Vaccini

Sommario

All’8 gennaio, tre vaccini sono stati approvati in Europa e negli Stati Uniti: il tozinameran (Comirnaty™) di BioNTech/Pfizer (precedentemente noto come BNT162b2), l’mRNA-1273 di Moderna e il ChAdOx1 nCoV-19 dell’Università di Oxford/AstraZeneca. Eventi avversi come dolore nel sito di iniezione, stanchezza, cefalea, mialgia e febbre sono comuni, ma eventi avversi gravi sembrano rari. Tutti e tre i vaccini sembrano avere un profilo di sicurezza favorevole.

Altri tre candidati vaccini sono stati approvati (non dalla FDA o dall’EMA), sebbene i dati siano incompleti o non siano ancora stati pubblicati:

Cina: BBIBP-CorV (30 dicembre), Sinopharm e “Institute of Biological Products” di Pechino
India: Covaxin (3 gennaio), Bharat Biotech
Russia: Sputnik-V (28 dicembre), Istituto di ricerca Gamaleya

All’inizio di gennaio 2021, 63 candidati vaccini contro il SARS-CoV-2 erano in sviluppo clinico e 172 in sviluppo preclinico. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pubblica un documento di lavoro aggiornato due volte alla settimana che include la maggior parte dei vaccini in sviluppo (https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines; visitato l’8 gennaio). Lo sviluppo di vaccini contro il SARS-CoV-2 è un campo dinamico (Slaoui 2020, Heaton 2020) che sta inaugurando un nuovo futuro nella scienza dei vaccini (Ball 2020).

Al 8 gennaio 2021, quasi 20 milioni di persone avevano ricevuto il vaccino SARS-CoV-2, soprattutto negli Stati Uniti, Cina, Israele, Inghilterra, Emirati Arabi Uniti e Russia (OurWorldInData.org). Nella maggior parte dei paesi, non si prevede che vi sia un effetto misurabile della vaccinazione di massa sulla pandemia prima dell’estate.

Vaccini approvati per il SARS-CoV-2 – Una panoramica

Nella prefazione alla nostra edizione di novembre, abbiamo predetto che “le campagne di vaccinazione di massa a livello nazionale non sarebbero state disponibili fino al 2021 e che non ci si poteva aspettare un impatto significativo di queste campagne di vaccinazione di massa sulla pandemia SARS-CoV-2 a livello globale prima del 2022”. Ci sbagliavamo. All’8 gennaio sono stati approvati tre vaccini in Europa e negli Stati Uniti (vedi sopra.) Negli studi di fase III, il tozinameran e l’mRNA-1273 hanno avuto un’efficacia di oltre il 94%, mentre il ChAdOx1 nCoV-19 ha avuto un’efficacia del 62-90%. I vaccini vengono somministrati in due dosi a tre (nRNA-1273), quattro (tozinameran) o fino a 12 settimane di distanza l’una dall’altra (ChAdOx1). Le persone vaccinate saranno protette dall’infezione da SARS-CoV-2 a partire da circa 7 giorni dopo la seconda iniezione; una certa protezione, soprattutto contro la COVID-19 grave, è fornita dalla prima iniezione.

Tabella 5.1. Vaccini SARS-CoV-2 approvati in Europa (EMA) e negli Stati Uniti (FDA)
Vaccino Produttore	Efficacia nel Trial	Conservazione	Amministrazione	Referenze
Tozinameran (precedentemente: BNT162b2) Comirnaty ^TM BioNTech & Pfizer	95%	–70°C	2 iniezioni a 3 settimane di distanza l’una dall’altra	Polacco 2020 Mulligan 2020 FDA EUA Documento di briefing della FDA Documento di briefing per gli sponsor Raccomandazione per l’uso
mRNA-1273 N.N. ^TM Moderna	94%	–20°C	2 iniezioni a 4 settimane di distanza l’una dall’altra	Polacco 2020 Jackson 2020 FDA EUA Documento di briefing della FDA Documento di briefing per gli sponsor Raccomandazione per l’uso
ChAdOx1 nCoV-19 (precedentemente: AZD1222) N.N. ^TM Università di Oxford e AstraZeneca	62-90%	2-8°C (frigorifero)	2 iniezioni fino a 12 settimane di distanza l’una dall’altra	Voysey 2020 Folegatti 2020 Decisione MHRA

Tutti e tre i vaccini sembrano avere un profilo di sicurezza favorevole (vedi sotto). Anche se gli effetti collaterali locali o sistemici sono frequenti – per lo più dolore nel sito di iniezione, affaticamento, cefalea, dolori muscolari, dolori articolari e talvolta febbre durante le prime 24-48 ore dopo la vaccinazione (Folegatti 2020, Voysey 2020, Jackson 2020, Mulligan 2020, Polack 2020, Baden 2020) – gli effetti collaterali più gravi sono stati nell’ordine di una sola cifra percentuale. Come regola generale, gli effetti collaterali sembrano essere più comuni dopo la seconda dose, e gli adulti più giovani sperimentano più effetti collaterali rispetto agli adulti più anziani. È importante notare che gli effetti collaterali gravi[1] sono stati altrettanto rari nelle persone che hanno ricevuto il vaccino e in quelle che hanno ricevuto il placebo (Polack 2020, Baden 2020). I casi di anafilassi sono molto rari e possono verificarsi in 1 su 100.000 persone vaccinate (vedi paragrafo successivo). I destinatari del vaccino devono essere informati che gli effetti collaterali non indicano in genere che il vaccino non sia sicuro ma, al contrario, che il sistema immunitario sta montando una risposta di difesa contro la futura esposizione al SARS-CoV-2. Dovremo accettare la febbre e i dolori, in rari casi anche dolori ossei e muscolari o febbre che potrebbe durare 12 ore, come un segnale che il vaccino sta in realtà agendo (Wadman 2020). Lievi effetti collaterali? Non sono proprio effetti collaterali. É il Vaccino al lavoro!

L’8 dicembre 2020, entro 24 ore dall’inizio del programma di vaccinazione nel Regno Unito, sono stati segnalati probabili casi di anafilassi in due donne sulla quarantina, che erano affette da allergie alimentari e a farmaci e che portavano con sé un autoiniettore di epinefrina (Castells 2020). Una settimana dopo, una donna di 32 anni, operatrice sanitaria in Alaska, che non aveva allergie conosciute, ha presentato una reazione anafilattica entro 10 minuti dopo aver ricevuto la prima dose di vaccino. Da allora, diversi altri casi di anafilassi associati al vaccino mRNA di Pfizer sono stati segnalati in seguito alla vaccinazione di quasi 2 milioni di operatori sanitari. L’incidenza di anafilassi associata al vaccino mRNA SARS-CoV-2 di Pfizer sembra essere circa 10 volte superiore all’incidenza riportata per tutti i precedenti vaccini, a circa 1 su 100.000, rispetto a 1 su 1.000.000 (Castells 2020). Il CDC raccomanda che un trattamento medico appropriato per le reazioni allergiche gravi sia immediatamente disponibile nel caso in cui si verifichi una reazione anafilattica acuta in seguito alla somministrazione di un vaccino mRNA COVID-19 (CDC 20201231, CDC20210106). In particolare, le persone senza controindicazioni alla vaccinazione che ricevono un vaccino mRNA COVID-19 devono essere tenute in osservazione dopo la vaccinazione per i seguenti periodi di tempo:

30 minuti: Persone con un’anamnesi di reazione allergica immediata di qualsiasi gravità a un vaccino o a una terapia iniettabile, e persone con un’anamnesi di anafilassi dovuta a qualsiasi causa.
15 minuti: Tutte le altre persone

Informazioni dettagliate sul tozinameran, mRNA-1273 e ChAdOx1 nCOV-19 sono disponibili da pagina 11829.

Posologia

Come menzionato, i vaccini devono essere somministrati in due dosi a tre (nRNA-1273), quattro (tozinameran) o fino a 12 settimane di distanza l’una dall’altra (ChAdOx1). Nell’attuale situazione di scarsa disponibilità di vaccini, il Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI) del Regno Unito raccomanda ora che la vaccinazione del maggior numero di persone possibile con la prima dose sia del vaccino Oxford/AstraZeneca che del vaccino BioNTech/Pfizer sia prioritaria rispetto all’offerta di una seconda dose (JCVI 2020), in quanto ciò offrirebbe i maggiori benefici per la salute pubblica a breve termine e salverebbe più vite umane. Per il vaccino BioNTech/Pfizer, la seconda dose di vaccino potrebbe essere offerta tra le 3 e le 12 settimane dopo la prima dose. Per il vaccino dell’Università di Oxford/AstraZeneca, la seconda dose potrebbe essere offerta da 4 a 12 settimane dopo la prima dose. Il Regno Unito ha inoltre appena aperto alla possibilità di un “mix” di vaccini (prima iniezione di un primo vaccino, la seconda di un altro) nei casi in cui la seconda dose dello stesso vaccino per una persona non sia disponibile presso un centro di vaccinazione. Analoghe raccomandazioni di un massimo di 41 giorni tra la prima e la seconda dose sono state emesse in Germania.

