Vacunas

By Thomas Kamradt and Bernd Sebastian Kamps

Revisado el 2 de mayol

Traducción: Jesús García-Rosales Delgado

Contenido

Vacunas aprobadas

Eficacia

Eficacia contra variantes similares a la B.1.351

Mujeres embarazadas

Infecciones posvacunación

Eventos adversos

Coágulos sanguíneos inusuales con plaquetas bajas

Presentación clínica

Diagnóstico

Tratamiento

Preguntas

Cambio de estrategias

Beneficios y perjuicios

La vacuna de Johnson & Johnson

Conclusión

Reacción anafiláctica

Cada una de las vacunas

La vacuna de BioNTech/Pfizer

Historia y aprobación

Eficacia contra las variantes

Eventos adversos

Adolescentes

Niños de 6 meses a 11 años

Mujeres embarazadas

Desarrollo

La vacuna Moderna

Historia y aprobación

Eficacia contra las variantes

Eventos adversos

Adolescentes y niños

Desarrollo

La vacuna de AstraZeneca

Historia y aprobación

Eficacia contra las variantes

Eventos adversos

Adolescentes y niños

Desarrollo

Futuro

La vacuna de Johnson & Johnson

Historia y aprobación

Eficacia contra las variantes

Eventos adversos

Mujeres embarazadas

Desarrollo

Futuro

Vacunas aprobadas fuera de la UE y los EE.UU.

La vacuna Gamaleya

La vacuna Sinovac

La vacuna de Sinopharm

La vacuna Bharat

Otras vacunas

Perspectivas de futuro

India

Estados Unidos

Israel

Bajo control

Referencias

 


Vacunas aprobadas

Desde el 26 de abril de 2021, cuatro vacunas COVID-19 han sido aprobadas o autorizadas para su uso de emergencia en la UE o en los EE.UU. (véase también el cuadro 1):

  • La vacuna de BioNTech/Pfizer. Nombre comercial: Comirnaty™ (tozinameran, antes conocido como BNT162b2).
  • La vacuna Moderna, también conocida como mRNA-1273
  • La vacuna de AstraZeneca/Universidad de Oxford. Nombre comercial: Vaxzevria™/Covishield™ (anteriormente conocida como ChAdOx1 nCoV-19, AZD1222).
  • La vacuna de Johnson & Johnson (Janssen), también conocida como Ad26.COV2.S

Fuera de la UE y los Estados Unidos, se han aprobado otras cuatro vacunas candidatas:

  • BBIBP-CorV, Sinopharm y el Instituto de Productos Biológicos de Pekín – aprobado por primera vez en China el 30 de diciembre de 2020.
  • Covaxin, Bharat Biotech – aprobado por primera vez en la India el 3 de enero de 2021.
  • Sputnik-V, Instituto de Investigación Gamaleya – aprobado por primera vez en Rusia, 28 de diciembre de 2020.
  • Convidecia, CanSinoBIO – aprobado por primera vez en China, 25 de febrero de 2021.

 

Tabla 1. Vacunas contra el SARS-CoV-2 aprobadas en Europa (EMA) y Estados Unidos (FDA)
Fabricante
Vaccine™
Eficacia
Almacenamiento
Edad Inyecciones Referencias
BioNTech/Pfizer

Comirnaty™

(Tozinameran, antes BNT162b2)

95%

De -25°C a -15°C durante un máximo de dos semanas (de -13°F a 5°F)

16+ años 2 x 3 semanas de diferencia Polaco 2020
Mulligan 2020 FDA EUA
Documento informativo de la FDA
Documento informativo del patrocinadorRecomendación de uso
Moderna

N.N.

ARNm-1273

 

 

94%

–20°C

(–4°F)

18+ años 2 x 4 semanas de diferencia Polaco 2020
Jackson 2020FDA EUA
Documento informativo de la FDA
Documento informativo del patrocinadorRecomendación de uso
AstraZeneca y
la Universidad de Oxford
Vaxzevria™ (antes AZD1222, ChAdOx1 nCoV-19)
62-90%

2-8°C
(nevera)

(36-46°F)

18+ años

Más de 55 años

Más de 65 años

Suspendido (véase más abajo*)

2 x hasta 12 semanas de diferencia Voysey 2020
Folegatti 2020Decisión de la MHRA
EMA 20210129
Resumen de la EMA
Johnson & Johnson (Janssen)

 

N.N.

Ad26.COV2.S

67%

2-8°C
(nevera)

(36-46°F)

18 años o más 1 x FDA 20210226
EMA 20210311
Stephenson 2021

Tras la aparición inusualmente frecuente de trombosis de las venas del seno cerebral menos de dos semanas después de la inyección de la vacuna de AstraZeneca (sobre todo en mujeres jóvenes), varios países europeos suspendieron el uso de la vacuna (Países Bajos, Dinamarca, Noruega) o restringieron su uso a personas de más de 55 años (Francia, Canadá), más de 60 (Alemania) o más de 65 (Suecia, Finlandia). Las autoridades alemanas están estudiando la posibilidad de ofrecer una segunda inyección con otra vacuna.

 

En diciembre de 2020, un ministro belga tuiteó el precio que la UE había acordado pagar por las vacunas COVID (The Guardian). La vacuna de la Universidad de Oxford/AstraZeneca es la más barata y Moderna la más cara:

  1. BioNTech/Pfizer: 12 euros.
  2. Moderna/NIAID: 18 dólares.
  1. Universidad de Oxford/AstraZeneca: 1,78 euros (1,61 libras).
  2. Johnson & Johnson: 8,50 dólares (6,30 libras).

Inicialmente, AstraZeneca se había comprometido a suministrar dosis a precio de coste durante al menos el tiempo que dure la pandemia y en los países más pobres a perpetuidad. Sin embargo, según un artículo de prensa, un acuerdo entre AstraZeneca y un fabricante brasileño parece definir que el “periodo de la pandemia” termina el 1 de julio de 2021. El periodo podría ampliarse, pero sólo si “AstraZeneca, actuando de buena fe, considera que la pandemia de SARS-COV-2 no ha terminado” (Financial Times, 8 de octubre de 2020).

Eficacia

Las vacunas contra la COVID-19 actualmente autorizadas ofrecen una muy buena protección contra la infección por la cepa histórica de Wuhan y la variante B.1.1.7. La eficacia estimada de la vacuna de BioNTech/Pfizer tras la segunda dosis fue del 92% para la infección documentada, del 94% para la COVID-19 sintomática, del 87% para la hospitalización y del 92% para la COVID-19 grave (Dagan 2021). Se ha demostrado un efecto protector tan pronto como dos semanas después de la primera inyección (Tabla 2; encuentre más datos de subpoblación en https://bit.ly/2PNPSOA).

 

Tabla 2. Eficacia de la vacuna BioNTech/Pfizer en Israel (2 x 596.618 personas) (Dagan 2021)
Eficacia de la vacuna
De 14 a 20 días después de la primera dosis De 21 a 28 días después de la primera dosis 7 días después de la segunda dosis y más tarde
Infección documentada 46% 60% 92%
COVID-19 sintomático 57% 66% 94%
Hospitalización 74% 78% 87%
COVID-19 severo 62% 80% 92%
Muerte 72% 84% N.N.

 

Los resultados de este análisis de fase IV de Israel son importantes en dos sentidos. En primer lugar, describen una vacuna COVID-19 en condiciones reales, emparejando a casi 600.000 vacunados con un número igual de controles no vacunados según las características demográficas y clínicas. Esta cifra es casi 30 veces el número de participantes en el estudio de fase III de Polack et al. (n = 21.720; Polack 2020). En segundo lugar, el ensayo tuvo lugar en un entorno epidemiológico en el que la variante B.1.1.7 era el linaje dominante. Esta es una noticia reconfortante para países como Francia, Alemania, Italia y algunos estados de EE.UU. donde la B.1.1.7 se ha convertido o se está convirtiendo en la cepa dominante.

Otros análisis de fase IV confirman la eficacia de las vacunas COVID-19:

  • Vasileiou 2021, Hall 2021, Public Health England 20210222: Las vacunas utilizadas en Escocia e Inglaterra -BioNTech/Pfizer y AstraZeneca- protegieron a más del 80% de los vacunados contra la hospitalización relacionada con el COVID-19 a los 28-34 días después de la vacunación, incluso a edades ≥ 80 años, e incluso después de una sola dosis.
  • Thompson 2021: En una cohorte prospectiva de 3950 miembros del personal sanitario, primera línea de emergencias y otros trabajadores esenciales y de primera línea que completaron pruebas semanales de SARS-CoV-2 durante 13 semanas consecutivas, la eficacia de la vacuna de ARNm (BioNTech/Pfizer o Moderna) de la inmunización completa (≥ 14 días después de la segunda dosis) fue del 90% contra las infecciones por SARS-CoV-2, independientemente del estado de los síntomas; la eficacia de la vacuna de la inmunización parcial (≥ 14 días después de la primera dosis pero antes de la segunda) fue del 80%.
  • En un estudio de cohorte prospectivo, representativo de la población del Reino Unido, con 373.402 participantes de edad ≥ 16 años, las probabilidades de una nueva infección por el SARS-CoV-2 se redujeron en un 65% en aquellos ≥ 21 días desde la primera vacunación con la vacuna de BioNTech/Pfizer u Oxford-AstraZeneca (Pritchard 2021). Las personas mayores y más vulnerables estaban tan protegidas como los individuos más jóvenes y sanos. Una segunda dosis de la vacuna BioNTech/Pfizer aumentó la protección, reduciendo las infecciones sintomáticas en un 90% y las asintomáticas en un 70%. La vacunación también redujo las infecciones por el SRAS-CoV-2 con evidencia de alta excreción viral Ct<30 (reducción del 88% tras dos dosis) y con síntomas autodeclarados (reducción del 90% tras dos dosis).

El inicio de la protección para las vacunas BioNTech/Pfizer y Moderna (ambas vacunas de ARN) se observó a partir de los 12 días después de una sola dosis. Un análisis de la respuesta serológica y de células T después de la primera dosis de la vacuna BioNTech/Pfizer mostró que el 80% de los vacunados desarrollaron anticuerpos de unión a la proteína espiga en el día 10 después de la primera dosis y el 100% desarrolló células T específicas de la proteína espiga en el mismo punto del tiempo. Las respuestas tempranas de las células T y de los anticuerpos de unión, más que el bloqueo del receptor o la actividad neutralizadora del virus, podrían inducir una protección temprana contra COVID-19 (Kalimuddin 2021).

Eficacia contra variantes similares a la B.1.351

Las variantes similares a la B.1.351 incluyen actualmente la B.1.351 (detectada por primera vez en Sudáfrica) y la P.1 (Brasil). Ambas cepas albergan la mutación E484K (Tegally 2021, Voloch 2020) que es el “chico malo del barrio”. Los resultados de los ensayos clínicos de la vacuna (Tabla 3) han mostrado que el nivel de protección contra la infección moderada a grave por COVID-19 fue menor en Sudáfrica, donde B.1.351 ha sido la variante predominante últimamente:

  • La vacuna de Johnson & Johnson proporcionó un nivel de protección contra la infección moderada a grave por COVID-19 del 57% en Sudáfrica y del 72% en Estados Unidos (JNJ 20210129) (Tabla 2).
  • La vacuna candidata de Novavax, aún no aprobada, proporcionó un nivel de protección contra la infección leve y moderada-grave por COVID-19 de sólo el 49% en Sudáfrica (Novavax 20210311).
  • La vacuna de AstraZeneca tuvo un mal desempeño en Sudáfrica: no hubo protección contra la COVID-19 leve-moderada debido a la B.1.351 (Madhi 2021).

