes en las que los parámetros hematológicos como los trombocitos, la proporción de neutrófilos en relación con los linfocitos o los dímeros D no permiten predecir el resultado del paciente (Pereyra 2020). Estos parámetros rutinarios, a pesar de que dan orientación sobre la salud general del paciente, no siempre pueden indicar con exactitud las complicaciones relacionadas con la COVID-19.

Cardíaco: Troponina

Dada la implicación cardíaca, especialmente en los casos graves (véase más arriba), no es sorprendente que los parámetros cardíacos sean frecuentemente elevados. Un metaanálisis de 341 pacientes encontró que los niveles de troponina I cardíaca están significativamente aumentados sólo en pacientes con COVID-19 severo (Lippi 2020). En 179 pacientes con COVID-19, la troponina cardíaca ≥ 0,05 ng/mL fue predictiva de la mortalidad (Du 2020). Entre 2736 pacientes con COVID-19 admitidos en uno de los cinco hospitales de la ciudad de Nueva York a los que se les midió la troponina I en las 24 horas siguientes a su admisión, 985 (36%) pacientes tenían concentraciones elevadas de troponina. Después de ajustar la gravedad de la enfermedad y los factores clínicos relevantes, incluso pequeñas cantidades de lesiones miocárdicas (0,03-0,09 ng/mL) se asociaron significativamente a la muerte (Hazard Ratio ajustado: 1,75; IC del 95%: 1,37-2,24) mientras que cantidades mayores (> 0,09 ng/dL) se asociaron significativamente a un mayor riesgo (Hazard Ratio ajustado: 3,03; IC del 95%: 2,42-3,80). Sin embargo, queda por ver si los niveles de troponina pueden utilizarse como factor pronóstico. Recientemente se ha publicado una revisión exhaustiva sobre la interpretación de los niveles elevados de troponina en COVID-19 (Chapman 2020).

Coagulación: Dímero D, TTPa

Varios estudios han evaluado el parámetro de coagulación dímero D en la progresión de COVID-19. Entre 3334 pacientes consecutivos admitidos en 4 hospitales de la ciudad de Nueva York, se produjo un evento trombótico en el 16,0%. El nivel de dímero D al inicio se asoció independientemente con los eventos trombóticos, sugerente de una coagulopatía temprana (Bilaloglu 2020). En el estudio de Wuhan, todos los pacientes que sobrevivieron tuvieron un dímero D bajo durante la hospitalización, mientras que los niveles en los no sobrevivientes tendieron a aumentar bruscamente en el día 10. En un análisis multivariado, el dímero D > 1 µg/mL siguió siendo el único hallazgo de laboratorio que se asoció significativamente con la muerte en el hospital, con una odds ratio de 18,4 (2,6-129, p = 0,003). Sin embargo, se ha notificado de que el dímero D está asociado con la mortalidad en pacientes con sepsis y muchos pacientes murieron a causa de la sepsis (Zhou 2020).

En una proporción considerable de pacientes se puede encontrar un TTPa prolongado. De 216 pacientes con SARS-CoV-2, este fue el caso en 44 (20%). De éstos, 31/34 (91%) tuvieron ensayos positivos de anticoagulante lúpico. Como esto no se asocia con una tendencia a la hemorragia, se recomienda que el TTPa prolongado no sea una barrera para el uso de terapias anticoagulantes en la prevención y tratamiento de la trombosis venosa (Bowles 2020). Otra serie de casos de 22 pacientes con insuficiencia respiratoria aguda presenta una hipercoagulabilidad severa en lugar de una coagulopatía de consumo. La formación de fibrina y la polimerización pueden predisponer a la trombosis y correlacionarse con un peor resultado (Spiezia 2020).

Los resultados del laboratorio como factor de riesgo

No es muy sorprendente que los pacientes con enfermedades severas tuvieran anormalidades de laboratorio más prominentes que aquellos con enfermedades no severas. Sigue sin estar claro cómo un solo parámetro puede tener valor clínico, ya que casi todos los estudios fueron retrospectivos y no controlados. Además, el número de pacientes fue bajo en muchos estudios. Sin embargo, hay algunos patrones que pueden ser útiles en la práctica clínica. Los factores de riesgo del laboratorio son:

  • Elevación de la PCR, procalcitonina, interleucina-6 y ferritina.
  • Linfocitopenia, depleción de células T CD4 y CD8 y leucocitosis.
  • Elevación del dímero D y troponina.
  • Elevación de LD

Clasificación clínica

No existe una clasificación clínica ampliamente aceptada o válida para COVID-19. El primer estudio clínico más amplio distinguió entre casos graves y no graves (Guan 2020), según las Directrices de Diagnóstico y Tratamiento para Adultos con Neumonía adquirida en la Comunidad, publicadas por la Sociedad Torácica Americana y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (Metlay 2019). En estas definiciones validadas, los casos graves incluyen un criterio principal o tres o más criterios menores. Los criterios menores son una frecuencia respiratoria > 30 respiraciones/min, un cociente PaO2/FIO2 < 250, infiltrados multilobulares, confusión/desorientación, uremia, leucopenia, bajo recuento de plaquetas, hipotermia e hipotensión que requiere una resucitación agresiva de fluidos. Los principales criterios comprenden el shock séptico con necesidad de vasopresores o la insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica.

Algunos autores (Wang 2020) han utilizado la siguiente clasificación que incluye cuatro categorías:

  1. Casos leves: los síntomas clínicos fueron leves sin que se manifestara la neumonía en las pruebas de imagen.
  2. Casos comunes o corrientes: tener fiebre y otros síntomas respiratorios con manifestación de neumonía en pruebas de imagen.
  3. Casos severos: que cumplan cualquiera de los siguientes requisitos: dificultad respiratoria, hipoxia (SpO2 ≤ 93%), análisis anormal de gases en la sangre: (PaO2 < 60mmHg, PaCO2 > 50mmHg).
  4. Casos críticos: cumplir con cualquiera de los siguientes: Fallo respiratorio que requiere ventilación mecánica y shock acompañado de otro fallo de órganos que necesita monitorización y tratamiento en la UCI.

En el informe del CDC chino, la estimación de la gravedad de la enfermedad utilizaba casi las mismas categorías (Wu 2020) aunque se combinaban los números 1 y 2. Según el informe, hubo un 81% de casos leves y moderados, un 14% de casos graves y un 5% de casos críticos. Hay informes preliminares del Instituto Nacional de Salud Italiano, que notifica un 24,9% de casos graves y un 5,0% de casos críticos (Livingston 2020). Sin embargo, se cree que estos números sobreestiman fuertemente la carga de la enfermedad, dado el número tan bajo de casos diagnosticados en Italia en ese momento. De los 7.483 trabajadores de la salud de EE.UU. con COVID-19, un total de 184 (2,1-4,9%) tuvieron que ser admitidos en las UCI. La tasa fue notablemente más alta en los trabajadores sanitarios mayores de 65 años, alcanzando el 6,9-16,0% (CDC 2020).