Distribuzione

L’accesso a un vaccino sicuro sarà ineguale, sia all’interno dei vari Paesi che tra di essi. All’interno dei Paesi, le autorità sanitarie hanno preparato piani di priorità strategiche (Lipsitch 2020), offrendo prima i vaccini ad operatori sanitari e alle persone ad alto rischio di COVID-19 grave; poi, forse, a coloro che vivono in focolai epidemiologici; e, infine, al resto della popolazione – se sono intenzionati a farsi vaccinare (Schwartz 2020, Bingham 2020). Fra i vari Paesi, non c’è dubbio che chi produce i vaccini vaccinerà prima di quelli che non lo fanno, e che i Paesi che pagano di più vaccineranno prima. Il 24 agosto 2020, i Paesi ricchi avevano preordinato circa due miliardi di dosi di vaccino senza sapere quale potesse rivelarsi efficace (vedi una panoramica della situazione nello scorso agosto su Callaway 2020). Poiché non è eticamente accettabile che le persone a basso rischio nei Paesi ricchi ottengano il vaccino prima degli operatori sanitari nei Paesi a basso e medio reddito, GAVI, l’Alleanza dei Vaccini (un finanziatore di vaccini per i Paesi a basso reddito con sede a Ginevra), la Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI[2] ) e l’Organizzazione Mondiale della Sanità hanno istituito il COVID-19 Vaccines Global Access (COVAX) Facility (Kupferschmidt20200728, Jeyanathan 2020). COVAX mira ad accelerare lo sviluppo e la produzione dei vaccini COVID-19 e a garantirne un accesso giusto ed equo per ogni paese del mondo, assicurando 2 miliardi di dosi di vaccino che dovrebbero essere sufficienti a proteggere sia le persone ad alto rischio e vulnerabili che gli operatori sanitari in prima linea. Un miliardo di dosi è già stato prenotato per 92 Paesi a basso e medio reddito (LMICS), che costituiscono la metà della popolazione mondiale. Tutti i paesi partecipanti, indipendentemente dal livello di reddito, avranno pari accesso a questi vaccini una volta disponibili. Per le nazioni a basso reddito che altrimenti non sarebbero in grado di permettersi questi vaccini, così come per un certo numero di paesi a più alto reddito che non hanno accordi bilaterali con i produttori, COVAX è letteralmente un’ancora di salvezza e l’unico modo praticabile in cui i loro cittadini potranno avere accesso ai vaccini COVID-19. Il Sudafrica e l’India hanno chiesto all’Organizzazione Mondiale del Commercio di sospendere temporaneamente i diritti di proprietà intellettuale in modo che i vaccini COVID-19 e le altre nuove tecnologie siano accessibili ai paesi poveri (Usher 2020).

Impatto sulla pandemia

Il fatto che centinaia di milioni di persone riceveranno un vaccino contro il SARS-CoV-2 nei primi mesi del 2021 non porrà fine alla pandemia COVID-19 (Editoriale 20201218). Un’eccezione può essere costituita da Paesi come Israele che sono in grado di vaccinare più dell’1% della loro popolazione al giorno. Queste esperienze forniranno la risposta al Grande Quesito per il 2021: Quando e come il vaccino avrà un impatto su un’epidemia locale? Nelle prossime 10 settimane, sarà molto istruttivo aggiornare le tre curve della Figura 5.1.

Fig. 5.1. Casi di SARS-CoV-2 in Israele. Impatto della vaccinazione di massa sulla pandemia. La media mobile di 7 giorni dei nuovi casi di SARS-CoV-2 è mostrata in cerchi rossi (asse verticale sinistro), la media mobile di 7 giorni dei decessi come una semplice linea nera (asse verticale destro). La percentuale di persone vaccinate è indicata in quadrati verdi. Si ricorda che il 27 dicembre il Paese è entrato in un terzo lockdown. L’evoluzione dei nuovi casi e dei decessi giornalieri sarà influenzata sia dalle misure di chiusura che dalla campagna di vaccinazione.

Mutazioni ed efficacia del vaccino

A livello globale circolano più varianti di SARS-CoV-2 (CDC 2021 V, CDC 2021 NCV, Kupferschmidt 20201220, Kupferschmidt 20201223). Nell’autunno del 2020 sono emerse diverse nuove varianti, in particolare:

In Inghilterra è emersa la nuova variante B117 (nota anche come B.1.1.7, 20B/501Y.V1, o VOC 202012/01; ECDC 20201220a, ECDC 20201220b, Lauring 2021) con un numero insolitamente elevato di mutazioni. Questa variante è stata successivamente rilevata in numerosi altri paesi del mondo (Callaway 2021).
In Sudafrica, un’altra variante del SARS-CoV-2 (nota come “lignaggio” 20C/501Y.V2 o B.1.351) è emersa indipendentemente dal “lignaggio” B117. Essa condivide alcune mutazioni con B117. Casi attribuiti a questa variante sono stati rilevati al di fuori del Sudafrica.

Tutte le varianti hanno mutazioni multiple nella proteina Spike che sono coinvolte nel legame del recettore (Wong AHM 2017, Kistler 2020). Questa evoluzione virale è un processo normale (tutti i coronavirus subiscono un’evoluzione antigenica che erode l’immunità anticorpale neutralizzante (Eguia 2020)) – ed è stata recentemente riprodotta in vitro (Zahradnik 2020).

Le conseguenze epidemiologiche di queste nuove varianti non sono attualmente prevedibili (Tufekci 2020, Felter 2021). Non ci sono prove che causino malattie più gravi o un aumento del rischio di morte; tuttavia, sembrano avere un sostanziale vantaggio nella trasmissione (fino al +75%) (Public Health England 2020, Volz 2021, Leung 2021). L’aumento della trasmissione porterà a un maggior numero di infezioni da SARS-CoV-2 e potrebbe aumentare significativamente il numero di decessi nei prossimi mesi (Figura 5.2).

Figura 5.2. Un virus più infettivo potrebbe portare a molti più decessi. Scenario ipotetico semplificato che mostra il numero di nuovi decessi ogni sei giorni per tre diversi ceppi di virus, supponendo che ogni ceppo sia partito da 10.000 infezioni. Fonte: Adam Kucharski, Professore Associato, London School of Hygiene and Tropical Medicine.

I risultati preliminari suggeriscono che i vaccini mRNA esistenti manterranno l’efficacia contro le varianti che condividono la mutazione N501Y (Xie X 2020). Tuttavia, una mappa completa pubblicata di recente di tutte le mutazioni degli aminoacidi nel dominio di legame del recettore (RBD) Spike del SARS-CoV-2 mostra che il sito in cui le mutazioni tendono ad avere il maggiore effetto sul legame anticorpale e sulla neutralizzazione è E484 (Greasey 2020). Anche la mutazione E484K è presente in diversi lignaggi emergenti del SARS-CoV-2 (Tegally 2020, Voloch 2020). Un’intensa attività di ricerca sta attualmente studiando l’efficacia dei vaccini contro varianti virali con mutazioni multiple; i risultati sono attesi entro poche settimane. Se si dovesse confermare che le varianti del SARS-CoV-2 ad ampia diffusione provocano risposte anticorpali neutralizzanti insufficienti dopo la vaccinazione, potrebbe essere necessaria una riformulazione dei vaccini esistenti contro il SARS-CoV-2.

Prezzi

Nel dicembre 2020, un ministro belga ha twittato il prezzo che l’UE ha accettato di pagare per i vaccini COVID (The Guardian). Il vaccino dell‘Università di Oxford/AstraZeneca è il più economico e Moderna è il più costoso:

Università di Oxford/AstraZeneca: €1,78 (£1,61)
Sanofi/GSK: €7,56
Johnson & Johnson: $8,50 (£6,30)
CureVac: €10

BioNTech/Pfizer: €12
Moderna/NIAID: $18

Inizialmente, AstraZeneca si era impegnata a fornire dosi al prezzo di costo almeno per tutto il periodo di durata della pandemia, e nei paesi più poveri per sempre. Tuttavia, secondo un articolo di giornale, un accordo tra AstraZeneca e un produttore brasiliano sembra specificare che il “periodo di pandemia” terminerà il 1° luglio 2021. Il periodo potrebbe essere prolungato, ma solo se “AstraZeneca, agendo in buona fede, riterrà che la pandemia SARS-COV-2 non sia finita” (Financial Times, 8 ottobre 2020).

Domande

Dopo l’inizio delle vaccinazioni di massa, rimangono numerose domande senza risposta (Polack 2020, Rubin 2020):

Sorgeranno problemi di sicurezza inaspettati quando il numero di vaccinati arriverà a milioni e forse miliardi di persone?
Emergeranno effetti collaterali con un follow-up più lungo?
Che cosa succederà all’inevitabile gran numero di pazienti che salteranno la seconda dose?
Per quanto tempo il vaccino rimarrà efficace? Saranno necessarie nuove vaccinazioni a intervalli regolari o l’immunità durerà per molti anni? (Dan 2021)?

I vaccini ridurranno anche la trasmissione del SARS-CoV-2 quando gli individui vaccinati (e protetti!) saranno infettati?

E come comportarsi con le persone che non sono state rappresentate nei recenti studi di Fase III, come i bambini, le donne incinte e i pazienti immunocompromessi di vario tipo?
Le nuove mutazioni del SARS-CoV-2 richiederanno “aggiornamenti” regolari del vaccino?

Tozinameran

Nel novembre 2020, l’azienda tedesca BioNTech e la newyorkese Pfizer hanno fatto la storia presentando i dati che indicavano che il loro vaccino tozinameran (nome commerciale: Comirnaty) aveva un’efficacia straordinaria di oltre il 90%. Il vaccino tozinameran è una formulazione di nanoparticelle lipidiche (Pardi 2015) e RNA modificato a livello dei nucleosidi (Karikó 2008; vedi anche Karikó 2005 + Karikó 2012 + Wired) che codifica una proteina Spike SARS-CoV-2 a lunghezza totale stabilizzata in prefusione e ancorata alla membrana (Wrapp 2020). Il vaccino è stato approvato sulla base dei dati di uno studio di Fase III che ha dimostrato che due dosi da 30 μg somministrate a tre settimane di distanza conferiscono una protezione del 95% contro la COVID-19 in persone di 16 anni o più (Polack 2020). Su 170 casi confermati di COVID-19, 162 si sono verificati nel gruppo del placebo e 8 nel gruppo del vaccino. L’efficacia è stata costante per età, sesso, razza ed etnia. In particolare, l’efficacia osservata negli adulti di età superiore ai 65 anni è stata superiore al 94%. La sicurezza su una media di 2 mesi è stata simile a quella di altri vaccini virali.

I ricercatori coinvolti nello sviluppo del tozinameran avevano precedentemente pubblicato dati sulla sicurezza e l’immunogenicità di fase I (Walsh 2020). Due dosi da 30 μg avevano dimostrato di suscitare alti titoli anticorpali neutralizzanti di SARS-CoV-2 e robuste risposte cellulari CD8+ e Th1-type CD4+ T specifiche per l’antigene (Sahin 2020, Mulligan 2020).

I dati sulle reazioni locali e sistemiche sono stati raccolti con diari elettronici dai partecipanti di un sottogruppo reattogenico di 8,183 partecipanti per 7 giorni dopo ogni vaccinazione. Gli eventi avversi locali e sistemici sono stati segnalati più spesso dai giovani destinatari del vaccino (dai 16 ai 55 anni di età) che da quelli più anziani (di età superiore ai 55 anni) e più spesso dopo la dose 2 che dopo la dose 1. Oltre al dolore nel sito di iniezione, gli eventi sistemici più comunemente riportati sono stati la stanchezza e la cefalea (vedi Tabelle 5.2 e 5.3). La maggior parte delle reazioni locali e sistemiche si verificano entro i primi 1 o 2 giorni dopo l’iniezione e si risolvono in pochi giorni. In alcuni pazienti, la linfoadenopatia ascellare può indicare una robusta risposta immunitaria indotta dal vaccino; si risolve generalmente entro 10 giorni.

