COVID-19 persistente

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Christian Hoffmann

El término “COVID-19 persistente” abarca un amplio espectro de síntomas que pueden aparecer o persistir semanas e incluso meses después de una infección aguda, no sólo tras cursos graves sino también tras cursos inicialmente leves. Los síntomas principales son el agotamiento y la fatiga, pero también la disnea de esfuerzo, el dolor de cabeza y las artralgias, las palpitaciones, los trastornos de la concentración y los síntomas depresivos en individuos previamente sanos. Los síntomas pueden fluctuar en horas o días. Este capítulo resume los conocimientos actuales (que siguen siendo limitados, a finales de enero de 2021).

Los “Long Haulers” deben ser tomados en serio

Resultó sorprendente lo mucho y rápido que se puso el tema en la agenda desde el principio de la pandemia, principalmente por los propios pacientes (Callard 2021). Las historias de los denominados “long haulers” o pacientes con síntomas persistentes se publicaron en las redes sociales, pero también en las revistas científicas. A principios de mayo, el informe del especialista británico en enfermedades infecciosas Paul Garner en el BMJ sobre su “montaña rusa de siete semanas de mala salud, emociones extremas y agotamiento absoluto” ganó mucha atención (Garner 2020). A éste le siguieron muchos otros informes de casos de profesionales de la medicina (Alwan 2020), incluido el del ex director de ONUSIDA Peter Piot (Draulens 2020).

Las encuestas en línea sobre los déficits cognitivos persistentes también generaron una amplia difusión (Hampshire 2020), e incluso si tales observaciones sobrestiman fuertemente la prevalencia de los síntomas, nos proporcionan pistas sobre los síntomas y la angustia entre los “long haulers” (Goërtz 2020). De hecho, la angustia parece ser considerable: entre 114 “long haulers” (incluidos 32 médicos, casi todos tratados como pacientes externos), se evidenciaron fuertes sentimientos de inseguridad, estigmatización y dificultad para ser tomados en serio (Ladds 2020). En particular, la experiencia de incertidumbre e impotencia se describió como estresante. Las personas afectadas exigen que su médico de atención primaria crea sus síntomas y muestre empatía y comprensión. El apoyo continuo durante la recuperación y la rehabilitación parece ser crucial (Kingstone 2020).

Definición, categorías

Hasta ahora no existe una definición generalmente aceptada para el síndrome. Ninguno de los términos utilizados encaja bien: ya sea “persistente”, “crónico”, “sintomático continuo”, “post” o “post-COVID-19 agudo”, todos son incompletos. Los expertos británicos recomiendan utilizar el término “síndrome post-COVID” a partir de las 12 semanas posteriores a la infección. Pero como no existen pruebas de que se produzcan cambios fisiológicos concretos (que predigan la cronicidad) a las 12 semanas, según otros expertos sería preferible utilizar el término COVID-19 persistente para los síntomas de cualquier duración más allá de las cuatro semanas, tal y como defienden firmemente las personas con experiencia vivida en esta enfermedad. Además, el uso del prefijo “post” implica que la infección aguda y cualquier proceso activo de la enfermedad se han resuelto, lo que actualmente se desconoce (Sivan 2020). Se discuten diferentes ventanas de tiempo de 3, 4, 12 o 24 semanas. Algunos autores sugieren dividir las manifestaciones post-agudas en tres categorías, a saber, síntomas residuales que persisten tras la recuperación de la infección aguda; disfunción de órganos que persiste tras la recuperación inicial; y nuevos síndromes que se desarrollan tras una infección inicialmente asintomática o leve (Amenta 2020). Otros han identificado al menos cuatro o más entidades distintas, entre las que se encuentran el síndrome de cuidados intensivos (PICS del inglés post-intensive care syndrome), el síndrome de fatiga post-viral, el daño orgánico permanente y el “síndrome COVID-19 a largo plazo” (NIHR 2020, Mahase 2020). Hasta la fecha, ningún concepto ha obtenido una amplia aceptación. Además de la falta de definición y de pruebas diagnósticas válidas, existen varios escollos y problemas que complican la interpretación de los datos de los estudios realizados hasta la fecha (véase el recuadro).