Resultado

Nos enfrentamos a un número cada vez mayor de casos graves y mortales en la actual pandemia. Las dos preguntas clínicas más difíciles pero más frecuentes son 1. ¿Cuántos pacientes terminan con cuadros severos o incluso mortales de COVID-19? 2. ¿Cuál es la verdadera proporción de infecciones asintomáticas? Aprenderemos más sobre esto en breve a través de estudios de pruebas serológicas. Sin embargo, será importante que estos estudios se diseñen y se lleven a cabo cuidadosamente, especialmente para evitar sesgos y confusiones.

Tasa de letalidad

Las tasas brutas de letalidad (CFR) específicas de cada país, el porcentaje de muertes asociadas a COVID-19 entre las infecciones confirmadas de SARS-CoV-2, han sido objeto de mucha especulación. Sigue habiendo diferencias notables entre los países. Según el worldometer.com evaluado el 12 de octubre de 2020, la tasa bruta de letalidad entre los 100 países más afectados (en términos de cifras absolutas) osciló entre 0,05 (Singapur) y 10,2 (México). Dentro de los 10 países más afectados de Europa, el rango de la tasa de letalidad estuvo entre el 0,8% (República Checa) y el 10,2% (Italia).

Aunque se sabe que la tasa de mortalidad de una enfermedad puede estar sesgada por la detección, la selección o la notificación (Niforatos 2020), y aunque pronto quedó claro que la edad avanzada es un importante factor de riesgo de mortalidad (véase más adelante), en los últimos meses se han examinado muchos otros factores que contribuyen a las diferencias regionales en todo el mundo. Entre esos factores figuran no sólo las diferencias en la estructura general de edad de la población de un país y las pautas de convivencia, sino también la carga de comorbilidad, la prevalencia de la obesidad y los hábitos de fumar, así como factores psicológicos sociales y de la sociedad. Otros incluyen la heterogeneidad de los enfoques de ensayo y notificación, las variaciones en las capacidades del sistema de atención de la salud y en el régimen de atención de la salud e incluso en el régimen político. También se han examinado diferentes cepas de virus o incluso factores ambientales como la contaminación atmosférica, así como las posibles diferencias en la variabilidad genética o incluso la “inmunidad entrenada” inducida por ciertas vacunas vivas como el bacilo de Calmette-Guérin (véanse las referencias en Hoffmann C 2020).

Probablemente podemos excluir la mayoría de estas especulaciones. El SARS-CoV-2 no es más mortal en Italia (CFR 10,2%), Reino Unido (7,1%) o Suecia (6,0%), en comparación con Eslovaquia (0,3%), Israel (0,8%), India (1,5%) o EE.UU. (2,7%). En cambio, hay tres factores principales que deben tenerse en cuenta:

  • La edad de la pandemia, especialmente de la población que se ve afectada por primera vez. Los datos de los 20 países europeos más afectados y de los Estados Unidos y Canadá muestran que la varianza de la tasa de letalidad bruta de COVID-19 está determinada predominantemente (80-96%) por la proporción de personas mayores a las que se les diagnostica el SARS-CoV-2 (Hoffmann C 2020). Cabe señalar que la distribución por edades de las infecciones por el SARS-CoV-2 aún dista mucho de ser homogénea. La proporción de personas mayores de 70 años entre los casos confirmados de SARS-CoV-2 todavía difiere notablemente entre los países, y oscila entre el 5% y el 40% (Figura 1).
  • Las políticas (y capacidades) de los países para realizar tests. Cuantas menos personas se sometan a pruebas (se establecen tres grupos de personas: todas las personas, sólo los pacientes sintomáticos o sólo los que tienen síntomas graves), mayor será la mortalidad. En Alemania, por ejemplo, se pusieron en marcha rápidamente sistemas de pruebas y laboratorios de gran capacidad en el plazo de unas semanas en enero (Stafford 2020).
  • Etapa de la epidemia. Algunos países han experimentado su primera (o segunda) ola de forma temprana mientras que otros se han quedado atrás por unos pocos días o semanas. Las tasas de mortalidad sólo reflejan la tasa de infección de las 2 a 4 semanas anteriores.

No cabe duda de que la marcada variación de la tasa de letalidad entre los países disminuirá con el tiempo, por ejemplo, si los países menos afectados, como Corea o Singapur, no protegen a sus grupos de edad más avanzada; o si los países con tasas elevadas al principio (como Italia, Bélgica o Suecia) empiezan a implementar programas masivos de test en los grupos de edad más jóvenes. Este proceso ya ha comenzado. En Bélgica, por ejemplo, la tasa de letalidad llegó a su punto máximo el 11 de mayo con una impactante tasa del 16,0%; ahora ha bajado al 6,3%. La tasa de letalidad en los EE.UU. llegó a su punto máximo el 16 de mayo (6,1%) y ahora es menos de la mitad de eso. Alemania comenzó con una tasa de letalidad sorprendentemente baja del 0,2% a finales de marzo (lo que provocó mucha atención incluso en los artículos científicos), alcanzó un máximo el 18 de junio (4,7%) y ahora (10 de octubre) está en el 3,0%.

 

Figura 1. Asociación entre la tasa de letalidad y la proporción de personas mayores de 75 años entre todos los casos confirmados de SRAS-CoV-2 (R2=0,8034, p<0,0001). El tamaño de los círculos refleja el número de muertes asociadas a COVID-19 por millón de habitantes en cada país; el gráfico de predicción de ajuste lineal con un intervalo de confianza del 95% se estimó mediante una regresión lineal ponderada (peso = número total de muertes asociadas a COVID-19).

Tasa de letalidad entre los trabajadores de la salud, poblaciones bien definidas

En las poblaciones bien supervisadas en las que es poco probable o puede determinarse en gran medida la falta de notificación, las tasas de mortalidad pueden reflejar mejor la “verdadera” tasa de letalidad por COVID-19. Esto se aplica a los trabajadores de la salud, pero también a las poblaciones de brotes “bien definidos” (limitados) y en las poblaciones con datos serológicos disponibles. Las bajas tasas de mortalidad en estas poblaciones son notables.