 

Tabla 3. Eficacia de la vacuna contra las nuevas variantes
Fabricante Participantes Principales resultados de eficacia
Eficacia contra B.1.1.7    
Novavax 15,203 86% de eficacia (frente al 96% de la variante histórica)
AstraZeneca 4236 75% de eficacia (frente al 85% de la variante histórica)
Eficacia contra B.1.351    
Johnson & Johnson

(Janssen)

~10,900 57% de eficacia (72% en EEUU)
Novavax 4422 49% de eficacia

– VIH negativo: 55%

– VIH positivo: probablemente sea sustancialmente menor

AstraZeneca ~2000 “Protección mínima frente a una infección leve-moderada”

 

Estos resultados fueron anticipados por estudios in vitro que mostraron que las variantes similares a la B.1.351 tienen un mayor potencial de evasión de la inmunidad natural o inducida por la vacuna que la B.1.1.7. Un mapa de todas las mutaciones de aminoácidos en el dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2 mostró que el sitio en el que las mutaciones tendían a tener el mayor efecto sobre la unión al anticuerpo y la neutralización era E484 (Greaney 2021b). Otro estudio realizado por David H. Ho y sus colegas descubrió que el suero de 12 personas vacunadas con la vacuna de Moderna y de 10 personas vacunadas con la vacuna de BioNTech/Pfizer era de 10 a 12 veces menos potente contra B.1.351 (Wang P 2021). En el suero de 20 personas previamente infectadas por el SARS-CoV-2, el descenso de la neutralización plasmática contra el B.1.351 fue de 9 veces. El E484K representó gran parte del efecto.

P.1, la variante detectada por primera vez en Brasil, también fue más resistente a la neutralización por el plasma de los convalecientes (de Souza 2021, Wang P 2021, Faria 2021). El plasma de individuos vacunados con la vacuna china CoronaVac tampoco logró neutralizar eficazmente los aislados del linaje P.1 (de Souza 2021).

El estado actual -preliminar- de los conocimientos puede resumirse como sigue:

  • Aunque es probable que la inmunidad natural y la inducida por la vacuna protejan contra la infección por B.1.1.7, pueden ser insuficientes para proteger completamente contra B.1.351 y P.1.
  • Sin embargo, incluso en ausencia de neutralización de anticuerpos, deberíamos esperar cierta protección de las células T (Tarke 2021).
  • Varias vacunas pueden proporcionar una inmunidad satisfactoria contra las variantes del SARS-CoV-2.
  • La mayoría de las vacunas probablemente proporcionarán protección contra las hospitalizaciones/muertes por estas variantes.
  • Es probable que una vacuna de refuerzo contra estas variantes sea eficaz.

Mujeres embarazadas

Un análisis de más de 35.000 mujeres embarazadas de entre 16 y 54 años de edad mostró que el dolor en el lugar de la inyección se notificó con mayor frecuencia entre las mujeres embarazadas, mientras que el dolor de cabeza, la mialgia, los escalofríos y la fiebre se notificaron con menor frecuencia (Shimabukuro 2021b). Entre las casi 4.000 mujeres inscritas en el registro de embarazos v-safe, 827 tuvieron un embarazo completo. La frecuencia de pérdidas fetales, partos prematuros, talla baja para la edad gestacional, anomalías congénitas y muerte neonatal no parecía ser diferente de los datos publicados antes de la pandemia de COVID-19.

Infecciones posvacunación

Las infecciones posvacunación, incluso entre personas totalmente vacunadas (Hacisuleyman 2021), serán el pan de cada día en los próximos meses. Se espera que el curso clínico sea generalmente más leve que en las personas no vacunadas. En un estudio reciente, dos terceras partes de las infecciones posvacunación entre personas en centros de enfermería especializada (SNF; del inglés skilled nursing facilities) fueron asintomáticas (Teran 2021) y no se identificó ninguna transmisión secundaria asociada al centro. Otro estudio estimó que los residentes y el personal sanitario de los SNF no vacunados tenían un riesgo de infección 3,0 y 4,1 veces mayor que los residentes y el personal sanitario vacunados. La vacuna protegía en un 86,5% contra la enfermedad sintomática entre los residentes y en un 87,1% entre el personal sanitario (Cavanaugh 2021).

Eventos adversos

Aunque los efectos secundarios locales o sistémicos son frecuentes -principalmente dolor en el lugar de la inyección, fatiga, dolor de cabeza, dolor muscular, dolor en las articulaciones y, a veces, fiebre durante las primeras 24 a 48 horas después de la vacunación (Folegatti 2020, Voysey 2020, Jackson 2020, Mulligan 2020, Polack 2020, Baden 2020)- los efectos secundarios más graves han sido de un solo dígito. Como regla general, los efectos secundarios parecen ser más comunes después de la segunda dosis, y los adultos más jóvenes experimentan más efectos secundarios que los adultos mayores. La frecuencia de las reacciones notificadas ha sido confirmada desde entonces por observaciones en el mundo real de más de 3 millones de personas (Chapin-Bardales 2021) a través de v-safe, un sistema de vigilancia para recoger datos casi en tiempo real de los receptores de la vacuna COVID-19 en los Estados Unidos.

En los estudios de fase III de las vacunas de BioNTech/Pfizer y Moderna, los efectos secundarios severos[1] fueron igualmente raros en las personas que recibieron la vacuna y en las que recibieron placebo (Polack 2020, Baden 2020). Pueden producirse reacciones anafilácticas en 1 de cada 100.000 receptores de la vacuna (véase la página 16). En los ensayos iniciales no se han encontrado otras advertencias de seguridad, y el riesgo de efectos adversos graves sigue siendo notablemente bajo tras la administración de mil millones de dosis de la vacuna a finales de abril de 2021. A mediados de febrero, sólo se habían notificado 20 casos de pacientes con trombocitopenia y hemorragias sin trombosis tras la vacunación con las vacunas basadas en ARNm producidas por BioNTech/Pfizer y Moderna (Lee EJ 2021).

Más tarde, todavía en febrero, se informó repentinamente del primer acontecimiento adverso realmente preocupante de las vacunas COVID-19: trombosis potencialmente mortales, junto con trombocitopenia y a veces hemorragias que se produjeron ya a los 4 días de la inyección de la vacuna de AstraZeneca.

Coágulos sanguíneos inusuales con plaquetas bajas

En el momento de escribir este artículo (26 de abril), se han notificado varios cientos de casos de trombosis inusuales en venas del cerebro (trombosis de las venas del seno cerebral, CSVT), del abdomen (trombosis de las venas esplácnicas) y en arterias tras la primera inyección de la vacuna de AstraZeneca. Los primeros síntomas aparecieron desde cinco días hasta un mes después de la vacunación. Se han notificado casos del nuevo síndrome -trombocitopenia trombótica inmune inducida por la vacuna (VITT) o síndrome de trombosis-trombocitopenia (TTS)– en varios países, como Alemania y Austria (Greinacher 2021), Noruega (Schultz 2021), Francia (ANSM 20210416) y el Reino Unido (MHRA 20210401, Scully 2021). Hasta el 21 de abril, el Paul-Ehrlich-Institut (PEI), organismo regulador de las vacunas en Alemania, había registrado 59 casos (14 hombres y 45 mujeres) de este síndrome. De las 43 mujeres de las que se conoce el intervalo de tiempo entre la vacunación y la aparición de los síntomas, 38 tenían entre 22 y 59 años. Doce de los 14 hombres afectados tenían entre 20 y 59 años, los otros dos tenían entre 60 y 70 años. Los síntomas comenzaron en 57 de los 59 casos en los 29 días siguientes a la vacunación. Doce personas murieron, seis hombres y seis mujeres. Con alrededor de 4,2 millones de vacunados con la vacuna de AstraZeneca, el riesgo de trombocitopenia inmunotrombótica inducida por la vacuna (VITT) era de alrededor de un caso por cada 70.000 vacunados; en el caso de las mujeres, el riesgo era mayor. En Noruega, cinco trabajadores sanitarios de entre 32 y 54 años tuvieron trombosis venosa y trombocitopenia entre 7 y 10 días después de recibir la primera dosis de la vacuna de AstraZeneca. Tres pacientes fallecieron. Los cinco casos se produjeron en una población de unas 130.000 personas vacunadas (1:26.000) (Schultz 2021).

Hasta el 14 de abril de 2021, las autoridades del Reino Unido tenían conocimiento de 168 casos de acontecimientos tromboembólicos importantes con trombocitopenia concurrente tras la vacunación con la vacuna de AstraZeneca. Estos acontecimientos se produjeron en 93 mujeres (55%) y 75 hombres con edades comprendidas entre los 18 y los 93 años. Se produjeron un total de 32 muertes (tasa de mortalidad: 19%) (MHRA 20210422). Se notificó trombosis del seno venoso cerebral en 77 casos (edad media de 47 años) y 91 tuvieron otros acontecimientos tromboembólicos importantes (edad media de 55 años) con trombocitopenia concurrente. Con 21,2 millones administrados hasta el 14 de abril, el riesgo era de 1 en 126.000 administraciones. Los datos también sugieren que hubo una mayor incidencia en los grupos de edad de adultos más jóvenes. La MHRA aconsejó que esta “evidencia en evolución debe tenerse en cuenta al considerar el uso de la vacuna”.

Inicialmente se pensó que la edad joven y el sexo femenino suponían un mayor riesgo de VITT; en el estudio de Alemania y Austria, 9 de los 11 pacientes eran mujeres y la mayoría eran adultos relativamente jóvenes (edad media: 36; rango, 22 a 49). Sin embargo, la mayor edad y el sexo masculino no deben inducir a los médicos a excluir la TIV. Dos nuevos informes describen 14 casos franceses recientes con una edad media de 62/63 años. La mitad de ellos eran hombres (ANSM 20210416, 16 de abril; ANSM 20210423, 23 de abril).

Presentación clínica

El cuadro clínico de trombocitopenia y complicaciones trombóticas en lugares inusuales entre una y cuatro semanas después de la administración de la vacuna de AstraZeneca refleja un patrón inmunológico similar al de la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) grave, un trastorno protrombótico causado por anticuerpos activadores de plaquetas que reconocen complejos multimoleculares entre el PF4 catiónico y la heparina aniónica (Greinacher 2015). [La TIH es una condición trombótica progresiva que puede causar trombosis venosa y arterial, típicamente durante la segunda semana después de la exposición a la heparina, especialmente después de procedimientos cardíacos y ortopédicos (Warkentin 2016)]. La presentación clínica de la trombocitopenia inmunotrombótica inducida por la vacuna (VITT) puede ser totalmente inespecífica (dolor de cabeza, dolor de espalda, escalofríos, fiebre, náuseas, molestias epigástricas) o muy sugestiva (accidente cerebrovascular o reducción de la conciencia después de tres días de dolor de cabeza; Schultz 2021), especialmente cuando los médicos son informados sobre la administración de la vacuna de AstraZeneca en las 4 semanas anteriores. Un artículo de Alemania y Austria describe eventos trombóticos que incluyen trombosis venosa cerebral (en 9 pacientes), trombosis de vena esplácnica (en 3 pacientes), embolia pulmonar (en 3 pacientes) y otros tipos de trombos (en 4 pacientes); 5 de 10 pacientes tuvieron más de un evento trombótico (Greinacher 2021). Todos los pacientes presentaron trombocitopenia concomitante (mediana del recuento de plaquetas, aproximadamente 20.000 por milímetro cúbico; en un rango de 9000 a 107.000). Un artículo de Noruega describe cinco casos que se produjeron entre 7 y 10 días después de la primera inyección de la vacuna de AstraZeneca. Cuatro de los pacientes tuvieron una trombosis venosa cerebral grave con hemorragia intracraneal (Schultz 2021). Tres pacientes murieron.