 

Advertencias y problemas de los estudios de “COVID-19 persistente”:

  • No hay una definición universalmente aceptada.
  • El diagnóstico del SARS-CoV-2 es inconsistente y no siempre se confirma (especialmente a principios de 2020).
  • Diferente gravedad de la enfermedad aguda (UCI, sala, ambulatorio).
  • Diferentes poblaciones (edad, cultura), posible sesgo de selección y recuerdo
  • Apps, encuestas online: ¡sesgo de respuesta!
  • Muchos síntomas son inespecíficos, difíciles de objetivar, no se dispone de valores de referencia.
  • Prevalencia de los síntomas: sin grupo de comparación.
  • Diferenciación de otras causas (enfermedades subyacentes, PICS, bloqueo, estrés emocional) difícil, superposición psicosomática posible.

 

 

 

Tabla 1. Estudios importantes, síntomas más comunes, días de seguimiento (FU del inglés Follow-Up days)
Referencia, ubicación Pacientes, edad media n* FU Principales síntomas en los FU Otras conclusiones de los últimos FU
Mandal (Londres) Hospitalizados (15% UCI), 60 años 384

(479)

54 (D) “sin cambios o deteriorados”: baja calidad del sueño 34%, tos 26%, fatiga 20%, falta de aire 19% 89% sintomáticos (al menos un síntoma)
Carfi
(Roma)
Hospitalizados (13% UCI), 57 años 143

(179)

60 (O) Fatiga 53%, disnea 43%, dolor articular 27%, dolor torácico 22% 87% sintomático, empeoramiento de la calidad de vida en el 44%
Moreno-Pérez (Alicante) Hospitalizados (9% UCI), 62 años 277

(422)

77 (O) Fatiga 35%, disnea 34%, tos 21%, anosmia-disgeusia 21%, mialgias 20%, cefalea 18%, quejas mnésicas 15% Linfopenia < 1500 20% PCR       > 0,5mg/dL 12%, D-dimers > 0,5 mg/mL 25% Ferritina > 150 mg/L 41% Espirometría anormal 9%
Garrigues (París) Hospitalizados (20% UCI), 63 años 120

(188)

111 (A) Fatiga 55%, disnea 42%, pérdida de memoria 34%, trastornos del sueño 31%, trastornos de la concentración 28%, caída del cabello 20%. El 32% no ha vuelto al trabajo
Xiong (Wuhan) Hospitalizados (39% grave), 52 años 538 (891) 97 (D) Alopecia 29%, fatiga 28%, sudoración 24%, “polipnea tras actividad” 21%, trastornos del sueño 18% 50% sintomático, secuelas más comunes en las mujeres
Petersen (Islas Feroe) 96% de pacientes externos, 40 años 180

(187)

125 (O) Pérdida del olfato y del gusto 50%, fatiga 24% (si está presente durante la fase aguda) 53% sintomático, mayor persistencia con la edad
Huang (Wuhan) Hospitalizados (4% UCI), 57 años 1733

(2469)

186 (O) Fatiga/debilidad muscular 63%, dolor o malestar 27%, dificultades para dormir 26%, ansiedad o depresión 23%, caída del cabello 22% 76% sintomático, DLCO <80% de lo previsto 23%, al menos un patrón de TC anormal 52%

* Número de pacientes encuestados (número total de pacientes), UCI = unidad de cuidados intensivos. DLCO = capacidad de difusión del monóxido de carbono. Mediana de seguimiento tras el inicio de los síntomas (O del inglés onset of symptoms), el ingreso hospitalario (A del inglés admission) o el alta (D del inglés discharge).