  • En un amplio estudio de 3.387 trabajadores de la salud de China infectados con el SARS-CoV-2, sólo murieron 23, lo que corresponde a una tasa de mortalidad del 0,68%. La mediana de edad fue de 55 años (rango, 29 a 72), y 11 de los 23 trabajadores de la salud fallecidos se habían reincorporado al trabajo desde su jubilación (Zhan 2020). Los estudios actuales en los Estados Unidos han encontrado estimaciones de mortalidad similares de 0,3-0,6% (CDC 2020). De los 27 trabajadores de la salud que murieron a causa de COVID-19 hasta mediados de abril, 18 eran mayores de 54 años. Las bajas tasas de mortalidad generales se debieron probablemente al hecho de que los trabajadores de la salud eran más jóvenes y sanos, pero también a que se habían sometido a pruebas más temprano y con mayor frecuencia.
  • En el crucero Diamond Princess, al 31 de mayo, el número total de infectados llegó a 712, y 13 pacientes murieron por la enfermedad que provocó una tasa de letalidad del 1,8% (Moriarty 2020). Cabe destacar que alrededor del 75% de los pacientes del Diamond Princess tenía 60 años o más, muchos de ellos tenían ochenta. Proyectando la tasa de letalidad del Diamond Princess en la estructura de edad de la población general, la mortalidad estaría en un rango de 0,2-0,4%.
  • Según una investigación del brote del USS Theodore Roosevelt en la costa, sólo 6/736 marineros infectados fueron hospitalizados, y uno (un “miembro veterano de la lista de 40 años”) murió durante el período de estudio (CFR 0,1%) (Alvarado 2020).
  • Utilizando seroprevalencias basadas en la población en Ginebra (Suiza) y después de tener en cuenta la demografía, la tasa de mortalidad por infección en toda la población fue del 0,64% (0,38-0,98) (Pérez-Sáez 2020).

La tasa de letalidad comparada con la gripe

Se necesita más tiempo y datos antes de que la pandemia COVID-19 pueda ser comparada con precisión con las pandemias pasadas. Pero, ¿qué es lo que hace al SARS-CoV-2 diferente del virus de la gripe pandémica? No es sólo que el SARS-CoV-2 sea un nuevo patógeno y la gripe no lo sea y que las enfermedades difieran clínicamente. El cuadro es más complejo. También depende de la temporada de gripe de la que se está hablando – la mortalidad excesiva de la pandemia de gripe osciló entre extrema (1918) y leve (2009) en los últimos 100 años. Otra diferencia clave entre el SARS-CoV-2 y la gripe pandémica es la distribución por edades de los pacientes que están gravemente enfermos. La mortalidad debida al SARS-CoV-2 y al SARS-CoV está fuertemente sesgada hacia las personas mayores de 70 años, muy diferente de la de las pandemias de gripe de 1918 y 2009.

Las estimaciones agrupadas de la mortalidad por todas las causas de 24 países europeos para el período marzo-abril de 2020 mostraron que el exceso de mortalidad de COVID-19 en particular afectaba a ≥ 65-años de edad (91% de todas las muertes por exceso) y en mucho menor medida a los de 45-64 (8%) y 15-44 años de edad (1%) (Vestergaard 2020). El exceso de mortalidad de COVID-19 es notablemente mayor que el de las grandes pandemias de gripe del pasado. Por ejemplo, la pandemia de gripe A H1N1 de 2009 provocó en todo el mundo 201.200 muertes respiratorias (rango 105.700-395.600) y 83.300 muertes cardiovasculares adicionales (Dawood 2012). Esta cifra es muy inferior a las muertes causadas por el COVID-19 hasta la fecha. Según un examen reciente, el riesgo para la población de ser admitido en la unidad de cuidados intensivos es de cinco a seis veces mayor en los pacientes infectados por el SARS-CoV-2 que en los que sufrieron la pandemia de gripe bastante leve de 2009 (Petersen 2020).

En la ciudad de Nueva York, un estudio analizó los índices de mortalidad estandarizados de las pandemias y epidemias de comparación en relación con la primera ola de COVID-19 (Muscatello 2020). En las personas mayores, la mortalidad de COVID-19 hasta junio de 2020 fue más de 10 veces superior a la de una temporada de gripe grave, y más de 300 veces superior a la de la pandemia de gripe de 2009-2010. En comparación con la catastrófica ola invernal de 1918-1919 de la pandemia de gripe, hay marcadas diferencias para los distintos grupos de edad. La gripe de 1918-1919 tuvo una alta mortalidad, especialmente en personas más jóvenes (5-15 años; ~25% del total de muertes), posiblemente debido a la mejora de la dependencia de los anticuerpos y a las “tormentas de citoquinas” en personas más jóvenes, pero también debido a cierta protección cruzada de los brotes de gripe anteriores entre las personas de más edad. En comparación con la COVID-19, la tasa de mortalidad general ajustada por edad de la gripe de 1918-1919 fue 6,7 veces mayor. En las personas más jóvenes (< 45 años), el índice de mortalidad estandarizada (SMR) fue de 42; es decir, 42 veces más alta para la gripe en 1918-1919 que para la COVID-19. Sin embargo, en las personas mayores de 44 años, el índice de mortalidad estandarizada fue de 0,56; es decir, un 44% más baja en 1918-19 que en COVID-19.

Modelando escenarios sin medidas de mitigación apropiadas, las simulaciones predicen picos increíblemente altos en los casos activos y números alarmantemente altos de muertes en el futuro. En Alemania, por ejemplo, 32 millones de infecciones totales darían lugar a 730.000 muertes en el curso de la epidemia, lo que parecería ocurrir sólo a finales del verano de 2021 en el supuesto de que no se disponga de un tratamiento fiable antes de esa fecha (Barbarroja 2020).

La edad avanzada

Desde el comienzo de la epidemia, la edad avanzada se ha identificado como un importante factor de riesgo para la gravedad de la enfermedad (Huang 2020, Guan 2020). En Wuhan, había una clara y considerable dependencia de la edad en los riesgos de infecciones sintomáticas (susceptibilidad) y de resultados (fatalidad) (Wu 2020). El informe resumido del CDC chino encontró una tasa de mortalidad del 2,3%, lo que representa 1023 de los 44.672 casos confirmados (Wu 2020). La mortalidad aumentó notablemente en las personas mayores. En los casos de 70 a 79 años, la tasa de letalidad fue del 8,0% y los casos en mayores de 80 años tuvieron una tasa de letalidad del 14,8%. Ahora hay cada vez más datos de estimaciones basadas en serologías que indican que lo mismo ocurre con el riesgo de mortalidad por infección. Después de tener en cuenta la demografía y la seroprevalencia específica de la edad, el riesgo de mortalidad por infección fue del 0,0092% (95% CI 0,0042-0,016) para los individuos de 20 a 49 años, del 0,14% (0,096-0,19) para los de 50 a 64 años, pero del 5,6% (4,3-7,4) para los de 65 años o más (Perez-Saez 2020).

En los últimos meses, estos datos han sido confirmados por casi todos los estudios publicados en todo el mundo. En casi todos los países, los grupos de edad de 60 años o más contribuyen a más del 90% de todos los casos de muerte.