Diagnóstico

En el contexto de la vacunación masiva con la vacuna de AstraZeneca, los clínicos deben ser conscientes de que, en raras ocasiones, pueden desarrollarse trombosis venosas o arteriales en lugares no habituales durante los primeros meses después de la vacunación. Los clínicos deben tener un umbral bajo para solicitar pruebas ELISA para anticuerpos PF4-polianión, incluyendo pruebas funcionales confirmatorias, en pacientes que tienen

  • Trombosis únicas o múltiples en localizaciones inusuales:
    • Trombosis del seno venoso cerebral (TSVC).
    • Trombosis de las venas porta, esplácnica o hepatica.
    • Embolia pulmonar.
    • Trombosis arteriales agudas.
  • Recuento bajo de plaquetas. En el estudio Greinacher, la media fue de 35.000 por mm3 (rango, 8000 a 107.000; Greinacher 2021).
  • Niveles elevados de dímeros-D.
  • Niveles bajos de fibrinógeno.

La sospecha de VITT se confirma por la presencia de anticuerpos anti-PF4 (Juhl 2006, Selleng 2015) con un ELISA PF4 aprobado (véase también Oldenburg 2021). Encontrará un algoritmo de diagnóstico y estrategias terapéuticas para el manejo de la sospecha de VITT en la Figura 1 (Greinacher 2021).

 

1. Posibles estrategias diagnósticas y terapéuticas para el manejo de la sospecha de trombocitopenia inmunotrombótica inducida por la vacuna. Se muestra un árbol de decisiones para la evaluación y el tratamiento de los pacientes que presentan síntomas de trombocitopenia o trombosis en los 20 días siguientes a la recepción de la vacuna ChAdOx1 nCov-19 y que no han estado expuestos a la heparina. Las estrategias diagnósticas y terapéuticas en estos pacientes difieren de las de los pacientes con trombocitopenia autoinmune inducida por heparina (HIT). 13  DIC significa coagulación intravascular diseminada, INR ratio internacional normalizado, PF4 factor plaquetario 4 y PTT tiempo parcial de tromboplastina. Fuente: Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombocitopenia trombótica tras la vacunación con ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med. 2021 Abr 9. Texto completo: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840. Copyright: The New England Journal of Medicine 2021.

 

Tratamiento

La ITV es tratable si se identifica rápidamente. El 29 de marzo, la GTH alemana (Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung – Sociedad para la Investigación de la Trombosis y la Hemostasia) sugirió que el mecanismo fisiopatológico protrombótico podría interrumpirse mediante la administración de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) en dosis altas, es decir, en una dosis de 1 g por kg de peso corporal al día en dos días consecutivos (Oldenburg 2021). La inmunoglobulina intravenosa y las altas dosis de glucocorticoides pueden mejorar el recuento de plaquetas en pocos días.

Todavía no está claro si retrasar la anticoagulación hasta después del control inicial de la enfermedad con IGIV o intercambio de plasma es beneficioso (Scully 2021). La reticencia a iniciar la anticoagulación con agentes anticoagulantes no heparínicos, como argatroban, danaparoid o fondaparinux, puede atenuarse con la administración de altas dosis de IGIV para aumentar el recuento de plaquetas, especialmente cuando el paciente presenta trombocitopenia grave y trombosis, como la trombosis venosa cerebral (Greinacher 2021).

Debe evitarse el tratamiento con transfusiones de plaquetas, ya que éstas proporcionarían un sustrato para una mayor activación plaquetaria mediada por anticuerpos y coagulopatía (Scully 2021).

Con un reconocimiento más temprano y un tratamiento agresivo, es probable que disminuya la elevada tasa de mortalidad de la ETV.

Preguntas

En las próximas semanas y meses, es posible que veamos más cuadros clínicos inusuales en individuos previamente sanos después de la administración de la vacuna de AstraZeneca o de Johnson & Johnson, como, por ejemplo, trombosis de la vena oftálmica superior (SOVT) + trombocitopenia inmunitaria + accidente cerebrovascular isquémico (Bayas 2021). En muchos casos, será delicado establecer o refutar una relación causal con la vacunación.

Las siguientes cuestiones, recientemente resumidas por Douglas Cines y James Bussel (Cines & Bussel 2021), deberán ser abordadas en breve:

  • ¿Qué componente o componentes de la vacuna (secuencia adenoviral, proteína de espiga u otro componente) provocan esta nueva (o de memoria) respuesta a una proteína del huésped aparentemente no relacionada, la PF4?
  • ¿Cuál es el riesgo tras la revacunación?
  • ¿Cómo se comparan los anticuerpos VITT con los anticuerpos relacionados con el anti-PF4 que están presentes después de la infección por SARS-CoV-2, que se han descrito en pacientes que se sospechaba que tenían trombocitopenia inducida por heparina?
  • ¿Es el PF4 un componente secundario dentro de un complejo inmunitario que activa las plaquetas, o contribuye directamente a la propagación del coágulo?
  • ¿La distribución atípica de los trombos está relacionada con la localización del antígeno o con la respuesta vascular?
  • ¿Se propaga la trombosis a lo largo de superficies vasculares y hematopoyéticas que liberan diversos cofactores aniónicos, como en la trombocitopenia inducida por la heparina?

Y otra pregunta más:

  • ¿Existen formas leves -no diagnosticadas- de VITT? En caso afirmativo, ¿podrían éstas predisponer a eventos trombóticos clínicamente relevantes en el futuro?

Cambio de estrategias

La VITT tiene efectos devastadores para adultos jóvenes por lo demás sanos y requiere un análisis exhaustivo de riesgos y beneficios (Schultz 2021). A finales de marzo, varios países europeos dejaron de utilizar la vacuna de AstraZeneca (Dinamarca, Noruega) o restringieron su uso a personas de más de 55 años (Francia, Canadá), más de 60 (Alemania) o más de 65 (Suecia, Finlandia). En España, donde las normas cambian con frecuencia, está restringida a quienes tienen entre 60 y 69 años.

El 7 de abril, la EMA anunció que la trombosis inusual y la trombocitopenia deben figurar como efectos secundarios muy raros de la vacuna de AstraZeneca (EMA 20210407). Los profesionales sanitarios deben informar a las personas que reciban la vacuna de que deben buscar atención médica en caso de que se produzcan:

  • síntomas de coágulos sanguíneos como dificultad para respirar, dolor en el pecho, hinchazón en las piernas, dolor abdominal persistente
  • síntomas neurológicos como dolores de cabeza severos y persistentes y visión borrosa
  • petequias más allá del lugar de la vacunación después de unos días.

Aunque la EMA declaró que los beneficios generales de la vacuna para prevenir la COVID-19 superaban los riesgos de los efectos secundarios, la agencia también especificó que el “uso de la vacuna durante las campañas de vacunación a nivel nacional también tendrá en cuenta la situación de la pandemia y la disponibilidad de la vacuna en cada Estado miembro (EMA 20210407)”. El Comité Conjunto Británico de Vacunación e Inmunización (JCVI) emitió una recomendación menos ornamentada y más cautelosa, aconsejando que es preferible ofrecer a los adultos de menos de 30 años una vacuna diferente contra la COVID-19, si está disponible (JCVI20210407) (a menos que tengan condiciones de salud subyacentes que los pongan en mayor riesgo de padecer la enfermedad grave de la COVID-19). Dada la baja mortalidad en los menores de 30 años y en los que tienen entre 30 y 39 años (< 1:10.000 y < 1:5.000, respectivamente; CDC 20210218, Levin 2020), algunos médicos, especialmente los de la práctica privada, podrían sentirse más cómodos administrando vacunas que no sean de AstraZeneca incluso en los mayores de 30 años.

Beneficios y perjuicios

El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA analizó los beneficios de la vacuna y el riesgo de coágulos sanguíneos inusuales con plaquetas bajas en diferentes grupos de edad en el contexto de las tasas mensuales de infección: baja (55 por 100.000 personas), media (401 por 100.000 personas) y alta (886 por 100.000 personas) (EMA 20210423). Las tres figuras siguientes muestran 1) el número de muertes (Figura 2), ingresos en UCI (Figura 3) y hospitalizaciones (Figura 4) evitadas y 2) el número de casos de trombosis con trombocitopenia (VITT) en un escenario de tasa de infección baja. Encontrará 6 cifras más para los escenarios de tasa de infección media o alta en https://covidreference.com/astrazeneca-vaccine-benefit-vs-harm.

 

Muertes evitadas

Figura 2. Muertes evitadas frente a VITT. Sopesando los beneficios y daños potenciales de la vacuna de AstraZeneca en un escenario de baja tasa de transmisión. De: La vacuna COVID-19 de AstraZeneca: beneficios y riesgos en contexto. Agencia del Medicamento (EMA) 2021, publicado el 23 de abril (EMA 20210423)

 

 

Ingresos en la UCI evitados

Figura 3. Ingresos en la UCI evitados frente a VITT. Sopesando los beneficios y daños potenciales de la vacuna de AstraZeneca en un escenario de baja tasa de transmisión. De: La vacuna COVID-19 de AstraZeneca: beneficios y riesgos en contexto. Agencia del Medicamento (EMA) 2021, publicado el 23 de abril (EMA 20210423)

 

Hospitalizaciones evitadas

Figura 4. Hospitalizaciones evitadas frente a VITT. Sopesando los beneficios y daños potenciales de la vacuna de AstraZeneca en un escenario de baja tasa de transmisión. De: La vacuna COVID-19 de AstraZeneca: beneficios y riesgos en contexto. Agencia del Medicamento (EMA) 2021, publicado el 23 de abril (EMA 20210423)

 

Estas cifras muestran cómo los riesgos superan los beneficios de la vacuna 1) cuanto más bajas son las tasas de infección y 2) cuanto más jóvenes son los receptores. En otras palabras:

  • Para los más jóvenes, el balance riesgo-beneficio es peor que para los mayores
  • Para las personas que viven en un entorno con bajas tasas de infección, el balance riesgo-beneficio es peor que para las personas en un entorno con altas tasas de infección

Es evidente que a medida que un mayor número de jóvenes pueda vacunarse, las vacunas alternativas (BioNTech/Pfizer, Moderna) serán más atractivas.

La vacuna de Johnson & Johnson

También se han descrito casos de trombosis del seno venoso cerebral (TSVC) concomitantes con trombocitopenia tras la vacunación con la vacuna Johnson & Johnson (Muir 2021, Sadoff 2021). Tras una breve pausa (FDA 20210413), la FDA y los CDC recomendaron el 23 de abril reanudar el uso de la vacuna Johnson & Johnson (FDA 20210423). En ese momento, las agencias tenían conocimiento de 15 casos notificados al Sistema de Notificación de Eventos Adversos a las Vacunas (VAERS). Todos los casos se produjeron en mujeres de entre 18 y 59 años, con una edad media de 37 años. Los síntomas aparecieron entre 6 y 15 días después de la vacunación.

Conclusión

Tras una relación “plausible” (EMA 20210407) entre la vacuna de AstraZeneca y raras trombosis potencialmente mortales junto con trombocitopenia, no está claro si la vacuna será aprobada por la FDA. Si se aprueba, no está claro si se utilizará en EE.UU. – el país tiene una gran oferta de las otras vacunas. El 26 de abril, un alto funcionario de la administración estadounidense fue citado diciendo que podría haber “hasta 60 millones de dosis de la vacuna de AstraZeneca disponibles para ser compartidas con otros países en los próximos dos meses” (Collins 2021).