Rispetto a questi eventi normali, l’incidenza di eventi avversi gravi è stata simile sia per il tozinameran che per il placebo (rispettivamente 0,6% e 0,5%).

Il principale svantaggio del vaccino BioNTech/Pfizer è la sua sensibilità alla temperatura – deve essere conservato a -70º C (-94º F) mentre il vaccino Moderna/NIAID può essere conservato a -20 C (-4º F). In condizioni normali di refrigerazione, il vaccino BioNTech/Pfizer può essere conservato solo fino a 5 giorni e il vaccino Moderna/NIAID fino a 30 giorni. A questo proposito, il vaccino dell’Università di Oxford/AstraZeneca presenta un importante vantaggio: può essere trasportato ad una temperatura compresa tra 2 e 8º C (da 36º F a 46°F) per almeno sei mesi e può essere somministrato da medici, farmacisti o in altri ambienti sanitari preesistenti.

Un articolo di stampa racconta il retroscena dello sviluppo del vaccino Pfizer: https://www.nytimes.com/2020/11/21/us/politics/coronavirus-vaccine.html. Il 31 dicembre, l’OMS ha approvato il vaccino Comirnaty COVID-19 mRNA per utilizzo d’emergenza, rendendo il vaccino Pfizer/BioNTech il primo a ricevere la convalida ufficiale d’emergenza dall’OMS (OMS 20201231). I paesi che non hanno le capacità necessarie per valutare rigorosamente l’efficacia e la sicurezza dei vaccini possono ora avvalersi di questa validazione d’emergenza dell’OMS e iniziare a lanciare i loro programmi di vaccinazione.

Tabella 5.2 – Tozinameran (Comirnaty™): reazioni locali e sistemiche segnalate dopo la seconda iniezione di tozinameran o placebo (fascia d’età: 16-55 anni) (documento informativo FDA). Si veda anche la Figura 2 del documento di Polack et al.
	Tozinameran (Comirnaty™, In passato.: BNT162b2)	Placebo
Dolore nel punto di iniezione	78%	12%
Febbre	16%	0%
Astenia	59%	23%
Cefalea	52%	24%
Brividi	35%	4%
Mialgia	37%	8%
Artralgie	22%	5%

Tabella 5.3 – Tozinameran (Comirnaty™): severe reazioni locali e sistemiche riportate dopo la seconda iniezione di tozinameran o placebo (fascia d’età: 16-55 anni) (documento informativo FDA).
	Tozinameran (Comirnaty™, In passato.: BNT162b2)	Placebo
Dolore nel punto di iniezione	1,2%	0%
Febbre >38,9	1,2%	0,1%
Astenia	4,6%	0,7%
Cefalea	3,2%	0,7%
Brividi	2,1%	0%
Mialgia	2,2%	0,1%
Artralgia	1,0%	0,2%

mRNA-1273

Il mRNA-1273, sviluppato da Moderna, è un vaccino a base di RNA messaggero RNA (mRNA), incapsulato in nanoparticelle lipidiche, modificato a livello dei nucleosidi, che codifica la glicoproteina Spike (S) SARS-CoV-2 stabilizzata nella sua conformazione prefusionale. Il vaccino è stato approvato sulla base dei dati di uno studio di Fase III che ha dimostrato che 100 μg somministrati a quattro settimane di distanza conferivano una protezione del 94,5% contro la COVID-19 in persone di 16 anni o più (FDA EUA). Su 95 casi confermati di COVID-19, 90 si sono verificati nel gruppo del placebo e 5 nel gruppo del vaccino. Le analisi per sottogruppo dell’endpoint primario di efficacia hanno mostrato stime simili di efficacia tra gruppi di età, genere, gruppi razziali ed etnici, e partecipanti con comorbilità mediche associate ad un alto rischio di COVID-19 grave. Il vaccino potrebbe anche prevenire la COVID-19 grave e prevenire la COVID-19 dopo la prima dose, ma i dati disponibili per questi risultati non sono stati sufficienti per arrivare a conclusioni definitive.

I ricercatori coinvolti nello sviluppo di mRNA-1273 avevano precedentemente dimostrato che mRNA-1273 induceva potenti risposte anticorpali neutralizzanti al SARS-CoV-2 (Korber 2020, Widge 2020, Anderson 2020) così come risposte cellulari T CD8+, ed era protettivo contro l’infezione da SARS-CoV-2 nei topi (Corbett 2020) e nei primati non umani (Corbett 2020b). Nei primi studi clinici, ha indotto risposte immunitarie anti-SARS-CoV-2 in tutti i partecipanti e non sono stati identificati problemi di sicurezza che potessero limitare lo studio (Jackson 2020). Consultate anche questo articolo di stampa all’indirizzo https://www.nytimes.com/interactive/2020/health/moderna-covid-19-vaccine.html.

Effetti collaterali (eventi avversi):

Gli effetti collaterali sono stati più frequenti dopo la seconda dose. Dopo la seconda dose, effetti collaterali sistemici da moderati a severi, come stanchezza, cefalea, brividi, mialgia e artralgia, sono stati osservati in circa il 50% dei partecipanti nel gruppo mRNA-1273. La maggior parte degli eventi avversi sistemici identificati erano di grado 1 a grado 2 in gravità. Nel gruppo mRNA-1273, il grado 3 più comune di effetto collaterale sistemico identificato dopo la seconda iniezione comprendeva affaticamento, mialgia, cefalea e artralgia.
Questi effetti collaterali erano transitori, iniziando circa 15 ore dopo la vaccinazione e risolvendosi nella maggior parte dei partecipanti entro il secondo giorno, senza sequele (Baden 2020; vedi anche le tabelle 5.4 e 5.5).
Con l’eccezione di una reattogenicità più frequente, generalmente da lieve a moderata, nei partecipanti < 65 anni di età, il profilo di sicurezza dell’mRNA-1273 era generalmente simile per gruppi di età, genere, gruppi etnici e razziali, partecipanti con o senza comorbilità medica e partecipanti con o senza prove di una precedente infezione da SARS-CoV-2 al momento del reclutamento.
Diversi partecipanti hanno riferito di reazioni nel sito di iniezione dopo il settimo giorno, caratterizzate da eritema, indurimento e spesso prurito. La consultazione con un dermatopatologo ha suggerito che queste erano molto probabilmente reazioni di ipersensibilità cutanea ed era improbabile che rappresentassero un problema di sicurezza a lungo termine.
Il tasso di eventi avversi gravi (SAE) è stato basso e simile sia nel gruppo dei vaccinati che in quello del placebo (circa l’1%). I SAE più comuni nel gruppo dei vaccini che erano numericamente più numerosi del gruppo placebo erano l’infarto del miocardio (0,03%), la colecistite (0,02%) e la nefrolitiasi (0,02%), anche se il numero limitato di casi di questi eventi non suggerisca una relazione causale (FDA Briefing). I SAE più comuni nel braccio placebo che erano numericamente più numerosi del braccio del vaccino, a parte il COVID-19 (0,1%), erano polmonite (0,05%) ed embolia polmonare (0,03%). L’incidenza di eventi avversi gravi era simile nei gruppi del vaccino e del placebo.
Durante tutto il periodo di follow-up della sicurezza, ci sono stati tre episodi di paralisi facciale (paralisi di Bell) nel gruppo del vaccino e uno nel gruppo del placebo. Le informazioni attualmente disponibili non sono sufficienti per determinare una relazione causale con il vaccino.

Tabella 5.4 – mRNA-1273: reazioni locali e sistemiche dopo la seconda iniezione di mRNA-1273 o placebo (18-64 anni) (Briefing FDA).
	mRNA-1273	Placebo
Dolore nel punto di iniezione	90%	19%
Linfoadenopatia	16%	4%
Febbre	17%	0%
Astenia	68%	25%
Cefalea	63%	26%
Brividi	48%	6%
Mialgia	61%	12%
Artralgia	45%	11%

Tabella 5.5 – mRNA-1273: severe reazioni locali e sistemiche dopo la seconda iniezione di mRNA-1273 o placebo (18-64 anni) (FDA Briefing).
	mRNA-1273	Placebo
Dolore nel punto di iniezione	4,6%	0,2%
Linfoadenopatia	0,4%	< 0,1%
Febbre	1,6%	< 0,1%
Astenia	10,6%	0,8%
Cefalea	5,0%	1,2%
Brividi	1,5%	0,1%
Mialgia	10,0%	0,4%
Artralgia	5,8%	0,3%

ChAdOx1 nCoV-19

ChAdOx1 nCoV-19 (o AZD1222), sviluppato dall’Università di Oxford/AstraZeneca, utilizza il vettore adenovirus ChAdOx1 di scimpanzè incapace di replicazione, che contiene la proteina Spike completa, non modificata, del SARS-CoV-2. Il 30 dicembre le autorità regolatorie del Regno Unito hanno approvato il vaccino (GOV.UK 20201230). Il vaccino è stato approvato in India pochi giorni dopo.

I ricercatori coinvolti nello sviluppo di ChAdOx1 nCoV-19 avevano precedentemente pubblicato i risultati di uno studio di Fase I/II che mostrava che nei vaccinati con vaccino ChAdOx1, le risposte delle cellule T avevano raggiunto il picco al 14° giorno, le risposte IgG anti-spike erano aumentate al 28° giorno e le risposte anticorpali neutralizzanti contro il SARS-CoV-2 erano state rilevate in più del 90% delle persone vaccinate. Eventi avversi come affaticamento, cefalea e dolore locale si sono verificati comunemente, ma non ci sono stati eventi avversi gravi (Folegatti 2020). Un’analisi del profilo delle citochine multiplex e dopo colorazione intracellulare delle citochine ha dimostrato che la vaccinazione con ChAdOx1 nCoV-19 induce una risposta di tipo prevalentemente Th1 (Ewer 2020). In uno studio di Fase II/III, il ChAdOx1 nCoV-19 è risultato essere meglio tollerato negli adulti più anziani che in quelli più giovani ed ha un’immunogenicità simile in tutte le fasce d’età dopo una dose iniziale (Ramasamy 2020, Andrew 2020). Infine, a dicembre, i risultati di quattro studi randomizzati hanno mostrato che il ChAdOx1 ha avuto un’efficacia del 62-90% (Voysey 2020, Knoll 2020). È importante notare che non sono stati segnalati ricoveri ospedalieri o casi gravi della COVID-19 nei partecipanti che hanno ricevuto il vaccino. ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) necessita solo di una normale refrigerazione a 2-8°C ed è molto più economico dei vaccini mRNA Comirnaty (BioNTech/Pfizer) e mRNA-1273 (Moderna).