 

Patogénesis

La patogénesis es ciertamente multifactorial. El daño pulmonar persistente (como se observa en los casos de SARS) es evidente en muchos pacientes incluso después de meses, especialmente en los casos graves de COVID-19 (véase más adelante). Sin embargo, esto no explica la totalidad del síndrome. Las especulaciones y teorías sobre las manifestaciones extrapulmonares tienen que ver con la inflamación crónica, la desregulación inmunitaria, las secuelas de la endotelitis y la coagulopatía, la disfunción mitocondrial; todas ellas pueden ser en cierto modo correctas, y cada una se aplica a un subconjunto de casos. La disfunción autonómica probablemente también desempeña algún papel. Podría explicar parte de los síntomas (mareos, palpitaciones, ortostatismo) y se ha encontrado en una pequeña cohorte (Dani 2020). En particular, el síntoma principal, la fatiga, que es algo difícil de objetivar, sigue siendo un enigma. Se han postulado solapamientos y similitudes con el llamado síndrome de fatiga crónica (SFC o CFS del inglés chronic fatigue syndrome /EM). Cabe destacar que un estudio que examinó más de cerca la fatiga (Townsend 2020) no encontró ninguna asociación con la gravedad del COVID-19, pero tampoco con varios marcadores de laboratorio (recuento sanguíneo, LDH, PCR, IL-6).

Síntomas clínicos

Los síntomas y quejas clínicas son variables. Además de la fatiga y la debilidad muscular, otros síntomas comunes son la falta de aire, el dolor muscular y articular, las palpitaciones, la pérdida o alteración del gusto y el olfato, y la caída del cabello. También se notifican con frecuencia problemas cognitivos con déficit de concentración y memoria (“nebulosa cerebral”, etc.). En los estudios más amplios sobre los síntomas clínicos, la prevalencia varió mucho (Tabla 1). Esto puede deberse al diferente tiempo de seguimiento, pero también a la gran heterogeneidad de las poblaciones de pacientes (gravedad de la COVID-19, edad, comorbilidades preexistentes, etc.). El estudio más amplio hasta la fecha ha evaluado a 1655 pacientes de Wuhan (Huang 2021). Durante la COVID-19 aguda, todos los pacientes habían sido hospitalizados (sólo el 4% fue tratado en una UCI, pero el 68% había recibido oxígeno). La fatiga y la debilidad seis meses después se correlacionaron fuertemente con la gravedad aguda de la COVID-19, al igual que la ansiedad y la depresión, pero también la capacidad de difusión pulmonar (Huang 2021). Las mujeres se vieron afectadas con mayor frecuencia.

Los síntomas persistentes aparecen ciertamente incluso en los cursos leves. En un estudio bien definido, se realizó un seguimiento de 180 (96% del total) pacientes de COVID-19 de las Islas Feroe (un archipiélago del Atlántico Norte situado aproximadamente a mitad de camino entre Noruega e Islandia) de la primera oleada: entre la cohorte casi totalmente no hospitalizada, el 53% informó de la persistencia de al menos un síntoma después de una media de 125 días tras el inicio de los síntomas, el 33% informó de uno o dos síntomas y el 19% de tres o más síntomas (Petersen 2020). En el estudio de Wuhan, incluso de los 439 pacientes que no habían necesitado oxígeno en el hospital, el 81% informó de al menos un síntoma después de 6 meses, incluyendo el 66% de fatiga y debilidad muscular (Huang 2021). En otro amplio estudio de 669 pacientes de Suiza tratados exclusivamente como pacientes ambulatorios, hasta el 32% seguía teniendo al menos un síntoma después de 6 semanas (Nehme 2020). Se observan largos periodos de incapacidad incluso en cursos leves (ver casos en el recuadro). De los pacientes hospitalizados, casi un tercio es incapaz de trabajar después de 3 meses (Garrigues 2020, Chopra 2020).