  • En un gran registro que analiza la epidemia en el Reino Unido en 20.133 pacientes, la edad mediana de los 5165 pacientes (26%) que murieron en el hospital a causa de COVID-19 fue de 80 años (Docherty 2020).
  • Entre 1591 pacientes admitidos en la UCI en Lombardía, Italia, los pacientes mayores (> 63 años) tuvieron una mortalidad notablemente más alta que los pacientes más jóvenes (36% vs. 15%). De 362 pacientes mayores de 70 años, la mortalidad fue del 41% (Grasselli 2020).
  • Según el Instituto Nacional de Salud de Italia, un análisis de los primeros casos de muerte en 2003, la edad mediana era de 80,5 años. Sólo 17 (0,8%) tenían 49 años o menos, y el 88% eran mayores de 70 años (Livingston 2020).
  • El análisis detallado de la mortalidad por todas las causas en los focos de tensión italianos mostró que la desviación de las muertes por todas las causas en comparación con años anteriores durante los picos epidémicos se debía en gran medida al aumento de las muertes entre las personas de edad, especialmente en los hombres (Piccininni 2020, Michelozzi 2020).
  • En 5700 pacientes admitidos en los hospitales de Nueva York, se produjo un aumento espectacular de la mortalidad en los grupos de edad más avanzada, que alcanzó el 61% (122/199) en los hombres y el 48% (115/242) en las mujeres mayores de 80 años (Richardson 2020).
  • La edad mediana de 10.021 pacientes adultos de COVID-19 admitidos en 920 hospitales alemanes era de 72 años. La mortalidad fue del 53% en los pacientes ventilados mecánicamente (n=1727), alcanzando el 63% en los pacientes de 70 a 79 años y el 72% en los de 80 años o más (Karagiannidis 2020).
  • En un brote notificado por el condado de King, Washington, se observó un total de 167 casos confirmados en 101 residentes (edad mediana de 83 años) de un centro de atención a largo plazo en 50 trabajadores de la salud (HCW, edad mediana de 43 años) y en 16 visitantes. La tasa de letalidad de los casos fue del 33,7% entre los residentes y del 0% entre los trabajadores sanitarios (McMichael 2020).

No cabe duda de que la edad avanzada es, hasta ahora, el factor de riesgo más importante para la mortalidad. Los países que no protegen a su población de edad avanzada por diferentes razones (como Italia, Bélgica o Suecia) se enfrentan a una tasa de mortalidad más elevada, mientras que los que no tienen muchos pacientes de edad avanzada infectados por el SRAS-CoV-2 (como la República de Corea, Singapur y Australia) tienen tasas notablemente más bajas.

¿Cuáles son las razones? La lesión endotelial grave como se observa en los pacientes críticamente enfermos (Ackermann 2020) y la endoteliopatía es una parte esencial de la respuesta patológica a la COVID-19 grave, que conduce a la insuficiencia respiratoria, la disfunción multiorgánica y la trombosis (Goshua 2020). Las células endoteliales circulantes son un marcador de lesión endotelial en COVID-19 grave (Guervilly 2020) y existe un efecto citotóxico directo y rápido del plasma recogido de pacientes en estado crítico sobre las células endoteliales vasculares (Rauch 2020). Por lo tanto, es tentador especular que la lesión endotelial será particularmente dañina en los pacientes mayores con aterosclerosis.

Pero tal vez no todo se deba a la arteriosclerosis. “Inflamación”, un denominador común de la fragilidad asociada a la edad, también puede contribuir al grave curso de COVID-19 en las personas mayores. Una hipótesis es que las células inflamatorias preexistentes, incluyendo poblaciones senescentes y adipocitos, crean el fenotipo inflamatorio que amplifica los eventos inflamatorios subsiguientes. No obstante, las altas cantidades de inflamación por sí solas no explican la devastadora destrucción de los tejidos y puede ser que los cambios asociados a la edad en las células T desempeñen un papel en la inmunopatología (revisión: Akbar 2020). Cada vez hay más pruebas de que la coordinación de las respuestas específicas al antígeno del SARS-CoV-2 se ve alterada en las personas de edad. La escasez de células T ingenuas también se asoció con el envejecimiento y el final nefasto de la enfermedad (Rydyznski 2020).

Sexo y etnia

Un hallazgo sorprendente es la menor mortalidad en las pacientes femeninas, evidente en casi todos los datos disponibles. En Italia, por ejemplo, el sexo masculino era un factor de riesgo independiente asociado a la mortalidad en la UCI con un coeficiente de riesgo de 1,57 (Grasselli 2020). Utilizando una plataforma de análisis de la salud que cubre el 40% de todos los pacientes en Inglaterra, la muerte relacionada con COVID-19 se asoció con ser varón, con un cociente de riesgo de 1,59 (IC del 95%: 1,53-1,65) (Williamson 2020). El estudio de registro más grande hasta ahora con datos detallados sobre demografía y otros factores clínicos se muestra en la Tabla 3. Hay algunas pruebas de que existen diferencias específicas de cada sexo en las características clínicas y el pronóstico y que la presencia de comorbilidades tiene menos impacto en las mujeres (Meng 2020). Se ha especulado que la mayor vulnerabilidad en los hombres se debe a la presencia de inflamación sistémica subclínica, sistema inmunológico embotado, regulación a la baja de la ECA2 y envejecimiento biológico acelerado (Bonafé 2020).

Un análisis a fondo realizado en 137 pacientes de COVID-19 descubrió que los pacientes varones tenían niveles plasmáticos más altos de citoquinas inmunes innatas como la IL-8 y la IL-18 junto con una inducción más robusta de monocitos no clásicos. Una respuesta deficiente de las células T se correlacionaba negativamente con la edad de los pacientes y se asociaba con peores resultados de la enfermedad en los pacientes varones, pero no en las mujeres. Por el contrario, las citoquinas inmunes innatas más altas se asociaron con una peor progresión de la enfermedad en los pacientes femeninos, pero no en los masculinos (Takahashi 2020). Es necesario incorporar los nuevos conocimientos sobre las vías biológicas básicas que subyacen a las diferencias de género en las respuestas inmunitarias en las actividades de investigación sobre la patogénesis y la patología del SARS-CoV-2 con el fin de determinar los objetivos de las intervenciones terapéuticas destinadas a mejorar la función inmunológica antiviral y la resistencia de las vías respiratorias pulmonares, reduciendo al mismo tiempo la inflamación patógena en el COVID-19 (examen: Bunders 2020).

Las minorías étnicas pueden verse desproporcionadamente afectadas por la pandemia de COVID-19. Entre los primeros 1,3 millones de casos de COVID-19 confirmados en laboratorio e informados a los CDC hasta el 30 de mayo de 2020, el 33% de las personas eran hispanas (que representan el 18% de la población de EE.UU.), el 22% (13%) eran negras y el 1,3% (0,7%) eran indígenas americanos no hispanos o nativos de Alaska (Stoke 2020). Sin embargo, en un gran estudio de cohorte con 5902 pacientes de COVID-19 tratados en un solo centro médico académico de Nueva York, los resultados de supervivencia de los pacientes negros e hispanos no hispanos fueron al menos tan buenos como los de sus homólogos blancos no hispanos al controlar la edad, el sexo y las comorbilidades (Kabarriti 2020). Varios otros estudios estadounidenses tampoco han encontrado diferencias, después de controlar los factores de confusión como la edad, el sexo, la obesidad, las comorbilidades cardiopulmonares, la hipertensión y la diabetes (McCarty 2020, Muñoz-Price 2020, Yehia 2020). Hay algunas pruebas que indican una espera más larga para acceder a la atención entre los pacientes negros en los EE.UU., lo que resulta en una enfermedad más grave al presentarse en los centros de atención de salud (Price-Haywood 2020).