A dicembre, AstraZeneca e Gamaleya hanno annunciato che avrebbero unito i loro vaccini per vedere se la combinazione fornisce una protezione più efficace di quella di entrambi i vaccini da soli. La Vigilia di Natale 2020 è stato registrato un primo trial di Fase I.

In ottobre, il vaccino pandemico ideale è stato definito come accettabile per tutti, efficace nell’indurre una risposta immunitaria protettiva duratura, rapidamente incrementabile, stabile a temperatura ambiente, monodose e conveniente (Bingham 2020). ChAdOx1 nCoV-19 soddisfa questi requisiti. AstraZeneca chiederà presto all’Organizzazione Mondiale della Sanità una approvazione di emergenza per un accelerare il cammino verso la disponibilità di vaccini COVID-19 nei paesi a basso reddito.

Piattaforme per vaccini

vaccini contro l’mRNA

I vaccini mRNA recentemente approvati – tozinameran (Comirnaty™, BioNtech/Pfizer) e mRNA-1273 (Moderna/NIAID) – utilizzano un sistema carrier di nanoparticelle a base lipidica che facilita la somministrazione in vivo e previene la rapida degradazione enzimatica dell’mRNA. Questo sistema di carrier è ulteriormente stabilizzato da un coniugato lipidico di polietilenglicole (PEG) 2000. Il PEG 2000 prolunga il tempo di dimezzamento (half-life) del vaccino fornendo uno strato idrofilo alla nanoparticella lipidica.

Un vaccino mRNA è paragonabile al codice software che istruisce le cellule umane (il “sistema operativo”) a produrre il proprio vaccino SARS-CoV-2. Una volta introdotta in una cellula, la molecola mRNA viene letta da un ribosoma e tradotta in proteine spike SARS-CoV-2 (vedi Figura 5.3) che, una volta rilasciate nell’organismo, vengono riconosciute dal sistema immunitario come diverse e innescano una risposta immunitaria (Walsh 2020). Un altro vaccino mRNA attualmente in fase III è il CvnCoV di CureVac (NCT04652102).

I vaccini mRNA hanno il potenziale per essere veramente trasformativi (Abbasi 2020). BioNTech, Moderna, CureVac e GSK possiedono quasi la metà delle domande di brevetto per vaccini mRNA (Martin 2020).

Figura 5.3. I ribosomi assemblano molecole di proteine la cui sequenza è controllata dalla sequenza di molecole di RNA messaggero. La catena peptidica crescente (in alto a sinistra) formerà la proteina Spike del SARS-CoV-2. TRNA: trasferimento di RNA.

Vettori non competenti per la replicazione.

Un altro approccio è quello di utilizzare vettori virali ricombinanti in cui viene espresso un antigene del virus patogeno. Tali vaccini sono tipicamente basati su un altro virus che è stato modificato per esprimere la proteina Spike ed è stato disattivato dalla replicazione in vivo attraverso la cancellazione di parti del suo genoma (Krammer 2020). La maggior parte di questi vaccini sono basati su vettori adenovirus (AdV). I vettori di solito mostrano una buona stimolazione delle risposte delle cellule B e T; tuttavia, una immunità anti-AdV preesistente potrebbe neutralizzare parzialmente l’immunogenicità di un candidato vaccino (Zhu FC 2020b). Prima del 2020, il vaccino Ebola era l’unico vaccino approvato basato su questo principio (Henao-Restrepo 2017).

I vaccini vettoriali non competenti per la replicazione (approvati o in fase avanzata di sviluppo di Fase III) sono in fase di sviluppo/distribuzione da parte di

Università di Oxford / AstraZeneca: ChAdOx1 nCoV-19, noto anche come AZD1222 – van Doremalen 2020, Folegatti 2020, pagina 186
Janssen: Vettore basato su AdV26 – Ad26.COV2.S, Mercado 2020; pagina 195
CanSino: AdV5 – Convidecia, Zhu FC 2020a, Zhu FC 2020b: pagina 194
Istituto di ricerca Gamaleya: Ad5/Ad26 – Sputnik V, Logunov 2020; pagina 193

Altre piattaforme di vaccini

Il modo più tradizionale per produrre vaccini è l’uso di virus interi, che sono attenuati o inattivati. Tra gli esempi attualmente autorizzati vi sono i vaccini contro il morbillo e la febbre gialla (virus attenuato) e l’influenza e la poliomielite (virus inattivati). Due vaccini inattivati hanno protetto le scimmie Rhesus dal SARS-CoV-2. I vaccini sono stati ben tollerati in fase pre-clinica e non è stata riscontrata alcuna immunopatologia di tipo 2 nei polmoni (vedi sotto: risposte immunitarie patologiche) (Gao Q 2020, Wang H 2020). I vaccini inattivati (in fase III avanzata di sviluppo) sono stati sviluppati da

Sinopharm + Beijing Institute of Biological Products: BBIBP-CorV; pagina 192
Sinovac Biotech: CoronaVac – Zhang Y 2020, Gao 2020; pagina 192
Bharat Biotech: Covaxin – Ella 2020; pagina 193

Una panoramica delle altre piattaforme utilizzate per lo sviluppo del vaccino SARS-CoV-2 sono disponibili in Krammer2020 (le lettere tra parentesi si riferiscono alla Figura 3 della recensione):

vaccini proteici ricombinanti basati sulla proteina Spike (e), sulla RBD (f) o su particelle simili al virus (g); esempi autorizzati sono i vaccini contro l’epatite B e il papilloma virus umano.
vaccini vettoriali competenti per la replicazione (i)
vaccini vettoriali virali inattivati che presentano la proteina Spike sulla loro superficie (j)
Vaccini a base di DNA (k)

Candidati al vaccino nelle prove di Fase III

L’8 gennaio 2021, 63 candidati al vaccino contro il SARS-CoV-2 erano in sviluppo clinico e 172 in sviluppo preclinico. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) mantiene un documento di lavoro aggiornato due volte alla settimana che include la maggior parte dei vaccini in sviluppo (WHO Landscape 2020; visitato l’8 gennaio).

Tabella 1. Vaccini nei trial di Fase III*
Candidato Vaccino Sviluppatori	Piattaforma per vaccini	Tipo di candidato vaccino	Dosi	Posologia
BBIBP-CorV Sinopharm + Istituto di prodotti biologici di Pechino	Virus inattivato	Vaccino SARS-CoV-2 inattivato (cellule Vero)	2	Giorno 0 + 21
CoronaVac Sinovac Biotech (Zhang Y 2020, Gao 2020)	Virus inattivato	Vaccino SARS-CoV-2 (inattivato)	2	Giorno 0 + 14
Covaxin Bharat Biotech	Virus inattivato	Vaccino con virione completo inattivato SARS-CoV-2 (BBV152)	2	Giorno 0 + 14
Sputnik V Istituto di ricerca Gamaleya (Logunov 2020, Bucci 2020)	Vettore virale (non replicante)	Basato su Adenovirus (rAd26-S+rAd5-S)	2	Giorno 0 + 21
Ad26.COV2.S Janssen Pharmaceutical (Mercado 2020)	Vettore virale (non replicante)	Ad26.COV2.S	1-2	Giorno 0 o Giorno 0 +56
CvnCoV CureVac (NCT04652102)	Vaccino a base di RNA	CVnCoV	2	Giorno 0 + 28
Convidecia CanSino Biological Inc./Istituto di Biotecnologia di Pechino (Zhu FC 2020a, Zhu FC 2020b)	Vettore virale (non replicante)	Nuovo vaccino coronavirus ricombinante (vettore Adenovirus di tipo 5; in precedenza: CTII-nCoV)	1	Giorno 0
NVX-CoV2373 Novavax (Keech 2020)	Sottounità proteica	SARS-CoV-2 rS/Matrix M1-Adjuvant (vaccino ricombinante di nanoparticelle glicoproteiche complete SARS CoV-2, con coadiuvante Matrix M)	2	Giorno 0 + 21
N. N. Sinopharm + Istituto di prodotti biologici di Wuhan (Xia S 2020)	Virus inattivato	Vaccino SARS-CoV-2 inattivato (cellule Vero)	2	Giorno 0 + 21
ZF2001 Anhui Zhifei Longcom + Accademia delle Scienze cinese (NCT04646590)	Subunità proteiche	Vaccino ricombinante SARS-CoV-2 (cellula CHO)	2-3	Giorno 0 + 28 o Giorno 0 + 28 + 56
CoVLP Medicago (Reparto 2020, NCT04636697)	Particelle simil-virali	Particelle simili al Coronavirus COVID-19 (CoVLP)	2	Giorno 0 + 21
SCB-2019 *Trifoglio Biofarmaci* (Comunicato stampa, NCT04672395)	Subunità proteiche	SCB-2019 + AS03 o CpG 1018 adiuvante più Alum adiuvante (originato come vaccino della subunità Trimeric della proteina Spike)	2	Giorno 0 + 21

* Fonte: OMS Landscape 2020

BBIBP-CorV (Cina)

Il BBIBP-CorV è un vaccino virale inattivato sviluppato da Sinopharm e dall’Istituto di Prodotti Biologici di Pechino. Il 30 dicembre, la Sinopharm ha annunciato che il vaccino aveva un’efficacia di quasi l’80%. Il giorno dopo, le autorità sanitarie cinesi hanno approvato il vaccino per uso generale nulla popolazione (31 dicembre 2020: The Guardian, The New York Times). Al di fuori della Cina, il vaccino è stato approvato negli Emirati Arabi Uniti e in Bahrain.