El curso, a menudo muy fluctuante, es llamativo: en un análisis transversal de 70 “long haulers”, el curso de los síntomas fue intermitente en el 43% de los casos, alternando intervalos libres de síntomas de unos pocos días u horas con recaídas repentinas, a menudo empeorando después del ejercicio físico o intelectual (Salmon-Ceron 2020).

Estudios con pruebas objetivables

A continuación se presenta una selección de estudios centrados en pruebas y parámetros objetivables. De nuevo, es importante tener en cuenta la diferente duración del seguimiento, pero también la selección de la población de casos estudiada. En la mayoría de los estudios, no sólo hubo una correlación entre los hallazgos y la gravedad de la COVID-19 aguda, sino también una notable mejoría con el tiempo. Sin embargo, es necesario investigar en futuros estudios de seguimiento si las anomalías radiológicas o de difusión pulmonar restantes se resuelven completamente.

Función pulmonar

  • De 145 pacientes de un estudio prospectivo de Alemania y Austria (75% hospitalizados, 22% en la UCI), el 41% presentaba síntomas persistentes (36% disnea) 100 días después del inicio de la COVID-19. Las tomografías computarizadas revelaron patologías pulmonares persistentes en el 63%, principalmente consistentes en opacidades bilaterales en vidrio deslustrado, sin signos radiológicos de fibrosis pulmonar. Sin embargo, las evaluaciones de seguimiento secuenciales a los 60 y 100 días después del inicio de COVID-19 demostraron una gran mejora tanto de los síntomas como de las anomalías de la TC a lo largo del tiempo. Un tercio mostró una función pulmonar deteriorada, siendo la capacidad de difusión reducida el hallazgo más destacado incluso más de 100 días después del diagnóstico de COVID-19 (Sonnweber 2020).
  • En la cohorte de Wuhan, se analizó la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) de un subgrupo a los 6 meses de seguimiento. Se encontró una DLCO baja (< 80% de lo previsto) en el 50% (48/86) y en el 29% (66/228) en aquellos con y sin ventilación mecánica durante la COVID-19 aguda, respectivamente (Huang 2021).
  • De 103 pacientes consecutivos hospitalizados en Noruega (15 casos en la UCI), aproximadamente la mitad tenía disnea de esfuerzo a los tres meses, una cuarta parte tenía hallazgos anormales en la TAC de tórax y otra cuarta parte tenía una capacidad de difusión reducida (Lerum 2020). El ingreso en la UCI se asoció con hallazgos patológicos en la TAC, pero no con un empeoramiento de la función pulmonar.
  • Mejora de los hallazgos de la TAC en el 99% de 124 pacientes de Nijmwegen, Países Bajos (la mayoría con enfermedad leve-moderada) después de 13 semanas, pero se observaron lesiones residuales en el 91% de los pacientes dados de alta, así como una correlación con la capacidad de difusión (van den Borst 2020). Se observó disfunción cognitiva en el 36%.
  • En 113 pacientes suizos (66 con COVID-19 grave/crítico), hubo una fuerte asociación entre la gravedad de la COVID-19 aguda y la capacidad de difusión a los 4 meses, así como entre la duración de la ventilación mecánica y la función pulmonar (Guler 2021).

Resonancia magnética cardíaca

  • Un total de 100 pacientes no seleccionados (edad media de 49 años, 67 pacientes ambulatorios, incluidos 18 casos asintomáticos), recibieron una RMN cardíaca 71 (64-92) días después del diagnóstico de COVID-19 (Puntmann 2020). En total, el 36% notificó una falta de aire persistente y fatiga general. Cabe destacar que la RMN mostró evidencia de “afectación cardíaca” en el 78% y una inflamación miocárdica persistente en el 60%. Esto fue independiente de la enfermedad preexistente, la gravedad de la COVID-19 o el momento del diagnóstico.
  • Por el contrario, entre 145 estudiantes jóvenes, por lo demás sanos, con enfermedad leve-moderada, sólo dos estudiantes tenían una resonancia magnética anormal 14 días después del diagnóstico (Starekova 2021).
  • En 26 atletas de competición (14 asintomáticos, 12 levemente enfermos), se realizó una RMN cardíaca entre 11 y 53 días después de la cuarentena (Rajpal 2020). En general, 4/26 (15%) tenían hallazgos de RMC sugestivos de miocarditis, y 8/26 (31%) tenían cambios sugestivos de lesión miocárdica previa.