 

Tabla 3. Edad y comorbilidades en un estudio de registro de gran tamaño (Docherty 2020), que proporciona análisis multivariantes y cocientes de riesgo.
  Reino Unido, n = 15.194
Ratio de riesgo (95% CI) Muerte
Edad 50-59 vs < 50 2.63 (2.06-3.35)
Edad 60-69 vs < 50 4.99 (3.99-6.25)
Edad 70-79 vs < 50 8.51 (6.85-10.57)
Edad > 80 vs < 50 11.09 (8.93-13.77)
Mujer 0.81 (0.75-0.86)
Enfermedad cardíaca crónica 1.16 (1.08-1.24)
Enfermedad pulmonar crónica 1.17 (1.09-1.27)
Enfermedad renal crónica 1.28 (1.18-1.39)
Hipertensión  
Diabetes 1.06 (0.99-1.14)
Obesidad 1.33 (1.19-1.49)
Trastorno neurológico crónico 1.18 (1.06-1.29)
Demencia 1.40 (1.28-1.52)
Malignidad 1.13 (1.02-1.24)
Enfermedad hepática moderada/grave 1.51 (1.21-1.88)

 

Obesidad

Varios estudios han encontrado que la obesidad es un importante factor de riesgo (Goyal 2020, Petrilli 2019). Entre los primeros 393 pacientes consecutivos que fueron admitidos en dos hospitales de la ciudad de Nueva York, los pacientes obesos tenían más probabilidades de necesitar ventilación mecánica. La obesidad también era un importante factor de riesgo en Francia (Caussy 2020), Singapur y los Estados Unidos, especialmente en los pacientes más jóvenes (Ong 2020, Anderson 2020). De 3222 adultos jóvenes (de 18 a 34 años) hospitalizados por COVID-19 en los EE.UU., 684 (21%) requirieron cuidados intensivos y 88 pacientes (2,7%) murieron. La obesidad mórbida y la hipertensión se asociaron con un mayor riesgo de muerte o de ventilación mecánica. Es importante destacar que los adultos jóvenes de 18 a 34 años con múltiples factores de riesgo (obesidad mórbida, hipertensión y diabetes) se enfrentaron a riesgos similares a los de 8862 adultos de mediana edad (35-64 años) sin estas condiciones (Cunningham 2020). En un examen reciente se han descrito algunas hipótesis sobre el impacto perjudicial de la obesidad en el curso de COVID-19 (Lockhart 2020), resumiendo los conocimientos actuales sobre los mecanismos subyacentes. Estos son:

  1. Aumento de las citoquinas inflamatorias (potencian la respuesta inflamatoria).
  2. Reducción de la secreción de adiponectina (abundante en el endotelio pulmonar).
  3. Aumentos en los componentes del complemento circulante.
  1. Resistencia sistémica a la insulina (asociada a la disfunción endotelial y al aumento del inhibidor del activador del plasminógeno-1).
  2. Lípido ectópico depositado en los neumocitos de tipo 2 (predisponiéndose a la lesión pulmonar).

Comorbilidades

Además de la edad avanzada y la obesidad, en la actual pandemia se han evaluado muchos factores de riesgo de enfermedades graves y de mortalidad.

En los primeros estudios realizados en China se determinó que las comorbilidades como la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes estaban asociadas a enfermedades graves y a la muerte (Guan 2020). Entre 1.590 pacientes hospitalizados de China continental, después de ajustar la edad y la condición de fumadores, la EPOC (proporción de riesgo, 2,7), la diabetes (1,6), la hipertensión (1,6) y la malignidad (3,5) fueron factores de riesgo para la muerte (Guan 2020). Docenas de estudios adicionales también han abordado los factores de riesgo (Shi 2020, Zhou 2020). Las puntuaciones de riesgo que han sido propuestas principalmente por los investigadores chinos son tan numerosas que no pueden ser discutidas aquí. Se derivaron principalmente de datos no controlados y su relevancia clínica sigue siendo limitada. Una versión interactiva de una calculadora de riesgo para pacientes hospitalizados (CIRC) relativamente sencilla, denominada “COVID-19 Inpatient Risk Calculator” (CIRC) y que se evaluó en 787 pacientes ingresados con enfermedad leve a moderada entre el 4 de marzo y el 24 de abril en cinco hospitales de los Estados Unidos en Maryland y Washington (Garibaldi 2020) está disponible en https://rsconnect.biostat.jhsph.edu/covid_predict se puede consultar una versión interactiva

Se está discutiendo el fumar como factor de riesgo, así como la EPOC, las enfermedades renales y muchas otras. Entre los 1150 adultos ingresados en dos hospitales de la ciudad de Nueva York con COVID-19 en marzo, la edad avanzada, la enfermedad cardíaca crónica (HR ajustada de 1,76) y la enfermedad pulmonar crónica (2,94) se asociaron de forma independiente con la mortalidad intrahospitalaria (Cummings 2020).

El principal problema de todos los estudios publicados hasta la fecha es que sus datos no controlados son susceptibles a la confusión y no prueban la causalidad. Lo que es más importante, cuanto mayores son los números, más imprecisa es la definición de una comorbilidad determinada. ¿Qué es una “enfermedad cardíaca crónica”, una hipertensión leve y bien controlada o una cardiomiopatía grave? Las manifestaciones clínicas y la relevancia de una determinada comorbilidad pueden ser muy heterogéneas.

Cada vez hay más pruebas de que los factores sociodemográficos desempeñan un papel. Muchos estudios no se ajustaron a estos factores. Por ejemplo, en una gran cohorte de 3481 pacientes en Louisiana, EE.UU., el seguro público (Medicare o Medicaid), la residencia en un área de bajos ingresos y la obesidad se asociaron con mayores probabilidades de ingreso en el hospital (Price-Haywood 2020). Una investigación cuidadosa de la epidemia en la ciudad de Nueva York reveló que el Bronx, que tiene la proporción más alta de minorías raciales y étnicas, la mayor cantidad de personas que viven en la pobreza y los niveles más bajos de educación, tenía tasas más altas (casi el doble) de hospitalización y muerte relacionadas con COVID-19 que los otros 4 distritos de la ciudad de Nueva York: Brooklyn, Manhattan, Queens y Staten Island (Wadhera 2020).

En conjunto, los grandes estudios de registro han encontrado coeficientes de riesgo de mortalidad ligeramente elevados para múltiples comorbilidades (Cuadro 3). Sin embargo, parece que la mayoría de los pacientes con afecciones preexistentes son capaces de controlar y erradicar el virus. Las comorbilidades desempeñan un papel importante en los que no se resuelven y no logran limitar la enfermedad a una infección de las vías respiratorias superiores y que desarrollan neumonía. Frente a la devastación que COVID-19 puede infligir no sólo a los pulmones sino a muchos órganos, incluidos los vasos sanguíneos, el corazón y los riñones (buena reseña: Wadman 2020), parece plausible que una disminución de la capacidad cardiovascular y pulmonar empeore el resultado clínico en estos pacientes.