CoronaVac (Cina)

CoronaVac™ è un vaccino virale inattivato sviluppato da Sinovac Biotech. Nei macachi, il vaccino ha fornito una protezione parziale o completa dopo inoculo con SARS-CoV-2 (Gao 2020). Nello studio di Fase I/II, il CoronaVac è stato ben tollerato e moderatamente immunogenico in adulti sani di età compresa tra i 18 e i 59 anni. La maggior parte delle reazioni avverse sono state lievi e il sintomo più comune è stato il dolore da iniezione (Zhang Y 2020). Nel luglio 2021, il governo cinese ha approvato il CoronaVac per l’uso d’emergenza; si presume che il vaccino sia stato offerto a persone che svolgono lavori ad alto rischio, ad esempio, operatori sanitari e altro personale del servizio pubblico. In Brasile, il CoronaVac è stato sviluppato in collaborazione con l’Istituto Butantan. Il 12 gennaio il governo di San Paolo del Brasile ha annunciato che l’efficacia complessiva del vaccino Sinovac è del 50,38%. I dati sono stati ottenuti con test effettuati su 12.508 volontari del Paese, tutti professionisti della salute. Secondo un rapporto del New York Times (7 gennaio), il Sinovac ha già venduto oltre 300 milioni di dosi, per lo più a Paesi a basso e medio reddito, pari a circa la metà della produzione totale.

Covaxin (India)

Il covaxin (precedentemente noto come BBV152), sviluppato da Bharat Biotech (Bharat Biotech, Hyderabad) in collaborazione con il Consiglio Indiano della Ricerca Medica e l’Istituto Nazionale di Virologia, è un vaccino inattivato contro il SARS-CoV-2. Nello studio di Fase I/II, sono state osservate robuste risposte umorali e cellulo-mediate nei vaccinati con BBV152 Algel-IMDG (Ella 2020). Il dolore nel sito di iniezione si è risolto spontaneamente. Il tasso di incidenza globale di eventi avversi locali e sistemici in questo studio è stato del 10%-20%, che è inferiore ai tassi per altri candidati alla piattaforma vaccinale SARS-CoV-2 e paragonabile ai tassi per altri candidati vaccini inattivati SARS-CoV-2. Il 3 gennaio, il Drugs Controller General of India (DCGI) ha approvato l’uso d’emergenza del Covaxin, rendendolo il primo vaccino indiano contro la pandemia. A quel tempo, 22.500 dei 25.800 partecipanti ad uno studio di Fase III erano stati vaccinati (CTRI/2020/11/028976). Bharat ha concordato una partnership con Ocugen (Pennsylvania) per sviluppare il Covaxin per il mercato statunitense (comunicato stampa di Ocugen).

Sputnik V (Russia)

Lo Sputnik V (precedentemente noto come Gam-COVID-Vac), sviluppato dal Gamaleya Research Institute, è una combinazione di due adenovirus, Ad5 e Ad26, ognuno dei quali contiene un antigene S del nuovo coronavirus. In un comunicato stampa del 14 dicembre, Gamaleya ha annunciato un’efficacia di oltre il 90% del loro vaccino dopo aver analizzato 22.714 volontari che avevano ricevuto la prima dose di vaccino o placebo. Il candidato vaccino Gamaleya potrebbe anche prevenire forme gravi di COVID-19 – si sono osservati 20 casi gravi di infezione da coronavirus tra i casi confermati nel gruppo del placebo e nessun caso grave nel gruppo del vaccino. Questi risultati devono essere confermati.

Gam-COVID-Vac soffre ancora di un grave handicap – non ci sono dati sostanziali pubblicati fino ad oggi. I piccoli trial della Fase I/II hanno incluso solo 38 persone. Anche nel loro recente comunicato stampa, i ricercatori di Gamaleya non hanno fornito informazioni sui risultati per fascia d’età e non hanno fornito dati sulla sicurezza. In un tweet di fine dicembre, Gamaleya ha annunciato un’efficacia di oltre il 90% nelle persone sopra i 60 anni. Le capacità di comunicazione “da brividi” di Gamaleya – una prematura e falsa approvazione presidenziale, i risultati della Fase I/II, i comunicati stampa e i tweet – richiederebbero chiaramente un minimo di support (coaching.)

A dicembre, Gamaleya e AstraZeneca hanno annunciato la decisione di unire i loro vaccini per vedere se la loro combinazione fornisce una protezione più elevata di quella dei vaccini presi singolarmente. La Vigilia di Natale 2020 è stato registrato un trial di Fase I.

Vaccino dell’Istituto Wuhan (Cina)

Oltre al BBIBP-CorV (dell’Istituto di Prodotti Biologici di Pechino), Sinopharm ha anche iniziato a testare un vaccino virale inattivato sviluppato dall’Istituto di Prodotti Biologici di Wuhan. Un’analisi preliminare di 2 studi randomizzati controllati con placebo (96 e 224 adulti sani) ha dimostrato che il vaccino induceva la produzione di anticorpi (Xia S 2020). Con il successo del BBIBP-CorV, il futuro del candidato Wuhan è incerto. Nessun dato clinico disponibile.

Convidecia (Cina)

Convidecia (ex CTII-nCoV), sviluppato da CanSino Biologics in collaborazione con l’Istituto di Biologia dell’Accademia Cinese delle Scienze Mediche Militari, si basa su un adenovirus chiamato Ad5. I risultati di un safety trial di Fase I con Convidecia sono stati pubblicati a maggio (Zhu FC 2020a). A luglio, gli studi di Fase II hanno dimostrato che il vaccino induce risposte anticorpali neutralizzanti significative al SARS-CoV-2 (Zhu FC 2020b) e che oltre il 90% dei partecipanti ha mostrato risposte immunitarie cellulari o umorali al 28° giorno dopo la vaccinazione (Zhu 2020). Gli autori hanno trovato che le persone anziane avevano una risposta immunitaria significativamente più bassa, ma una maggiore tollerabilità. L’immunità preesistente al vettore Ad5 e l’aumento dell’età potrebbero in parte ostacolare le risposte immunitarie specifiche alla vaccinazione, in particolare per le risposte immunitarie umorali. Eventi avversi come febbre, stanchezza, mal di testa, o dolore locale nel sito di iniezione erano paragonabili allo studio ChAdOx1 di cui sopra. Il 25 giugno, l’esercito cinese ha approvato il vaccino per un anno come “farmaco particolarmente necessario”. A novembre, l’amministratore delegato di CanSino Biologics ha dichiarato in un’intervista che circa 40.000-50.000 persone hanno ricevuto il Convidecia. Da agosto sono in corso trials di Fase III in Russia, Pakistan, Messico e Cile.

CvnCoV (Germania)

Nel dicembre 2020, CureVac ha lanciato una sperimentazione di Fase III del suo candidato vaccino CvnCoV che recluterà 36.500 volontari (NCT04652102). I primi dati di efficacia sono previsti per l’estate 2021. In un comunicato stampa del novembre 2020, la società ha affermato che CVnCOV potrebbe essere stabile per almeno tre mesi a +5°C (+41°F) e fino a 24 ore a temperatura ambiente. Questo potrebbe dare al vaccino un vantaggio rispetto ad altri vaccini mRNA come il tozinameran o l’mRNA-1273. Sarà interessante seguire la collaborazione CureVac con Tesla per la creazione di “microfabbriche” di mRNA dispiegate in tutto il mondo al fine di produrre miliardi di dosi di vaccino. Nessun dato clinico è disponibile.

Ad26.COV2.S (Belgio/USA)

Ad26.COV2.S, sviluppato da Janssen Pharmaceutical Companies di Johnson & Johnson, è un vaccino per COVID-19 basato su vettore adenovirus ricombinante di tipo 26 (Ad26) non competente per la replicazione che codifica una Spike immunogena di SARS-CoV-2 stabilizzata in prefusione (Bos 2020). La sua capacità di ottenere un’immunità protettiva contro l’infezione da SARS-CoV-2 è stata dimostrata in un modello di challenge virale in primati non umani (Mercado 2020). L’Ad26.COV2.S ha indotto risposte anticorpali neutralizzanti robuste e ha fornito una protezione completa nel challenge con SARS-CoV-2 in cinque macachi Rhesus su sei e una protezione quasi completa in un macaco su sei. Un trial di Fase III che studia un regime a 1 dose è iniziato nel settembre 2020. A novembre, Johnson & Johnson ha annunciato il lancio di una seconda sperimentazione di Fase III per testare un regime a due dosi. Nessun dato clinico disponibile.

NVX-CoV2373 (USA)

NVX-CoV2373, sviluppato da Novavax, è un vaccino ricombinante a nanoparticelle (rSARS-CoV-2) composto da glicoproteine trimeriche complete SARS-CoV-2 e coadiuvante Matrix-M1 (Keech 2020). In uno studio di Fase I/II, il vaccino ha indotto livelli di anticorpi neutralizzanti che sono strettamente correlati con le IgG anti-spike. Dopo la seconda vaccinazione, le risposte anticorpali neutralizzanti hanno superato i valori osservati nei pazienti sintomatici ambulatoriali con COVID-19 ed erano dell’ordine di grandezza visto nel siero convalescente di pazienti ospedalizzati con COVID-19. Gli studi di fase III sono in corso in Gran Bretagna e negli Stati Uniti. A settembre, la Novavax ha firmato un accordo con l’Istituto Sierico dell’India per produrre un minimo di un miliardo di dosi del suo NVX-CoV2373, raddoppiando così la sua potenziale capacità di produzione del vaccino COVID-19 a due miliardi di dosi all’anno. Nessun dato clinico disponibile.

CoVLP (Canada)

CoVLP, sviluppato da Medicago, è un candidato vaccino COVID-19 composto da glicoproteine ricombinanti Spike (S) espresse come particelle simili al virus (VLP). Uno studio di fase I ha dimostrato che, se combinato con un adiuvante prodotto da GSK, il vaccino ha prodotto livelli promettenti di anticorpi. Uno studio di Fase II/III che indaga su due dosi a 21 giorni di distanza l’una dall’altra è iniziato nel novembre 2020 (NCT04636697). Lo studio mira ad arruolare più di 30.000 partecipanti. Nessun dato clinico disponibile.

ZF2001 (Cina)

ZF2001 è un candidato vaccino ricombinante a subunità prodotto dalla società cinese Anhui Zhifei Longcom e dall’Accademia delle Scienze cinese. Il vaccino è composto dal settore di legame del recettore della proteina Spike e da un coadiuvante. Gli studi di Fase III recluteranno 29.000 volontari adulti (NCT04646590). Gli studi globali dovrebbero iniziare in Uzbekistan, seguiti da studi in Indonesia, Pakistan ed Ecuador. L’azienda ha annunciato una capacità produttiva annuale fino a 300 milioni di dosi. Nessun dato clinico disponibile.