Otros

  • Aptitud física: 199 jóvenes reclutas suizos se sometieron a una prueba de aptitud física de referencia (3 meses antes de un importante brote de COVID-19 en la empresa), que incluía mediciones de fuerza y una carrera de resistencia progresiva. La aptitud física de referencia se comparó con una segunda prueba de aptitud física realizada una media de 45 días después del diagnóstico de SARS-CoV-2. Se formaron tres grupos: “COVID-19 sintomático” (n = 68, todos leves-moderados), casos asintomáticos (n = 77), y libres de síntomas sin evidencia de infección (n = 54). Las pruebas de resistencia fueron comparables entre los grupos. Sin embargo, hubo una disminución significativa del VO2 máx. en los casos sintomáticos. Aproximadamente el 19% tuvo una disminución del VO2 máx. de más del 10%, mientras que ninguno de los no infectados mostró tal disminución (Crameri 2020).

Seguimiento, opciones de tratamiento

Ya en agosto de 2020, se publicó en el British Medical Journal una directriz preliminar para el tratamiento de la “COVID-19 persistente” (Greenhalgh 2020). Tras excluir las complicaciones o comorbilidades graves en curso, la recomendación era manejar a los pacientes “de forma pragmática y sintomática, haciendo hincapié en el apoyo holístico y evitando la sobreinvestigación”. Se señaló que “muchos pacientes se recuperan espontáneamente (aunque lentamente) con apoyo holístico, descanso, tratamiento sintomático y aumento gradual de la actividad”.

Según los autores, los análisis de sangre deben “pedirse de forma selectiva y por indicaciones clínicas específicas tras una historia y una exploración cuidadosas; puede que el paciente no necesite ninguno”. Sin embargo, en el mayor y más largo estudio realizado hasta la fecha en Wuhan, el 35% de los pacientes presentaba una tasa de filtración glomerular (TFG) reducida. Inesperadamente, el 13% (107 de 822) de los que no desarrollaron una lesión renal aguda durante su estancia en el hospital y presentaron una función renal normal, basada en la TFG estimada durante la fase aguda, mostraron una disminución de la TFGe (< 90 mL/min por 1,73 m2) a los 6 meses de seguimiento (Huang 2021). Por lo tanto, parece razonable vigilar la función renal al menos una vez en los casos de COVID-19 largos.

Afortunadamente, la diabetes mellitus de nueva aparición y la trombosis fueron extremadamente raras en el estudio de cohorte de Wuhan (Huang 2021). Desde nuestro punto de vista, el control de la glucosa en sangre o de los dímeros D (así como el uso de anticoagulación como sugieren algunos expertos) no parece necesario. Lo mismo ocurre con los parámetros inflamatorios, que pueden estar ligeramente elevados en una proporción considerable de pacientes, incluso después de meses (Moreno-Pérez 2021). Estos permanecen sin consecuencias.

 

Caso 1

Cirujano residente de 51 años con COVID-19 entre leve y moderado (ambulatorio, sin oxígeno, pero con fuerte dolor de cabeza, náuseas, sin fiebre, 2-3 días de disnea). Imposibilidad de trabajar (incluida la cuarentena) durante 24 días. Reintegración al trabajo (empezando con 3 horas) después de otros 35 días.