En la Unión Europea, algunos países han dejado de utilizar la vacuna de AstraZeneca (Dinamarca) o prestarán todas sus más de 200.000 dosis a los países vecinos de Islandia y Suecia (Noruega). Otros países restringen el uso de la vacuna a personas mayores de 55, 60 o 65 años. La Unión Europea no ha cancelado sus pedidos existentes de las vacunas de AstraZeneca y Johnson & Johnson, pero ha señalado que podría no poner más (NY Times 20210414). Dado que la escasez de vacunas COVID pronto se convertirá en abundancia de vacunas en un número creciente de países, será necesario definir el futuro mercado de la vacuna de AstraZeneca. En resumen, un número relativamente bajo de trombos en el seno cerebral y en las venas esplácnicas reconfigurará el panorama de las vacunas COVID.

Reacción anafiláctica

El 8 de diciembre de 2020, a las 24 horas del inicio del programa de vacunación en el Reino Unido, se notificaron casos probables de anafilaxia en dos mujeres de cuarenta años, que tenían alergias conocidas a alimentos y medicamentos y llevaban epinefrina autoinyectable (Castells 2020). Una semana después, una trabajadora sanitaria de 32 años en Alaska que no tenía alergias conocidas presentó una reacción anafiláctica a los 10 minutos de recibir la primera dosis de la vacuna. Desde entonces, se han notificado varios casos más de anafilaxia asociada a la vacuna de ARNm de Pfizer después de la vacunación de casi 2 millones de trabajadores sanitarios, y la incidencia de anafilaxia asociada a la vacuna de ARNm del SRAS-CoV-2 de Pfizer parece ser aproximadamente 10 veces mayor que la incidencia notificada con todas las vacunas anteriores, aproximadamente 1 de cada 100.000, en comparación con 1 de cada 1.000.000 (Castells 2020, Shimabukuro 2021).

Un análisis de los componentes de las vacunas de ARNm muestra que una reacción anafiláctica puede deberse a varios factores que no pueden determinarse en la práctica clínica (véase Risma 2021). Sin embargo, todavía puede ser posible vacunar de forma segura a las personas con alergias a los componentes de las vacunas después de evaluar a los pacientes que informan de una alergia a una vacuna, medicamento inyectable o polietilenglicol (PEG). Consulte a un alergólogo que podría clasificar a los pacientes en aquellos que pueden seguir adelante con la vacunación con los 15 minutos de observación rutinarios, aquellos que requieren 30 minutos de observación y aquellos que requieren pruebas cutáneas al PEG y al polisorbato antes de la vacunación (Glover 2021, Mustafa 2021).

Los CDC recomiendan que se disponga inmediatamente de un tratamiento médico adecuado para reacciones alérgicas graves en caso de que se produzca una reacción anafiláctica aguda tras la administración de una vacuna COVID-19 de ARNm (CDC 20201231, CDC 20210303). En particular, las personas sin contraindicaciones para la vacunación que reciban una vacuna COVID-19 de ARNm deben ser observadas después de la vacunación durante los siguientes períodos de tiempo:

  • 30 minutos: Personas con antecedentes de reacción alérgica inmediata de cualquier gravedad a una vacuna o terapia inyectable y personas con antecedentes de anafilaxia por cualquier causa.
  • 15 minutos: Todos los demás

 

 

Páginas siguientes: Panorama de las vacunas, Vacunas individuales y Perspectivas.

Cada una de las vacunas

La vacuna de BioNTech/Pfizer

Historia y aprobación

En noviembre de 2020, la empresa alemana BioNTech y la neoyorquina Pfizer hicieron historia al presentar datos que indicaban que su vacuna tozinameran (antes BNT162b2; nombre comercial: Comirnaty™) tenía una extraordinaria eficacia de más del 90%. Cuatro meses más tarde, estos resultados se reprodujeron en un espectacular análisis real de casi 1,2 millones de personas en Israel. La eficacia estimada de la vacuna de BioNTech/Pfizer tras la segunda dosis fue del 92% para la infección documentada, del 94% para la COVID-19 sintomática, del 87% para la hospitalización y del 92% para la COVID-19 grave (Tabla 4) (Dagan 2021).

 

Tabla 4. Eficacia de la vacuna BioNTech/Pfizer en Israel (2 x 596.618 personas) (Dagan 2021)
Eficacia de la vacuna
De 14 a 20 días después de la primera dosis De 21 a 28 días después de la primera dosis 7 días después de la segunda dosis y en adelante
Infección documentada 46% 60% 92%
COVID-19 sintomático 57% 66% 94%
Hospitalización 74% 78% 87%
COVID-19 severo 62% 80% 92%
Muerte 72% 84% N.N.

 

La vacuna de BioNTech/Pfizer es una vacuna de ARN modificado con nucleósidos formulada con nanopartículas lipídicas (Pardi 2015) (Karikó 2008; véase también Karikó 2005 + Karikó 2012 + Karikó de Wired; Karikó de The New York Times) que codifica una proteína de espiga del SARS-CoV-2 de longitud completa estabilizada por prefusión y anclada a la membrana (Wrapp 2020). Un ensayo de fase III demostró que dos dosis de 30 μg administradas con un intervalo de tres semanas conferían una protección del 95% contra el COVID-19 en personas de 16 años o más (Polack 2020). De los 170 casos confirmados de COVID-19, 162 se produjeron en el grupo del placebo y 8 en el grupo de la vacuna. La eficacia fue consistente a través de la edad, el género, la raza y el origen étnico. En particular, la eficacia observada en los adultos mayores de 65 años fue superior al 94%. La seguridad durante una mediana de 2 meses fue similar a la de otras vacunas víricas.

Los investigadores que participaron en el desarrollo de tozinameran habían publicado previamente datos de seguridad e inmunogenicidad de fase I (Walsh 2020). Se había demostrado que dos dosis de 30 μg provocaban títulos elevados de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 y respuestas sólidas de células T CD8+ y CD4+ de tipo Th1 específicas del antígeno (Sahin 2020, Mulligan 2020).

La administración de la vacuna de Pfizer comenzó rápidamente en muchos países. El 31 de diciembre, la OMS incluyó la vacuna Comirnaty COVID-19 mRNA en la lista de vacunas de uso de emergencia, lo que convierte a la vacuna de Pfizer/BioNTech en la primera en recibir la validación de emergencia de la OMS (OMS 20201231). Los países que no cuentan con los medios para evaluar rigurosamente la eficacia y seguridad de las vacunas podrían ahora aprovechar la evaluación (EV) de la OMS y comenzar a desplegar sus programas de vacunación.

Un artículo de prensa narra los antecedentes del desarrollo de la vacuna de Pfizer: https://www.nytimes.com/2020/11/21/us/politics/coronavirus-vaccine.html.

Eficacia contra las variantes

La vacuna de BioNTech/Pfizer es eficaz contra la variante B.1.1.7 – de hecho, la B.1.1.7 era el linaje dominante en Israel cuando se inició la campaña de vacunación que posteriormente proporcionaría los datos para el estudio de Dagan. Los datos preliminares sugieren que las vacunas también pueden conservar la actividad contra la B.1.351 (detectada por primera vez en Sudáfrica) y la P.1 (Brasil) (Liu Y 2021). Otro artículo informa de que en 6 trabajadores sanitarios que habían sido infectados con el virus original, una única dosis de la vacuna de BioNTech/Pfizer indujo respuestas de anticuerpos neutralizantes robustas contra todas las variantes de interés, incluida la B.1.351 (Lustig 2021).

Eventos adversos

Por el momento, el único efecto secundario preocupante parece ser una reacción anafiláctica que se produce en muy raras ocasiones (< 1:100.000) minutos después de recibir la vacuna. Para un análisis detallado, véase la página 16.

Otros efectos secundarios. Los datos sobre las reacciones locales y sistémicas se recogieron con diarios electrónicos de los participantes en un subconjunto de reactogenicidad de 8183 participantes durante 7 días después de cada vacunación. Los efectos adversos locales y sistémicos fueron notificados con más frecuencia por los receptores de la vacuna más jóvenes (de 16 a 55 años) que por los receptores de la vacuna de más edad (mayores de 55 años) y con más frecuencia después de la dosis 2 que de la dosis 1. Aparte del dolor en el lugar de la inyección, los acontecimientos sistémicos notificados con más frecuencia fueron la fatiga y el dolor de cabeza (véanse las tablas 5 y 6).  La mayoría de las reacciones locales y sistémicas se producen en los primeros 1 ó 2 días después de la inyección y se resuelven en pocos días. En algunos pacientes, la linfadenopatía axilar puede indicar una fuerte respuesta inmunitaria provocada por la vacuna; generalmente se resuelve en 10 días.

En comparación con estos acontecimientos normales, la incidencia de acontecimientos adversos severos fue similar para tozinameran y placebo (0,6% y 0,5%, respectivamente).

 

Tabla 5 – Vacuna de BioNTech/Pfizer (Comirnaty™, Tozinameran; antes BNT162b2): reacciones locales y sistémicas notificadas tras la segunda inyección de tozinameran o placebo (grupo de edad: 16-55 años) (documento informativo de la FDA). Véase también la figura 2 del documento de Polack et al.
Tozinameran

(Comirnaty™,
anteriormente: BNT162b2)

Placebo
Dolor en el lugar de la inyección 78% 12%
Fiebre 16% 0%
Fatiga 59% 23%
Dolor de cabeza 52% 24%
Escalofríos 35% 4%
Mialgia 37% 8%
Artralgia 22% 5%

 

Tabla 6 – Vacuna de BioNTech/Pfizer (Comirnaty™, Tozinameran; antes BNT162b2): reacciones locales y sistémicas graves notificadas tras la segunda inyección de tozinameran o placebo (grupo de edad: 16-55 años) (documento informativo de la FDA).
Tozinameran

(Comirnaty™,
anteriormente: BNT162b2)

Placebo
Dolor en el lugar de la inyección 1.2% 0%
Fiebre >38,9° 1.2% 0.1%
Fatiga 4.6% 0.7%
Dolor de cabeza 3.2% 0.7%
Escalofríos 2.1% 0%
Mialgia 2.2% 0.1%
Artralgia 1.0% 0.2%

 

Adolescentes

A finales de marzo, Pfizer y BioNTech anunciaron que su vacuna había demostrado una eficacia del 100% y una sólida respuesta de anticuerpos en adolescentes de 12 a 15 años. En el ensayo de fase III, en el que participaron 2.260 adolescentes en Estados Unidos, se observaron 18 casos de COVID-19 en el grupo de placebo frente a ninguno en el grupo vacunado (Pfizer 20210331). En los Estados Unidos, una autorización de uso de emergencia (EUA) por parte de la FDA podría llegar a tiempo para vacunar a este grupo de edad antes del curso escolar 2021/2022.

Niños de 6 meses a 11 años

Está en marcha un ensayo global de fase I/II/III sin fisuras para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la inmunogenicidad de la vacuna de BioNTech/Pfizer en niños de 6 meses a 11 años de edad. El ensayo estudiará tres grupos de edad: niños de 5 a 11 años, de 2 a 5 años y de 6 meses a 2 años (Pfizer 20210331). Los resultados de este ensayo se esperan para el segundo semestre del año.

Mujeres embarazadas

En febrero de 2021, Pfizer y BioNTech registraron un ensayo de fase II/III para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la inmunogenicidad de su vacuna en aproximadamente 4000 mujeres embarazadas sanas de 18 años o más vacunadas entre las 24 y las 34 semanas de gestación (NCT04754594). Mientras tanto, los CDC recomiendan que las mujeres embarazadas que reúnan los requisitos necesarios puedan optar por vacunarse (CDC 20210305).