Sin embargo, en este momento, sólo podemos especular sobre el papel preciso de las comorbilidades y sus mecanismos para contribuir a la gravedad de la enfermedad.

¿Hay una mayor susceptibilidad? En un gran estudio poblacional realizado en Italia, los pacientes con COVID-19 tenían una mayor prevalencia de referencia de enfermedades y condiciones cardiovasculares (hipertensión, cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica). La incidencia también aumentó en pacientes con hospitalizaciones previas por enfermedades cardiovasculares o no cardiovasculares (Mancia 2020). En un gran estudio realizado en el Reino Unido se encontraron algunas pruebas de posibles factores sociodemográficos asociados a una prueba positiva, entre ellos la privación, la densidad de población, el origen étnico y la enfermedad renal crónica (Lusignan 2020). Sin embargo, incluso estos estudios bien realizados no pueden descartar completamente el (probablemente fuerte) sesgo de sospecha de diagnóstico. Es más probable que los pacientes con comorbilidades se presenten para su evaluación y sean seleccionados para la prueba del SARS-CoV-2 de acuerdo con las directrices. Dado el elevado número de brotes nosocomiales, es posible que también corran un mayor riesgo de infección, simplemente debido a las mayores tasas de hospitalización.

Predisposición

COVID-19 muestra un curso extremadamente variable, desde completamente asintomático hasta fulminantemente letal. En algunos casos afecta a personas jóvenes y aparentemente sanas, para las cuales la gravedad de la enfermedad no está causada ni por la edad ni por ninguna comorbilidad – basta pensar en el doctor chino Li Wenliang, que murió a la edad de 34 años a causa de COVID-19 (véase el capítulo Los primeros 8 meses, página 153). Hasta ahora, sólo se pueden hacer suposiciones. La notable heterogeneidad de los patrones de enfermedad desde un punto de vista clínico, radiológico e histopatológico ha llevado a especular que las respuestas idiosincrásicas de los pacientes individuales pueden estar en parte relacionadas con las variaciones genéticas subyacentes. Muchos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) a través de una variedad de genes (por ejemplo, ACE2, TMPRSS2, HLA, CD147, MIF, IFNG, IL6) han estado implicados en la patología e inmunología del SARS-CoV-2 y otros coronavirus patógenos (Ovsyannikova 2020). La “COVID-19 Host Genetics Initiative” reúne a la comunidad de genética humana para generar, compartir y analizar datos para conocer los determinantes genéticos de la susceptibilidad, la gravedad y los resultados de COVID-19 (CHGI 2020). Parece que las regiones del cromosoma 3 están significativamente asociadas con la severidad de COVID-19 a nivel de todo el genoma. La variante de riesgo en esta región confiere un odds ratio para requerir hospitalización de 1,6 (intervalo de confianza del 95%: 1,42-1,79).

Otros estudios clave se enumeran aquí:

  • Un gran estudio identificó un grupo de genes de 3p21.31 como un locus de susceptibilidad genética en pacientes con COVID-19 con insuficiencia respiratoria y confirmó una posible implicación del sistema de grupos sanguíneos ABO (Elinghaus 2020). Se encontró un mayor riesgo en el grupo sanguíneo A en comparación con otros grupos sanguíneos (odds ratio, 1,45; IC del 95%, 1,20 a 1,75) y un efecto protector en el grupo sanguíneo O en comparación con otros grupos sanguíneos (odds-ratio, 0,65; IC del 95%, 0,53 a 0,79)
  • En un metaanálisis de 7 estudios que compararon 7503 pacientes positivos para el SARS-CoV-2 con 2.962.160 controles, los individuos positivos para el SARS-CoV-2 tuvieron más probabilidades de tener el grupo sanguíneo A (OR combinado 1,23; IC del 95%: 1,09-1,40) y menos probabilidades de tener el grupo sanguíneo O (OR combinado 0,77; IC del 95%: 0,67-0,88) (Golinelli 2020).
  • Asociaciones entre los alelos de ApoEe4 y la gravedad de COVID-19, utilizando los datos del Biobanco del Reino Unido (Kuo 2020). Los homocigotos ApoEe4e4 tuvieron más probabilidades de ser positivos en la prueba de COVID-19 (odds ratio 2,31; IC del 95%: 1,65-3,24) en comparación con los homocigotos e3e3. El alelo ApoEe4e4 aumentó los riesgos de infección grave por COVID-19, independientemente de la demencia preexistente, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes de tipo 2.
  • Un informe de Irán describe a tres hermanos de 54 a 66 años que murieron de COVID-19 después de menos de dos semanas de progreso fulminante. Los tres habían estado previamente sanos, sin enfermedades subyacentes (Yousefzadegan 2020).
  • Dos familias con variantes raras de línea germinal en un gen innato inmunosensible, el receptor tipo Toll 7 (TLR7), que conduce a una enfermedad grave incluso en varones jóvenes que heredan el gen mutado en una sola copia de su cromosoma X (van der Made 2020).

Además de la predisposición genética, hay que considerar otras posibles razones para un curso severo: la cantidad de exposición viral (¿probablemente alta para Li Wenliang?), la ruta por la que el virus entra en el cuerpo, en última instancia también la virulencia del patógeno y una posible inmunidad (parcial) de enfermedades virales anteriores. Si se inhala profundamente un gran número de virus, lo que lleva rápidamente a una gran cantidad de virus en el sistema pulmonar, puede ser mucho peor que untar una pequeña cantidad de virus en la mano y, más tarde, llevarse la mano a la nariz. En este último caso, el sistema inmunológico del tracto respiratorio superior puede tener mucho más tiempo para limitar la propagación a los pulmones y otros órganos. Después de un brote en una base del ejército suizo, los soldados tenían que mantener en todo momento una distancia mínima de 2 m entre sí, y en las situaciones en que esto no podía evitarse (por ejemplo, en el entrenamiento militar), tenían que llevar una mascarilla facial quirúrgica. De los 354 soldados infectados antes de la implementación del distanciamiento social, el 30% cayó enfermo a causa de COVID-19. Mientras, ningún soldado de un grupo de 154 en el que las infecciones aparecieron después de la implementación del distanciamiento social desarrolló COVID-19 (Bielecki 2020).