SCB-2019 (Cina)

SCB-2019, sviluppato da Clover Biopharmaceuticals, Cina, è un candidato vaccino ricombinante a subunità somministrato con l’adiuvante AS03. Clover ha prodotto un candidato vaccino per subunità S trimerica che assomiglia allo Spike virale trimerico nativo. Uno studio di fase II/III che indaga su due dosi a 21 giorni di distanza l’una dall’altra doveva iniziare nel dicembre 2020 (NCT04672395). Lo studio mira a reclutare più di 34.000 partecipanti. Nessun dato clinico disponibile.

Principi fondamentali di immunizzazione

La pandemia SARS-CoV-2 e lo sforzo di ricerca senza precedenti per sviluppare vaccini multipli su diverse piattaforme è il momento perfetto per coinvolgere gli immunologi nella progettazione della prossima generazione di potenti immunogeni (Pollard 2020, Dagotto 2020).

La guarigione dalle infezioni spesso induce un’immunità a lungo termine e a volte per tutta la vita contro l’agente patogeno causale. Dopo la risoluzione dell’infezione, la memoria immunologica protegge contro la reinfezione ed è mediata da anticorpi specifici e da cellule T.

Al contrario, le immunizzazioni conferiscono immunità senza esposizione ad agenti patogeni virulenti. L’immunizzazione può essere passiva o attiva. Nell’immunizzazione passiva gli anticorpi protettivi sono trasferiti da un donatore ad un ricevente, mentre l’immunizzazione attiva induce una risposta immunitaria protettiva nel ricevente.

Immunizzazione passiva contro il SARS-CoV-2

L’immunizzazione passiva contro il SARS-CoV-2 può essere ottenuta con plasma convalescente o con anticorpi monoclonali neutralizzanti.

Plasma convalescente

Il trattamento con plasma umano convalescente (CP) si basa sul presupposto che gli anticorpi protettivi contro l’agente patogeno causale sono presenti nel sangue delle persone che hanno superato una malattia infettiva. Ad esempio, il CP è stato utilizzato per curare alcune malattie infettive come la febbre emorragica argentina (Casadevall 2004). IL CP è stato utilizzato anche per curare i pazienti affetti da SARS nell’epidemia del 2002/2003, ma non in studi clinici controllati; una successiva metanalisi ha concluso che il trattamento era probabilmente sicuro e forse efficace (Mair-Jenkins 2015).

IL CP potrebbe diventare un’opzione per la prevenzione e il trattamento della malattia COVID-19 quando ci sono un numero sufficiente di persone che si sono ristabilite e possono donare siero contenente immunoglobuline (Casadevall 2020). Gli anticorpi che si trovano nel CP sono molto stabili. L’inattivazione del patogeno (con l’uso di psoralene e luce UV) non compromette la stabilità e la capacità di neutralizzazione degli anticorpi specifici del SARS-CoV-2, che si mantiene al 100% anche quando il plasma viene congelato a -30°C dopo l’inattivazione del patogeno o conservato come plasma liquido per un massimo di 9 giorni (Tonn 2020). Tuttavia, in uno studio controllato randomizzato aperto recentemente pubblicato (il più grande ad oggi con i risultati) 464 pazienti sono stati assegnati a due dosi di 200 ml di CP oppure solo allo standard di cura. Il risultato è stato deludente: la progressione verso la malattia grave a 28 giorni dal reclutamento si è verificata in 44 (19%) partecipanti nel braccio CP e 41 (18%) nel braccio di controllo (Agarwal 2020).

Il problema principale del CP è la quantità e la qualità dei titoli anticorpali. Nel plasma di 149 pazienti raccolti in media 39 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi, i titoli neutralizzanti erano estremamente variabili. La maggior parte del plasma non conteneva alti livelli di attività neutralizzante (Robbiani 2020). Sembra esserci una correlazione tra la capacità di neutralizzazione del siero e la gravità della malattia, suggerendo che la raccolta di CP dovrebbe essere limitata ai pazienti con sintomi più gravi (Chen 2020). Un’altra conseguenza non intenzionale della terapia con CP può essere che i riceventi non svilupperanno la propria immunità, mettendoli a rischio di reinfezione.

Inoltre, alla luce della possibilità di un meccanismo del potenziamento dipendente da anticorpi (ADE), la sicurezza resta una considerazione importante negli studi sul CP in corso. Uno studio sui macachi ha rilevato che il trasferimento passivo di immunoglobuline anti-SARS-CoV-S da scimmie immunizzate a riceventi naïve ha portato a lesioni polmonari acute dopo l’infezione. Il meccanismo proposto era una deviazione dell’attivazione dei macrofagi dalla guarigione delle ferite verso un’attività pro-infiammatoria (Liu 2019). Una patologia polmonare accentuata dopo il trasferimento di anticorpi è stata osservata anche in un modello di MERS nel coniglio (Houser 2017). In una descrizione di caso, la somministrazione di plasma convalescente a pazienti MERS ha aumentato la possibilità di lesioni polmonari acute (Chun 2016).

Lo sviluppo futuro del plasma convalescente anti-SARS-CoV-2 dovrebbe tenere in conto: 1) i potenziali danni dovuti a componenti non immuni del plasma convalescente (specialmente i rischi protrombotici); 2) che solo il plasma donato con titoli rilevabili di anticorpi neutralizzanti sia somministrato ai partecipanti allo studio; 3) garantire disegni in doppio cieco con controlli placebo come gold standard per gli studi futuri; 4) precludere il plasma non immune come intervento di controllo, a causa dei potenziali danni e della disponibilità di alternative a basso rischio come la normale soluzione fisiologica (Pathak 2020).

All’inizio di gennaio, uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, su plasma convalescente con alti titoli IgG contro il SARS-CoV-2 (n=160) ha rilevato che una malattia respiratoria grave si è sviluppata in 13 degli 80 pazienti (16%) che hanno ricevuto plasma convalescente e 25 degli 80 pazienti (31%) che hanno ricevuto placebo (Libster 2021). Per ulteriori informazioni sul CP consultare il capitolo sul trattamento, pagina 323.

Anticorpi monoclonali

I successi nello sviluppo di terapie a base di anticorpi monoclonali per il cancro e i disturbi immunitari ha creato una ricchezza di competenze e capacità di produzione (Biopharma 2020) e gli anticorpi monoclonali neutralizzanti sono ora un’opzione terapeutica plausibile contro le malattie infettive (Marston 2018). Gli anticorpi monoclonali contro il virus della rabbia e contro il virus sinciziale respiratorio (RSV) sono stati approvati per il trattamento dei pazienti e altri anticorpi monoclonali sono in fase avanzata di sperimentazione clinica (Walker 2018). Sono stati osservati sia effetti protettivi che patogeni (Wang Q 2016, Chen X 2020). Il settore degli anticorpi anti-COVID-19 comprende aziende come Amgen, AstraZeneca, Vir, Regeneron, Lilly e Adagio (Biopharma 2020). Tuttavia, il ruolo futuro degli anticorpi monoclonali come soluzione ponte prima della disponibilità generale di vaccini e di farmaci antivirali efficaci non è ben chiaro. Questi farmaci sono complessi e costosi da produrre, escludendo quindi le popolazioni dei paesi poveri (Ledford 2020, Ledford 2020b) e si è temuto che potessero dividere il mondo in chi ha e chi non ha, come molti altri farmaci in passato (Cohen 2020). Fortunatamente, queste paure potrebbero non concretizzarsi. Non appena saranno disponibili i primi farmaci antivirali veramente efficaci – come per l’HSV nel 1981, l’HIV nel 1996 e l’HCV nel 2013 – non ci sarà più bisogno di anticorpi monoclonali.

Nel 2020, gli anticorpi monoclonali umani neutralizzanti il SARS-CoV-2 sono stati intensamente studiati (Robbiani 2020, Wec 2020, Ju B 2020, Cohen 2020) ed è stato dimostrato che REGN-CoV-2, un cocktail di due anticorpi, potrebbe precludere la comparsa di virus mutanti (Baum 2020) e diminuire le sequele patologiche indotte dal virus nei macachi Rhesus (Baum 2020b). A novembre, la FDA ha rilasciato un’autorizzazione d’emergenza per l’uso di bamlanivimab (vedi pagina 319) e successivamente per il cocktail di anticorpi casirivimab (REGN10933)/imdevimab (REGN10987) (vedi pagina 319) da somministrare insieme per il trattamento della COVID-19 da lieve a moderata in pazienti di età pari o superiore a 12 anni (di peso pari ad almeno 40 kg) che sono ad alto rischio di progredire verso la COVID-19 grave (65 anni o più o alcune condizioni mediche croniche.) Questi anticorpi non sono autorizzati per i pazienti che sono ricoverati in ospedale a causa della COVID-19 o che richiedono una terapia con ossigeno a causa della COVID-19. Per maggiori dettagli sugli anticorpi monoclonali, consultare il capitolo sul trattamento, pagina 319.

Problemi da affrontare durante lo sviluppo del vaccino

Anche se raramente, i vaccini possono a volte intensificare le malattie anziché essere protettivi (Kim 1969, Openshaw 2001). Alcuni candidati vaccini contro il SARS-CoV-1 o MERS-CoV hanno provocato effetti immunopatologici che intensificavano la malattia in alcuni modelli preclinici. Fortunatamente, almeno a breve termine, i risultati degli studi di Fase III non hanno mostrato evidenza di un peggioramento delle malattie respiratorie dopo l’infezione (Polack 2020, Voysey 2020, Baden 2020). Le infezioni potenziate da anticorpi possono essere considerate improbabili perché le malattie da coronavirus nell’uomo non hanno gli attributi clinici, epidemiologici, biologici o patologici della malattia ADE esemplificata dai virus della dengue (DENV) (Halstead 2020). A differenza della DENV, i coronavirus del SARS e MERS infettano prevalentemente l’epitelio respiratorio, non i macrofagi.

L’immunizzazione con il virus vaccino ricombinante modificato Ankara (rMVA) che esprime la proteina superficiale S (spike) del SARS-CoV provoca l’epatite nei furetti.