Desarrollo

BioNTech y Pfizer han comenzado a estudiar la seguridad e inmunogenicidad de una tercera dosis de su vacuna para saber si un refuerzo es suficiente para proporcionar inmunidad contra las nuevas variantes del SARS-CoV-2 (Pfizer 20210225). Además, las empresas están planeando un estudio clínico para evaluar una vacuna específica para la variante con una secuencia de ARNm modificada basada en el linaje B.1.351, identificado por primera vez en Sudáfrica.

La vacuna Moderna

Historia y aprobación

A principios de febrero, tras los comunicados de prensa, la autorización de uso de emergencia y el inicio de las vacunaciones masivas, finalmente se publicó en un artículo académico (Baden 2021) la ciencia que hay detrás de la vacuna Moderna mRNA-1273. La vacuna Moderna tiene una eficacia superior al 90% en la prevención de la enfermedad COVID-19, incluida la enfermedad grave. Se observaron efectos secundarios sistémicos de moderados a graves, como fatiga, mialgia, artralgia y dolor de cabeza, en aproximadamente el 50% de los participantes del grupo de ARNm-1273 después de la segunda dosis. Estos efectos secundarios fueron transitorios, comenzando unas 15 horas después de la vacunación y resolviéndose en la mayoría de los participantes al segundo día, sin secuelas. Se ha demostrado que los anticuerpos provocados por la vacuna persisten hasta 6 meses después de la segunda dosis (Doria-Rose 2021), y probablemente persisten mucho más tiempo.

El estudio de Baden et al. es el equivalente al estudio Polack para la vacuna de BioNTech/Pfizer. En el momento de escribir este artículo (26 de abril), no hay datos a gran escala del mundo real para la vacuna Moderna comparables a los datos presentados en el estudio Dagan para cientos de miles de individuos que recibieron la vacuna BioNTech/Pfizer.

El ARNm-1273, desarrollado por Moderna, es una vacuna basada en ARN mensajero (ARNm) modificado con nucleósidos y encapsulado en nanopartículas lipídicas que codifica la glicoproteína de espiga (S) del SARS-CoV-2 estabilizada en su conformación de prefusión. La vacuna fue aprobada sobre la base de los datos de un ensayo de fase III que demostró que 100 μg tomados con un intervalo de cuatro semanas conferían una protección del 94,5% contra el COVID-19 en personas de 16 años o más (FDA EUA). De los 95 casos confirmados de COVID-19, 90 se produjeron en el grupo de placebo y 5 en el grupo de la vacuna. Los análisis de subgrupos del criterio de valoración primario de la eficacia mostraron estimaciones puntuales de la eficacia similares en todos los grupos de edad, géneros, grupos raciales y étnicos, y en los participantes con comorbilidades médicas asociadas a un alto riesgo de COVID-19 grave.

Estudios anteriores habían demostrado que el ARNm-1273 inducía potentes respuestas de anticuerpos neutralizantes (Korber 2020, Widge 2020, Anderson 2020) contra el SARS-CoV-2, así como respuestas de células T CD8+, y protegía contra la infección del SARS-CoV-2 en ratones (Corbett 2020) y primates no humanos (Corbett 2020b). En los primeros ensayos clínicos, el ARNm-1273 indujo respuestas inmunitarias contra el SARS-CoV-2 en todos los participantes, y no se identificaron problemas de seguridad que limitaran el ensayo (Jackson 2020). Consulte también este artículo en https://www.nytimes.com/interactive/2020/health/moderna-covid-19-vaccine.html.

Eficacia contra las variantes

Hasta la fecha no hay estudios de ámbito poblacional para evaluar la eficacia de la vacuna Moderna contra las nuevas variantes B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.429 y B.1.427 del SARS-CoV-2.

En un estudio de neutralización de muestras de suero obtenidas de 14 personas convalecientes y de 49 receptores de la vacuna Moderna y Novavax, B.1.429 (“California”) fue aproximadamente de 2 a 3 veces menos sensible a la neutralización por suero de convalecientes y por muestras de suero obtenidas de personas vacunadas que la variante histórica (Shen 2021). La variante B.1.351 (“Sudáfrica”) fue aproximadamente de 9 a 14 veces menos sensible.

Eventos adversos

Por el momento, el único efecto secundario preocupante parece ser una reacción anafiláctica que se produce en muy raras ocasiones (< 1:100.000) minutos después de recibir la vacuna. Para un análisis detallado, véase la página 16.

Una breve exposición de otros efectos secundarios:

  1. Los efectos secundarios fueron transitorios, comenzando unas 15 horas después de la vacunación y resolviéndose en la mayoría de los participantes al segundo día, sin secuelas (Baden 2020; véanse también las tablas 7 y 8).
  2. Con la excepción de una reactogenicidad más frecuente, generalmente de leve a moderada, en los participantes < 65 años de edad, el perfil de seguridad del ARNm-1273 fue generalmente similar en todos los grupos de edad, géneros, grupos étnicos y raciales, y en los participantes con o sin comorbilidades médicas.
  3. Varios participantes informaron de reacciones en el lugar de la inyección después del séptimo día, caracterizadas por eritema, induración y, a menudo, prurito. La consulta con un dermatopatólogo sugirió que lo más probable es que se tratara de reacciones de hipersensibilidad dérmica y que era improbable que representaran un problema de seguridad a largo plazo.
  4. La tasa de acontecimientos adversos severos (SAEs; del inglés serious adverse events) fue baja y similar en los grupos de la vacuna y del placebo (alrededor del 1%). Los SAEs más comunes en el grupo de la vacuna que fueron numéricamente más altos que en el grupo del placebo fueron el infarto de miocardio (0,03%), la colecistitis (0,02%) y la nefrolitiasis (0,02%), aunque el pequeño número de casos de estos eventos no sugiere una relación causal (Informe de la FDA). Los SAEs más comunes en el brazo de placebo que fueron numéricamente mayores que en el brazo de la vacuna, aparte del COVID-19 (0,1%), fueron la neumonía (0,05%) y la embolia pulmonar (0,03%). La incidencia de acontecimientos adversos graves fue similar en los grupos de la vacuna y del placebo.
  5. Hubo tres informes de parálisis facial (parálisis de Bell) en el grupo de la vacuna y uno en el grupo del placebo. No hay información suficiente para determinar una relación causal con la vacuna.

 

Tabla 7 – ARNm-1273: reacciones locales y sistémicas tras la segunda inyección de ARNm-1273 o placebo (18-64 años) (Informe de la FDA).
ARNm-1273 Placebo
Dolor en el lugar de la inyección 90% 19%
Linfadenopatía 16% 4%
Fiebre 17% 0%
Fatiga 68% 25%
Dolor de cabeza 63% 26%
Escalofríos 48% 6%
Mialgia 61% 12%
Artralgia 45% 11%

 

Tabla 8 – ARNm-1273: reacciones locales y sistémicas graves tras la segunda inyección de ARNm-1273 o placebo (18-64 años) (Informe de la FDA).
ARNm-1273 Placebo
Dolor en el lugar de la inyección 4.6% 0.2%
Linfadenopatía 0.4% < 0.1%
Fiebre 1.6% < 0.1%
Fatiga 10.6% 0.8%
Dolor de cabeza 5.0% 1.2%
Escalofríos 1.5% 0.1%
Mialgia 10.0% 0.4%
Artralgia 5.8% 0.3%

 

Adolescentes y niños

En abril, Moderna anunció que un estudio de fase II/III de mRNA-1273 en adolescentes de 12 a 17 años está completamente inscrito con aproximadamente 3.000 participantes en los Estados Unidos (Moderna 20210413). Los resultados se esperan para el verano.

Otro ensayo, un estudio de fase II/III de ARNm-1273 en niños de 6 meses a 11 años, se está inscribiendo actualmente en los Estados Unidos y Canadá (objetivo: 6750 participantes) (Moderna 20210413). En la parte 1 de este estudio de dos partes, con escalada de dosis, los niños de entre 2 y 12 años recibirán 50 μg o 100 μg. Los niños menores de 2 años recibirán 25 μg, 50 μg o 100 μg.

Desarrollo

Moderna ha publicado recientemente una preimpresión en la que se describen dos versiones actualizadas de su vacuna: 1) mRNA-1273.351 que codifica para la proteína S que se encuentra en el linaje B.1.351 y 2) mRNA-1273.211 que comprende una mezcla 1:1 de mRNA-1273 y mRNA-1273.351. En ratones Balb/c, tanto el ARNm-1273.351 como el ARNm-1273.211 aumentaron los títulos neutralizantes contra la variante B.1.351 identificada por primera vez en Sudáfrica (Wu K 2021). Tanto el ARNm-1273.351 como el ARNm-1273.211 se están evaluando ahora en modelos de desafío preclínicos y en estudios clínicos de fase I/II.

Moderna también ha iniciado un estudio de fase I para evaluar la seguridad e inmunogenicidad del ARNm-1283, una posible vacuna de ARNm estable en el refrigerador que simplificaría la distribución y administración (Moderna 20210315). En futuros estudios, el ARNm-1283 podría evaluarse para su uso como dosis de refuerzo para individuos previamente vacunados o seropositivos.

La vacuna de AstraZeneca

Historia y aprobación

El desarrollo de la vacuna Vaxzevria™ de AstraZeneca (antes AZD1222, ChAdOx1 nCoV-19), desarrollada por la Universidad de Oxford/AstraZeneca, ha estado plagado de datos turbios, negociaciones de contratos con la UE, escasez de suministros y, últimamente, por una relación con trombos venosos fatales, especialmente en los vacunados más jóvenes. En los EE.UU., un comunicado de prensa de la empresa sobre un estudio de 32.000 personas en los EE.UU., Perú y Chile (NCT D8110C00001) sugirió una eficacia del 76% contra la infección sintomática por SARS-CoV-2 que se produce 15 días o más después de recibir dos dosis administradas con cuatro semanas de diferencia (AstraZeneca 20210325). Esto sería superior a la reducción del 59,5% de los casos sintomáticos de COVID-19 que fue la base para la autorización de uso en la Unión Europea (EMA 20210129).

La vacuna de AstraZeneca utiliza el vector de adenovirus de chimpancé ChAdOx1 de replicación deficiente, que contiene la proteína de espiga completa y no modificada del SARS-CoV-2. Los investigadores que participaron en el desarrollo de ChAdOx1 nCoV-19 habían publicado previamente los resultados de un ensayo de fase I/II que mostraban que en los receptores de la vacuna ChAdOx1, las respuestas de las células T alcanzaban su máximo en el día 14, las respuestas de IgG antipico aumentaban en el día 28 y se detectaban respuestas de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en más del 90%. Se produjeron comúnmente acontecimientos adversos como fatiga, dolor de cabeza y sensibilidad local, pero no hubo acontecimientos severos graves (Folegatti 2020). Un análisis de perfiles de citoquinas múltiplex y de tinción de citoquinas intracelulares demostró que la vacunación con ChAdOx1 nCoV-19 induce una respuesta predominantemente de tipo Th1 (Ewer 2020). En un ensayo de fase II/III, ChAdOx1 nCoV-19 pareció ser mejor tolerado en los adultos mayores que en los jóvenes y tuvo una inmunogenicidad similar en todos los grupos de edad después de una dosis de refuerzo (Ramasamy 2020, Andrew 2020). Por último, en diciembre, los resultados de cuatro estudios aleatorios mostraron que ChAdOx1 tenía una eficacia del 62-90% (Voysey 2020, Knoll 2020). La financiación pública podría haber representado más del 90% de la financiación destinada a la investigación y el desarrollo de la tecnología de la vacuna con adenovirus de chimpancé (ChAdOx) en la Universidad de Oxford durante más de dos décadas y, últimamente, de la vacuna Oxford-AstraZeneca (Cross 2021).