Las células T preexistentes y reactivas a la proteína S del SARS-CoV-2 también pueden desempeñar un papel, contribuyendo a las manifestaciones divergentes de COVID-19. Estas células representan clones de reacción cruzada, probablemente adquiridos durante infecciones anteriores con coronavirus humanos endémicos (HCoV). Se encontraron en un 35% de donantes sanos no expuestos al virus (Braun 2020). Sin embargo, aún no se ha determinado el efecto clínico de estas células T y otros factores inmunológicos en los resultados clínicos. Hay cientos de trabajos inmunológicos que se centran en la cuestión no resuelta de por qué algunos pacientes desarrollan una enfermedad grave, mientras que otros no (revisión: Gutiérrez 2020). También queda por ver si las células T proporcionan una protección a largo plazo contra la reinfección de SARS-CoV-2 y si existe una inmunidad natural inducida por las células T de reacción cruzada (Le Bert 2020, Mateus 2020).

En los próximos meses, tendremos una visión más clara de 1) los correlatos de la inmunoprotección, como los anticuerpos específicos del virus que limitan la enfermedad y 2) los correlatos de la disregulación inmunológica, como la sobreproducción de citoquinas que pueden promover la enfermedad.

Sistemas sanitarios sobrecargados

La mortalidad también puede ser mayor en situaciones en que los hospitales no pueden proporcionar cuidados intensivos a todos los pacientes que los necesitan, en particular el soporte ventilatorio. Así pues, la mortalidad también estaría correlacionada con la carga de la atención sanitaria. Los datos preliminares muestran claras disparidades en las tasas de mortalidad entre Wuhan (> 3%), las diferentes regiones de Hubei (alrededor del 2,9% en promedio) y las demás provincias de China (alrededor del 0,7% en promedio). Los autores han postulado que es probable que esto esté relacionado con el rápido aumento del número de infecciones alrededor del epicentro del brote, que dio lugar a una insuficiencia de recursos sanitarios, lo que afectó negativamente a los resultados de los pacientes en Hubei, mientras que no fue así en otras partes de China (Ji 2020). En otro estudio se estimó que el riesgo de muerte en Wuhan era de hasta un 12% en el epicentro y de alrededor de un 1% en otras zonas más levemente afectadas (Mizumoto 2020)­.

Por último, puede haber diferencias entre los hospitales. En una cohorte de EE.UU. de 2215 adultos con COVID-19 que fueron admitidos en la UCI en 65 sitios, 784 (35,4%) murieron en 28 días. Sin embargo, la mortalidad mostró una amplia variación entre los hospitales (rango, 6,6%-80,8%). Uno de los factores bien conocidos asociados con la muerte fue un hospital con menos camas en la unidad de cuidados intensivos (Gupta 2020). Los pacientes admitidos en hospitales con menos de 50 camas en la UCI frente a al menos 100 camas en la UCI tenían un mayor riesgo de muerte (OR 3,28; IC del 95%, 2,16-4,99).

Reactivaciones, reinfecciones

La inmunidad protectora del coronavirus estacional no es duradera (Edridge 2020). Hay varios informes de pacientes infectados con SARS-CoV-2 que volvieron a dar positivo después de pruebas de PCR negativas (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Estos datos han atraído mucha atención porque esto podría indicar reactivaciones así como reinfecciones. Sin embargo, después de una inspección más detallada de estos informes, no hay ninguna buena evidencia de reactivaciones o reinfecciones, y otras razones son mucho más probables. Siempre hay que tener en cuenta los problemas metodológicos de la PCR; los resultados pueden fluctuar considerablemente (Li 2020). La insuficiente recolección o almacenamiento de material son sólo dos ejemplos de los muchos problemas de la PCR. Incluso si todo se hace correctamente, puede esperarse que una PCR pueda fluctuar entre positiva y negativa en momentos en que los valores son bajos y la carga viral desciende al final de una infección (Wölfel 2020). El estudio más grande hasta la fecha encontró un total de 25 (14,5%) de 172 pacientes de COVID-19 dados de alta que tuvieron una prueba positiva en casa después de dos resultados de PCR negativos en el hospital (Yuan 2020). En promedio, el tiempo entre la última prueba negativa y la primera positiva fue de 7,3 (desviación estándar 3,9) días. No hubo diferencias para los pacientes que permanecieron negativos. Esto y el corto período de tiempo sugieren que en estos pacientes no se esperan reactivaciones.

Sin embargo, en los últimos meses se han notificado varios casos de reinfecciones verdaderas (virológicamente probadas: cepas filogenéticamente distintas) (Hasta 2020, Gupta 2020, Van Elslande 2020). En la mayoría de los casos, el segundo episodio fue más leve que el primero. Sin embargo, hay por lo menos un caso en que la segunda infección fue más grave, potencialmente debido a la mejora inmunológica, la adquisición de una cepa más patógena, o tal vez un mayor inóculo de la infección ya que la segunda exposición se produjo a través de contactos domésticos (Larson 2020). Hasta ahora, sin embargo, estos son informes de casos anecdóticos.

Los estudios en animales sugieren que la reinfección es poco probable (Chandrashekar 2020). Después de la eliminación inicial del virus y en el día 35 después de la infección viral inicial, 9 macacos rhesus fueron reinfectados con las mismas dosis de virus que se utilizaron para la infección primaria. Se observó ARN viral muy limitado en el lavado broncoalveolar el día 1, sin que se detectara ningún ARN viral en los puntos de tiempo posteriores. Estos datos muestran que la infección por SARS-CoV-2 indujo una inmunidad protectora contra la reexposición en primates no humanos. Cada vez hay más pruebas de una inmunidad duradera y robusta de las células T que se genera tras una infección natural de SARS-CoV-2 (Neidleman 2020).

Las reactivaciones así como las nuevas infecciones rápidas serían muy inusuales, especialmente para los coronavirus. Si se hacen muchas pruebas, se encontrará un número de estos pacientes que vuelven a dar positivo después de repetidas PCR negativas y convalecencia clínica. Es probable que el fenómeno esté sobrevalorado. La mayoría de los pacientes se recuperan de todos modos; además, no está claro si la nueva positividad en la PCR es sinónimo de infecciosidad.

Secuelas a largo plazo

Los profundos impedimentos físicos asociados con la enfermedad crítica de COVID-19 son bien conocidos. Muchos pacientes con COVID-19 grave, especialmente los pacientes mayores y los que padecen SDRA, sufrirán complicaciones a largo plazo por la estancia en la unidad de cuidados intensivos y por los efectos del virus en múltiples sistemas del cuerpo como el pulmón, el corazón, los vasos sanguíneos y el SNC. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que incluso en algunas personas más jóvenes con COVID-19 no grave la enfermedad puede continuar durante semanas, incluso meses. Los síntomas persistentes en estas personas llamadas “de larga duración” fluctúan y van desde la fatiga severa, la falta de aire, la frecuencia cardíaca rápida con un esfuerzo mínimo, el dolor de pecho, la pericarditis/miocarditis, la ronquera, las manifestaciones cutáneas y la pérdida de cabello, la dislexia adquirida, los dolores de cabeza, la pérdida de memoria, las fiebres recurrentes, los dolores en las articulaciones y la diarrea. Los síntomas pueden surgir por varios mecanismos, entre ellos el daño directo a los órganos y la afectación de la función inmunológica y el sistema nervioso autónomo. Los siguientes documentos clave abordan los hallazgos post-agudos en pacientes con COVID-19 entre leve y moderado.