I furetti sono suscettibili alle infezioni da SARS-CoV e SARS-CoV-2 (Kim YI 2020). Weingartl et al. hanno immunizzato i furetti con il virus vaccinia modificato ricombinante Ankara (rMVA), che ha codificato la proteina SARS-CoV S (Weingartl 2004). Dopo l’infezione con il virus, negli animali immunizzati sono stati rilevati elevati titoli di anticorpi neutralizzanti. Tuttavia, i furetti immunizzati con rMVA-S hanno sviluppato un’epatite grave non riscontrata negli animali di controllo (Weingartl 2004).

Risposte infiammatorie di tipo 2 nei polmoni dei topi immunizzati

Bolles et al. (Bolles 2011) hanno immunizzato dei topi con SARS-CoV inattivato con o senza coadiuvante. Il vaccino ha protetto animali giovani e anziani dalla morbilità e dalla mortalità dopo l’infezione con alte dosi di virus. Se i topi sono stati infettati da un ceppo virale eterologo, gli animali immunizzati hanno sviluppato infiltrati infiammatori ed eosinofilia polmonare più marcati rispetto ai non immunizzati (Bolles 2011). Questi risultati sono stati successivamente confermati da un altro gruppo di lavoro (Tseng CT 2012). Infiltrati polmonari eosinofili sono stati osservati nei topi anche dopo l’immunizzazione con un baculovirus ricombinante (proteina S) o particelle simil-coronavirus (VLP) che hanno espresso la proteina SARS-CoV S. È importante notare che questi sono risultati istopatologici; i topi immunizzati avevano ancora titoli virali ridotti dopo l’infezione (Tseng CT 2012, Lokugamage2008). Tuttavia, i risultati sono preoccupanti. Sono simili alle alterazioni istopatologiche osservate negli anni ‘60 nei bambini che si sono ammalati dopo l’immunizzazione con un vaccino contro il virus respiratorio sinciziale (RSV) (Castilow 2007). Alterazioni patologiche nei polmoni e persino polmonite dopo l’infezione da SARS-CoV sono stati osservati nei topi anche con altri candidati vaccini contro il SARS-CoV (Yasui 2008).

Risultati simili sono stati riportati per i candidati vaccini per il MERS-CoV. Un vaccino MERS-CoV inattivato ha indotto anticorpi neutralizzanti nei topi. Tuttavia, dopo l’infezione, i topi immunizzati hanno sviluppato una patologia polmonare di tipo 2 con un aumento degli infiltrati eosinofili e un aumento delle concentrazioni di IL-5 e IL-13 (Agrawal 2016). Studi recenti suggeriscono che lo sviluppo dell’immunopatologia di tipo 2 può essere influenzato dalla scelta di coadiuvanti appropriati, ad esempio si dovrebbero evitare i ligandi TLR (Recettori Toll-simili) per i virus inattivati, o la proteina S ricombinante (Iwata-Yoshikawa 2014, Honda-Okubo 2015).

Nel complesso, questi risultati sono una chiara indicazione che durante lo sviluppo preclinico dei vaccini contro il SARS-CoV-2, si deve effettuare una ricerca approfondita per individuare alterazioni immunopatologiche nei polmoni degli animali immunizzati. È incoraggiante che in molti degli studi preclinici pubblicati fino ad oggi sui candidati vaccini contro il SARS-CoV-2 vi sia una esplicita indicazione che tali alterazioni sono state ricercate e non trovate.

Immunopatologia di tipo 2 nei polmoni dei primati immunizzati

In uno studio recente dei macachi cinesi sono stati vaccinati con un virus vaccinia Ankara (MVA) modificato che codifica la glicoproteina SARS-CoV S completa (ADS-MVA) e quindi inoculati con SARS-CoV dopo otto settimane (Liu 2019). La vaccinazione ha indotto alti livelli di anticorpi e ridotto la carica virale. Tuttavia, le scimmie vaccinate mostravano diffusi danni alveolari (DAD) (Liu 2019). Questi risultati sono simili a quelli di uno studio precedente in cui i macachi sono stati immunizzati con il SARS-CoV inattivata. Tre scimmie sono risultate protette dopo l’inoculo, mentre un macaco mostrava una patologia polmonare coerente con un meccanismo del potenziamento dipendente da anticorpi (ADE) (Wang Q 2016). Gli autori sospettano che solo gli anticorpi contro alcuni epitopi del SARS-CoV S inducano l’immunopatologia. Negli studi di vaccinazione contro il SARS-CoV-2 sulle scimmie pubblicati in precedenza non è stata osservata alcuna patologia polmonare (Gao Q 2020, Wang H 2020, van Doremalen 2020).

Domande per il futuro

Nonostante la rapida e massiccia diffusione di vaccini altamente efficaci, alcune importanti domande rimangono senza risposta.

Correlati immunologici di protezione

La comprensione delle risposte immunitarie contro il SARS-CoV-2 sta crescendo rapidamente (Vabret 2020); sembra chiaro che gli anticorpi neutralizzanti contro la proteina S possano mediare la protezione. Le cellule T specifiche per il SARS-CoV-2 possono essere presenti anche in persone senza anticorpi rilevabili contro il SARS-CoV-2 (Braun 2020, Grifoni 2020, Sekine 2020). Studi preclinici sul SARS (Li CK 2008) e MERS (Zhao J 2017) suggeriscono che le cellule T CD4+ (Zhao J 2016) e CD8+ (Channappanavar 2014) specifiche del virus possono essere protettive anche in assenza di anticorpi sierologicamente rilevabili (Tang F 2011). Un aspetto che deve ancora essere chiarito è il motivo che rende gli anziani più suscettibili all’infezione e particolarmente a rischio di malattie gravi o letali. A causa dell’immunosenescenza, gli anziani sono notoriamente difficili da immunizzare, richiedendo di solito dosi più elevate o particolari schemi di immunizzazione per generare una risposta immunitaria protettiva.

Longevità della memoria immunologica contro il SARS-CoV-2

Idealmente, un vaccino dovrebbe indurre un’immunità a lungo termine. Nel contesto della pandemia di SARS-CoV-2, dobbiamo ricordarci che le infezioni da comuni coronavirus del raffreddore generano solo un’immunità di breve durata. Esperimenti che risalgono agli anni ‘80 hanno dimostrato che appena un anno dopo l’inoculazione con il coronavirus 229E, la maggior parte dei soggetti studiati potevano essere nuovamente infettati. Essi presentavano sintomi più lievi rispetto ai soggetti non inoculati, per cui è stata osservata una certa protezione nonostante la nuova infezione (Callow 1990).

Anche l’esperienza dell’epidemia di SARS-CoV (-1) del 2002-2004 suggerisce che le risposte immunitarie al SARS-CoV-2 potrebbero essere di breve durata. Sei anni dopo essersi ammalati di SARS, gli anticorpi contro il SARS-CoV non erano più rilevabili in 21/23 pazienti (Tang F 2011). Al contrario, le cellule T specifiche del SARS-CoV erano ancora rilevabili, il che suggerisce la possibilità che le cellule T di memoria contro i coronavirus possano durare più a lungo rispetto alla memoria sierologica (Tang F 2011). Risultati simili sono stati descritti per la risposta immunitaria dopo la malattia da MERS (Zhao J 2017); tuttavia, non vi è attualmente alcuna conoscenza certa sulla longevità delle cellule T di memoria contro il SARS-CoV 2. Ci sono state segnalazioni di nuove infezioni da SARS-CoV-2 dopo essere guariti dalla prima infezione (To KK 2020).

Dopo quasi un anno di ricerche, il quadro della memoria immunologica contro il SARS-CoV-2 sta diventando più chiaro. Le cinetiche della risposta anticorpale neutralizzante al SARS-CoV-2 sono tipica di un’infezione virale acuta in cui viene rilevato un picco della risposta 3-4 settimane dopo l’infezione, che poi diminuisce nel tempo (Seow 2020). Oltre il 90% degli individui infetti con COVID-19 da lieve a moderata sembra sviluppare robuste risposte anticorpali IgG contro la proteina spike virale e i titoli sono relativamente stabili per mesi. Titoli anti-legame spike sono correlati con la neutralizzazione del SARS-CoV-2 (Gudbjartsson 2020, Wajnberg 2020, Alter 2020). I pazienti con un quadro clinico peggiore possono avere un titolo anticorpale neutralizzante più elevato (Wang X 2020).

Tuttavia, gli individui asintomatici hanno una risposta immunitaria più debole all’infezione da SARS-CoV-2 rispetto ai pazienti con COVID-19 grave (Long QX 2020) e l’immunità umorale contro il SARS-CoV-2 potrebbe non essere duratura in questo grande gruppo che compone la maggior parte delle persone infette (Ibarrondo 2020, Weis 2020). Un gruppo di ricerca ha mostrato che negli individui che sviluppano una bassa risposta anticorpale neutralizzante (ID50 100-300), i titoli anticorpali possono tornare alla linea di base in un periodo relativamente breve, mentre quelli che sviluppano una risposta anticorpale neutralizzante robusta mantengono titoli > 1.000 nonostante il calo iniziale (Seow 2020).

Dopo il primo anno della pandemia di SARS-CoV-2, ci rendiamo conto che, sebbene milioni di persone siano state contagiate nella primavera del 2020, non si osserva un’epidemia di reinfezioni di dimensioni considerevoli. Questa osservazione suggerisce che l’infezione da SARS-CoV-2 potrebbe conferire una solida immunità. Recentemente, Shane Crotty, Alessandro Sette, Daniela Weiskopf, Jennifer Dan e colleghi hanno analizzato più compartimenti della memoria immunitaria per il SARS-CoV-2 in 188 casi di COVID-19, di cui 43 casi a > 6 mesi dall’infezione. Il risultato: Le cellule B di memoria Spike-specifiche erano più abbondanti dopo 6 mesi che a 1 mese dall’insorgenza dei sintomi. Le cellule T CD4+ CD4+ specifiche per il SARS-CoV-2 e le cellule T CD8+ diminuivano con una emivita di 3-5 mesi (Dan 2020). Questi risultati suggeriscono che dopo l’infezione da SARS-CoV-2 (o dopo la vaccinazione), la grande maggioranza delle persone potrebbe essere protetta da forme gravi di COVID-19 per anni.