El 30 de diciembre, las autoridades reguladoras del Reino Unido aprobaron la vacuna (GOV.UK 20201230), seguidas un mes después por la Unión Europea (EMA 20210129). En febrero, la OMS concedió la Lista de Uso de Emergencia (EUL) para la inmunización activa para prevenir la COVID-19 en individuos de 18 años o más, incluidos los mayores de 65 años (AstraZeneca 20210215). En marzo, COVAX comenzó a suministrar millones de dosis de la vacuna a 142 países de ingresos bajos y medios como parte del esfuerzo por lograr un acceso amplio y equitativo a la vacuna (AstraZeneca 20210302). Los primeros envíos se hicieron a Ghana, Costa de Marfil, Filipinas, Indonesia, Fiyi, Mongolia y Moldavia.

Tras una posible relación entre la vacuna de AstraZeneca y trombosis raras, pero potencialmente mortales, junto con trombocitopenia (trombocitopenia inmunotrombótica inducida por la vacuna, VITT; véase la página 6), no está claro si la vacuna será aprobada por la FDA. Si se aprueba, no está claro si se utilizará en EE.UU. – el país tiene muchas de las otras vacunas. El 26 de abril, un alto funcionario de la administración estadounidense fue citado diciendo que podría haber “hasta 60 millones de dosis de la vacuna de AstraZeneca disponibles para ser compartidas con otros países en los próximos dos meses” (Collins 2021). En la Unión Europea, algunos países como Dinamarca han dejado de utilizar la vacuna de AstraZeneca. La Unión Europea no ha cancelado sus pedidos existentes de las vacunas de AstraZeneca y Johnson & Johnson, pero señaló que podría no colocar más (NYTimes 20210414). Cuando los futuros historiadores vuelvan a contar la historia de la pandemia de COVID-19, podrán observar que VITT ayudó a resolver la disputa entre la UE y el Reino Unido sobre la insuficiencia de las entregas de AstraZeneca a la Unión Europea.

Eficacia contra las variantes

B.1.1.7 En los estudios de eficacia de la vacuna de fase II/III en el Reino Unido, la eficacia clínica de la vacuna de AstraZeneca contra la infección sintomática por el SARS-CoV-2 fue ligeramente inferior para los linajes B.1.1.7 que para los linajes no B.1.1.7 (70,4% frente a 81,5%, respectivamente) (Emary 2021).

B.1.351. La vacuna de AstraZeneca obtuvo malos resultados en Sudáfrica, ya que no ofrecía protección contra la COVID-19 leve-moderada (Madhi 2021). A principios de febrero, Sudáfrica suspendió los planes de despliegue de un millón de dosis de la vacuna.

P.1. No hay datos.

Eventos adversos

En cuanto a las trombosis posiblemente mortales junto con la trombocitopenia tras la administración de la vacuna de AstraZeneca (EMA 20210407), véase la página 6.

Aparte de este acontecimiento adverso inusual y raro, la vacuna de AstraZeneca es generalmente bien tolerada (EMA 20210218, página 125). Los eventos adversos (EAs) locales notificados con mayor frecuencia después de cualquier dosis fueron la sensibilidad (75,3% frente al 54,2% en los sujetos que recibieron la vacuna meningocócica ACWY) y el dolor (54,2% frente al 35,4% en el control). El 0,8% de los sujetos experimentaron reacciones locales graves.

Los EAs sistémicos notificados con mayor frecuencia fueron la fatiga (62,3% frente a 48,0% en el control) y el dolor de cabeza (57,5% frente a 42,4% en el control); otros EA sistémicos notificados con frecuencia fueron el dolor muscular (48,6%) y el malestar (44,2%). Se notificó pirexia en el 9,2% de los participantes que recibieron alguna dosis de la vacuna (frente al 0,5% en el control). La mayoría de los EAs sistémicos tras la inyección de la vacuna fueron leves o moderados. Sin embargo, el 9,3% de los sujetos experimentaron acontecimientos adversos sistémicos de grado 3 (malestar, escalofríos, fiebre, etc.) (EMA 20210218, página 133).

Los EAs locales y sistémicos solicitados fueron generalmente más leves después de la segunda dosis que después de la primera dosis de la vacuna.

Adolescentes y niños

En febrero, la Universidad de Oxford anunció el lanzamiento del primer estudio para evaluar la seguridad y las respuestas inmunitarias de la vacuna de AstraZeneca en niños y adultos jóvenes de 6 a 17 años (Universidad de Oxford 20210212). El ensayo de fase II, a ciegas y aleatorizado, debía incluir a 300 voluntarios (240 recibirían la vacuna de AstraZeneca y el resto una vacuna de control contra la meningitis). A principios de abril, la Universidad de Oxford anunció que suspendía el ensayo mientras los organismos reguladores británicos investigaban una posible relación con los coágulos sanguíneos en adultos. Dado que los organismos reguladores británicos recomiendan que los adultos jóvenes de entre 18 y 29 años se vacunen con la vacuna de BioNTech/Pfizer o la de Moderna, el futuro del ensayo de AstraZeneca en niños y adultos jóvenes de entre 6 y 17 años es incierto.

Desarrollo

En diciembre, AstraZeneca y Gamaleya anunciaron que combinarían sus vacunas para ver si la combinación ofrecía una protección más fuerte que cualquiera de las dos vacunas por separado. En la víspera de Navidad de 2020 se registró un ensayo de fase I.

AstraZeneca y la Universidad de Oxford han comenzado a trabajar en una 2ª generación de su vacuna que se adaptaría para atacar las variantes del SARS-CoV-2 con mutaciones similares a la B.1.351 (Universidad de Oxford 20210207).

Futuro

El papel futuro del producto de AstraZeneca en el panorama mundial de la vacuna contra el COVID es incierto.

La vacuna de Johnson & Johnson

Historia y aprobación

El 21 de abril, semanas después de que se autorizara su uso en Estados Unidos (FDA 20210226) y Europa (EMA 20210311), se publicó por fin en una revista científica los datos de seguridad y eficacia de la vacuna Ad26.COV2.S de Johnson & Johnson (J&J) (Sadoff 2021b). En un ensayo de fase III, la vacuna protegió al 66% de los receptores contra la COVID-19 de moderada a grave y al 85% contra la COVID-19 grave un mes después de la vacunación. Los receptores de la vacuna que tenían COVID-19 posvacunación tuvieron menos síntomas y menos graves que los receptores del placebo con COVID-19, lo que sugiere que la enfermedad es más leve después de la vacunación.

Anteriormente, los resultados de un estudio de fase I (n = 25) habían indicado que una única inmunización con Ad26.COV2.S inducía respuestas rápidas de anticuerpos de unión y neutralización, así como respuestas inmunitarias celulares (Stephenson 2021). En un análisis posterior, se demostró que una única dosis de Ad26.COV2.S provocaba una fuerte respuesta humoral en la mayoría de los receptores de la vacuna (anticuerpos neutralizantes en más del 90% de los participantes de todos los grupos de edad) y títulos de anticuerpos crecientes durante 71 días de seguimiento tras la primera dosis. Después de dos semanas, se detectaron respuestas de células T CD4+ en un 76 a 83% (dosis baja frente a dosis alta) entre los de 18 a 55 años y en un 60 a 67% entre los de 65 años o más (Sadoff 2021). Las respuestas de las células T CD8+ fueron robustas, pero menores entre los participantes de mayor edad.

Ad26.COV2.S es una vacuna COVID-19 basada en un vector recombinante incompetente para la replicación del adenovirus tipo 26 (Ad26) que codifica un inmunógeno de espiga del SARS-CoV-2 estabilizado por prefusión (Bos 2020). Su potencia para provocar una inmunidad protectora contra la infección por SARS-CoV-2 se demostró en un ensayo de exposición en primates no humanos (Mercado 2020). Ad26.COV2.S indujo respuestas robustas de anticuerpos neutralizantes y proporcionó una protección completa contra una provocación de SARS-CoV-2 en cinco de seis macacos rhesus y una protección casi completa en uno de seis macacos.

El 12 de marzo, la Organización Mundial de la Salud emitió una lista de uso de emergencia para Johnson & Johnson, acelerando su adopción por parte de más países (J&J 20210312).

Ad26.COV2.S ha sido desarrollado por Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson.

Eficacia contra las variantes

En Sudáfrica, donde la variante B.1.351 ya estaba presente en el momento del estudio, la eficacia de la vacuna fue del 64% contra el COVID-19 de moderado a grave y del 82% contra el COVID-19 grave, un mes después de la vacunación (Sadoff 2021b).

Eventos adversos

También se han descrito casos de trombosis del seno venoso cerebral (TSVC) concomitantes con trombocitopenia, descritos por primera vez para la vacuna de AstraZeneca (ver páginas 6), tras la vacunación con la vacuna de Johnson & Johnson (Muir 2021, Sadoff 2021). El 20 de abril, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) encontró una “posible relación” entre la vacuna de Johnson & Johnson y trombosis “en lugares inusuales como en venas del cerebro (trombosis del seno venoso cerebral, CVST) y del abdomen (trombosis de vena esplácnica) y en arterias, junto con niveles bajos de plaquetas en la sangre y a veces hemorragias” (EMA 20210420). Los casos revisados eran muy similares a los ocurridos con la vacuna COVID-19 desarrollada por AstraZeneca, Vaxzevria. La EMA también dijo que el uso de la vacuna de Johnson & Johnson “a nivel nacional tendrá en cuenta la situación de la pandemia y la disponibilidad de la vacuna en cada Estado miembro. ”

El 23 de abril, la FDA y los CDC recomendaron reanudar el uso de la vacuna de Johnson & Johnson (FDA 20210423) tras una pausa de 10 días (FDA 20210413). Las agencias utilizaron la pausa para informar a los proveedores de atención sanitaria y a los médicos de lo que denominaron síndrome de trombosis-trombocitopenia (TTS) y de cómo manejar y reconocer el evento adverso. En ese momento, la FDA y los CDC tenían conocimiento de 15 casos de STC notificados al sistema de notificación de efectos adversos de las vacunas VAERS. Todos los casos se produjeron en mujeres de entre 18 y 59 años, con una edad media de 37 años. Los informes indicaban la aparición de los síntomas entre 6 y 15 días después de la vacunación.

Se ha sugerido (Muir 2021) que la rara aparición de trombocitopenia inmunotrombótica inducida por la vacuna podría estar relacionada con las vacunas de vectores adenovirales. Esta interpretación fue rápidamente desmentida por el fabricante, señalando las diferencias entre la vacuna de Johnson & Johnson y la de AstraZeneca (Sadoff 2021).

Otros acontecimientos adversos. Además de los muy raros acontecimientos VITT/TTS, la vacuna de Johnson & Johnson es generalmente bien tolerada. Los acontecimientos adversos (EAs) informados más frecuentes fueron fatiga, dolor de cabeza, mialgia y dolor en el lugar de la inyección. El EA sistémico más frecuente fue la fiebre. Los EA sistémicos fueron menos frecuentes en los participantes de 65 años o más que en los de 18 a 55 años (Sadoff 2021; véase también FDA 20210226, página 39). Las reacciones locales y sistémicas se produjeron el día de la inmunización o al día siguiente y generalmente se resolvieron en 24 horas.

Mujeres embarazadas

En febrero, la empresa lanzó un ensayo para mujeres embarazadas con 400 participantes (NCT04765384).

Desarrollo

En noviembre de 2020, Johnson & Johnson puso en marcha un segundo ensayo de fase III para evaluar la eficacia de dos dosis de Ad26.COV2.S en la prevención COVID-19, en comparación con una dosis de Ad26.COV2.S (NCT04614948).