  • En Roma, 143 pacientes dados de alta del hospital fueron evaluados después de una media de 60 días tras la aparición del primer síntoma de COVID-19. Durante la hospitalización, el 73% tenía evidencia de neumonía pero sólo el 15% y el 5% recibieron ventilación no invasiva o invasiva, respectivamente. Sólo el 13% estaba completamente libre de cualquier síntoma relacionado con COVID-19, mientras que el 32% tenía 1-2 síntomas y el 55% tenía 3 o más. Muchos pacientes informaron de fatiga (53%), disnea (43%), dolor en las articulaciones (27%) y dolor en el pecho (28%). Se observó un empeoramiento de la calidad de vida (QoL) en el 44% de los pacientes (Carfì 2020).
  • En París, se evaluaron los síntomas persistentes y la calidad de vida de 120/222 pacientes dados de alta de una unidad de COVID-19, a una media de 111 días después de su admisión. Los síntomas persistentes más comunes fueron la fatiga (55%), la disnea (42%), la pérdida de memoria (34%), los trastornos de concentración y del sueño (28% y 31%, respectivamente) y la caída del cabello (20%). Cabe destacar que los pacientes de la sala y de la UCI no mostraron diferencias con respecto a estos síntomas. En ambos grupos, EQ-5D (movilidad, autocuidado, dolor, ansiedad o depresión, actividad habitual) mostró una ligera diferencia en el dolor en el grupo de UCI (Garrigues 2020).
  • Los únicos datos de EE.UU. hasta la fecha, incluyendo una muestra aleatoria de adultos que dieron positivo en una visita ambulatoria (Tenforde 2020). Las entrevistas telefónicas se realizaron en una mediana de 16 (14-21) días después de la fecha de la prueba. De los 292 encuestados, el 94% informó de que había experimentado uno o más síntomas en el momento de la prueba; el 35% de ellos informó de que no había vuelto a su estado de salud habitual en la fecha de la entrevista, lo que aumentó del 26% (los que tenían entre 18 y 34 años) al 47% (≥ 50 años).
  • Estado físico antes y después de la infección en 199 jóvenes reclutas militares, predominantemente hombres (Crameri 2020) de Suiza. Los reclutas se habían sometido a una prueba de aptitud física “de referencia”, realizada 3 meses antes de un gran brote de COVID-19 en la compañía, que incluía una carrera de resistencia progresiva. Los valores de referencia de la aptitud física se compararon con una prueba de aptitud en una mediana de 45 días después del diagnóstico de SARS-CoV-2. Los participantes fueron agrupados en grupos de convalecientes con COVID-19 sintomático (n=68), casos asintomáticos (n=77) y un grupo ingenuo sin síntomas o evidencia de laboratorio de infección por SARS-CoV-2 (n=54). Resultados: ninguna de las pruebas de fuerza difirió significativamente entre los grupos. Sin embargo, hubo una disminución significativa del VO2 máximo entre los convalecientes en comparación con los grupos ingenuos e infectados asintomáticos. Alrededor del 19% de los convalecientes de COVID-19 tuvieron una disminución de más del 10% en el VO2 max, mientras que ninguno de los reclutas ingenuos mostró tal disminución.
  • El mejor estudio hasta la fecha sobre temas cardíacos, incluyendo 100 pacientes con COVID-19 con una edad media de 49 años (Puntmann 2020). El tiempo medio entre el diagnóstico y la resonancia magnética cardíaca (RMC) fue de 71 (64-92) días. La mayoría de los pacientes se recuperaron en su casa (n=67), con sólo síntomas mínimos o moderados (n=49) o sin ningún síntoma siquiera (n=18). En comparación con el estado previo a la COVID-19, el 36% notificó una continua falta de aliento y agotamiento general, de los cuales 25 notaron síntomas durante actividades diarias no habituales, como las tareas domésticas. La RMC reveló una implicación cardíaca en el 78% y una inflamación miocárdica continua en el 60%, independientemente de las condiciones preexistentes, la gravedad de la COVID-19 o del momento del diagnóstico. Los autores concluyeron que “los participantes con una relativa escasez de afecciones cardiovasculares preexistentes y con una recuperación mayormente domiciliaria tenían una afectación inflamatoria cardíaca frecuente, similar a la del subgrupo hospitalizado”.
  • Un examen completo de RMC en 26 atletas competitivos, entre ellos 14 asintomáticos y 12 con sólo síntomas leves. La RMC se realizó 11-53 días después de la cuarentena recomendada (Rajpal 2020). En total, 4/26 (15%) tuvieron hallazgos sugestivos de miocarditis y 8/26 (31%) mostraron cambios sugestivos de una lesión miocárdica previa. En 7/12 de los pacientes con hallazgos patológicos, la RMC se había realizado al menos tres semanas después del resultado positivo de la prueba de SARS-CoV-2.
  • Resonancia magnética en 60 pacientes con COVID-19 (47 clasificados como leves), realizada a una media de 97 días desde el inicio de los síntomas. En comparación con 39 voluntarios sin COVID-19, emparejados por edad y sexo, los pacientes recuperados de COVID-19 mostraron anomalías volumétricas y microestructurales que se detectaron principalmente en los corticosteroides olfativos centrales y parcialmente en la sustancia blanca del hemisferio derecho. Según los autores, estas anomalías podrían causar una carga a largo plazo a los pacientes de COVID-19 después de la recuperación (Lu 2020).

En conjunto, los datos clínicos son todavía escasos. Sin embargo, es desdeñable atribuir los síntomas persistentes después de la COVID-19 leve o moderada a la ansiedad o la depresión o etiquetarlos como anecdóticos. Los “portadores de COVID-19 a largo plazo” no son hipocondríacos. Existe una necesidad urgente de cuantificar las complicaciones a largo plazo de manera adecuada y precisa, incluyendo a los pacientes no hospitalizados con enfermedades leves, y se están llevando a cabo varios estudios prospectivos (Revisiones: Alwan 2020, Greenhalgh 2020, Marshall 2020, Yelin 2020).

Perspectiva para el futuro

En los próximos meses, los estudios serológicos darán una idea más clara del verdadero número de pacientes asintomáticos y de aquellos con síntomas inusuales. Más importante aún, tenemos que aprender más sobre los factores de riesgo de enfermedades graves para adaptar las estrategias de prevención. La edad avanzada es el principal factor de riesgo, pero no el único. Recientemente, un paciente de 106 años de edad con COVID-19 se recuperó en el Reino Unido. Hay que dilucidar los mecanismos precisos de cómo las comorbilidades (y los medicamentos) pueden contribuir a aumentar el riesgo de que se produzca un curso de enfermedad grave. Los estudios genéticos e inmunológicos deben revelar la susceptibilidad y la predisposición para los cursos severos y leves. ¿Quién está realmente en riesgo, y quién no? Poner en cuarentena sólo a los ancianos es demasiado fácil.