Comentario actual (después de 90 días): “Todavía fluctúan los días de agotamiento más fuerte, sólo que la recuperación es muy gradual. Estoy contento de poder hacer mi trabajo. Sin embargo, cada día, todavía tengo que dormir 1-3 horas después del trabajo. La mejora es lenta. Ya he vuelto a hacer footing, pero sigue apareciendo rápidamente la sensación de cansancio, como si “me desconectaran”.

Caso 2

Psiquiatra de 44 años con COVID-19 entre leve y moderado (ambulatorio, sin oxígeno). Más allá de las dos semanas de cuarentena, presenta disnea de esfuerzo, agotamiento severo y cefalea, trastornos de concentración, síntomas ansioso-depresivos leves (autoevaluación) y anosmia/ageusia. Otros 21 días de incapacidad laboral (total 35), seguidos de una lenta reincorporación al trabajo durante otros 42 días.

Comentario actual (después de 90 días): “Esta es sólo la segunda semana de trabajo normal. Ya no tengo dolores de cabeza todos los días. El cansancio sigue siendo evidente, grave algunos días. El sentido del olfato y del gusto todavía no están presentes. No puedo pensar en el deporte”.

 

Un ligero entrenamiento de resistencia (incluyendo caminatas o Pilates, aumentando la intensidad sólo de forma muy gradual) puede ser útil, así como las técnicas de relajación. La reintegración gradual en la vida laboral, como en los dos casos estudiados, suele ser útil. Se requiere paciencia, empatía y una fijación de objetivos prudente (no demasiado ambiciosa). Especialmente en los casos graves, la rehabilitación hospitalaria puede ser útil, preferiblemente en entornos multidisciplinares; ya se han publicado algunas experiencias (Puchner 2021, Brigham 2021).

Hay numerosos ensayos clínicos terapéuticos de la COVID persistente en curso o previstos, entre los que se incluyen los realizados con esteroides, pero también con diferentes fármacos como la naltrexona, el leronlimab, el montelukast o la deupirfenidona. Hasta ahora no se han publicado resultados. Además, muchos grandes ensayos clínicos prospectivos estudiarán a los pacientes de larga duración de forma prospectiva y estandarizada para comprender mejor los efectos a largo plazo sobre la función pulmonar, el sistema cardiovascular, los parámetros hematológicos, la función renal y muchos otros sistemas orgánicos. Por ejemplo, en el Reino Unido, el estudio Post-Hospitalisation COVID-19 (PHOSP-COVID) hará un seguimiento de 10.000 pacientes durante un año, analizando factores clínicos como análisis de sangre y escáneres, y recogiendo datos sobre biomarcadores. Por último, los estudios de cohortes existentes también han reorientado e integrado los aspectos de COVID-19 en sus diseños de estudio (Abbott 2020). Estos estudios tendrán la ventaja de contar con un grupo de control (los que no se infectan).

Conclusión:

Un número relevante de personas con COVID-19 están física y psicológicamente deterioradas hasta al menos 6 meses después del diagnóstico. Las mujeres parecen estar afectadas con mayor frecuencia. Los estudios realizados hasta la fecha son motivo de preocupación; por otra parte, hay que tener en cuenta que los estudios retrospectivos están sujetos a numerosos sesgos y tienden a sobrestimar la carga de la enfermedad. Sin embargo, se ha hecho evidente que el “COVID-19 persistente” necesita ganar aún más atención en la discusión actual. Los que ahora hacen hincapié en los daños colaterales y los costes del confinamiento deberían considerar también las consecuencias de la COVID-19 persistente o la convalecencia a menudo muy lenta de muchos casos. Aquellos que discuten los posibles daños a largo plazo de las vacunas también deberían considerar los posibles daños a largo plazo de la COVID-19. Hay que tomar en serio a los “long haulers”. Dado el elevado número de infecciones por SARS-CoV-2 en todo el mundo, todos los médicos en ejercicio y las clínicas ambulatorias se enfrentarán a este síndrome en el futuro.

Referencias

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