Futuro

La Unión Europea no ha cancelado sus pedidos existentes de la vacuna de Johnson & Johnson, pero señaló que podría no poner más (NYTimes 20210414).

Vacunas aprobadas fuera de la UE y los EE.UU.

El 2 de mayo de 2021, cuatro vacunas fueron aprobadas fuera de la UE y de los EE.UU. en más de 10 países (Tabla 9):

  • La vacuna Gamaleya. Nombre comercial: Sputnik V™ (antes conocida como Gam-COVID-Vac).
  • La vacuna de Sinopharm, también conocida como BBIBP-CorV.
  • La vacuna Sinovac. Nombre comercial: CoronaVac™ (antes conocida como PiCoVacc).
  • La vacuna Bharat. Nombre comercial: Covaxin™ (antes conocida como BBV152).

 

Tabla 9. Vacunas aprobadas fuera de la UE y los EE.UU. en más de 10 países
Candidata a vacuna
Desarrolladores
Plataforma de vacunas Tipo de vacuna candidata Dosis Calendario
Gamaleya

Sputnik V
(Logunov 2020, Logunov 2021)

Vector viral
(no replicante)
Basado en Adeno
(rAd26-S+rAd5-S)
2 Día 0 + 21
Sinopharm

BBIBP-CorV
(Xia S 2021, Wang H 2020)

Virus inactivado Vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 (célula Vero) 2 Día 0 + 21
Sinovac

CoronaVac
(Zhang Y 2020,
Gao 2020, de Faria 2021)

Virus inactivado Vacuna contra el SARS-CoV-2 (inactivada) 2 Día 0 + 14
Bharat

Covaxin
(Ella 2021b, Ganneru 2021, Bharat 20210421)

Virus inactivado Vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 (BBV152) 2 Día 0 + 28

 

La vacuna Gamaleya

Sputnik V (antes conocido como Gam-COVID-Vac), desarrollada por el Instituto de Investigación Gamaleya, es una combinación de dos adenovirus del virus del resfriado común humano genéticamente modificados e incompetentes para la replicación, Ad26 y Ad5, administrados con 21 días de diferencia, cada uno de ellos portador de un antígeno S del SARS-CoV-2. Se espera que la administración de dos serotipos diferentes supere cualquier inmunidad adenovírica preexistente (Lu S 2009, Barouch 2010). La vacuna puede almacenarse a temperaturas de congelación de -18°C (0°F).

A principios de febrero de 2021, se publicó en The Lancet los resultados preliminares de un análisis intermedio del ensayo de fase III Gam-COVID-Vac (n = 14.964 en el grupo de la vacuna y 4902 en el grupo del placebo). En cuanto al resultado primario -la proporción de participantes con COVID-19 confirmada por PCR- el ensayo informó de una eficacia del 91,6% a partir de los 21 días posteriores a la primera dosis de la vacuna (el día de la dosis 2). En el grupo de la vacuna, (16 (0,1%) participantes tenían COVID-19 confirmado, en comparación con 62 (1,3%) en el grupo de placebo (Logunov 2021; véase también el comentario de Jones 2021). La mayoría de los acontecimientos adversos notificados fueron leves (94%).

En un pequeño estudio (n = 12), se ha informado de que la vacuna mantiene la actividad neutralizadora contra la B.1.1.7, con una reducción moderada contra la B.1.1.7 que lleva la sustitución adicional E484K (“Eek”). Contra la variante B.1.351 (detectada por primera vez en Sudáfrica), como se esperaba, sólo 1 de 12 muestras de suero mostró una neutralización efectiva (Ikegame 2021).

Aunque es probable que la pauta de dos dosis con los vectores Ad26 y Ad5 siga siendo el estándar futuro de la vacuna, Gamaleya ha iniciado un ensayo de una sola dosis con 110 participantes (“Sputnik-Light”) (NCT04713488). El esquema de una sola dosis podría proponerse como una solución temporal para los países con altas tasas de infección.

En diciembre de 2020, Gamaleya y AstraZeneca anunciaron que combinarían sus vacunas para probar si la combinación ofrecería una protección más fuerte que cualquiera de las dos vacunas por separado (NCT04684446).

En marzo de 2021, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) inició una revisión continua (EMA 20210304). En América del Sur, el 26 de abril, la autoridad sanitaria de Brasil declaró que no recomendaría la importación de la vacuna Sputnik V de Gamaleya debido a “cuestiones cruciales” sobre la seguridad y el proceso de fabricación (véase la discusión detallada de Derek Lowe,2021). El mismo día, Brasil también anunció que había pedido 100 millones de dosis de la vacuna de BioNTech/Pfizer y 38 millones de dosis de la vacuna de Johnson & Johnson.

La espeluznante aprobación presidencial en agosto de 2020, antes siquiera de que hubieran comenzado ensayos clínicos de fase III supuso un golpe de credibilidad duradero para la vacuna. El último ejercicio de ridiculez, afirmando que Sputnik es “La primera vacuna COVID-19 registrada”, es igualmente vergonzoso.

La vacuna Sinovac

CoronaVac™ (antes PiCoVacc) es una vacuna de virus inactivado desarrollada por Sinovac Biotech, una empresa privada china. En Brasil, CoronaVac se está desarrollando en colaboración con el Instituto Butantan. En macacos, la vacuna proporcionó una protección parcial o completa contra el desafío del SARS-CoV-2 (Gao 2020). En un ensayo de fase I/II, CoronaVac fue bien tolerada y moderadamente inmunógena en adultos sanos de entre 18 y 59 años. La mayoría de las reacciones adversas fueron leves, siendo el síntoma más común el dolor en el lugar de la inyección (Zhang Y 2020). En julio de 2020, el gobierno chino aprobó CoronaVac para uso de emergencia. En enero de 2021, el gobierno de São Paulo (Brasil) anunció que la eficacia global de la vacuna Sinovac era del 50% en un estudio realizado con 12.508 profesionales sanitarios brasileños. El 6 de febrero, Sinovac anunció que CoronaVac había sido aprobada por las autoridades chinas. CoronaVac puede transportarse y refrigerarse a 2-8 °C (36-46 °F).

En un estudio de mundo real realizado en Chile, CoronaVac demostró ser un 67% eficaz en la prevención de infecciones sintomáticas después de 14 días de la segunda dosis. CoronaVac también fue un 85% eficaz en la prevención de la hospitalización, un 89% en la prevención del ingreso en la unidad de cuidados intensivos y un 80% en la prevención de la muerte relacionada con el COVID-19 (Vergara 2021). El estudio, presentado el 16 de abril por el Ministerio de Salud de Chile, abarcó a 10,5 millones de personas, de las cuales 2,5 millones habían recibido las dos dosis de la vacuna y 1,5 millones habían recibido una sola dosis durante febrero y marzo de 2021. En otro estudio en condiciones reales de 21.652 trabajadores sanitarios brasileños vacunados entre el 18 de enero y el 16 de febrero con dos dosis de CoronaVac, la eficacia estimada 2 y 3 semanas después de la segunda dosis fue del 50,7% y el 51,8%, respectivamente (de Faria 2021). Entre las 142 muestras analizadas, 67 (47%) eran variantes preocupantes, principalmente la cepa P.1. La discrepancia entre los resultados de los dos estudios mencionados está siendo discutida. Las posibles explicaciones incluyen diferentes cepas dominantes (en Brasil P.1 y P.2); diferentes poblaciones de estudio (¿trabajadores sanitarios más expuestos en el estudio brasileño?); o estándares más o menos rigurosos para definir un “caso” en los participantes del ensayo.

En el contexto de la transmisión epidémica de P.1, se ha estimado recientemente que la administración de una dosis de CoronaVac tiene una eficacia de al menos el 35% contra la infección sintomática por SARS-CoV-2 (Hitchings 2021). En un análisis in vitro de 25 muestras de suero posteriores a la vacunación con CoronaVac, se ha demostrado que el B.1.351 es más resistente a la neutralización (por un factor de 2,5 a 3,3) que el B.1.1.7 o el virus de tipo salvaje (Wang GL 2021).

En enero de 2021, según un informe de The New York Times (Wee SL 2021), Sinovac había vendido más de 300 millones de dosis, sobre todo a países de ingresos bajos y medios. El contraste entre una vacuna distribuida por cientos de millones (CNA, 20 de abril), y la falta de datos científicos publicados es desconcertante.

A principios de mayo, la vacuna había sido aprobada en más de 20 países, pero no por la FDA, la EMA o los sistemas japonés o australiano. El 4 de mayo, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) anunció que había iniciado una revisión continua (EMA 20210504).

La vacuna de Sinopharm

BBIBP-CorV es una vacuna de virus inactivado desarrollada por Sinopharm y el Instituto de Productos Biológicos de Pekín, China. El 30 de diciembre de 2020, la empresa anunció que la vacuna tenía una eficacia del 79%. Un día después, las autoridades sanitarias de China aprobaron la vacuna para su uso general (Davidson 2020, Wee SL 2021). BBIBP-CorV puede transportarse y almacenarse a temperaturas normales de refrigeración.

Seis meses antes, en junio de 2020, un artículo de Cell informaba de que el BBIBP-CorV inducía altos niveles de títulos de anticuerpos neutralizantes en ratones, ratas, cobayas, conejos y primates no humanos (monos cynomolgus y macacos rhesus). En macacos rhesus, una inmunización de dos dosis también proporcionó protección contra la provocación intratraqueal del SARS-CoV-2, sin que se detectara un aumento de la infección dependiente de los anticuerpos (Wang H 2020). En octubre de 2020, los resultados de un estudio de fase I/II mostraron que BBIBP-CorV era seguro y bien tolerado en dos grupos de edad (18-59 años y ≥ 60 años) (Xia S 2021). En el día 42, se habían inducido respuestas humorales en todos los receptores de la vacuna.

La variante B.1.1.7 mostró poca resistencia a la actividad neutralizadora del suero de 25 personas 2 a 3 semanas después de la segunda dosis de BBIBP-CorV (Wang GL 2021). Como se anticipó (Liu Y 2021, Wang P 2021), los resultados fueron diferentes para B.1.351 – 20 de 25 muestras de suero mostraron una pérdida completa o parcial de neutralización. Otro pequeño estudio parece contradecir estos resultados, informando de 12 muestras de suero de receptores de la vacuna BBIBP-CorV que preservaron en gran medida la neutralización de B.1.351 (Huang B 2021).

Sinopharm aún no ha publicado los resultados detallados de su ensayo de fase III en revistas especializadas. Hasta el 2 de mayo, la vacuna ha sido aprobada en más de 40 países.

La vacuna Bharat

Covaxin™ (antes conocida como BBV152), desarrollada por Bharat Biotech (Bharat Biotech, India) en colaboración con el Consejo Indio de Investigación Médica y el Instituto Nacional de Virología, es una vacuna contra el SRAS-CoV-2 inactivada por el virión completo, adyuvada con Algel-IMDG (una molécula de imidazoquinolina que es un agonista de los receptores tipo Toll (TLR) 7/8, quimisorbida en alumbre [Algel]) (Ganneru 2021). En hámsters sirios, la Covaxina indujo una potente respuesta inmunitaria humoral, condujo a la eliminación temprana del tracto respiratorio inferior y protegió a los animales de la neumonía (Mohandas 2021). También en macacos rhesus, la vacuna indujo una fuerte respuesta inmunitaria y protegió a los monos de la neumonía tras la infección por el SARS-CoV-2, con una eliminación completa del virus en muestras de hisopos nasales 7 días después de la infección (Yadav 2021).