Risposte immunitarie preesistenti contro il SARS-CoV-2

I linfociti T CD4+ e CD8+ specifici per il SARS-CoV-2 possono essere rilevati in circa il 20-100% dei volontari sani non esposti (Braun 2020, Grifoni 2020, Mateus 2020, Bacher 2020). Si è ipotizzato che questi linfociti T cross-reattivi potrebbero essere protettivi contro il SARS-CoV-2 o influenzare il decorso della malattia. È noto, infatti, che i linfociti T cross-reattivi possono influenzare sia positivamente che negativamente il decorso delle infezioni virali (Ngono 2018). Anticorpi che neutralizzano il SARS-CoV-2 sono stati anche rilevati in volontari sani non infetti e non esposti (Ng KW 2020).

Potremmo però non poter contare su una protezione senza una esposizione al virus. In uno studio preprint recentemente pubblicato dalla Rockefeller University, gli autori hanno misurato l’attività neutralizzante contro il SARS-CoV-2 nei sieri pre-pandemici di pazienti con una precedente infezione stagionale da coronavirus confermata dalla PCR. Mentre l’attività neutralizzante contro i coronavirus stagionali è stata rilevata in quasi tutti i sieri, l’attività neutralizzante cross-reattiva contro il SARS-CoV-2 non era rilevabile (Posten2020). Gli autori concludono che, sebbene sia possibile che vi siano rari casi di individui in possesso di anticorpi da una precedente infezione stagionale da HCoV che potrebbero essere in grado di legarsi al SARS-CoV-2 S, i loro dati sembrano smentire in generale un possibile ruolo dell’immunità umorale protettiva preesistente contro il SARS-CoV-2.

Recentemente, un concetto provocatorio è stato introdotto da Alexander Scheffold e colleghi. Gli autori propongono l’età immunologica come fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di COVID-19 grave (Bacher 2020). Il loro ragionamento:

Gli individui non esposti ospitano cellule T della memoria specifica del SARS-CoV-2 con reattività crociata marginale per i coronavirus del raffreddore ed altri virus non correlati.
La bassa avidità delle cellule T di memoria preesistente ha un impatto negativo sulla risposta delle cellule T contro i neo-antigeni come il SARS-CoV-2, il che potrebbe predisporre a sviluppare reazioni immunitarie inappropriate, soprattutto negli anziani.

Per saperne di più su questo argomento, consultare la prossima 7^aedizione di COVID Reference.

Prospettive

Questo rapido sviluppo dei vaccini contro il SARS-CoV-2 è il risultato di un massiccio sforzo globale, che include la parallelizzazione delle fasi di sviluppo e produzione che sono state tradizionalmente effettuate in modo sequenziale (Lurie 2020), le conoscenze generate dai tentativi di sviluppare vaccini contro il SARS-CoV-1 e MERS-CoV, e tecniche innovative (Hekele 2013) che non erano disponibili fino a poco tempo fa. La velocità di sviluppo del vaccino SARS-CoV-2 è stata mozzafiato. L’11 gennaio 2020 i ricercatori cinesi hanno pubblicato su Internet la sequenza del genoma del SARS-CoV-2. Circa 2 mesi dopo, il 16 marzo, un vaccino a base di mRNA è entrato in uno studio clinico di Fase I (Arnold 2020). I lavori precedenti avevano identificato la proteina S del SARS-CoV e MERS-CoV come un bersaglio vaccinale adatto. La proteina S si lega al suo recettore cellulare, ACE2, per infettare le cellule umane. Con il sequenziamento del genoma del SARS-CoV-2, l’elevata omologia tra le proteine S dei 3 virus era nota e poco dopo è stata confermata l’interazione del SARS-CoV-2 con ACE (Hoffmann 2020). Una struttura target rilevante per le risposte immunitarie è stata identificata a tempo di record.

In meno di un anno abbiamo caratterizzato una nuova malattia, messo in sequenza un nuovo genoma virale, sviluppato la diagnostica, prodotto protocolli di trattamento e stabilito l’efficacia di farmaci e vaccini in studi controllati randomizzati (Editoriale 20201121). Più persone saranno in grado di farsi vaccinare più rapidamente che mai in precedenza. Se riusciremo a raggiungere una sorta di “normalità” pre-COVID-19 entro il 2022, sarà un’impresa storica ricordata dalle future generazioni.

Nessuno dovrebbe dimenticare che i vaccini sono i prodotti della medicina più potenti di tutti i tempi per prevenire la morbilità e la mortalità. Negli ultimi due secoli, nessun altro intervento medico ha salvato così tante vite umane. Senza i vaccini, molti degli attivisti antivaccino di oggi (Burki 2020) non sarebbero nati (e forse né tu né io) per mancanza di antenati – uno o più di uno di loro sarebbe morto a causa di una malattia infettiva prima di raggiungere l’età dell’accoppiamento. I vaccini addestrano il sistema immunitario del corpo umano a riconoscere e combattere gli agenti patogeni e, alla successiva esposizione all’agente patogeno, il sistema immunitario è pronto a combattere l’invasore. La procedura di vaccinazione è semplice: introdurre alcune molecole dell’agente patogeno nell’organismo – l’equivalente di massa di alcuni grani di sale fine – e innescare una risposta immunitaria. I vaccini sono una “medicina elegante” – prevengono piuttosto che curare una malattia.

Alla fine di questo primo anno “COVID”, la virologia, la chimica biologica e l’immunologia sono i campi acclamati della medicina. La virologia esplora la struttura e il funzionamento del coronavirus 2 da sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) e, insieme alla chimica biologica, prepara il terreno per il futuro sviluppo di farmaci. Nel frattempo, l’immunologia esplora l’interfaccia virus-umano e descrive come il corpo umano risponde all’infezione e sviluppa una memoria dopo il primo incontro con il SARS-CoV-2: esamina perché la maggior parte delle persone guarisce dall’infezione mentre alcuni muoiono e altri rimangono disabili; e contribuisce alla comprensione dei meccanismi biologici che portano alla malattia e alla morte. Perché gli anziani muoiono di COVID-19 mentre i giovani no? Perché le persone con ipertensione, diabete o obesità sono maggiormente a rischio di COVID-19 grave? L’immunologia cerca anche di chiarire il mistero delle persone superdiffusori, quelle poche persone gravemente infette da SARS-CoV-2 che si pensa siano responsabili della stragrande maggioranza delle trasmissioni. Infine, l’immunologia svilupperà l’arma antivirale più potente: i vaccini.

Per un bel po’ di tempo, la pandemia da SARS-CoV-2 continuerà a rappresentare una sfida colossale per i sistemi sanitari e le società. Questo è anche il momento della “Grande Prova”. Coordinando le risorse globali e le strutture sovranazionali per reagire rapidamente, la scienza sta attualmente creando le infrastrutture necessarie per combattere qualsiasi altra nuova e potenzialmente più letale malattia virale che emergerà in futuro. Il SARS-CoV-2 non è certamente l’ultimo nuovo agente patogeno che l’umanità dovrà affrontare nel 21^mosecolo e altri virus enzootici passeranno dai loro serbatoi animali all’uomo. Dopo questa pandemia, si spera che saremo meglio preparati per le sfide future, con nuove piattaforme di vaccini che possono essere rapidamente adattate alle nuove malattie virali emergenti. C’è anche un colpo di scena finale negli eventi inaspettati del 2020: la pandemia SARS-CoV-2 sta aprendo una nuova era di sviluppo dei vaccini. In 10 anni possiamo aspettarci di avere una vasta gamma di vaccini nuovi e innovativi (Dolgin 2021) che non avremmo mai osato sognare prima.

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[1] Per eventi avversi gravi si intendono eventi che richiedono il ricovero ospedaliero, che sono considerati pericolosi per la vita o che risultano in un’invalidità/incapacità persistente o significativa, un’altra malattia importante dal punto di vista medico, o nel decesso. I termini severo e grave NON sono sinonimi. Il termine generale severo è spesso usato per descrivere l’intensità (gravità) di un evento specifico; l’evento stesso, tuttavia, può avere un significato medico relativamente minore (come una cefalea di grado 3). NON è la stessa cosa di grave, che si basa sull’esito del paziente/evento ed è solitamente associato ad eventi che rappresentano una minaccia per la vita o la capacità di funzionare di un paziente. Un evento avverso severo (grado 3 o 4) non è necessariamente grave.

[2] La Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI), un’organizzazione internazionale non governativa finanziata dal Wellcome Trust, dalla Bill and Melinda Gates Foundation, dalla Commissione Europea e da otto paesi (Australia, Belgio, Canada, Etiopia, Germania, Giappone, Norvegia e Regno Unito), sostiene lo sviluppo di vaccini contro cinque agenti patogeni epidemici nella lista di priorità dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Lurie 2020).

Vaccini

Sommario

Vaccini approvati per il SARS-CoV-2 – Una panoramica

Posologia

Distribuzione

Impatto sulla pandemia

Mutazioni ed efficacia del vaccino

Prezzi

Domande

Vaccini

Tozinameran

mRNA-1273

ChAdOx1 nCoV-19

Piattaforme per vaccini

vaccini contro l’mRNA

Vettori non competenti per la replicazione.

Altre piattaforme di vaccini

Candidati al vaccino nelle prove di Fase III

BBIBP-CorV (Cina)

CoronaVac (Cina)

Covaxin (India)

Sputnik V (Russia)

Vaccino dell’Istituto Wuhan (Cina)

Convidecia (Cina)

CvnCoV (Germania)

Ad26.COV2.S (Belgio/USA)

NVX-CoV2373 (USA)

CoVLP (Canada)

ZF2001 (Cina)

SCB-2019 (Cina)

Principi fondamentali di immunizzazione

Immunizzazione passiva contro il SARS-CoV-2

Plasma convalescente

Anticorpi monoclonali

Problemi da affrontare durante lo sviluppo del vaccino

L’immunizzazione con il virus vaccino ricombinante modificato Ankara (rMVA) che esprime la proteina superficiale S (spike) del SARS-CoV provoca l’epatite nei furetti.

Risposte infiammatorie di tipo 2 nei polmoni dei topi immunizzati

Immunopatologia di tipo 2 nei polmoni dei primati immunizzati

Domande per il futuro

Correlati immunologici di protezione

Longevità della memoria immunologica contro il SARS-CoV-2

Risposte immunitarie preesistenti contro il SARS-CoV-2

Prospettive

Referenze

Every Day

Textbook Archive