En un ensayo de fase I/II (n = 375), la tasa de incidencia global de acontecimientos adversos locales y sistémicos fue del 14% al 21%, lo que parece ser inferior a las tasas de las vacunas contra el SARS-CoV-2 producidas con otras plataformas como el ARNm (BioNTech/Pfizer, Moderna) o la tecnología vectorial (AstraZeneca, Johnson & Johnson, Gamaleya) (Ella 2021). En un ensayo posterior de fase III (n = 380), los títulos de anticuerpos neutralizantes fueron similares a los de un panel de muestras de suero de convalecientes (Ella 2021b). También se ha informado de que Covaxin induce respuestas de anticuerpos con sesgo Th1, con una elevada relación IgG2a/IgG1 y un aumento de los niveles de respuesta de linfocitos T CD4+ específicos del SARS-CoV-2 (Ganneru 2021).

El 3 de enero, el Controlador General de Medicamentos de la India (DCGI) aprobó el uso de emergencia de Covaxin, convirtiéndola en la primera vacuna de la India contra la pandemia, a pesar de que los ensayos clínicos de seguridad y eficacia de la fase III no habían concluido. En ese momento, se había vacunado a 22.500 de los 25.800 participantes en un ensayo de fase III (CTRI/2020/11/028976). El 21 de abril, Bharat Biotech anunció que el segundo análisis provisional del estudio de fase III demostraba una eficacia de la vacuna del 78% en la enfermedad leve, moderada y grave por COVID-19 y una eficacia del 70% contra la infección asintomática por COVID-19 (Bharat 20210421).

Los resultados preliminares sugieren que Covaxin podría ser eficaz contra B.1.1.7 (Sapkal 2021).

Bharat aún no ha publicado los resultados detallados de su ensayo de fase III. Hasta el 2 de mayo, la vacuna ha sido aprobada en 14 países.

Otras vacunas

Para obtener información sobre otras vacunas, consulte la excelente colección del New York Times comisariada por Carl Zimmer, Jonathan Corum y Sui-Lee Wee:

  1. The Coronavirus Vaccine Tracker (Carl Zimmer, Jonathan Corum y Sui-Lee Wee) – Excelente resumen de todas las vacunas en desarrollo, siempre actualizado.
  2. Cómo funcionan nueve vacunas Covid-19 (Jonathan Corum y Carl Zimmer) – Hay casi 100 vacunas en fase de prueba en humanos. Descubra cómo funcionan 9 de ellas.

Perspectivas de futuro

Las perspectivas inmediatas de la pandemia de COVID-19 son sombrías, buenas o excelentes, dependiendo de dónde se viva.

India

En la India, varios estudios sugieren altas tasas de seroprevalencia de SARS-CoV-2 que superan el 40% en Nueva Delhi y Mumbai (Chen X 2021), lo que hace que algunos epidemiólogos crean que, en términos de nuevos casos y muertes, “lo peor ya ha pasado” (citado en Mallapaty 20210318). Entonces, a principios de abril, se produjo una segunda ola pandémica de proporciones sin precedentes (Figura 5). En 12 días, la tasa de positividad de COVID en la India se duplicó hasta el 17%, y en Delhi hasta el 30%. Se ha informado de que los hospitales se están quedando sin oxígeno y los cadáveres se acumulan en las morgues (Ellis-Petersen 2021, Safi 2021). Todavía en Delhi, se ha informado de que dos tercios de los casos corresponden a personas menores de 40 años. Las concentraciones policiales sin el debido distanciamiento social y los festivales religiosos como la reunión del Kumbh Mela, que atrae a decenas de millones de personas, no han servido para frenar la última oleada de COVID-19. Las razones de este aumento sin precedentes aún no están claras (¿aparición de nuevas variantes [B.1.617]? ¿aumento de las interacciones sociales sin restricciones? ¿falta de medidas preventivas como el lavado de manos, el uso de mascarillas y el distanciamiento social?) (Mallapaty 20210421).

Figura 5. Estados Unidos e India, abril de 2021. Fuente: Our World in Data – Johns Hopkins University CSSE COVID-19 Data.

 

Estados Unidos

Para los EE.UU., las perspectivas inmediatas son buenas. Aunque en algunos Estados se ha producido un aumento del número de nuevos casos diarios en lo que podría haber sido el comienzo de una cuarta oleada (Figura 6), la impresionante campaña de vacunación de EE.UU. parece estar controlando la epidemia. Incluso Michigan parece estar saliendo de apuros.

Figura 6. B.1.1.7 Ola de primavera en algunos estados de EE.UU. Para recalcular estos valores como “incidencia acumulada de 7 días por 100.000 personas”, multiplique los valores por 7. Ejemplo: el valor del 7 de abril para Michigan, 70, equivale a una incidencia acumulada de 7 días de 490/100.000 personas. Fuente y derechos de autor: Financial Times 2021, consultado el 24 de abril.

 

 

Los estadounidenses podrían encontrar pronto la libertad previa a la COVID-19. Según las recomendaciones publicadas por los CDC el 2 de abril (CDC 20210402b, CDC 20210402), las personas totalmente vacunadas podrían:

  • Visitar a otras personas totalmente vacunadas en el interior sin usar máscaras o distanciamiento físico.
  • Visita a personas no vacunadas de un mismo hogar con bajo riesgo de contraer la enfermedad grave por COVID-19 en el interior de la vivienda sin utilizar mascarillas ni distanciamiento físico.
  • Abstenerse de la cuarentena y las pruebas tras una exposición conocida si es asintomática.
  • Reanudar los viajes nacionales y abstenerse de realizar pruebas antes o después del viaje o autocuidado después del viaje.
  • Abstenerse de realizar pruebas antes de salir de los Estados Unidos para un viaje internacional (a menos que lo exija el destino) y abstenerse de la auto-cuarentena después de llegar a los Estados Unidos.

Israel

Las perspectivas inmediatas parecen ser excelentes para Israel. Pronto, el 60% de la población total estará totalmente vacunada (Figura 7, puntos verdes), lo que corresponde a más del 85% de la población adulta, ya que un tercio de la población tiene menos de 16 años. A pesar de la apertura casi total de la economía desde el 7 de marzo, el número de nuevos casos diarios no ha dejado de disminuir desde entonces (Figura 7, línea discontinua roja). Desde el máximo alcanzado a mediados de enero, el número de nuevos casos diarios ha disminuido en un 98%, el número de nuevos enfermos críticos en un 93% y el número de muertes diarias en un 87% (Figura 8). Es interesante saber que este efecto se ha conseguido con un 60% de la población vacunada (¡no con un 70%, 80% o 90%!).

Israel fue el escenario del estudio fundamental de Dagan (Dagan 2021; véase también Eficacia, página 1).

Figura 7. Casos de SARS-CoV-2 en Israel, 22 de abril de 2021. Impacto de la vacunación masiva en la pandemia. La media móvil de 7 días de nuevos casos de SARS-CoV-2 se muestra en rojo (eje vertical izquierdo), la media móvil de 7 días de muertes como línea negra sólida (eje vertical derecho). El porcentaje de personas que han recibido al menos una dosis de vacuna se muestra en verde punteado. El porcentaje de personas que han sido totalmente vacunadas se muestra en verde sólido. La evolución de los nuevos casos y muertes diarios se vio influida por las medidas de bloqueo, la transmisibilidad de los virus circulantes y la campaña de vacunación.

 

Figura 8. Israel, 25 de abril de 2021. Tras una campaña de vacunación masiva, el número de nuevos casos diarios se redujo en un 98% (azul), el número de nuevos enfermos críticos en un 97% (naranja) y el número de muertes diarias en un 99% (verde). Fuente y derechos de autor: Eran Segal, 25 de abril, https://bit.ly/3nneHgN.

 

Bajo control

La figura 8 (véase más arriba) permite vislumbrar un mundo en el que el SARS-CoV-2 se mantiene a raya. En los próximos meses, abordaremos las siguientes cuestiones:

  • ¿Son eficaces las vacunas COVID en niños de 6 meses a 16 años? (El primer paso parece estar hecho: un reciente comunicado de prensa anunció que la vacuna de BioNTech/Pfizer fue 100% efectiva en un ensayo de fase III con adolescentes (n = 2260) de 12 a 15 años de edad [Pfizer-BioNTech 20210331]). ¿Continuarán los ensayos de la vacuna de AstraZeneca en niños?
  • ¿Se pueden utilizar dosis de vacunas de diferentes fabricantes (¿Primera dosis con la vacuna A, segunda dosis con la vacuna B?)? Todavía no hay datos publicados, pero desde el punto de vista inmunológico, es de esperar que la combinación de diferentes vacunas sea segura y eficaz.
  • ¿Qué porcentaje de personas vacunadas tendrá una infección sintomática o asintomática por el SRAS-CoV-2 en los 6, 12, 18 o 24 meses posteriores a la vacunación?
  • ¿Previenen las vacunas el COVID persistente en las personas vacunadas que desarrollan una infección sintomática por SARS-CoV-2?
  • ¿Son las personas totalmente vacunadas menos propensas a transmitir el SRAS-CoV-2 a otros si se infectan?
  • ¿Las variantes del hemisferio sur B.1.351 y P.1 escaparán a la inmunidad inducida por la vacuna? En caso afirmativo: ¿se dispondrá pronto de versiones “actualizadas” de las vacunas existentes, especialmente las de ARNm? ¿Habrá que hacer nuevos estudios?
  • ¿Se reducirá la eficacia de estas vacunas de refuerzo de ARNm de segunda generación por el “pecado antigénico”?
  • ¿Tendrán estas vacunas de segunda generación efectos secundarios aceptables?

Hay dos buenas noticias en cuanto a las variantes. En primer lugar, en seis trabajadores sanitarios que habían sido infectados por el virus original, una dosis de la vacuna de BioNTech/Pfizer indujo respuestas sólidas de anticuerpos neutralizantes contra todas las variantes de interés, incluida la B.1.351 (Lustig 2021). En segundo lugar, se ha demostrado que los sueros de los pacientes infectados por el B.1.351 mantienen una buena reactividad cruzada contra las cepas históricas (virus de la primera oleada) (Cele 2021) y parece que también neutralizan el P.1 (Moyo-Gwete 2021). Si estos datos se confirman, los fabricantes de vacunas que trabajan en una vacuna adaptada al B.1.351 van por buen camino.

 

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Este capítulo está siendo revisado y pronto se publicará de nuevo en su totalidad.

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Este capítulo está siendo revisado y pronto se publicará de nuevo en su totalidad.

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[1] Los efectos adversos severos se definen como aquellos que requieren hospitalización, que se consideran potencialmente mortales o que provocan una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, otra condición médicamente importante o la muerte. Los términos grave y severo NO son sinónimos. El término general “grave” se utiliza a menudo para describir la intensidad (gravedad) de un acontecimiento específico; sin embargo, el acontecimiento en sí mismo puede tener una importancia médica relativamente menor (como un dolor de cabeza de grado 3). NO es lo mismo que severo, que se basa en el resultado del paciente/evento y suele asociarse a eventos que suponen una amenaza para la vida o la capacidad de funcionamiento del paciente. Un EA grave (Grado 3 o 4) no es necesariamente serio.

 

[1] Los efectos adversos severos se definen como aquellos que requieren hospitalización, que se consideran potencialmente mortales o que provocan una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, otra condición médicamente importante o la muerte. Los términos grave y severo NO son sinónimos. El término general “grave” se utiliza a menudo para describir la intensidad (gravedad) de un acontecimiento específico; sin embargo, el acontecimiento en sí mismo puede tener una importancia médica relativamente menor (como un dolor de cabeza de grado 3). NO es lo mismo que severo, que se basa en el resultado del paciente/evento y suele asociarse a eventos que suponen una amenaza para la vida o la capacidad de funcionamiento del paciente. Un EA grave (Grado 3 o 4) no es necesariamente serio.